JP4025487B2

JP4025487B2 - Anti-inflammatory agent

Info

Publication number: JP4025487B2
Application number: JP2000147333A
Authority: JP
Inventors: 道夫中原; 毅池本
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2007-12-19
Anticipated expiration: 2020-05-19
Also published as: JP2001328940A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、紫外線等により引き起こされる炎症反応に対して、抗炎症効果及び保存安定性に優れた抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚に紫外線が曝露されると、それにより皮膚が種々の影響を受ける。その際皮膚内で発生する活性酸素、過酸化脂質等は、炎症を引き起こし、皮膚組織に大きなダメージを与える。これらの炎症によるダメージは、皮膚の潤いやつや、きめ等を失わせ、更にその影響が真皮に及び、シワ等が形成され光加齢の要因となる。また、皮膚の色調が変化し黒化する原因の一つとして、紫外線により発生する活性酸素や周囲の細胞から放出される種々の因子により、メラノサイトが活性化されチロシナーゼ活性が高まりメラニンが過剰に作られ表皮細胞に受け渡されると考えられている。そして、メラニンはチロシンが酸化されることにより産生され、結果的に皮膚の色調は変化し黒化するとされている。更に皮膚バリア機能が崩壊することにより肌荒れが引き起こされる。その他、ＤＮＡの損傷を通して皮膚癌を引き起こす可能性もある。
【０００３】
この様に色素沈着、肌荒れ、光加齢、癌等を引き起こす原因である紫外線による炎症を抑制することは皮膚科学上重要であるばかりか、美容上でも有用である。
【０００４】
そして、これまでに紫外線による皮膚の炎症を抑制又は改善する薬剤として、グラブリジン（特開平６−１４５０３８号公報）等を提案したが、外用塗布での効果において未だ改善の余地があった。
【０００５】
一方、フトモモ科チョウジの花蕾又は葉を水蒸気蒸留して得られるオイゲノールは、殺菌作用を有することから炎症抑制剤として古くからう歯の充填剤に利用されている。しかしながらこの場合、オイゲノールはセメントに混合されて仮充填剤として用いられており、象牙質を徐々に透過して低濃度となったオイゲノールが半ば閉鎖的環境の中で歯髄の炎症を抑制する（Markowitz K Oral Surg Oral Med Oral Pathol 73:6,729-737,1992）（皆川歯科学報89,889-930,1989）。セメントと混合しないオイゲノール単体ではその化学的醸膿性のために逆に初期炎症を起こすことがある点や、高い拡散性、不十分な安定性等のために炎症抑制効果を発現し難いという問題があった。また、紫外線による炎症に対して、投与物質の持つ殺菌作用は炎症の抑制に何ら効果を示さなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
斯かる状況下、本発明は、紫外線等により引き起こされる炎症反応に対して、保存安定性に優れた抗炎症剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記事情を鑑みて鋭意研究を行った結果、次の薬剤が紫外線等による炎症に対する効果に優れることを確認して本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、オイゲノール配糖体からなる抗炎症剤によって達成される。本発明で言うオイゲノール配糖体とは、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラムノース、キシロース、グルコサミン、ガラクトサミン等の単糖類、ラクトース等の２糖類等々の糖類とオイゲノールとがグリコシド結合された化合物である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を詳述する。
【００１０】
オイゲノールは殺菌作用による抗炎症剤、疼痛抑制剤としてう歯の充填剤や潰瘍部の治療等に用いられているが、皮膚の炎症に対しては、安定性の悪さや、揮発性のため十分な効果を示さない。
【００１１】
本発明に用いるオイゲノール配糖体は、公知の物質であり、公知の方法で容易に合成することができる。たとえば、米国特許第３２０１３８５号に記載のアルブチンの合成方法に準じてα−体とβ−体の混合体としてのオイゲノール配糖体が得られる。また、ＦｌａｖｏｕｒａｎｄＦｒａｇｒａｎｃｅＪｏｕｒｎａｌ（Ｖｏｌ４，１６３−１６７，１９８９）に記載のグルコバニリンの合成方法に準じるとβ−体だけの合成ができる。これらオイゲノール配糖体の中でも、その効果の発現の程度から、好ましくはグルコース配糖体であり、具体的には、オイゲニルα−Ｄ−グルコシド及び／又はオイゲニルβ−Ｄ−グルコシドである。この場合、β−体が好ましいが、α体が含まれていても効果に特に問題はない。そして、オイゲノール配糖体に関しては、５α−リダクターゼ活性阻害効果による育毛料（特開平９−０４０５３１号公報）が提案されているが、この効果は糖切断後のオイゲノールの効果であり、配糖体としての効果は知られていなかった。更に、「アルコール刺激緩和剤及びアルコール水溶液」（特開平８−２８３１２１号公報）及び「口腔用組成物」（特開平１０−５３５１２号公報）等が提案されているが、皮膚の炎症抑制効果等への言及はなく、類推も困難である。
【００１２】
本発明の抗炎症剤は、皮膚外用剤等に適用でき、剤型的には例えばロ−ション類、乳液類、クリ−ム類、パック類、サンスクリーン類、浴用剤類等とすることができる。尚、本発明の抗炎症剤には、通常製剤化の際に用いられる色素、香料、防腐剤、界面活性剤、顔料、抗酸化剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
【００１３】
本発明の抗炎症剤を皮膚外用剤に配合する場合では、その配合量は、皮膚外用剤の総量を基準として０．１〜５．０質量％が好ましい。０．１質量％未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分でない場合があり、一方、５．０質量％を越えてもその増加分に見合った効果の向上がない場合があり好ましくない。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を詳説する。
【００１５】
実施例１〜６及び比較例１〜４
本発明の抗炎症剤をアルビノモルモットの皮膚に適用したときの紫外線紅斑すなわち皮膚の炎症に対する効果を次の試験方法により調べた。
【００１６】
１．実験動物
試験開始時７週齢のハートレイ系モルモット１群６匹を用いた。背部皮膚を除毛し、４ｃｍ²（２×２ｃｍ）の試験部位を設定して用いた。
【００１７】
２．紫外線紅斑の測定
２−１．紫外線照射及び測定の装置及び条件
紫外線の照射は、ＵＶＢ領域紫外線を、最小紅斑量の約２倍量照射した。皮膚色は、色彩色差計ＣＲ−３００（ミノルタ社製）を用いて次の通りに測定した。紫外線照射前、照射３、６及び２４時間後に、試験部位内の１０ヶ所について皮膚の赤みを表すａ＊値を測定し、その平均値を個体の値として、照射前の値との差（Δａ＊値）を算出し、評価した。
【００１８】
２−２．試料と実験方法
５０％エタノール水溶液（基剤）に、オイゲノールグルコシド又はオイゲノールマルトシド０．１、０．５及び１．０質量％（以下、単に％と記する）配合した試料を調製した。まず、これらの試料０．１ｍＬを予めモルモットの背部試験部位皮膚に１日１回、２日間連続の塗布を行った（事前塗布）。その後、事前塗布の最終塗布翌日に紫外線照射を行い、試料塗布を行った。
【００１９】
各試料の塗布によるモルモットの紫外線紅斑への効果を下記に示す。
【００２０】

