JP4020290B2 - Optically active hydroxamic acid - Google Patents

Description

［式（Ｉ）中、Ｒ₁は、フェニル基、インドリル基、フタルイミド基又はメチルチオ基を置換基として有していてもよいＣ１〜６のアルキル基を示し、Ｒ₂及びＲ₃は、隣接する窒素原子と共に環状イミド基を形成する基であり、該基としては、フタロイル基、４−メチルフタロイル基、テトラフルオロフタロイル基、テトラクロロフタロイル基、２，３−ジメチルマロニル基、２，３−ジフェニルマロニル基、２，３−ナフタレンジカルボニル基、１，８−ナフタレンジカルボニル基、４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボニル基又は２，３−（９Ｈ、１０Ｈ−アントラ−９，１０−ニル）マロニル基を示し、Ｒ₄は、アリール基がＣ１〜６のアルキル基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基若しくはナフチル基であるジアリールメチル基、フルオレニル基又は２，２’−エチレンジフェニルメチル基を示す。］で表される光学活性ヒドロキサム酸（請求項１）や、置換基を有していてもよいＣ１〜６のアルキル基が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、 sec −ブチル基、 tert −ブチル基、ベンジル基、３−インドリルメチル基、４−フタルイミドブチル基、２−メチルチオエチル基であることを特徴とする請求項１記載の光学活性ヒドロキサム酸（請求項２）や、Ｒ₂及びＲ₃が、隣接する窒素原子と共に環状イミド基を形成する基が、２，３−ジフェニルマロニル基、又は１，８−ナフタレンジカルボニル基であることを特徴とする請求項１又は２記載の光学活性ヒドロキサム酸（請求項３）や、ジアリールメチル基が、ジフェニルメチル基、ビス（ｏ−トリル）メチル基、ビス（ｏ−イソプロピルフェニル）メチル基、ビス（３，５−ジ− ( ｔ−ブチル ) フェニル）メチル基、ジ（ナフト−１−イル）メチル基又はビス（２−メトキシナフト−１−イル）メチル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の光学活性ヒドロキサム酸（請求項４）や、下記式（II）
【化４】

で表されることを特徴とする光学活性ヒドロキサム酸（請求項５）に関する。
【０００７】
また本発明は、アミノ酸とカルボン酸無水物とを反応させ、生成したカルボン酸をカルボン酸クロライドに変換し、次いでこのカルボン酸クロライドとヒドロキシルアミンとを反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性ヒドロキサム酸の製造方法（請求項６）や、請求項１〜６のいずれか記載の光学活性ヒドロキサム酸を有効成分とする不斉酸化反応用触媒（請求項７）や、不斉酸化反応が不斉エポキシ化反応であることを特徴とする請求項７記載の不斉酸化反応用触媒（請求項８）や、不斉エポキシ化反応が、バナジウム触媒を用いるアリルアルコールの不斉エポキシ化反応であることを特徴とする請求項８記載の不斉酸化反応用触媒（請求項９）に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）で表される光学活性ヒドロキサム酸における、Ｒ₁は官能基を含まない置換基を示し、Ｒ₂及びＲ₃は単独又は協働して窒素上の保護基を示し、Ｒ₄は官能基を含まない置換基を示す。ここで、官能基を含まない置換基とは、不斉エポキシ化反応を阻害する官能基、例えばスルフヒドリル基（−ＳＨ）アミノ基（−ＮＨ₂）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）等の官能基を含まない置換基をいい、かかる官能基を含まない置換基としては、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいイミダゾールやインドールなどの複素環を有する基等を挙げることができ、またこれら化合物における置換基としては、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アリール基、ハロゲン原子、アジド基、カルボニル基、ニトリル基、等を例示することができる。
【０００９】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁としては、次式に示されるアラニン（1a）、２−アミノ酪酸（1b）、バリン（1c）、イソロイシン（1d）、ロイシン（1e）、tert-ロイシン（1f）、フェニルアラニン（1g）、トリプトファン（1h）、リジン（1i）、メチオニン（1j）等の各種アミノ酸の側鎖であるメチル基、エチル基、nor-プロピル基、iso-プロピル基、nor-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等の置換基を有してもよいのアルキル基の他、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基や、ベンジル基、フェネチル基等の置換基を有してもよいアラルキル基を具体的に例示することができるが、これらの中でも、不斉エポキシ化反応における高いエナンチオ選択性を付与しうるｔ−ブチル基、ベンジル基等が好ましい。
【００１０】
【化５】

【００１１】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ₂及びＲ₃としては、同一又は異なって、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、イミン基、スルホンアミド基、カルバメート基等を示す他、Ｒ₂及びＲ₃は互いに結合して隣接する窒素原子と共に芳香族性若しくは非芳香族性の環状基を形成してもよい。これら環状基としては、他の縮合環又は置換基を有してもよい、隣接する窒素原子と共に環状イミド基を形成する基を好適に例示することができる。隣接する窒素原子と共に環状イミド基を形成する基としては、具体的に、次式に示されるフタロイル基、４−メチルフタロイル基、テトラフルオロフタロイル基、テトラクロロフタロイル基、２，３−ジメチルマロニル基、２，３−ジフェニルマロニル基、２，３−ナフタレンジカルボニル基、１，８−ナフタレンジカルボニル基、４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボニル基、２，３−（９Ｈ、１０Ｈ−アントラ−９，１０−ニル）マロニル基等を例示することができ、これらの中でも不斉エポキシ化反応における高いエナンチオ選択性を付与しうる２，３−ジフェニルマロニル基、１，８−ナフタレンジカルボニル基等が好ましい。
【００１２】
【化６】

【００１３】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ₄としては、メチル基、エチル基、nor-プロピル基、iso-プロピル基、nor-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基や、次式に示されるジフェニルメチル基、ビス（ｏ−トリル）メチル基、ビス（ｏ−イソプロピルフェニル）メチル基、ビス（３，５−ジ−(ｔ−ブチル)フェニル）メチル基、ジ（ナフト−１−イル）メチル基、２，２′−エチレンジフェニルメチル基、ビス（２−メトキシナフト−１−イル）メチル基等の置換基を有してもよいアルキル基や、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のＣ１〜６のアルコキシ基や、ベンジル基、フェネチル基等の置換基を有してもよいアラルキル基を例示することができるが、これらの中でも、不斉エポキシ化反応における高いエナンチオ選択性を付与しうる次式で示されるジアリールメチル基、特にオルト位に置換基を有するビス（ｏ−トリル）メチル基、ビス（２−メトキシナフト−１−イル）メチル基、ビス（ｏ−イソプロピルフェニル）メチル基や、ジ（ナフト−１−イル）メチル基等が好ましい。
【００１４】
【化７】

