JP4067580B2 - Freeze-dried biomatrix - Google Patents

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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、皮膚湿潤化作用を有する凍結乾燥バイオマトリックスに関するものであり、このバイオマトリックスは主に多糖類から成り、同時に、薬品および化粧品の作用物質の担体材料に適している。
【０００２】
【従来の技術】
技術分野で、凍結乾燥バイオマトリックスは特にコラーゲンスポンジとして知られている。
【０００３】
例えば、US 2 610 625およびUS 3 157 524 、ならびに DE 26 25 289に記載されているように、非網目結合タイプのコラーゲンスポンジは、凍結乾燥によってコラーゲン水溶液から製造するか、あるいは、水と混合可能な有機溶媒を用いて発泡させたコラーゲン塊から水を除去して製造される。このようにして製造した易加工性のスポンジ様構造を有する生成物は、水を加えると直ちに膨潤して分解する。この生成物は多湿条件下では決して安定でない。
【０００４】
架橋剤を加えて製造された耐水性のコラーゲンをベースとする耐水性スポンジが、例えば DE 27 34 503、DE 29 43 520およびDE 32 03 957に記載されている。DE-PS 32 03 957の方法によって製造したコラーゲンスポンジは水性溶媒中でも安定であり、用いた架橋剤の残渣を含んでいる。この架橋剤は、敏感な皮膚に対して刺激作用を起こすのみならず、低分子物質であるため皮膚に浸透し、体内で所望でない反応を引き起こす。
【０００５】
DE-OS 40 28 622に記載された方法によれば、化学添加剤を使用せずに架橋し、水性溶媒中でも安定なコラーゲンスポンジを製造することができる。このコラーゲンスポンジも純天然生成物である。この場合、例えばウシまたはブタの皮膚、あるいはウシのアキレス腱等の動物性原料を用い、塩蔵または冷蔵保存した原料の浸漬、なめし、除肉および銀面膜の剥離、の通常の前処理をまず行う。次いでアルカリ処理と、その直後の酸処理によって原料を精製して、非コラーゲン性夾雑物を除去する。
【０００６】
特定の消費者グループでは、例えば宗教的理由あるいは倫理的理由によって、動物性原料をまったく使用しない傾向が徐々に大きくなってきている。さらに、動物性原料を使用する場合は、その生成物に免疫源または病原物質が含まれている危険性がある。
【０００７】
植物起源物質の薬学における使用、あるいは化粧品としての使用は、既知の技術である。薬学の領域では、例えば、創傷処置にアルギン酸カルシウムが使用されている（例えばSorbalgon（登録商標）／Hartmann）。また、化粧上の皮膚処理に植物性バイオポリマーを用いることは昔から知られている(The Chemistry and Technology of Pectin, Reginald H. Walter, 12章、251-264頁、および Investigating the Nutritional , Medicinal and Cosmetic Values of Seaweeds and their Extracts, Koyama, Hayatsu, Yamoto, Ph. D. Morsy, Erde International, 85-106頁)。しかし、前述の植物性バイオポリマーを原料とする従来の市販製品は、あまり使用者に対し親切なものではなかった。従来使用されているバイオポリマー混合物は、粉塵を発生しやすく、水に溶けにくいため、不均一な混合物となるため、取扱いが容易ではない。
【０００８】
【発明の要旨】
本発明は、天然および変性多糖類をベースとし、その用途が薬品作用物質および化粧品作用物質の外用および経皮投与である、凍結乾燥バイオマトリックスに関する。
【０００９】
本発明の凍結乾燥バイオマトリックスは、既知の製剤と比較して、よりコントロ−ルしやすく、しかもより適切に作用物質を皮膚に放出できる製剤の製造に適している。この凍結乾燥バイオマトリックスでは、相互作用が無いため皮膚における輸送路が妨害されないこと、障害物質(例えば脂質)を用いていないため輸送路が短いこと、さらに用量設定の容易さ即ち作用物質の濃度をより高くできることによって、従来の作用物質の効力がより高くなる。
【００１０】
従って、本発明の凍結乾燥バイオマトリックスを用いると作用物質の消費量を節約できる。また、皮膚刺激性の物質(例えば防腐剤、色素、香料、乳化剤)の使用を完全に避けることができる。
【００１１】
【発明の構成】
本発明の課題は、好ましくは非動物性物質をベースとして、特に好ましくは非動物性物質のみを使用してバイオマトリックスを製造することであり、このバイオマトリックスは、ガレン製薬（galenischen System）のコラーゲンスポンジと同様に、防腐剤、架橋剤および香料を含まず、刺激することなく皮膚湿潤化を達成できるものである。さらに、このバイオマトリックスは薬品作用物質や化粧品作用物質の経皮投与にも適していると思われる。
【００１２】
この課題は、本発明によって、多糖類水溶液を凍結乾燥させて製造するバイオマトリックスによって解決される。本発明によるバイオマトリックスは、天然多糖類を10から80重量％、変性多糖類を20から90重量％含有する。好ましくは、このバイオマトリックスは天然多糖類および／または変性多糖類を25から70重量％含有し、水を5から15重量％、さらに好ましくは10重量％含有する。必要な場合には、本発明のバイオマトリックスは、下記に示す成分を含有する場合もある。
【００１３】
他の、例えば噴霧乾燥や風乾等の乾燥法とは対照的に、凍結乾燥法では、スポンジ様で速やかに復水し得る、都合の良い特性(即時効果)を有するバイオマトリックス、即ち水分供給によって自然にゲルを形成するバイオマトリックスが得られる。
【００１４】
天然多糖類は、好ましくはペクチン、アルギン酸塩、カラゲニン、寒天およびイナゴ豆粉からなる群から選択される。
【００１５】
変性多糖類としては、例えば、セルロースエーテル等のセルロース誘導体が挙げられる。好ましくは、例えばカルボキシメチルセルロースあるいはその誘導体のような被膜形成性結合剤が用いられる。カルボキシメチルセルロースは、他のセルロースエーテル、ポリエステルあるいはポリビニルアルコールと有利な方法で組み合わせ得る。
【００１６】
本発明による凍結乾燥バイオマトリックスは、微細な孔隙を有するスポンジ様構造を示し、好適な実施態様では植物を起源とする物質から製造される。
【００１７】
本発明で用いる多糖類は植物起源のタンパク質と有利な方法で組み合わせ得る。さらに、付加的な多糖類としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体あるいはコンドロイチン硫酸等のグルコースアミノグリカン類も用いられる。
【００１８】