【００２１】
本試験系ではΔａ＊値が小さいほど紅斑を抑制したことを示す。本試験の結果から実施例１〜８では、比較例１と比較して紫外線による炎症である紅斑を明らかに抑制し、また、比較例２〜６のオイゲノール塗布と比較しても、その抑制効果は上回っていた。したがって、皮膚外用塗布によって、オイゲノールでは抑制できなかった紫外線による炎症を、オイゲノール配糖体では抑制できることが分かった。
【００２２】
本発明について保存安定性試験を行った。下記に示す試験試料Ａ及びＢを４０℃の恒温槽に入れ、１ヶ月後にその沈殿物の有無及び変色の有無について観察を行った。その結果、試料Ａ及びＢのいずれにも沈殿物及び変色は認められなかった。
【００２３】

【００２４】
本発明で上記の試験試料Ａ又はＢをヒトの皮膚に適用したときの紫外線紅斑すなわち皮膚の炎症に対する効果を同様の試験方法により調べた結果、モルモットと同様にオイゲノールでは抑制できなかった紫外線による炎症を、オイゲノール配糖体であるオイゲノールグルコシド又はオイゲノールマルトシドでは抑制できることが分かった。また、試験中において、かゆみや乾燥といった副作用は全く認められなかった。
【００２５】
【発明の効果】
以上記載のごとく、本発明は、皮膚における炎症を抑制する効果に優れ、紫外線による皮膚紅斑をはじめとして、それにより発生する皮膚黒化、肌荒れ、光加齢等の予防に有効な抗炎症剤を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an anti-inflammatory agent excellent in anti-inflammatory effect and storage stability against an inflammatory reaction caused by ultraviolet rays or the like.
[0002]
[Prior art]
When ultraviolet rays are exposed to the skin, the skin is affected in various ways. At that time, active oxygen, lipid peroxide, and the like generated in the skin cause inflammation and cause great damage to the skin tissue. These damages caused by inflammation cause the skin to lose moisture, texture, texture, etc., and further affect the dermis, forming wrinkles and the like, and causing photoaging. In addition, as one of the causes of skin color change and darkening, active oxygen generated by ultraviolet rays and various factors released from surrounding cells activate melanocytes and increase tyrosinase activity, resulting in excessive production of melanin. It is thought to be delivered to epidermal cells. Melanin is produced by oxidation of tyrosine, and as a result, the skin tone is changed and blackened. Furthermore, rough skin is caused by the collapse of the skin barrier function. In addition, it may cause skin cancer through DNA damage.
[0003]
In this way, suppressing inflammation caused by ultraviolet rays, which causes pigmentation, rough skin, photoaging, cancer and the like, is not only important in dermatology but also useful in cosmetics.
[0004]
In the past, Grabrizine (Japanese Patent Laid-Open No. 6-145038) or the like has been proposed as a drug for suppressing or improving skin inflammation caused by ultraviolet rays, but there is still room for improvement in the effect of external application.
[0005]
On the other hand, eugenol obtained by steam-distilling florets or leaves of Myrtaceae clove has been used as an anti-inflammatory agent for antidental dental fillers because of its bactericidal action. In this case, however, eugenol is mixed with cement and used as a temporary filler, and eugenol, which gradually penetrates the dentin to a low concentration, suppresses pulp inflammation in a semi-enclosed environment (Markowitz K Oral Surg Oral Med Oral Pathol 73: 6,729-737,1992) (Minakawa Dentistry Journal 89,889-930,1989). Eugenol alone, which is not mixed with cement, may cause initial inflammation due to its chemical purulence, and it is difficult to exert an anti-inflammatory effect due to high diffusibility and insufficient stability. was there. Further, the bactericidal action of the administered substance did not show any effect on the suppression of inflammation against inflammation caused by ultraviolet rays.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, an object of the present invention is to provide an anti-inflammatory agent having excellent storage stability against an inflammatory reaction caused by ultraviolet rays or the like.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies in view of the above circumstances, the present inventors have completed the present invention by confirming that the following drugs are excellent in the effect on inflammation due to ultraviolet rays and the like.
[0008]
That is, the present invention is achieved by an anti-inflammatory agent comprising eugenol glycoside. The eugenol glycoside referred to in the present invention is a compound in which a saccharide such as glucose, galactose, mannose, rhamnose, xylose, glucosamine, galactosamine, or other saccharide such as lactose and eugenol are glycoside-bonded.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
[0010]