【００１５】
本発明のアミノ酸を主骨格とするヒドロキサム酸は有用な不斉配位子であり、この不斉配位子はアミノ酸(光学活性化合物)、アミノ酸の窒素上の保護基(イミド型等の保護基)、そしてヒドロキシルアミン部分の微調整可能な三部分に分割され、それぞれを変化させることにより多数の類似した配位子を容易に合成することができるという、不斉配位子として重要な要素である柔軟性を兼ね備えている。例えば、コンビナトリアル手法を用いてバナジウム触媒を用いるアリルアルコールの不斉エポキシ化反応等に最適なヒドロキサム酸配位子を探索することができ、触媒活性が高く、高いエナンチオ選択性ででアリルアルコールを不斉エポキシ化する光学活性ヒドロキサム酸を同定することができる。
【００１６】
不斉配位子の効果をみるため、次式に示されたようなアリルアルコールのバナジウム触媒を用いる不斉エポキシ化反応に応用し、エナンチオ選択性の評価から最適な配位子を設計することができる。最適化するために、配位子のアミノ酸、アミノ酸の窒素上の保護基、及びヒドロキシルアミン三部分を種々変化させ、具体的には、アミノ酸、保護基、ヒドロキシルアミン部分と段階的に変化・検討していき、最終的に前記式（II）に示されるヒドロキサム酸配位子等の、高収率かつ高エナンチオ選択性を有するエポキシアルコールを得ることができる、最適化されたヒドロキサム酸配位子を得ることができる。
【００１７】
上記光学活性を有するヒドロキサム酸は、アミノ酸又はペプチドとカルボン酸無水物とを反応させ、生成したカルボン酸をカルボン酸クロライドに変換し、次いでこのカルボン酸クロライドとヒドロキシルアミンとを反応させることによって製造することができ、本発明にはかかる光学活性ヒドロキサム酸の製造方法により得られるヒドロキサム酸も包含される。前記アミノ酸としては、アラニン、２−アミノ酪酸、バリン、イソロイシン、ロイシン、tert-ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、メチオニン、アルギニン等の各種アミノ酸を例示することができ、前記ペプチドとしては上記アミノ酸を構成アミノ酸とするジペプチド、トリペプチドを例示することができる。
【００１８】
また、前記カルボン酸無水物としては、例えば、無水フタル酸、無水コハク酸、無水マレイン酸などの飽和又は不飽和脂肪族ジカルボン酸無水物、テトラヒドロ無水フタル酸、ヘキサヒドロ無水フタル酸（１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物）、１，２，３，４−シクロヘキサンテトラカルボン酸１，２−無水物などの飽和又は不飽和非芳香族性環状多価カルボン酸無水物（脂環式多価カルボン酸無水物）、無水ヘット酸、無水ハイミック酸などの橋かけ環式多価カルボン酸無水物（脂環式多価カルボン酸無水物）、無水フタル酸、テトラブロモ無水フタル酸、テトラクロロ無水フタル酸、無水ニトロフタル酸、無水トリメット酸、メチルシクロヘキセントリカルボン酸無水物、無水ピロメリット酸、無水メリト酸、１，８；４，５−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物などの芳香族多価カルボン酸無水物を例示することができ、フタル酸、４−メチルフタル酸、テトラフルオロフタル酸、テトラクロロフタル酸、２，３−ジメチルマロン酸、２，３−ジフェニルマロン酸、２，３−ナフタレンジカルボン酸、１，８−ナフタレンジカルボン酸、４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボン酸、２，３−（９Ｈ、１０Ｈ−アントラ−９，１０−ニル）マロン酸を好適に例示することができる。
【００１９】
前記ヒドロキシルアミンとしては特に制限されるものではないが、アリールハライドと蟻酸エチル（ＨＣＯＯＥｔ）とを反応させて得られるジアリールアルコールに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ）を反応させることにより得ることができるジアリールメチルヒドロキシルアミンが好ましく、具体的には、ビス（０-トリル）メチルヒドロキシルアミン、ビス（２-イソプロピルフェニル）メチルヒドロキシルアミン、ビス（３，５-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル）メチルヒドロキシルアミン、ジ（ナフサ-１-ｙｌ）メチルヒドロキシルアミン、ビス（２-メトキシナフサ-１-ｙｌ）メチルヒドロキシルアミン、２，２′-エチレンジフェニルヒドロキシルアミンを好適に例示することができる。
【００２０】
本発明の不斉酸化反応用触媒は、光学活性ヒドロキサム酸を有効成分とするものであればどのようなものでもよく、かかる不斉酸化反応としては、不斉エポキシ化反応等を挙げることができる。本発明の光学活性ヒドロキサム酸は、上記不斉エポキシ化反応の中でも、バナジウム触媒を用いるアリルアルコールの不斉エポキシ化反応に好適に用いることができる。
【００２１】
【実施例】
以下本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はかかる実施例により何ら制限されるものではない。
実施例１［分析方法及び材料］
赤外線スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＦＴＩＲ-９１００で測定した。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ-３００(３００ＭＨｚ) 分光計で記録した。¹Ｈ ＮＭＲの化学的置換は、内標準（０ｐｐｍにおけるテトラメチルシラン）に比例するダウンフィールドｐｐｍで表わした。分解パターンは、一重項をｓ、二重項をｄ、三重項をｔ、四重項をｑ、多重項をｍ、ブロードピークをｂｒとして示した。¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ-３００(７５ＭＨｚ)分光計で測定し、内標準（７７．０ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ₃）としての溶剤を使用したｐｐｍで表わした。⁵¹Ｖ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ-３００(７９ＭＨｚ)分光計で測定し、 外標準（０ｐｐｍ）としてのＶＯＣｌ₃と比較したｐｐｍで表わした。気液クロマトグラフィ（ＧＬＣ）分析は、フレームイオン化検出器及びβ-ＴＡ（０．２５ｍｍ×２５ｍ）の毛管カラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ-１７Ａ機器で、キャリヤーガスとしての窒素を使用して行った。高度液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ-１０ＡＤ機器とＳＰＤ-Ｍ１０Ａ ＵＶ検出器でキラルの静止カラム（Ｄａｉｃｅｌ，ＡＳ又はＯＤ−Ｈ）を使用して行った。光学的旋光度は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ-１００デジタル偏光計で測定した。実験は全てオーブンで乾燥させたガラス機器中でマグネチックスターラーを用いて行われた。反応生成物は、シリカゲルＥ．Ｍｅｒｃｋ９３８５又はシリカゲル６０エキストラピュア上でフラッシュクロマトグラフィにより精製した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）分析をＭｅｒｃｋプレコートＴＬＣ板（シリカゲル６０ＧＦ２５４、０．２５ｍｍ）にて行った。微量分析は、名古屋大学農学部にて実施した。
【００２２】
トルエン及びジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）は、４Åモレキュラーシーブ（ＭＳ）で保存した。Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（ｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔ）は、ＫＯＨペレットで保存した。ＶＯ（Ｏ-ｉ-Ｐｒ）₃及び７８％のｔｅｒｔ-ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）は、High Purity Chemicals及びKatayama Chemicalsからそれぞれ購入した。α-アミノ酸、酸無水物、及び単純化学製品は、購入したものを使用した。アリルアルコール等は、以前分離・同定したものを用いた。これらは他でも引用している。ジフェニルメチルヒドロキシルアミン及び９-フルオレニルヒドロキシルアミンは、文献（J.Chem.Soc., Perkin Trans.I; 643, 1979）記載の方法に従って作製した。
【００２３】
実施例２（アミノ酸由来のヒドロキサム酸配位子の合成）
アミノ酸を主骨格とするヒドロキサム酸配位子を以下の反応式により合成した。
＜Ｓｔｅｐ１＞ 各種アミノ酸[１]（３ｍｍｏｌ）とカルボン酸無水物[３]（３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で６時間から１２時間攪拌し、反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを使って分液ロートに移し、水で数回有機溶媒を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って溶媒を留去し、ヘキサンを加えて固体を析出させることにより粗生成物[２]を得た。また、必要に応じてカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）を用いて精製を行った。収率は２７〜１００％であった。
【００２４】
【化８】