多糖類混合物の凍結乾燥では、コラーゲンの分散とは異なり、等電点を考慮する必要がないため、例えばヒアルロン酸をほぼ問題なく混入することができる。本発明の凍結乾燥バイオマトリックスは主に、多糖類、即ち
１．天然多糖類
２．変性多糖類
から成る。このマトリックスにはさらに、
３．乾燥時安定性を改善するための繊維成分および／または
４．化粧品または薬品作用物質
を含有させることができる。
【００１９】
本発明の好適な実施態様では、凍結乾燥バイオマトリックスの製造に用いるバイオマトリックス溶液または懸濁液は、0.25から2.5重量％、好ましくは0.9から1.9重量％の天然多糖類と、0.5から2.5重量％、好ましくは0.9から1.6重量％の変性多糖類を含み、脱ミネラル水を加えて100％に調整する。さらに、0.05から0.75重量％、好ましくは0.12〜0.23重量％の繊維成分、および／または使用目的に応じて0.0025から0.5重量％、好ましくは0.12〜0.17重量％の化粧品および／または医薬品作用物質を、この混合物中に加えることができる。
【００２０】
特に好適な実施態様では、凍結乾燥バイオマトリックスを製造するための懸濁液に、さらに、イソパラフィン等のミセル形成物質を、全量中で0.1〜1.5重量％、好ましくは0.17〜0.81重量％とする。
【００２１】
本発明に用いる多糖類、特に植物起源のものは、保護コロイドの特性を有する。変性多糖類としては被膜形成性結合剤が考えられ、これは、一方では天然多糖類に対する親和性を有し、他方、組み入れた繊維成分に対しても親和性を有する場合もある。カルボキシメチルセルロースを使用すると、可逆的水溶性を有する生成物が得られるという長所があり、また、カルボキシメチルセルロースは無毒で、化粧品基剤としても添加物(結合剤、粘稠剤、保護コロイド)としても国際的に認められている。また、カルボキシメチルセルロースは、他のセルロースエーテルと有利な方法で組み合わせられ得るので、多様な特性の凍結乾燥バイオマトリックスを製造することができる。
【００２２】
繊維成分としては、セルロースエステル、ポリエステル、ポリアミド、ポリビニルアルコール、羊毛、木綿、絹およびビスコース繊維が挙げられる。ここで、ビスコース繊維が特に好ましい。繊維成分は長さが 3〜30mm、繊度が 1〜6 dtexであることが望ましい(1 dtex=7.85・10-3ρd2；ρ= 密度g/cm3、d=直径μm )。本発明の主要実施形態では、凍結乾燥バイオマトリックス中に 3〜30重量％、さらに好ましくは 3〜15重量％の繊維成分が含まれる。
【００２３】
ビスコース繊維の使用が好ましいのは、通常使用される繊維成分としては最も親水性が高く、可溶性生成物の製造に最も適しているためである。また、ビスコース繊維は、本発明のバイオマトリックスの他の広く用いられている成分と同様に、非毒性の変性多糖類である。そのため、他の成分に対する親和性が非常に高く、その結果、少量の繊維成分でもマトリックスの安定化に寄与する。好適に用いられたビスコースは、化粧品にも医薬品にも、その使用を認められる。
【００２４】
本発明によるマトリックスは、それ自体で皮膚加湿作用を有するため、特に手入れ用化粧品に使用するのが適している。同時に皮膚作用物質の担体物質としても有用で、皮膚作用物質は多糖類の皮膚加湿作用によって初めて角質層への浸透が可能になるか、あるいは所望の形態で促進される。本発明による凍結乾燥バイオマトリックスは、とりわけ好適な実施態様においては、化粧品を作用物質として、また薬品を作用物質として、経皮投与するために用い得る。
【００２５】
化粧品活性物質としては、例えばビタミン、蛋白、水溶性植物抽出物、リポゾーム等の多くの生成物が挙げられる。
【００２６】
本発明によるバイオマトリックスは、有利な方法で顔や身体の肌の特別な手入れ用として適しており、この場合、フェイスマスクとしての使用が特に好ましい。
【００２７】
技術として既知のコラーゲンスポンジとは対照的に、本発明の凍結乾燥バイオマトリックスは、水溶液を加えると自然に縮んでゲルになるが、作用物質を含有するコラーゲンスポンジのガレン製薬（galenischen System）と同様に、浸透圧性拡散によって、皮膚の所定部分で付加的に持ち合わせの作用物質を遊離する。本発明による凍結乾燥バイオマトリックスは、作用物質を外用または経皮投与するために使用でき、好適な実施態様では、このバイオマトリックスは、創傷被覆剤(例えば止血用)として、あるいはとりわけ好適な態様ではドラッグデリバリーシステムとして用いられる。
【００２８】
皮膚活性物質の速やかな経皮輸送は、角質層の水浸度が高いほど促進され、また、皮膚加湿作用を有する主成分を用いた凍結乾燥バイオマトリックスを使用することによって促進される。この場合、バイオマトリックスまたは水溶液に添加した低分子物質が、表皮中で、水に過飽和のバイオマトリックスの濃度が高い部分から濃度の低い部分に拡散する。比較的浸透しやすい分子としては短鎖ペプチド、ATP、尿素および電解質のような物質が挙げられる。
【００２９】
上記の理想的な経皮輸送条件は、他方、角質層バリアーから浸透するとその低分子物質にもあてはまり、皮膚刺激を誘発するため望ましくなく、きわめて危険である。刺激作用が確認された有害物質には、化粧品防腐剤や香料、また、市販の乳液中に一般に使用されているような界面活性物質がある。本発明による凍結乾燥バイオマトリックスの特徴は、これらの物質を十分には、また好ましくは全く使用しなくてもよいことにある。
【００３０】
従来のキセロゲルでは、脱水後にマトリックス構造が大きく変化して、構成要素間の距離が原子の結合距離と同じになっているが、それとは対照的に、本発明によるバイオマトリックスゲル(インスタントゲル)は孔隙を形成するため、その孔隙中に溶媒が速やかかつ自由に浸透し、バイオマトリックスのネットワークがin situで自然崩壊する。凍結乾燥によって、コーヒーや茶等の食品原料からの昇華による水分離脱と同様に、毛細管構造が形成され、そのため復水が非常に速やかになり所望の即時的効果が得られる。
【００３１】
多くの極性基を有する物質(セルロース／蛋白質)を使用する場合、水性溶媒がこれらの極性基との間に強い架橋結合を形成する傾向があり、それによって溶解特性と拡散特性が影響を受ける。水を十分加えれば(架橋構造を打ち消す)、ポリマーマトリックスが元の状態に戻るため、水原子とマトリックス中の作用物質の可動性が大きくなる( V.N.R. Pillai, M. Mutter, Naturwissensch. 1981, 68, 558-566)。本発明による凍結乾燥バイオマトリックスにみられるこの効用は、化粧品に使用する場合や、化粧品作用物質の生体内動態や浸透性に対して、大きな意味を持つ。
【００３２】
また、本発明による凍結乾燥バイオマトリックスは、溶媒に用いる水に一定量のカルシウムイオンを加えて、例えばアルギン酸塩のナトリウムイオンを完全にまたは部分的に置換すると、耐水性のマトリックスの形成を可能とする。
【００３３】
自然に形成されるカルシウム・アルギン酸塩・構造によって、そのような量のバイオマトリックスを、ポリマーの一定部分だけがゲル状態に移行するように安定化させることができる。