Eugenol is used as a bactericidal anti-inflammatory agent, a pain suppressor for dental caries filler and ulcer treatment, etc., but it is sufficient for skin inflammation due to its poor stability and volatility. No effect.
[0011]
Eugenol glycosides used in the present invention are known substances and can be easily synthesized by known methods. For example, an eugenol glycoside as a mixture of an α-form and a β-form can be obtained according to the method for synthesizing arbutin described in US Pat. No. 3,201,385. Further, according to the glucovanillin synthesis method described in Flavor and Fragrance Journal (Vol 4, 163-167, 1989), only the β-form can be synthesized. Among these eugenol glycosides, glucose glycosides are preferable from the degree of expression of the effect, and specifically, eugenyl α-D-glucoside and / or eugenyl β-D-glucoside. In this case, the β-form is preferable, but even if the α-form is contained, there is no particular problem in the effect. As for eugenol glycoside, a hair growth agent (Japanese Patent Laid-Open No. 9-040531) with an inhibitory effect on 5α-reductase activity has been proposed. This effect is an effect of eugenol after sugar cleavage. The effect was not known. Furthermore, “alcohol stimulation mitigating agent and aqueous alcohol solution” (Japanese Patent Laid-Open No. 8-283121) and “composition for oral cavity” (Japanese Patent Laid-Open No. 10-53512) have been proposed. There is no mention of, and analogy is difficult.
[0012]
The anti-inflammatory agent of the present invention can be applied to external preparations for skin and the like, and for example, lotions, emulsions, creams, packs, sunscreens, bath preparations, etc. it can. In addition, in the anti-inflammatory agent of the present invention, a dye, a fragrance, a preservative, a surfactant, a pigment, an antioxidant, and the like that are usually used in the formulation are appropriately blended within a range that achieves the object of the present invention. be able to.
[0013]
When mix | blending the anti-inflammatory agent of this invention with a skin external preparation, the compounding quantity has preferable 0.1-5.0 mass% on the basis of the total amount of a skin external preparation. If the blending amount is less than 0.1% by mass, the intended effect of the present invention may not be sufficient. On the other hand, even if it exceeds 5.0% by mass, the effect corresponding to the increase may not be improved. It is not preferable.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples and comparative examples.
[0015]
Examples 1-6 and Comparative Examples 1-4
The effect on ultraviolet erythema, i.e. skin inflammation, when the anti-inflammatory agent of the present invention was applied to the skin of albino guinea pigs was examined by the following test method.
[0016]
1. A group of 6 Hartley guinea pigs 7 weeks of age at the start of the experimental animal test was used. The back skin was removed and a test site of 4 cm ² (2 × 2 cm) was set and used.
[0017]
2. Measurement of ultraviolet erythema 2-1. Ultraviolet irradiation and measurement apparatus and conditions Ultraviolet irradiation was performed by irradiating UVB region ultraviolet rays in an amount approximately twice the minimum erythema amount. Skin color was measured as follows using a color difference meter CR-300 (manufactured by Minolta). Before UV irradiation, 3, 6 and 24 hours after irradiation, a * value representing skin redness was measured at 10 sites within the test site, and the average value was taken as the individual value, and the difference (Δa * Value) was calculated and evaluated.
[0018]
2-2. Sample and Experimental Method Samples were prepared by blending eugenol glucoside or eugenol maltoside 0.1, 0.5, and 1.0 mass% (hereinafter simply referred to as%) in a 50% ethanol aqueous solution (base). First, 0.1 mL of these samples were previously applied to the guinea pig back test site skin once a day for 2 consecutive days (preliminary application). Thereafter, the sample was applied by irradiating with ultraviolet rays the day after the final application of the pre-application.
[0019]
The effect of guinea pigs on ultraviolet erythema by application of each sample is shown below.
[0020]