【００２５】
＜Ｓｔｅｐ２と３＞ カルボン酸[２]（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、オキサリルクロライド（１．５ｅｑｕｉｖ）とＤＭＦ（触媒量、〜０．０１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した後、溶媒をアスピレーターで留去し、真空ポンプを用いて十分溶媒を留去することによりカルボン酸クロライド[４]を粗生成物として得た。続いて、このカルボン酸クロライド[４]をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、そこへヒドロキシルアミン[５]（０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を室温で加え、１時間から２時間攪拌したところでエチルジイソプロピルアミン（０．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌を行った。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に流し込み有機層を分離し、さらに、水層から有機化合物をジクロロメタンで抽出し、前記有機層と抽出液との混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使って溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０エキストラピュア）を用いて精製し、ヒドロキサム酸[６]を収率〜５０％で得た。次いで、適当な溶媒を用いて純ヒドロキサム酸を再結晶化した。
【００２６】
上記アミノ酸[１]としては、アラニン（1a）、２−アミノ酪酸（1b）、バリン（1c）、イソロイシン（1d）、ロイシン（1e）、tert-ロイシン（1f）、フェニルアラニン（1g）、トリプトファン（1h）、リジン（1i）、メチオニン（1j）を用い、カルボン酸無水物[３]としては、無水フタル酸（Pht）、無水４−メチルフタル酸（1k）、無水テトラフルオロフタル酸（1l）、無水テトラクロロフタル酸（1m）、無水２，３−ジメチルマロン酸（1n）、無水２，３−ジフェニルマロン酸（1o）、無水２，３−ナフタレンジカルボン酸（1p）、無水１，８−ナフタレンジカルボン酸（1q）、無水４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボン酸（1r）、無水２，３−（９Ｈ、１０Ｈ−アントラ−９，１０−ニル）マロン酸（1s）を用いた。各種アミノ酸[１]と各種カルボン酸無水物[３]との反応生成物である各種Ｎ−ジアシルアミノ酸[３]の物性を以下に示す。
【００２７】
２−１ Ｎ−ジアシルアミノ酸
フタロイル-アラニン（Pht<Ala）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８５−７．９２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０，３０００，２９２３，１７７９，１７５９，１７２１，１７０９，１６１１，１４６８，１３９５，１０７６，８８４，７２２ｃｍ^-1．
【００２８】
フタロイル-２−アミノ酪酸（Pht<Abu）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．８６−７．９３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．６５ （ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），２．００−２．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）；ＩＲ（ＫＢｒ）３６３１，３２３７，２９７７，１７７１，１７５５，１７２１，１７０１，１６１３，１４６６，１３９５，１０８４，９０１，７２３ｃｍ^-1．
【００２９】
フタロイル-バリン（Pht<Val）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８７−７．９４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），２．５６（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ₃），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７４．４，１６７．７，１３４．３，１３１．５，１２３．６，５７．５，２８．４，２０．９，１９．５；ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０，２９６９，１７７３，１７６１，１７１３，１６９４，１６１１，１４６８，１３９９，１０７５，９０５，７３１ｃｍ^-1．
【００３０】
フタロイル-イソロイシン（Pht<Ile）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８６−７．９３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯ）， ２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＨ₂），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂）， １．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ），０．９０−１．００（ｍ， １Ｈ，ＣＨ₂），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７４．７，１６７．７，１３４．３，１３１．５，１２３．６，５６．９，３４．３，２５．８，１６．８，１０．９；ＩＲ（ＫＢｒ）３２４７，２９６７，２９３０，１７７１，１７６３，１７１７，１６９８，１６９４，１６１１，１４６８，１４０１，１１９４，９０７，７３１ｃｍ^-1．
【００３１】
フタロイル-ロイシン（Pht<Leu）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８６−７．９２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ， ＣＨＣＯ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．７，１５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂）， １．３７−１．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ₃），０．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３０２５，２９６５，２９３６，１７７９，１７２８，１７１３，１６１１，１４６６，１３８７，１２８９，１１７３，９３０，７１８ｃｍ^-1．
【００３２】
フタロイル-tert-ロイシン（Pht<Tle）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８７−７．９４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．４８ （ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），１．０９（ｓ， ９Ｈ，ＣＨ₃）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２４８，２９６７，１７７３，１７５７，１７１５，１６１３，１４６８，１３９１，１３３３，１２１７，１１５０，９０３， ７１８ｃｍ^-1．
【００３３】
フタロイル-フェニルアラニン（Pht<Phe）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７７−７．７９ （ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨＣＯ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨ₂）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２７６，２９２４，１７７３，１７５２，１７０５，１６９６，１６１１，１３９９，１３４７，１２１９，１２００，１１０３，１０７５，９４３，７２３ｃｍ^-1．
【００３４】
フタロイル-トリプトファン（Pht<Trp）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８０（ｓ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９６−７．０１（２つのピークは重なっていた.２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．３Ｈｚ， １Ｈ，ＣＨＣＯ），３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６，２９２１，１７７５，１７０９，１６１７，１３９３，１３５８，１１９４，１１０７，９４５，７２０ｃｍ^-1．
【００３５】
フタロイル-リジン（Pht<Lys）（ｐｈｔｈａｌｏｙｌ）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８５（ｓ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ），２．９３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂），１．２３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂）．
【００３６】
フタロイル-メチオニン（Pht<Met）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８６−７．９３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），２．４６−２．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．３２−２．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２２０，２９１９，１７７９，１７４８，１７０３，１４６８，１３９５，１２１１，１１６９，１１０３，９４７，７２２ｃｍ^-1．
【００３７】
４-メチルフタロイル-tert-ロイシン（4-Methylphthaloyl-Tle）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝０．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），２．５１（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₃），１．１７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃）．
【００３８】
テトラフルオロフタロイル-tert-ロイシン（3,4,5,6-Tetrafluorophthaloyl-Tle）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．６８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），１．１９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃）．
【００３９】
テトラクロロフタロイル-tert-ロイシン（3,4,5,6-Tetrachlorophthaloyl-Tle）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），１．１９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃）．
【００４０】
２，３-ジメチルマロニル-tert-ロイシン（2,3-Dimethylmaloyl-Tle）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），１．９９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ₃Ｃ＝Ｃ），１．１２（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃Ｃ）．
２，３−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｍａｌｏｙｌ−Ｔｌｅ：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８−７．５１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），１．２１（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃）．
【００４１】
２，３−ナフタレンジカルボニル-tert-ロイシン（2,3-Naphthalenedicarbonyl-Tle）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３１（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０８−８．１０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），１．２２（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃）．
【００４２】
１，８−ナフタレンジカルボニル-tert-ロイシン（1,8-Naphthalenedicarbonyl-Tle）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），１．２１（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃）．
【００４３】
４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボン酸-tert-ロイシン（4-Bromo-1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６０−８．７２（２つのピークは重なっていた.２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．４０−８．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯ），１．２０（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃）．
【００４４】
２，３−（９Ｈ、１０Ｈ−アントラ−９，１０−ニル）マロニル-tert-ロイシン（9,10-Dihydro-9,10-ethenoanthracene-11,12-dicarbonyl-Tle）：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３９−７．４６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＡｒ），４．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ＣＨＣＯ），１．０２（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃）.
【００４５】
２−２ ヒドロキサム酸の調製
ヒドロキサム酸（1a）；Ｐｈｔ＜Ａｌａ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰｈｔ＜Ａｌａ-Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．２Ｍ溶液４．５ｍＬを添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により白い固体のＰｈｔ＜Ａｌａ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1a）を得た。ヒドロキサム酸（1a）をエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によりさらに精製した。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．６０−７．８０（フタロイル上でｂｒ ｄ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．１８−７．４０（ｂｒ ｓ、１１Ｈ、Ａｒ-Ｈ及びＯＨ），５．３９（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．８０（ｂｒ ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）：Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７１．９９；Ｈ、５．０３；Ｎ、７．００
【００４６】
【化９】

【００４７】
ヒドロキサム酸（1b）；Ｐｈｔ＜Ａｂｕ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）１ｂの調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の（Ｓ）-Ｎ-フタロイル-２-アミノブチリル塩化物の０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中のジフェニルメチルヒドロキシルアミン（１５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：５）により固体状のＰｈｔ＜Ａｂｕ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1b）を得た。ヒドロキサム酸（1b）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（８１ｍｇ、２４％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．８２（ｂｒ ｓ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、５．２０（ｑ、１Ｈ、ＣＨＣＨ₂）、２．３３（ｂｒ-ｓ、１Ｈ、ＣＨ₂）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ₃）：Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７２．４５；Ｈ、５．３５；Ｎ、６．７；検出：Ｃ、７２．４２；Ｈ、５．２６；Ｎ、６．７３
【００４８】
【化１０】

【００４９】
ヒドロキサム酸（1c）；Ｐｈｔ＜Ｖａｌ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰｈｔ＜Ｖａｌ-Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中のジフェニルメチルヒドロキシルアミン（１５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：５）により固体状のＰｈｔ＜Ｖａｌ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1c）を得た。ヒドロキサム酸（1c）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（１９０ｍｇ、５６％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．２９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．８３（ｂｒ ｓ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．０７−７．３０（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、４．９２（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、２．７５／２．８７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃）：Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７２．８８；Ｈ、５．６５；Ｎ、６．５４；検出：Ｃ、７２．８７；Ｈ、５．５８；Ｎ、６．５６
【００５０】
【化１１】

【００５１】
ヒドロキサム酸（1d）；Ｐｈｔ＜Ｉｌｅ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰｈｔ＜Ｉｌｅ-Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中のジフェニルメチルヒドロキシルアミン（１５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：５後に１：３）により固体状のＰｈｔ＜Ｉｌｅ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1d）を得た。ヒドロキサム酸（1d）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（１７１ｍｇ、４８％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：５、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．０９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．８２（ｂｒ ｓ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．０７−７．４０（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、５．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＣＨＣＯ）、２．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＨ₃）、１．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＣＨ₂）、１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＣＨ₂）、１．０２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨ₂）：Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７３．２８；Ｈ、５．９２；Ｎ、６．３３；検出：Ｃ、７３．２９；Ｈ、５．７９；Ｎ、６．３１
【００５２】
【化１２】

【００５３】
ヒドロキサム酸（1e）；Ｐｈｔ＜Ｌｅｕ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰｈｔ＜Ｌｅｕ-Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中のジフェニルメチルヒドロキシルアミン（１５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：６）により固体状のＰｈｔ＜Ｌｅｕ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1e）を得た。ヒドロキサム酸（1e）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（１９９ｍｇ、５６％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．４９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ。：Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７３．２８；Ｈ、５．９２；Ｎ、６．３３；検出：Ｃ、７３．３１；Ｈ、５．７４；Ｎ、６．２５
【００５４】
【化１３】