【００３４】
さらに加えて、カルシウムイオンの安定化効果は、本発明のバイオマトリックスをフェイスマスクとして用いるのに、特に有利な方法で利用することが出来る。この場合、皮膚の凍結乾燥バイオマトリックスは、先ず湿度の添加により崩壊して、ゲルになり得る。引き続いて、このゲルは、カルシウムイオンを供給することによって、柔軟で分離可能なゲルフィルムに移行し得る。例えば、乳酸カルシウム溶液をスプレーすることによって、ゲルを簡単に皮膚から剥離または除去可能とする。
【００３５】
親水性の繊維物質(例えばビスコース繊維)を加えることによって、さらにマトリックスを安定化することができる。これによって、乾燥時安定性が大きく向上するので、例えば皮膚保護に用いる場合のマトリックスの取り扱い(型取り、位置の矯正等)が容易になる。
【００３６】
本発明の凍結乾燥バイオマトリックスで繊維成分を含まないものの特徴は、化粧品に使用する場合に、皮膚に擦り込めば完全に見えなくなることであり、一方、構造繊維を含むバイオマトリックスでは不溶性の繊維が皮膚上に残存し、化粧後に取り除かなければならない。
【００３７】
いずれにしても、繊維の使用あるいはカルシウムイオンによる安定化によって、凍結乾燥バイオマトリックスの堅さを適切に調節でき、また、所望の適用範囲に製品を適合させることができるが、この場合に必要な容易かつ実用的な取り扱いが可能である。
【００３８】
本発明の凍結乾燥バイオマトリックスのさらなる好適な実施形態では、ミセル結合し得るバイオマトリックス物質を混合して調製する。この物質は、凍結乾燥バイオマトリックス中に、4〜30重量％、好ましくは5〜20重量％存在する。植物性の即時反応性バイオマトリックスでは、ミセル形成物質として例えばイソパラフィンを使用できる。このイソパラフィンは、ミセル形成によって、結合のある構造を築くことができ、それによって安定なゲルをつくることができる。
【００３９】
とりわけ、本発明のバイオマトリックスは、香料、色素および防腐剤を含まない。
【００４０】
また、本発明の凍結乾燥バイオマトリックスの特徴として、化粧品および／または医薬品の作用物質を、0.1から20重量％、好適な実施態様においては、 3から10重量％、容易に加えることができる。例えばリポゾームあるいはリポゾーム様小胞のようなカプセル中に作用物質を入れることができるのは有利である。
【００４１】
本発明の凍結乾燥バイオマトリックスは、既知のバイオポリマーと比較して、例えば下記の長所を有する。
【００４２】
その製造には、特性がよく解明された天然物質と生体由来成分のみが使用される。皮膚刺激性の物質(例えば防腐剤、色素、香料、乳化剤)の使用を完全に避けることができる。
【００４３】
本発明のバイオマトリックスの製造に使用される物質の種類が非常に少ないことと、脱水（凍結乾燥）によってバイオマトリックス内部に動態が無いことによって、使用された物質の相互作用を避けることができる。
【００４４】
本発明の凍結乾燥バイオマトリックスは組成が明らかであることから、使用された物質の化学的、物理的および生物学的分析が容易であり、そのため、このバイオマトリックスを用いた生成物の一定した品質管理に直ちに役立つ。
【００４５】
凍結乾燥バイオマトリックスは、ガレン製薬（Galenik-Systeme）として知られている製剤と比較して、よりコントロ−ルしやすく、しかもより適切に作用物質を皮膚に放出できる製剤の製造に適している。従って、この凍結乾燥バイオマトリックスによって、例えばビタミンＡ誘導体やその半製品の安全域が狭くて効力の強い薬物の投与量をより正確なものにすることができる。この凍結乾燥バイオマトリックスでは、相互作用が無いため皮膚における輸送路が妨害されないこと、障害物質(例えば脂質)を用いていないため輸送路が短いこと、さらに用量設定の容易さ即ち作用物質の濃度をより高くできることによって、従来の作用物質の効力がより高くなる。
【００４６】
従って、本発明の凍結乾燥バイオマトリックスを用いると作用物質の消費量を節約できる。
【００４７】
本発明の凍結乾燥バイオマトリックスを製造する際、まず天然多糖類と変性多糖類を、また、場合によってはそれに目的とする化粧品作用物質あるいは医薬品作用物質を加えて、水性溶媒中で均一に混合し、次いでこの混合物を冷却する。冷却時にゲルが形成される。
【００４８】
次いで、このゲルに、場合によっては繊維成分を加え、攪拌し、均一に分散させる。攪拌後、再度、例えば１℃で冷却した後に、型枠に注入する。この型枠の中で、最初のゲル構造が再形成され、その後の凍結乾燥によって、コラーゲンスポンジに類似した構造を有するものができる。
【００４９】
凍結は、後のバイオマトリックスの形成の第１段階として、重要な処理行程であり、本発明では、好ましくはこの行程で低温により凍結を加速する。次いで、低温凍結したゲルを高真空下に凍結乾燥することによって、溶媒を凍結分離して蒸発させる（昇華）。凍結乾燥の重要な特徴は、容量に影響を与えずに孔隙を形成できることである。さらにその上に、速やかな復水性が得られるという効果があり、この効果は速やかや復水性に基づき、即時効果として知られる。
【００５０】
本発明の好適な実施態様では、まず天然多糖類と変性多糖類の乾燥混合物を調製し、これを水中で攪拌する。この予混合物を10℃に冷却した後に、繊維成分、化粧品作用物質および／または医薬品成分、および／またはミセル形成性物質をこの予混合物中に分散させる。得られた混合物を、−10から−40℃、好ましくは−20℃で、0.5から4時間、好ましくは 1から3時間、平板状の型枠中で凍結させる。平板の厚みは0.5から3.5cm、好ましくは1.5から2.0cmとする。孔隙の大きさは、概して凍結時の凍結速度によって左右される。場合によっては、この平板を−10から−25℃で中間処理した後に、80℃と120℃の間の範囲に加温して、約0.5から3.0ミリバールの真空下に凍結乾燥する。凍結乾燥過程は好ましくは15から35時間続ける。その後に平板を分割し、加工する。
【００５１】
凍結乾燥過程の後では、上記の方法で得た凍結乾燥バイオマトリックスの水分含量は好ましくは5から15％の範囲、とりわけ10％であることが好ましい。本発明の凍結乾燥バイオマトリックスの製造に用いる原料の乾質濃度、即ち、脱ミネラル水中の成分混合物の濃度は約 1から5％である。
【００５２】
次に、本発明を実施例に基づいてより詳細に説明する。
【００５３】
【実施例】
（実施例１）
凍結乾燥バイオマトリックスの製造に下記の物質を用いる：
カルボキシメチルセルロース 13.5g
アルギン酸ナトリウム 13.5g
ビスコース繊維 1.5g
アロエ抽出物 1.5g
水(脱ミネラル) 970.0g