[0021]
In this test system, the smaller the Δa * value, the more erythema was suppressed. From the results of this test, in Examples 1 to 8, the erythema, which is inflammation due to ultraviolet rays, was clearly suppressed as compared with Comparative Example 1, and the inhibitory effect was also compared with the eugenol application of Comparative Examples 2 to 6. Was over. Therefore, it was found that the inflammation caused by ultraviolet rays that could not be suppressed by eugenol can be suppressed by eugenol glycoside by external application to the skin.
[0022]
A storage stability test was performed on the present invention. Test samples A and B shown below were placed in a constant temperature bath at 40 ° C., and one month later, the presence of the precipitate and the presence or absence of discoloration were observed. As a result, neither a deposit nor discoloration was observed in any of Samples A and B.
[0023]

[0024]
As a result of investigating the effect on ultraviolet erythema, i.e., skin inflammation, when the above test sample A or B is applied to human skin in the present invention by the same test method, as with guinea pigs, inflammation caused by ultraviolet rays that could not be suppressed by eugenol It was found that eugenol glucoside or eugenol maltoside, which is an eugenol glycoside, can be suppressed. Also, no side effects such as itching and dryness were observed during the test.
[0025]
【The invention's effect】
As described above, the present invention is an anti-inflammatory agent that has an excellent effect of suppressing inflammation in the skin, and is effective in preventing skin erythema caused by ultraviolet rays, skin darkening, rough skin, photoaging, and the like caused thereby. Can be provided.

Claims

Anti-inflammatory agent consisting of eugenol glycoside.