【００５５】
ヒドロキサム酸（1f）；Ｐｈｔ＜Ｔｌｅ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰｈｔ＜Ｔｌｅ-Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中のジフェニルメチルヒドロキシルアミン（１５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：９）により固体状のＰｈｔ＜Ｔｌｅ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1f）を得た。ヒドロキサム酸（1f）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（１４６ｍｇ、４１％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：９、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．０８；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．８２（ｂｒ ｓ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．１６−７．２８（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、４．９６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．１４（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ。：Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７３．２８；Ｈ、５．９２；Ｎ、６．３３；検出：Ｃ、７３．２７；Ｈ、５．８５；Ｎ、６．２５
【００５６】
【化１４】

【００５７】
ヒドロキサム酸（1g）；Ｐｈｔ＜Ｔｌｅ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰｈｔ＜Ｐｈｅ-Ｃｌの０．１Ｍ溶液２５ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中のジフェニルメチルヒドロキシルアミン（３９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：４）により固体状のタイトル化合物を得た。ヒドロキサム酸（1g）をさらにメタノール（６０４ｍｇ、６３％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：３、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．１０；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．８２（ｂｒ ｓ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．０６−７．２８（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、４．９６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．１４（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ。：Ｃ₃₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７５．６１；Ｈ、５．０８；Ｎ、５．８８；検出：Ｃ、７５．５９；Ｈ、５．０５；Ｎ、５．８０
【００５８】
【化１５】

【００５９】
ヒドロキサム酸（1h）；Ｐｈｔ＜Ｔｒｐ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰｈｔ＜Ｔｒｐ-Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中のジフェニルメチルヒドロキシルアミン（１５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：３）により固体状のＰｈｔ＜Ｔｒｐ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1h）を得た。ヒドロキサム酸（1h）をさらにメタノール（５１ｍｇ、１２％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．２２；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．７２（ｓ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、Ａｒ-Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、１２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．８８−７．０５（ｍ、３Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、３．８２−３．９０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ₂Ｃ）、３．６２−３．７２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ₂Ｃ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）δ。：Ｃ₃₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄：Ｃ、７４．５５；Ｈ、４．８９；Ｎ、８．１５
【００６０】
【化１６】

【００６１】
ヒドロキサム酸（1i）；Ｐｈｔ＜Ｌｙｓ（フタロイル）-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰｈｔ＜Ｌｙｓ（フタロイル）-Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中のジフェニルメチルヒドロキシルアミン（１５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状のＰｈｔ＜Ｌｙｓ（フタロイル）-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1i）を得た。ヒドロキサム酸（1i）をさらにメタノール（９５ｍｇ、２０％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．１９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．７４−７．７８（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．１０−７．３６（ｍ、７Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、５．２８（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＣＨＣＯ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）δ。予想される分析：Ｃ₃₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₆：Ｃ、７１．５４；Ｈ、４．９７；Ｎ、７．１５；検出：Ｃ、６９．５３；Ｈ、４．５９；Ｎ、６．８６
【００６２】
【化１７】

【００６３】
ヒドロキサム酸（1j）；Ｐｈｔ＜Ｍｅｔ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＰｈｔ＜Ｍｅｔ-Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：５）により固体状のＰｈｔ＜Ｍｅｔ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1j）を得た。ヒドロキサム酸（1j）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（８１ｍｇ、２４％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．８１−７．８４（ｍ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、５．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、２．４６−２．６６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂）、２．０５（ｓ、３Ｈ、ＳＣＨ₃）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）δ。：Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ：Ｃ、６７．８１；Ｈ、５．２５；Ｎ、６．０８；検出：Ｃ、６７．８１；Ｈ、５．１９；Ｎ、６．０５
【００６４】
【化１８】

【００６５】
ヒドロキサム酸（1k）；４-メチルフタロイル-Ｔｌｅ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４-メチルフタロイル-Ｔｌｅ-Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬにＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ室温にて添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の４-メチルフタロイル-Ｔｌｅ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1k）を得た。ヒドロキサム酸（1k）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．６１−７．７１（ｍ、３Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．０３−７．３０（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、４．９３（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、２．５３（ｓ、３Ｈ、Ａｒ-ＣＨ₃）、１．１３（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）；Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７３．６６；Ｈ、６．１８；Ｎ、６．１４；検出：Ｃ、７３．６７；Ｈ、６．１３；Ｎ、６．１６
【００６６】
【化１９】

【００６７】
ヒドロキサム酸（1l）；３，４，５，６−テトラフルオロフタロイル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３，４，５，６−テトラフルオロフタロイル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の３，４，５，６−テトラフルオロフタロイル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1l）を得た。ヒドロキサム酸（1l）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１３−７．３６（ｍ、８Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、４．５５（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．１４（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。：Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、６３．０３；Ｈ、４．３１；Ｎ、５．４５
【００６８】
【化２０】

【００６９】
ヒドロキサム酸（1m）；３，４，５，６−テトラクロロフタロイル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３，４，５，６−テトラクロロフタロイル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂内のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の３，４，５，６−テトラクロロフタロイル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1m）を得た。ヒドロキサム酸（1m）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．０９−７．３２（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、４．９４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．１５（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。：Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｃｌ₄Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、５５．８８；Ｈ、３．８２；Ｎ、４．８３；検出：Ｃ、５２．８６；Ｈ、３．５０；Ｎ、４．２７
【００７０】
【化２１】

【００７１】
ヒドロキサム酸（1n）；２，３−ジメチルマロニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２，３−ジメチルマロニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の２，３−ジメチルマロニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1n）を得た。ヒドロキサム酸（1n）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．１０−７．３５（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、４．７５（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．９４（ｓ、６Ｈ、ＣＣＨ₃）、１．０７（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７１．４１；Ｈ、６．７１；Ｎ、６．６６；検出：Ｃ、７１．４２；Ｈ、６．６５；Ｎ、６．６０
【００７２】
【化２２】

【００７３】
ヒドロキサム酸（1o）；２，３−ジフェニルマロニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２，３−ジフェニルマロニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の２，３−ジフェニルマロニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1o）を得た。ヒドロキサム酸（1o）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．１０−７．３０（ｍ、２０Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、４．８９（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．１７（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。：Ｃ₃₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７７．１８；Ｈ、５．９２；Ｎ、５．１４；検出：Ｃ、７７．１５；Ｈ、５．８４；Ｎ、５．０７
【００７４】
【化２３】

【００７５】
ヒドロキサム酸（1p）；２，３−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２，３−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の２，３−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1p）を得た。ヒドロキサム酸（1p）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．３７（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．１７−８．２０（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２０−７．３１（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０６（ｓ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、５．０４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．１８（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。予想される分析：Ｃ₃₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７５．５９；Ｈ、５．７３；Ｎ、５．６９
【００７６】
【化２４】

【００７６】
ヒドロキサム酸（1q）；１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＮ−フタロイルアラニンの酸塩化物溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1q）を得た。ヒドロキサム酸（1q）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５０（ｂｒ ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９８−７．０８（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、５．７７（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．１８（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。：Ｃ₃₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７５．５９；Ｈ、５．７３；Ｎ、５．６９
【００７７】
【化２５】

【００７８】
ヒドロキサム酸（1r）；４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の４−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1r）を得た。ヒドロキサム酸（1r）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５０−８．６６（２ピーク、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、５．７５（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．１８（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。：Ｃ₃₁Ｈ₂₇ＢｒＮ₂Ｏ₄：Ｃ、６５．１５；Ｈ、４．７６；Ｎ、４．９０；検出：Ｃ、６５．１２；Ｈ、４．５５；Ｎ、４．７３
【００７９】
【化２６】

【００８０】
ヒドロキサム酸（1s）；９，１０−ジヒドロ−９，１０−エテノアントラセン−１１，１２−ジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の９，１０−ジヒドロ−９，１０−エテノアントラセン−１１，１２−ジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂内のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の９，１０−ジヒドロ−９，１０−エテノアントラセン−１１，１２−ジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）（1s）を得た。ヒドロキサム酸（1s）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．０１−７．４６（ｍ、？）。：Ｃ₃₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７８．１５；Ｈ、５．６７；Ｎ、４．９３
【００８１】
【化２７】

【００８２】
ヒドロキサム酸（1t）；１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（ｏ−トリル）₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のビス（ｏ−トリル）メチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（ｏ−トリル）₂）（1t）を得た。ヒドロキサム酸（1t）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ。：Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７６．１３；Ｈ、６．２０；Ｎ、５．３８
【００８３】
【化２８】