まず、カルボキシメチルセルロースとアルギン酸ナトリウムの粉末混合物を調製し、これを、攪拌しながら、水中に分散させる。この混合物(予混合物Ｉ)を10℃に冷却する。ビスコース繊維とアロエ抽出物の混合物を予混合物Ｉ中に均等に分散させる。次いで、この混合物をアルミ製型枠に充填し(最大厚み約２cm)、塩水浴中で−20℃で約90分間冷凍する。凍結した板状のものをアルミ製の型枠から抜き、−20℃の低温室で24時間放置する。この２cm厚の板を1.5mbarで凍結乾燥する。この場合、まず120℃で12時間加熱する。その後、100℃および80℃でそれぞれ９時間凍結乾燥を続ける。 次いで、乾燥した板を１mm厚に分割し、通常の試験を行う。
【００５４】
（実施例２）
ミセル形成物質を含有する凍結乾燥バイオマトリックスの製造には、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いる。
【００５５】
10.5 g カルボキシメチルセルロース
10.5 g アルギン酸ナトリウム
2.0 g ビスコース繊維
2.0 g 液体パラフィン
3.0 g スクワレン
2.0 g ポリプロキシ-(15)-ステアリルエーテル
970 g 脱ミネラル水。
【００５６】
（実施例３）
繊維成分を含まない凍結乾燥バイオマトリックスの製造には、実施例１に記載の方法と同様の方法で、アルギン酸ナトリウム16.5g、カルボキシメチルセルロース13.5g、および脱ミネラル水970.0gを用いる。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の凍結乾燥バイオマトリックスは、既知の製剤と比較して、よりコントロ−ルしやすく、しかもより適切に作用物質を皮膚に放出できる製剤の製造に適している。その製造には、特性がよく解明された天然物質と生体由来成分のみが使用されるため、皮膚刺激性の物質の使用を完全に避けることができ、生成物の一定した品質管理にも役立つ。また、使用される物質の種類が少ないため使用された物質の相互作用を避けることができる。
【００５８】
従って、本発明の凍結乾燥バイオマトリックスを用いると、作用物質の濃度をより高くでき、作用物質の消費量を節約できる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a freeze-dried biomatrix having a skin moisturizing action, which biomatrix mainly consists of polysaccharides and at the same time is suitable as a carrier material for pharmaceutical and cosmetic active substances.
[0002]
[Prior art]
In the technical field, freeze-dried biomatrix is especially known as a collagen sponge.
[0003]
For example, as described in US 2 610 625 and US 3 157 524 and DE 26 25 289, non-mesh-bonded collagen sponges can be produced from aqueous collagen solutions by lyophilization or mixed with water. It is manufactured by removing water from a foamed collagen mass using an organic solvent. The product having an easily processable sponge-like structure produced in this way swells and decomposes as soon as water is added. This product is never stable under humid conditions.
[0004]
Water-resistant sponges based on water-resistant collagen produced with the addition of crosslinking agents are described, for example, in DE 27 34 503, DE 29 43 520 and DE 32 03 957. The collagen sponge produced by the method of DE-PS 32 03 957 is stable in aqueous solvents and contains the residue of the used cross-linking agent. This cross-linking agent not only causes irritation to sensitive skin, but also penetrates into the skin due to its low molecular weight and causes unwanted reactions in the body.
[0005]
According to the method described in DE-OS 40 28 622, it is possible to produce a collagen sponge which is crosslinked without using chemical additives and is stable even in an aqueous solvent. This collagen sponge is also a pure natural product. In this case, for example, an animal raw material such as bovine or porcine skin or bovine Achilles tendon is used, and normal pretreatments such as soaking, tanning, stripping and stripping of the silver film are first performed. Next, the raw material is purified by alkali treatment and acid treatment immediately thereafter to remove non-collagenous impurities.
[0006]
In certain consumer groups, there is an increasing tendency to use no animal ingredients at all, for example for religious or ethical reasons. Furthermore, when using animal raw materials, there is a risk that the product contains immunogens or pathogenic substances.