【００８４】
ヒドロキサム酸（1u）；１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（ｏ−イソプロピルフェニル）₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のビス（ｏ−イソプロピルフェニル）メチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（ｏ−イソプロピルフェニル）₂）（1u）を得た。ヒドロキサム酸（1u）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（appro. ｑ、Ｊ＝７．５、１５．３Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２３（ｔｄ、Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ及びＣＨＡｒ₂）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、３．２０（quintet、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ₃）、２．９８（quintet、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ₃）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃ＣＨ）、１．１３−１．１７（ｍ、１２Ｈ、ＣＨ₃ＣＨ、ＣＨ₃Ｃ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃ＣＨ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃ＣＨ）、。：Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７７．０６；Ｈ、６．９９；Ｎ、４．８６；検出：Ｃ、７６．９９；Ｈ、７．５１；Ｎ、４．６５
【００８５】
【化２９】

【００８６】
ヒドロキサム酸（1v）；１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（３，５−ジ−（tert-ブチル）フェニル）₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のビス（３，５−ジ−（tert-ブチル）フェニル）メチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（３，５−ジ−（tert-ブチル）フェニル）₂）（1v）を得た。ヒドロキサム酸（1v）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ。：Ｃ₄₇Ｈ₆₀Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７８．７３；Ｈ、８．４３；Ｎ、３．９１；検出：
【００８７】
【化３０】

【００８８】
ヒドロキサム酸（1w）；１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（ナフサ−１−基）₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のジ（ナフサ−１−基）メチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（ナフサ−１−基）₂）（1w）を得た。ヒドロキサム酸（1w）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．３６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＡｒ₂）、７．７６−７．９３（ｍ、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．２０（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。予想される分析：Ｃ₃₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７９．０３；Ｈ、５．４４；Ｎ、４．７３
【００８９】
【化３１】

【００９０】
ヒドロキサム酸（1x）；１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（２−メトキシナフサ−１−基）フェニル）₂）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ（２−メトキシナフサ−１−基）フェニル）₂）（1x）を得た。ヒドロキサム酸（1x）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ。：Ｃ₄₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₆：Ｃ、７５．４４；Ｈ、５．５６；Ｎ、４．２９；検出：Ｃ、７４．５１；Ｈ、５．４９；Ｎ、４．２４
【００９１】
【化３２】

【００９２】
ヒドロキサム酸（1y）；１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（フルオレニル）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のフルオレニルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（フルオレニル）（1y）を得た。ヒドロキサム酸（1y）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．５０（ｂｒ ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（ｂｒ ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ、ＣＨＡｒ₂）、５．７５（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、１．２８（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。：Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７５．９０；Ｈ、５．３４；Ｎ、５．７１；検出：
【００９３】
【化３３】

【００９４】
ヒドロキサム酸（1z）；１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（２，２−エスレンジフェニルメチル）の調製
前記＜Ｓｔｅｐ２と３＞に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｃｌの０．１Ｍ溶液１０ｍＬに、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂中のジフェニルメチルヒドロキシルアミンの０．５Ｍ溶液を４．５ｍＬ添加した。反応混合物を１時間攪拌しｉ-Ｐｒ₂ＮＥｔで冷却した。３０分後、抽出及びカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）により固体状の１，８−ナフタレンジカルボニル−Ｔｌｅ−Ｎ（ＯＨ）（２，２−エスレンジフェニルメチル）（1z）を得た。ヒドロキサム酸（1z）をさらにエチルアセテート／ヘキサン（９９ｍｇ、２５％）からの再結晶化によって精製することもできる。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．３９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．３，５．７Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９８（ｔｄ、Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．８５−６．８７（２ピークが重なり合った、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ及びＣＨＡｒ₂）、５．５６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．３，１５．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ₂）、２．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４，９．６，１５．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ₂）、２．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４，９．３，１５．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ₂）、１．１７（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）。予想される分析：Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄：Ｃ、７６．４３；Ｈ、５．５３；Ｎ、５．４０；検出：Ｃ、７５．１６；Ｈ、５．９４；Ｎ、５．３２
【００９５】
【化３４】

【００９６】
実施例３（ヒドロキシルアミンの合成；方法１）
ヒドロキサム酸の合成に用いるヒドロキシルアミンを以下の反応式により合成した。
＜Ｓｔｅｐ１＞ 三口フラスコにジムロート冷却管と滴下ロートと三方コックを取り付け、十分乾燥させ不活性ガス雰囲気下とし、削状マグネシウム（Ｍｇ）とマグネシウムが浸漬する程度のＴＨＦを入れた。滴下ロートにアリールハライド[７]のＴＨＦ溶液を入れ、滴下ロートからこの溶液のだいたい１割程度の量の溶液を加えた。しばらく攪拌を行っていると反応容器が発熱してくることにより反応が開始したことを確認し、残りのアリールハライドのＴＨＦ溶液をゆっくりと滴下し、全て滴下し終わったら反応温度を６０℃に昇温して数時間攪拌を続けて反応を完結させた。反応溶液を室温ぐらいまで冷却し、蟻酸エチル（ＨＣＯＯＥｔ）をゆっくりと添加した。再び反応温度を６０℃まで昇温し６時間攪拌を行った後、室温に冷却して、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に流し込み、ジエチルエーテルで３回抽出を行い、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ヘキサンを加えることにより固体を析出させ、アルコール[８]の粗生成物を得た。収率は〜１００％であった。
【００９７】
【化３５】

【００９８】
＜Ｓｔｅｐ２＞ ジクロロメタンに酢酸ナトリウム（ＡｃＯＮａ）（６５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とジクロロ酢酸（ＣＨＣｌ₂ＣＯＯＨ）（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液になるまで室温で攪拌する。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ）（５５６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌し、得られた白色懸濁液にアルコール[８]のジクロロメタン溶液を添加した。反応時間はアルコールの種類により異なり、反応が平衡に達するまでに早いものは２時間、長いものでは数日間要した。反応溶液に氷を加え続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて反応溶液を中和した。これを分液ロートに流し込み、ジクロロメタンを使って３回抽出操作を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って溶液を濃縮し、ヘキサンを加えることにより結晶を析出させた。結晶がうまく析出しない場合は一度カラムクロマトグラフィーをかけ、精製することにより析出させた。ヒドロキシルアミン[５]が粗生成物として収率〜５０％で得られた。
【００９９】
ビス（０-トリル）メチルヒドロキシルアミン：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、６Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ）、５．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨＯＨ、Ｄ₂Ｏエクスチェンジ）
【００７５】
ビス（２-イソプロピルフェニル）メチルヒドロキシルアミン：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２５−７．３５（ｍ、６Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ）、３．２０−３．３２（ｍ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨＣＨ₃）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ、ＣＨ₃）
【０１００】
ビス（３，５-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル）メチルヒドロキシルアミン：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３２（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ、ＣＨ₃）
【０１０１】
ジ（ナフサ-１-ｙｌ）メチルヒドロキシルアミン：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．１３−８．１７（ｍ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．８８−７．９５（ｍ、３Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ、５Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ）
【０１０２】
ビス（２-メトキシナフサ-１-ｙｌ）メチルヒドロキシルアミン：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．３７（ｔｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、４Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ）、５．４５（ｂｒ ｓ、２Ｈ、ＮＨＯＨ）、３．８０（ｓ、６Ｈ、ＣＨ₃）
【０１０３】
２，２′-エチレンジフェニルヒドロキシルアミン：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ、６Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、５．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ）、４．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）、２．８４−２．９４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）
【０１０４】
実施例４（ヒドロキシルアミンの合成；方法２）
ヒドロキサム酸の合成に用いるヒドロキシルアミンを以下の反応式により合成した。
＜Ｓｔｅｐ１＞ 反応容器にケトン[９]とヒドロキシルアミン塩酸塩とピリジンを加え環流し、反応が終了した後に室温まで冷却し、反応混合物を冷水に流し込み白色の沈殿を濾過・分離して白色固体のオキシム[１０]を収率〜１００％で得た。
【０１０５】
【化３６】

【０１０６】
＜Ｓｔｅｐ２＞ オキシム[１０]と酢酸無水物とエーテルを混合し６時間還流し、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に流し込み、エーテルで３回抽出操作を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより白色の固体を得て、これをエーテルから再結晶することにより、Ｏ−アセチルオキシム[１１]が収率８５％で得られた。
【０１０７】
＜Ｓｔｅｐ３＞ Ｏ−アセチルオキシム[１１]をメタノールに溶解させ、ボラン−ピリジンコンプレックス（ＢＨ₃・Ｐｙ）を添加し、反応容器を氷水に浸漬・冷却し、そこへ塩酸のメタノール溶液を滴下した。滴下終了後さらにその温度で１５分間攪拌した後、氷水の浸漬槽から取り出し、自然に室温まで昇温するまで反応を継続した。泡がでなくなったら反応液を０℃に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した後、分液ロートに流し込み、ジクロロメタンで３回抽出操作を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製してヒドロキシルアミン[５]を収率８８％で得た。
【０１０８】
実施例５（カルボン酸無水物の合成）
ヒドロキサム酸の合成に用いるカルボン酸を以下の反応式により合成した。
＜Ｓｔｅｐ１＞ アントラセンとアセチレンジカルボン酸ジメチルをニートで混合し、発熱が終わってからゆっくりと温度を上昇させていき反応を完結させ、反応混合物を室温までに冷却し、析出してくる固体[１２]を濾過した。
【０１０９】
【化３７】

【０１１０】
＜Ｓｔｅｐ２と３＞ Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加体[１２]をエタノールに溶解させ、１２Ｎ水酸化カリウム水溶液を注意しながら加え、数時間攪拌した後、分液ロートに流し込み、１Ｎ塩酸で酸性にし、エーテルで抽出操作を行った。有機層の溶媒を留去することによりジカルボン酸を粗生成物として得た。得られたジカルボン酸をジクロロメタンに溶解させ、そこへトリフルオロ酢酸無水物を加え、数時間攪拌した。揮発性の化合物をアスピレーターにより留去し、得られた残査をカラムクロマトグラフィーを用いることにより精製して生成物[２ｘ]を全収率で７８％で得た。
【０１１１】
実施例５［ペプチドを主骨格とする光学活性ヒドロキサム酸の合成］
ペプチドを主骨格とする光学活性ヒドロキサム酸を以下の手順で調製した。
（Ｎ-ベンジルコハク酸アミドの調製）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）における攪拌したコハク酸無水物の溶液（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）にベンジルアミンを４．５ｍＬ（４．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）添加した。約５分後、白い沈殿物が生じた。反応混合物を０℃まで冷却し濾過して白い固体のＮ-ベンジルコハク酸アミド（５．７４ｇ、６９％）を得た。ＴＬＣ（エチルアセテート／ヘキサン＝４：１）Ｒ_f＝０．１１；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２６−７．３８（ｍ、５Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、５．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｐｈ）、２．７３−２．７７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂）、２．５４−２．５６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂）
【０１１２】
【化３８】

【０１１３】
（ＰｈＣＨ₂ＮＨ-Ｓｕｃ-Ｇｌｙの調製）
攪拌したＮ-ベンジルコハク酸アミドの懸濁液（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）内のＧｌｙ-Ｏ-ｔ-Ｂｕ・ＨＣｌに（３６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に０．２４ｍＬのＮ-メチルモルフォリン（２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加すると反応混合物は透明な溶液になった。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）内のジヂクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（４５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過水を水に注ぎＣＨ₂Ｃｌ₂と一緒に抽出した。その結果生じた固体をトルエンで乾燥し、粗い白い固体ＰｈＣＨ₂ＮＨ-Ｓｕｃ-Ｇｌｙ-Ｏ-ｔ-Ｂｕを得て、これをそのまま次の反応に使用した。ＴＬＣ（クロロフォルム／メタノール／酢酸＝９０：８：２）Ｒ_f＝０．５９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２４−７．３５（ｍ、５Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．２１（ｂｒｓ、１Ｈ，ＮＨ），４．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｐｈ）、２．５４−２．６４（ｍ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂）、１．４７（ｓ、９Ｈ、ＣＨ₃）
【０１１４】
上記ＰｈＣＨ₂ＮＨ-Ｓｕｃ-Ｇｌｙ-Ｏ-ｔ-Ｂｕに２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。１２時間攪拌した後、揮発性液体を減圧下で取り除き残留物を乾燥させた。ジエチルエーテルを添加して固化し、次式で示すＰｈＣＨ₂ＮＨ-Ｓｕｃ-Ｇｌｙ（５００ｍｇ、９５％）を得た。ＴＬＣ（クロロフォルム／メタノール／酢酸＝９０：８：２）Ｒ_f＝０．２３；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ８．３４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２１−７．３２（ｍ、５Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂）、３．７２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂）、２．３８（ｓ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂）
【０１１５】
【化３９】

【０１１６】
［Ｐｈｅ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）の調製］
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で攪拌したＰｈｔ＜Ｐｈｅ-Ｎ（ＯＨ)(ＣＨＰｈ₂）の溶液１ｇ（９５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に９７μＬ（１００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水化物を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌後、更にヒドラジン一水化物（９７μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し７時間攪拌した。反応混合物の揮発性溶剤を減圧下で取り除き、残留物をカラムクロマトグラフィでシリカゲル６０エキストラ精製（アセトン／ヘキサン＝１：２）上で精製して、白い固体（４９２ｍｇ、７１％）のＰｈｅ-Ｎ（ＯＨ）（ＣＨＰｈ₂）を得た。ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン＝１：２、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．１０；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２６−７．３２（ｍ、１５Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、２Ｈ、ＮＨ₂）、７．０４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、３．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１４．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ₂Ｐｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１４．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ₂Ｐｈ）
【０１１７】
【化４０】

【０１１８】
［ＰｈＣＨ₂ＮＨ-Ｓｕｃ-Ｇｌｙ-Ｐｈｅ-Ｎ（ＯＨ)(ＣＨＰｈ₂）］の調製
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）内のＤＣＣ溶液（２２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＰｈＣＨ₂ＮＨ-Ｓｕｃ-Ｇｌｙ（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）内のＰｈｅ-Ｎ（ＯＨ)(ＣＨＰｈ₂)(３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に添加した。攪拌して２８時間後、反応混合物を濾過し、濾過水の溶剤を減圧下で蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂を残留物に添加して濾過によって取り除いた白い固体を沈殿させた。濾過水の溶剤を減圧下で取り除いた。残留物をシリカゲル６０エキストラピュア上のカラムクロマトグラフィ（ＴＨＦ／ヘキサン＝１：１）で精製し、次式で示すヒドロキサム酸ＰｈＣＨ₂ＮＨ-Ｓｕｃ-Ｇｌｙ-Ｐｈｅ-Ｎ（ＯＨ)(ＣＨＰｈ₂）（４８１ｍｇ、８１％）を得た。ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン＝１：２、ＦｅＣｌ₃染色）Ｒ_f＝０．０９；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨ₂）、８．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨ₂）、８．０２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨ）、７．１４-７．３６（ｍ、２０Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ、ＣＨＰｈ₂）、５．１６（ｄｔ、Ｊ＝３．０、８．４Ｈｚ、ＣＨＣＨ₂）、４．２３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂ＮＨ）、３．６４（ｄｑ、Ｊ＝５．７、１９．５Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂ＣＨ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１３．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯＣＨ₂ＮＨ）、２．３６（ｓ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂）
【０１１９】
【化４１】

【０１２０】
実施例６（不斉エポキシ化反応；反応１）
光学活性ヒドロキサム酸を用いて、バナジウム触媒を用いるアリルアルコールの不斉エポキシ化反応を以下の反応式により行った。
反応容器にトルエン（４．２ｍＬ）とヒドロキサム酸１ｇ（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、必要に応じて加熱し、溶解させた。この溶解液にトリイソプロポキシバナジルＶＯ（Ｏ-ｉ-Ｐｒ）₃（０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、反応溶液を０℃まで冷却した後、７８％ｔｅｒｔ-ブチル過酸化水素化物（ＴＢＨＰ）（０．７３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）とアリルアルコール（８８３ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で攪拌を続け、反応が終了したことを確認し、その後、反応溶液に亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、１時間攪拌し、ゆっくりと室温まで昇温し、分液ロートに流し込んだ。エーテルで抽出操作を３回繰り返し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ここで少量の反応溶液を採取し、シリカゲルのショートカラムにかけて、光学純度の決定用の溶液を調製した。光学純度はＨＰＬＣを用いて決定した（ＨＰＬＣ；column、ＡＳ；hexane／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１；flow rate＝０．２ｍｌ／ｍｉｎ；２２０ｎｍ：４０ｍｉｎ、４４ｍｉｎ）。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）で精製してエポキシアルコールを得た。また、収率は単離収率で示した。
【０１２１】
【化４２】

【０１２２】
上記不斉化エポキシ反応において、ヒドロキサム酸として、ヒドロキサム酸(1g)を用いるとエポキシアルコール（９１％；６２％ｅｅ）が得られ、前記実施例５記載のペプチドベースのヒドロキサム酸を用いるとエポキシアルコール（９５％；１１％ｅｅ）が得られた。また、次式（III）に示されるヒドロキサム酸においてアミノ酸部分（Ｒ部分）を種々変化させた、前記ヒドロキサム酸(1a)〜(1j)を用いた場合の結果を図１に示す。図１の結果から、Ｒ部分がtert-ブチル基のヒドロキサム酸(1f)を用いた場合がエナンチオ選択性に優れていることがわかった。
【０１２３】
【化４３】