[0007]
The use of plant-derived substances in pharmacy or as cosmetics is a known technique. In the pharmaceutical field, for example, calcium alginate is used for wound treatment (eg Sorbalgon® / Hartmann). In addition, the use of plant biopolymers for cosmetic skin treatment has long been known (The Chemistry and Technology of Pectin, Reginald H. Walter, Chapter 12, pp. 251-264, and Investigating the Nutritional, Medicinal and Cosmetic Values of Seaweeds and their Extracts, Koyama, Hayatsu, Yamoto, Ph. D. Morsy, Erde International, 85-106). However, conventional commercial products made from the above-mentioned plant biopolymers are not very friendly to users. Conventionally used biopolymer mixtures are not easy to handle because they tend to generate dust and are not easily dissolved in water, resulting in a heterogeneous mixture.
[0008]
SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention relates to a lyophilized biomatrix based on natural and modified polysaccharides, whose use is for topical and transdermal administration of pharmaceutical and cosmetic agents.
[0009]
The lyophilized biomatrix of the present invention is suitable for the production of a formulation that is easier to control and more appropriately releases the agent to the skin compared to known formulations. In this lyophilized biomatrix, there is no interaction so that the transport route in the skin is not obstructed, the transport route is short because no obstacle substance (e.g. lipid) is used, and the ease of dose setting, i.e. the concentration of the active substance is reduced. By being able to be higher, the efficacy of conventional agents is higher.
[0010]
Therefore, the consumption of the active substance can be saved by using the freeze-dried biomatrix of the present invention. Also, the use of skin irritating substances (eg preservatives, pigments, fragrances, emulsifiers) can be completely avoided.
[0011]
[Structure of the invention]
The object of the present invention is to produce a biomatrix, preferably on the basis of a non-animal substance, particularly preferably using only a non-animal substance, this biomatrix being a collagen of the Galenischen System Like a sponge, it does not contain preservatives, crosslinking agents and fragrances and can achieve skin moistening without irritation. Furthermore, this biomatrix appears to be suitable for transdermal administration of pharmaceutical and cosmetic agents.
[0012]
This problem is solved by the present invention by a biomatrix produced by freeze-drying an aqueous polysaccharide solution. The biomatrix according to the present invention contains 10 to 80% by weight of natural polysaccharide and 20 to 90% by weight of modified polysaccharide. Preferably, the biomatrix contains 25 to 70% by weight of natural and / or modified polysaccharides, 5 to 15% by weight of water, more preferably 10% by weight. If necessary, the biomatrix of the present invention may contain the components shown below.
[0013]
In contrast to other drying methods such as spray drying and air drying, lyophilization methods are a sponge-like bio-matrix with convenient properties (immediate effect) that can be quickly condensed, i.e. by supplying water. A biomatrix that naturally forms a gel is obtained.
[0014]
The natural polysaccharide is preferably selected from the group consisting of pectin, alginate, carrageenan, agar and locust bean flour.
[0015]
Examples of the modified polysaccharide include cellulose derivatives such as cellulose ether. Preferably, a film-forming binder such as carboxymethylcellulose or a derivative thereof is used. Carboxymethyl cellulose can be combined in an advantageous manner with other cellulose ethers, polyesters or polyvinyl alcohol.
[0016]
The lyophilized biomatrix according to the invention exhibits a sponge-like structure with fine pores, and in a preferred embodiment is produced from a plant-derived material.
[0017]
The polysaccharides used in the present invention can be combined in an advantageous manner with proteins of plant origin. Furthermore, as additional polysaccharides, glucose aminoglycans such as hyaluronic acid, hyaluronic acid derivatives or chondroitin sulfate are also used.
[0018]
In the lyophilization of the polysaccharide mixture, unlike the collagen dispersion, it is not necessary to consider the isoelectric point, and therefore, for example, hyaluronic acid can be mixed almost without any problem. The lyophilized biomatrix of the present invention mainly comprises polysaccharides, i.e. 1. Natural polysaccharides Consists of modified polysaccharides. This matrix further includes
3. 3. Fiber components to improve dry stability and / or Cosmetic or pharmaceutical agents can be included.
[0019]
In a preferred embodiment of the invention, the biomatrix solution or suspension used for the production of the lyophilized biomatrix is 0.25 to 2.5% by weight, preferably 0.9 to 1.9% by weight of natural polysaccharides and 0.5 to 2.5% by weight. Preferably, it contains 0.9 to 1.6% by weight of modified polysaccharide and is adjusted to 100% by adding demineralized water. Furthermore, 0.05 to 0.75% by weight, preferably 0.12 to 0.23% by weight of fiber components, and / or 0.0025 to 0.5% by weight, preferably 0.12 to 0.17% by weight of cosmetic and / or pharmaceutical agents, depending on the intended use, It can be added into this mixture.
[0020]
In a particularly preferred embodiment, the suspension for producing the lyophilized biomatrix is further comprised of 0.1 to 1.5% by weight, preferably 0.17 to 0.81% by weight, of micelle-forming substances such as isoparaffin in the total amount.
[0021]
The polysaccharides used in the present invention, especially those of plant origin, have the properties of protective colloids. A modified polysaccharide may be a film-forming binder, which on the one hand has an affinity for natural polysaccharides and on the other hand may also have an affinity for incorporated fiber components. The use of carboxymethylcellulose has the advantage that a product with reversible water solubility is obtained, and carboxymethylcellulose is non-toxic, both as a cosmetic base and as an additive (binder, thickener, protective colloid). Internationally recognized. Also, carboxymethyl cellulose can be combined with other cellulose ethers in an advantageous manner, so that lyophilized biomatrix with various properties can be produced.
[0022]
Examples of the fiber component include cellulose ester, polyester, polyamide, polyvinyl alcohol, wool, cotton, silk, and viscose fiber. Here, viscose fibers are particularly preferred. The fiber component preferably has a length of 3 to 30 mm and a fineness of 1 to 6 dtex (1 dtex = 7.85 · 10 −3 ρd 2 ; ρ = density g / cm 3 , d = diameter μm). In a main embodiment of the invention, the lyophilized biomatrix contains 3 to 30% by weight, more preferably 3 to 15% by weight of fiber components.
[0023]
The use of viscose fibers is preferred because it is the most hydrophilic fiber component normally used and is most suitable for the production of soluble products. Viscose fibers are non-toxic modified polysaccharides as well as other widely used components of the biomatrix of the present invention. Therefore, the affinity for other components is very high, and as a result, even a small amount of fiber component contributes to the stabilization of the matrix. The suitably used viscose can be used for both cosmetics and pharmaceuticals.