【０１２４】
そこで、次式（IV）に示されるヒドロキサム酸においてアミノ酸の窒素上の保護基部分を種々変化させた、前記ヒドロキサム酸(1f) 及び(1k)〜(1s)を用いた場合の結果を図2に示す。図２の結果から、前記保護基部分が１，８-ナフタレンジカルボニル基のヒドロキサム酸(1q)を用いた場合がエナンチオ選択性に優れていることがわかった。
【０１２５】
【化４４】

【０１２６】
続いて、次式（Ｖ）に示されるヒドロキサム酸においてヒドロキシルアミン部分を種々変化させた、前記ヒドロキサム酸(1q)及び(1t)〜(1z)を用いた場合の結果を図３に示す。図３の結果から、前記ヒドロキシルアミン部分がジ（ナフト−１−イル）メチル基のヒドロキサム酸(1w)を用いた場合がエナンチオ選択性に優れていることがわかった。すなわち前記式（II）で表されるヒドロキサム酸(1w)を用いるとエポキシアルコール（９６％；９５％ｅｅ）が得られることがわかった。
【０１２７】
【化４５】

【０１２８】
実施例７（不斉エポキシ化反応；反応２）
光学活性ヒドロキサム酸を用いて、バナジウム触媒を用いるアルコールの不斉エポキシ化反応を以下の反応式により行った。反応は上記Ａ−６と同一条件で行った。光学純度の決定は生成物のエポキシアルコールを単離した後にそれぞれの基質に従ってＨＰＬＣあるいはＧＬＣを用いて決定した。
【０１２９】
【化４６】

【０１３０】
【発明の効果】
本発明の新規光学活性ヒドロキサム酸配位子は、アミノ酸(光学活性化合物)、アミノ酸の窒素上の保護基(イミド型の保護基)、そしてヒドロキシルアミン部分の三部分から構成され、それぞれを種々変化させることにより、多数の類似した配位子を合成することが可能である。アミノ酸と保護基は市販されているものが多数あり、入手が容易であるという利点がある。また、配位子を合成する経路は二経路と非常に短く、実用的である。また、本発明の光学活性ヒドロキサム酸配位子を用いて、バナジウム触媒を用いるアリルアルコールの不斉エポキシ化反応を行うと、最高で９５％ｅｅの高い選択性を達成することが可能となり、本発明の光学活性ヒドロキサム酸配位子を用いる不斉エポキシ化反応は、高い触媒活性と選択性、非ハロゲン系溶媒の利用、操作上の簡便さという特徴を有している。また、バナジウム濃度は基質に対して０．００１〜０．０１当量の使用で高い選択性が達成できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のアミノ酸部分を種々変化させた各種ヒドロキサム酸を用いた場合のエポキシアルコールの収率とエナンチオ選択率の結果を示す図である。
【図２】本発明のアミノ酸の窒素上の保護基部分を種々変化させた各種ヒドロキサム酸を用いた場合のエポキシアルコールの収率とエナンチオ選択率の結果を示す図である。
【図３】本発明のヒドロキシアミン部分を種々変化させた各種ヒドロキサム酸を用いた場合のエポキシアルコールの収率とエナンチオ選択率の結果を示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel optically active hydroxamic acid ligand having an amino acid as a main skeleton, which is useful as a catalyst for asymmetric oxidation reaction such as a catalyst for asymmetric epoxidation reaction.
[0002]
[Prior art]
The development of new and effective chiral catalysts for enantioselective synthesis has recently received particular attention in synthetic organic chemistry (Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III, 1999). Hydroxamic acid is an excellent ligand for metal ions, and is used as an indicator for metal ion detection (Chem. Rev. 33, 209, 1943). In 1977, Sharpless et al. Reported that hydroxamic acid is very resistant to oxidation and is believed to have excellent binding to molybdenyl and vanadium ions. According to this report, VO (acac)₂And asymmetric epoxidation of allyl alcohol in the presence of chiral hydroxamic acid (J. Am. Chem. Soc. 99, 1990, 1977, Aldrichim. Acta 12, 63, 1979, CHEMTECH 15, 692, 1985, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 1059, 1995). However, this type of catalyst did not reach a practical level by this method of dynamic ligand exchange or ligand deceleration (Chem. Ber./Recueil 130, 887, 1997, Synlett 899, 2000). . The present inventors recently reported a vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation of allyl alcohol using a chiral binaphthyl-modified hydroxamic acid (Org. Chem. 64, 338, 1999). The state at the start of vanadium oxidation, hydroxamic acid Clarified that some of the properties of chiral vanadium complexes play an important role in increasing the rate and enantioselectivity, such as π-action or steric repulsion between metal binding sites and oxidants .
[0003]
On the other hand, combinatorial chemistry, related technologies, and peripheral technologies have been rapidly developed since the mid-1990s as new methodologies for exploring highly functional and target functional materials and optimizing structures by making experiments faster. Is showing. The basis of this is to quickly adjust a large number of candidate compound groups by designing and setting the “candidate group” of target brain substances and the adjustment method in advance so as to be constructed from “combinations” of several units. The purpose is to evaluate their functions efficiently. As a result, a trial and error study of 3 to 4 digits or more is carried out as compared with the prior art. Development of homogeneous catalysts using such combinatorial chemistry is also known (Chemical Industry, February 2000, pages 59-65).
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel optically active hydroxamic acid ligand useful as a catalyst for asymmetric oxidation reaction such as a catalyst for asymmetric epoxidation reaction, particularly a novel optically active hydroxamic acid ligand having an amino acid as a main skeleton. Is to provide.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
Katsuki-Sharpless oxidation is one of the powerful methods for synthesizing optically active compounds. The present inventors prepared an optically active hydroxamic acid library, and studied the asymmetric epoxidation reaction by these vanadium complexes. The asymmetric epoxy of allyl alcohol by vanadium catalyst using the chiral binaphthyl modified hydroxamic acid by the present inventors. For effective asymmetric epoxidation using combinatorial and related technologies (Curr. Opin. Chem. BIol. 3, 313, 1999, Comprehensive Asymmetric catalysis I-III 3, 1389) Attempts to identify vanadium catalysts, reconstruct the hydroxamic acid-bearing binaphthyl group into a novel α-amino acid-based hydroxamic acid suitable for ligand library synthesis, and a chiral α-amino acid with a very simple structure Base hydroxamic acid ligand is an efficient catalyst in allyl alcohol asymmetric epoxidation Found the door, which resulted in the completion of the present invention.
[0006]
  That is, the present invention provides the following general formula (I)
[Chemical 3]

[In formula (I), R₁Is, Phenyl group, indolyl group, phthalimide group or methylthio groupSubstituentC1-6 alkyl group which may haveR₂And R_ThreeIs, A group that forms a cyclic imide group with an adjacent nitrogen atom, such as a phthaloyl group, 4-methylphthaloyl group, tetrafluorophthaloyl group, tetrachlorophthaloyl group, 2,3-dimethylmalonyl group 2,3-diphenylmalonyl group, 2,3-naphthalenedicarbonyl group, 1,8-naphthalenedicarbonyl group, 4-bromo-1,8-naphthalenedicarbonyl group, or 2,3- (9H, 10H-anthra -9,10-nyl) malonyl groupR_FourIsA diarylmethyl group, a fluorenyl group, or a 2,2′-ethylenediphenylmethyl group, which is a phenyl group or a naphthyl group, wherein the aryl group may be substituted with a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkoxy groupIndicates. Or an optically active hydroxamic acid represented by, PlaceC1-6 alkyl group optionally having a substituentIs a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, sec -Butyl group, tert -Butyl group, benzyl group, 3-indolylmethyl group, 4-phthalimidobutyl group, 2-methylthioethyl groupThe optically active hydroxamic acid according to claim 1 (claim 2) or R₂And R_ThreeIs a group that forms a cyclic imide group with an adjacent nitrogen atomIs 2,3-diphenylmalonyl group or 1,8-naphthalenedicarbonyl groupThe optically active hydroxamic acid according to claim 1 or 2 (claim 3) orTheArylmethyl groupAre diphenylmethyl, bis (o-tolyl) methyl, bis (o-isopropylphenyl) methyl, bis (3,5-di- ( t-butyl ) Phenyl) methyl group, di (naphth-1-yl) methyl group or bis (2-methoxynaphth-1-yl) methyl groupThe optically active hydroxamic acid according to any one of claims 1 to 3 (claim 4) or the following formula (II):
[Formula 4]