[0024]
The matrix according to the present invention has a skin moisturizing effect on its own and is therefore particularly suitable for use in care cosmetics. At the same time, it is also useful as a carrier substance for skin active substances. The skin active substances can only penetrate into the stratum corneum by the skin moisturizing action of the polysaccharide, or are promoted in a desired form. The lyophilized biomatrix according to the invention can be used for transdermal administration, in a particularly preferred embodiment, with cosmetics as agents and drugs as agents.
[0025]
Examples of cosmetic active substances include many products such as vitamins, proteins, water-soluble plant extracts, and liposomes.
[0026]
The biomatrix according to the invention is suitable for special care of the skin of the face and body in an advantageous manner, in which case use as a face mask is particularly preferred.
[0027]
In contrast to collagen sponges known in the art, the lyophilized biomatrix of the present invention shrinks spontaneously into a gel when added with an aqueous solution, but is similar to the galenischen system of collagen sponges that contain active substances. In addition, the osmotic diffusion liberates additional active substances in certain parts of the skin. The lyophilized biomatrix according to the invention can be used for topical or transdermal administration of the agent, and in a preferred embodiment this biomatrix is used as a wound dressing (eg for hemostasis) or in a particularly preferred embodiment. Used as a drug delivery system.
[0028]
The rapid transdermal transport of the skin active substance is promoted as the stratum corneum is soaked in water, and is promoted by using a freeze-dried biomatrix using a main component having a skin humidifying action. In this case, the low molecular weight substance added to the biomatrix or the aqueous solution diffuses in the epidermis from a portion where the concentration of the supersaturated biomatrix is high to a portion where the concentration is low. Molecules that are relatively easy to penetrate include substances such as short peptides, ATP, urea and electrolytes.
[0029]
The ideal transdermal delivery conditions described above, on the other hand, apply to the low molecular weight material when penetrating from the stratum corneum barrier, which is undesirable and extremely dangerous because it induces skin irritation. Hazardous substances that have been confirmed to have an irritating action include cosmetic preservatives and perfumes, and surfactants that are commonly used in commercial emulsions. A feature of the lyophilized biomatrix according to the invention is that these substances do not need to be used fully and preferably at all.
[0030]
In the conventional xerogel, the matrix structure changes greatly after dehydration, and the distance between the constituent elements is the same as the bond distance of atoms, but in contrast, the biomatrix gel (instant gel) according to the present invention is In order to form pores, the solvent quickly and freely penetrates into the pores and the biomatrix network spontaneously collapses in situ. By freeze-drying, a capillary structure is formed as in the case of water removal by sublimation from food materials such as coffee and tea, so that condensate becomes very quick and the desired immediate effect is obtained.
[0031]
When using substances with many polar groups (cellulose / protein), aqueous solvents tend to form strong crosslinks with these polar groups, thereby affecting dissolution and diffusion properties. If enough water is added (cancelling the cross-linked structure), the polymer matrix returns to its original state, which increases the mobility of water atoms and active substances in the matrix (VNR Pillai, M. Mutter, Naturwissensch. 1981, 68, 558-566). This effect seen in the freeze-dried biomatrix according to the present invention has a great significance for cosmetic use and in vivo kinetics and permeability of cosmetic active substances.
[0032]
In addition, the lyophilized biomatrix according to the present invention can form a water-resistant matrix by adding a certain amount of calcium ions to water used as a solvent, for example, by completely or partially replacing sodium ions of alginate. To do.
[0033]
Due to the naturally formed calcium alginate structure, such an amount of biomatrix can be stabilized so that only a certain portion of the polymer moves into the gel state.
[0034]
In addition, the stabilizing effect of calcium ions can be utilized in a particularly advantageous manner for using the biomatrix of the present invention as a face mask. In this case, the lyophilized biomatrix of the skin can first disintegrate into a gel by the addition of humidity. Subsequently, the gel can be transferred to a soft and separable gel film by supplying calcium ions. For example, spraying a calcium lactate solution allows the gel to be easily peeled or removed from the skin.
[0035]
The matrix can be further stabilized by adding a hydrophilic fiber material (eg viscose fibers). As a result, the stability during drying is greatly improved, so that the handling of the matrix (molding, position correction, etc.) when used for skin protection, for example, is facilitated.
[0036]
A feature of the freeze-dried biomatrix of the present invention that does not contain a fiber component is that when it is used in cosmetics, it is completely invisible when rubbed into the skin, whereas a biomatrix that contains structural fibers contains insoluble fibers. It remains on the skin and must be removed after makeup.
[0037]
In any case, the use of fibers or stabilization with calcium ions can adequately adjust the firmness of the lyophilized biomatrix and adapt the product to the desired application range, but this is necessary. Easy and practical handling is possible.
[0038]
In a further preferred embodiment of the lyophilized biomatrix of the present invention, the biomatrix material capable of micelle binding is prepared by mixing. This material is present in the lyophilized biomatrix by 4-30% by weight, preferably 5-20% by weight. In a plant immediate-reactive biomatrix, for example, isoparaffin can be used as a micelle-forming substance. This isoparaffin can build a bonded structure by micelle formation, thereby creating a stable gel.
[0039]
In particular, the biomatrix of the present invention is free of fragrances, pigments and preservatives.
[0040]
Also, as a feature of the lyophilized biomatrix of the present invention, cosmetic and / or pharmaceutical agents can be easily added from 0.1 to 20% by weight, in a preferred embodiment, from 3 to 10% by weight. Advantageously, the agent can be placed in a capsule such as a liposome or a liposome-like vesicle.
[0041]
The lyophilized biomatrix of the present invention has, for example, the following advantages compared to known biopolymers.
[0042]
For its production, only natural substances and biological components with well-characterized properties are used. The use of skin irritants (eg preservatives, pigments, fragrances, emulsifiers) can be completely avoided.
[0043]
Interaction of the used substances can be avoided by the fact that there are very few kinds of substances used for the production of the biomatrix of the present invention and there is no kinetics inside the biomatrix due to dehydration (lyophilization).
[0044]
Since the composition of the lyophilized biomatrix of the present invention is clear, the chemical, physical and biological analysis of the materials used is easy, so that the quality of the product using this biomatrix is constant. Useful for management immediately.
[0045]
The lyophilized biomatrix is suitable for the production of formulations that are easier to control and more appropriately release the agent to the skin compared to the formulation known as Galennik-Systeme. Therefore, this freeze-dried biomatrix makes it possible to make the dosage of a highly effective drug with a narrow safety margin of, for example, vitamin A derivatives and semi-finished products thereof more accurate. In this lyophilized biomatrix, there is no interaction so that the transport route in the skin is not obstructed, the transport route is short because no obstacle substance (e.g. lipid) is used, and the ease of dose setting, i.e. the concentration of the active substance is reduced. By being able to be higher, the efficacy of conventional agents is higher.
[0046]
Therefore, the consumption of the active substance can be saved by using the freeze-dried biomatrix of the present invention.
[0047]
When producing the lyophilized biomatrix of the present invention, first, natural polysaccharides and modified polysaccharides are added, and optionally the desired cosmetic or pharmaceutical agents are added and mixed uniformly in an aqueous solvent. The mixture is then cooled. A gel forms upon cooling.
[0048]
Next, a fiber component is added to the gel as the case may be, and the mixture is stirred and dispersed uniformly. After stirring, after cooling again at, for example, 1 ° C., the mixture is poured into a mold. In this formwork, the original gel structure is reformed and the subsequent freeze-drying produces a structure similar to a collagen sponge.
[0049]
Freezing is an important processing step as a first step in the subsequent formation of the biomatrix, and in the present invention, the freezing is preferably accelerated at a low temperature in this step. The low temperature frozen gel is then lyophilized under high vacuum to freeze separate and evaporate the solvent (sublimation). An important feature of lyophilization is the ability to form pores without affecting volume. In addition, there is an effect that quick condensate can be obtained, and this effect is known as an immediate effect based on promptness and condensate.
[0050]
In a preferred embodiment of the invention, a dry mixture of natural and modified polysaccharide is first prepared and stirred in water. After the premix is cooled to 10 ° C., the fiber component, cosmetic agent and / or pharmaceutical ingredient, and / or micelle-forming material are dispersed in the premix. The resulting mixture is frozen in a flat formwork at −10 to −40 ° C., preferably −20 ° C., for 0.5 to 4 hours, preferably 1 to 3 hours. The thickness of the flat plate is 0.5 to 3.5 cm, preferably 1.5 to 2.0 cm. The size of the pores generally depends on the freezing speed during freezing. In some cases, the plate is intermediately treated at −10 to −25 ° C., then warmed to a range between 80 ° C. and 120 ° C., and freeze-dried under a vacuum of about 0.5 to 3.0 mbar. The lyophilization process preferably continues for 15 to 35 hours. Thereafter, the flat plate is divided and processed.
[0051]
After the lyophilization process, the water content of the lyophilized biomatrix obtained by the above method is preferably in the range of 5 to 15%, in particular 10%. The dry matter concentration of the raw material used in the production of the freeze-dried biomatrix of the present invention, that is, the concentration of the component mixture in demineralized water is about 1 to 5%.
[0052]
Next, the present invention will be described in more detail based on examples.
[0053]
【Example】
Example 1
The following materials are used in the production of lyophilized biomatrix:
Carboxymethylcellulose 13.5g
Sodium alginate 13.5g
Viscose fiber 1.5g
Aloe extract 1.5g
970.0 g of water (demineralized)
First, a powder mixture of carboxymethyl cellulose and sodium alginate is prepared, and this is dispersed in water while stirring. The mixture (premix I) is cooled to 10 ° C. Disperse the mixture of viscose fiber and aloe extract evenly in premix I. The mixture is then filled into aluminum molds (maximum thickness of about 2 cm) and frozen in a brine bath at −20 ° C. for about 90 minutes. Remove the frozen plate from the aluminum mold and leave it in a low temperature room at -20 ° C for 24 hours. The 2 cm thick plate is lyophilized at 1.5 mbar. In this case, it is first heated at 120 ° C. for 12 hours. Thereafter, freeze-drying is continued for 9 hours at 100 ° C. and 80 ° C., respectively. The dried plate is then divided into 1 mm thicknesses and subjected to normal testing.
[0054]
(Example 2)
For the production of a lyophilized biomatrix containing a micelle-forming substance, a method similar to the method described in Example 1 is used.
[0055]
10.5 g carboxymethylcellulose
10.5 g sodium alginate
2.0 g viscose fiber
2.0 g liquid paraffin
3.0 g squalene
2.0 g polyproxy- (15) -stearyl ether
970 g demineralized water.
[0056]
(Example 3)
In the production of a lyophilized biomatrix that does not contain a fiber component, 16.5 g of sodium alginate, 13.5 g of carboxymethylcellulose, and 970.0 g of demineralized water are used in the same manner as described in Example 1.
[0057]
【The invention's effect】
The lyophilized biomatrix of the present invention is suitable for the production of a formulation that is easier to control and more appropriately releases the agent to the skin compared to known formulations. The production uses only natural and well-derived components with well-characterized properties, so that the use of skin-irritating substances can be completely avoided and helps to maintain a consistent quality control of the product. In addition, since the types of substances used are small, the interaction of the used substances can be avoided.
[0058]
Therefore, when the freeze-dried biomatrix of the present invention is used, the concentration of the active substance can be increased and the consumption of the active substance can be saved.

Claims (25)

アルギン酸ナトリウムを１０から８０重量％と、カルボキシメチルセルロースを２０から９０重量％と水とからなる、凍結乾燥バイオマトリックス。A lyophilized biomatrix consisting of 10 to 80% by weight sodium alginate, 20 to 90% by weight carboxymethylcellulose and water. 前記アルギン酸ナトリウムを２５から７０重量％、前記カルボキシメチルセルロースを２５から７０重量％で存在し、そして、前記水は、５から１５重量％で存在する、請求項１に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The sodium alginate from 25 to 70 wt%, the present carboxymethyl cellulose 70% by weight 25, and the water that exists in the 5 to 15 wt%, lyophilized biomatrix according to claim 1. 有効成分の外用および／または経皮投与に使用するための、請求項１〜２のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The freeze-dried biomatrix according to any one of claims 1 to 2 , for use in external application and / or transdermal administration of an active ingredient. 創傷被覆剤として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The lyophilized biomatrix according to any one of claims 1 to 3 , for use as a wound dressing. （ｉ）アルギン酸ナトリウムを１０から８０重量％；  (I) 10 to 80% by weight of sodium alginate;
（ｉｉ）カルボキシメチルセルロースを２０から９０重量％；  (Ii) 20 to 90% by weight of carboxymethylcellulose;
（ｉｉｉ）水；および  (Iii) water; and
（ｉｖ）セルロースエステル、ポリエステル、ポリアミド、ポリビニルアルコール、羊毛、木綿、絹およびビスコース繊維からなる群から選択される繊維成分  (Iv) A fiber component selected from the group consisting of cellulose ester, polyester, polyamide, polyvinyl alcohol, wool, cotton, silk and viscose fiber.
からなる凍結乾燥バイオマトリックス。A freeze-dried biomatrix. 前記アルギン酸ナトリウムを２５から７０重量％、前記カルボキシメチルセルロースを２５から７０重量％で存在し、そして、前記水は、５から１５重量％で存在する、請求項５に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。6. The lyophilized biomatrix of claim 5, wherein the sodium alginate is present at 25 to 70% by weight, the carboxymethylcellulose is present at 25 to 70% by weight, and the water is present at 5 to 15% by weight. 前記凍結乾燥バイオマトリックスが３から３０重量％の繊維成分を含有する、請求項５〜６のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The lyophilized biomatrix according to any one of claims 5 to 6, wherein the lyophilized biomatrix contains 3 to 30% by weight of fiber components. 前記凍結乾燥バイオマトリックスが３から１５重量％の繊維を含有する、請求項５〜７のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The lyophilized biomatrix according to any one of claims 5 to 7, wherein the lyophilized biomatrix contains 3 to 15% by weight of fibers. 前記繊維の長さが３から３０ｍｍで、繊度が１から６ ｄｔｅｘである、請求項５〜８のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The freeze-dried biomatrix according to any one of claims 5 to 8, wherein the fiber has a length of 3 to 30 mm and a fineness of 1 to 6 dtex. 有効成分の外用および／または経皮投与に使用するための、請求項５〜９のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The lyophilized biomatrix according to any one of claims 5 to 9, for use in topical and / or transdermal administration of an active ingredient. 創傷被覆剤として使用するための、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The lyophilized biomatrix according to any one of claims 5 to 10, for use as a wound dressing. （ｉ）アルギン酸ナトリウムを１０から８０重量％；  (I) 10 to 80% by weight of sodium alginate;
（ｉｉ）カルボキシメチルセルロースを２０から９０重量％；  (Ii) 20 to 90% by weight of carboxymethylcellulose;
（ｉｉｉ）水；  (Iii) water;
（ｉｖ）セルロースエステル、ポリエステル、ポリアミド、ポリビニルアルコール、羊毛、木綿、絹およびビスコース繊維からなる群から選択される繊維成分；および  (Iv) a fiber component selected from the group consisting of cellulose ester, polyester, polyamide, polyvinyl alcohol, wool, cotton, silk and viscose fibers; and
（ｖ）グルコースアミノグリカン、ミセル形成物質、カルシウムイオン、薬品の有効成分および化粧品の有効成分からなる群より選択される１または数種の成分  (V) one or several components selected from the group consisting of glucose aminoglycans, micelle-forming substances, calcium ions, active pharmaceutical ingredients and active cosmetic ingredients
からなる凍結乾燥バイオマトリックス。A freeze-dried biomatrix. 前記アルギン酸ナトリウムを２５から７０重量％、前記カルボキシメチルセルロースを２５から７０重量％で存在し、そして、前記水は、５から１５重量％で存在する、請求項１２に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。13. A lyophilized biomatrix according to claim 12, wherein the sodium alginate is present at 25 to 70% by weight, the carboxymethylcellulose is present at 25 to 70% by weight, and the water is present at 5 to 15% by weight. 前記凍結乾燥バイオマトリックスが３から３０重量％の繊維成分を含有する、請求項１２〜１３のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。14. A lyophilized biomatrix according to any one of claims 12 to 13, wherein the lyophilized biomatrix contains 3 to 30% by weight of fiber components. 前記凍結乾燥バイオマトリックスが３から１５重量％の繊維を含有する、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。15. A lyophilized biomatrix according to any one of claims 12 to 14, wherein the lyophilized biomatrix contains 3 to 15% by weight of fibers. 前記繊維の長さが３から３０ｍｍで、繊度が１から６ ｄｔｅｘである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The freeze-dried biomatrix according to any one of claims 12 to 15, wherein the fiber has a length of 3 to 30 mm and a fineness of 1 to 6 dtex. 前記グルコースアミノグリカンが、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体またはコンドロイチン硫酸でなる群から選択される、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The lyophilized biomatrix according to any one of claims 12 to 16, wherein the glucose aminoglycan is selected from the group consisting of hyaluronic acid, hyaluronic acid derivatives or chondroitin sulfate. 前記ミセル形成物質がイソパラフィンである、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The freeze-dried biomatrix according to any one of claims 12 to 17, wherein the micelle-forming substance is isoparaffin. 前記有効成分が０．１から２０重量％で存在する、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。19. A lyophilized biomatrix according to any one of claims 12 to 18, wherein the active ingredient is present at 0.1 to 20% by weight. 前記有効成分が３から１０重量％で存在する、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。20. A lyophilized biomatrix according to any one of claims 12 to 19, wherein the active ingredient is present in 3 to 10% by weight. 前記有効成分がカプセル形態で存在する、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。21. A lyophilized biomatrix according to any one of claims 12 to 20, wherein the active ingredient is present in capsule form. 前記有効成分がリポゾームまたはリポゾーム様小胞中にカプセル化されている請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The lyophilized biomatrix according to any one of claims 12 to 21, wherein the active ingredient is encapsulated in liposomes or liposome-like vesicles. 前記バイオマトリックスがカルシウムイオンを含有する、請求項１２〜２２のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。The lyophilized biomatrix of any one of claims 12 to 22, wherein the biomatrix contains calcium ions. 有効成分の外用および／または経皮投与に使用するための、請求項１２〜２３のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。24. A lyophilized biomatrix according to any one of claims 12 to 23 for use in topical and / or transdermal administration of an active ingredient. 創傷被覆剤として使用するための、請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の凍結乾燥バイオマトリックス。25. A lyophilized biomatrix according to any one of claims 12 to 24 for use as a wound dressing.
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