It is related with the optically active hydroxamic acid characterized by these (Claim 5).
[0007]
  Further, the present invention is characterized by reacting an amino acid with a carboxylic acid anhydride, converting the produced carboxylic acid into a carboxylic acid chloride, and then reacting the carboxylic acid chloride with hydroxylamine.It is represented by the general formula (I) according to claim 1Method for producing optically active hydroxamic acid (Claim 6), catalyst for asymmetric oxidation reaction comprising optically active hydroxamic acid according to any one of claims 1 to 6 as an active ingredient (Claim 7), asymmetric oxidation reaction The asymmetric epoxidation reaction of allyl alcohol using a vanadium catalyst, wherein the catalyst for asymmetric oxidation reaction according to claim 7 (Claim 8) or the asymmetric epoxidation reaction is characterized in that is an asymmetric epoxidation reaction The catalyst for an asymmetric oxidation reaction according to claim 8 (claim 9).
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the optically active hydroxamic acid represented by the general formula (I) of the present invention, R₁Represents a substituent containing no functional group, and R₂And R_ThreeIndependently or in combination represent a protecting group on nitrogen, R_FourRepresents a substituent containing no functional group. Here, the substituent containing no functional group is a functional group that inhibits the asymmetric epoxidation reaction, such as a sulfhydryl group (—SH) amino group (—NH₂), A substituent that does not contain a functional group such as a carboxyl group (—COOH), and the substituent that does not contain such a functional group includes a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, and a substituent. And an alkoxy group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a group having a heterocyclic ring such as imidazole and indole which may have a substituent, and the like. The substituents in these compounds are alkyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, acyl, nitro, cyano, amino, aryl, halogen, azide. Group, carbonyl group, nitrile group, and the like.
[0009]
R in the general formula (I)₁As shown in the following formula, alanine (1a), 2-aminobutyric acid (1b), valine (1c), isoleucine (1d), leucine (1e), tert-leucine (1f), phenylalanine (1g), tryptophan ( 1h), methyl group, ethyl group, nor-propyl group, iso-propyl group, nor-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl which are side chains of various amino acids such as lysine (1i), methionine (1j) In addition to an alkyl group that may have a substituent such as a group, an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group, and an aralkyl group that may have a substituent such as a benzyl group or a phenethyl group Among them, among them, t-butyl group, benzyl group and the like that can impart high enantioselectivity in the asymmetric epoxidation reaction are preferable.
[0010]
[Chemical formula 5]

[0011]
R in the general formula (I)₂And R_ThreeAs the same or different, it represents an alkyl group, aryl group, cycloalkyl group, hydroxyl group, alkoxy group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, acyl group, imine group, sulfonamide group, carbamate group, etc.₂And R_ThreeMay combine with each other to form an aromatic or non-aromatic cyclic group with the adjacent nitrogen atom. Preferred examples of these cyclic groups include groups that form a cyclic imide group together with adjacent nitrogen atoms, which may have other condensed rings or substituents. Specific examples of the group that forms a cyclic imide group with an adjacent nitrogen atom include a phthaloyl group, a 4-methylphthaloyl group, a tetrafluorophthaloyl group, a tetrachlorophthaloyl group, and 2,3- Dimethylmalonyl group, 2,3-diphenylmalonyl group, 2,3-naphthalenedicarbonyl group, 1,8-naphthalenedicarbonyl group, 4-bromo-1,8-naphthalenedicarbonyl group, 2,3- (9H, 10H-anthra-9,10-nyl) malonyl group and the like, among them, 2,3-diphenylmalonyl group and 1,8-naphthalene which can impart high enantioselectivity in asymmetric epoxidation reaction A dicarbonyl group and the like are preferable.
[0012]
[Chemical 6]

[0013]
R in the general formula (I)_FourAs alkyl groups such as methyl group, ethyl group, nor-propyl group, iso-propyl group, nor-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, diphenylmethyl group represented by the following formula, bis ( o-tolyl) methyl group, bis (o-isopropylphenyl) methyl group, bis (3,5-di- (t-butyl) phenyl) methyl group, di (naphth-1-yl) methyl group, 2,2 ′ -An alkyl group which may have a substituent such as ethylenediphenylmethyl group and bis (2-methoxynaphth-1-yl) methyl group; a C1-6 alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group and propoxy group; And an aralkyl group which may have a substituent such as benzyl group and phenethyl group. Among these, a diary represented by the following formula which can impart high enantioselectivity in asymmetric epoxidation reaction: Rumethyl group, in particular, bis (o-tolyl) methyl group, bis (2-methoxynaphth-1-yl) methyl group, bis (o-isopropylphenyl) methyl group having a substituent in the ortho position, di (naphtho-1) -Yl) methyl group and the like are preferable.
[0014]
[Chemical 7]

[0015]
Hydroxamic acid having an amino acid as the main skeleton of the present invention is a useful asymmetric ligand, and this asymmetric ligand is an amino acid (optically active compound), a protecting group on nitrogen of amino acid (protecting group such as imide type). ), And an important element as an asymmetric ligand that can be synthesized into three finely tunable hydroxylamine moieties, each of which can be easily synthesized to produce a number of similar ligands. It has some flexibility. For example, combinatorial methods can be used to search for hydroxamic acid ligands that are optimal for asymmetric epoxidation reactions of allyl alcohol using vanadium catalysts, etc., and have high catalytic activity, high enantioselectivity, and allyl alcohol is unaffected. Optically active hydroxamic acids that undergo epoxidation can be identified.
[0016]
To see the effects of asymmetric ligands, apply them to asymmetric epoxidation reactions using vanadium catalysts of allyl alcohol as shown in the following formula, and design optimal ligands from the evaluation of enantioselectivity. Can do. In order to optimize, the ligand amino acid, amino acid nitrogen protecting group, and hydroxylamine three parts are changed variously, specifically, step by step with amino acid, protecting group, hydroxylamine part Optimized hydroxamic acid ligand capable of finally obtaining an epoxy alcohol having high yield and high enantioselectivity, such as the hydroxamic acid ligand represented by the formula (II) Can be obtained.
[0017]
The optically active hydroxamic acid is produced by reacting an amino acid or peptide with a carboxylic acid anhydride, converting the resulting carboxylic acid into a carboxylic acid chloride, and then reacting the carboxylic acid chloride with hydroxylamine. The present invention also includes a hydroxamic acid obtained by such a method for producing an optically active hydroxamic acid. Examples of the amino acid include various amino acids such as alanine, 2-aminobutyric acid, valine, isoleucine, leucine, tert-leucine, phenylalanine, tryptophan, lysine, methionine, and arginine. Examples include dipeptides and tripeptides that are amino acids.
[0018]
Examples of the carboxylic acid anhydride include saturated or unsaturated aliphatic dicarboxylic acid anhydrides such as phthalic anhydride, succinic anhydride, and maleic anhydride, tetrahydrophthalic anhydride, hexahydrophthalic anhydride (1,2- Saturated or unsaturated non-aromatic cyclic polyvalent carboxylic acid anhydride (cycloaliphatic polycarboxylic acid) such as cyclohexanedicarboxylic acid anhydride) and 1,2,3,4-cyclohexanetetracarboxylic acid 1,2-anhydride Anhydride), heptic acid anhydride, hymic anhydride, etc., bridged cyclic polycarboxylic acid anhydride (alicyclic polycarboxylic acid anhydride), phthalic anhydride, tetrabromophthalic anhydride, tetrachlorophthalic anhydride, Nitrophthalic anhydride, trimetic anhydride, methylcyclohexytricarboxylic anhydride, pyromellitic anhydride, melittic anhydride, 1,8; 4,5 Aromatic polyvalent carboxylic acid anhydrides such as naphthalene tetracarboxylic dianhydride can be exemplified and include phthalic acid, 4-methylphthalic acid, tetrafluorophthalic acid, tetrachlorophthalic acid, 2,3-dimethylmalonic acid, 2,3-diphenylmalonic acid, 2,3-naphthalenedicarboxylic acid, 1,8-naphthalenedicarboxylic acid, 4-bromo-1,8-naphthalenedicarboxylic acid, 2,3- (9H, 10H-anthra-9,10 -Nyl) malonic acid can be preferably exemplified.
[0019]
Although it does not restrict | limit especially as said hydroxylamine, Hydroxylamine hydrochloride (NH is added to the diaryl alcohol obtained by making aryl halide and ethyl formate (HCOOOEt) react.₂Diarylmethylhydroxylamine that can be obtained by reacting (OH · HCl) is preferred, and specifically, bis (0-tolyl) methylhydroxylamine, bis (2-isopropylphenyl) methylhydroxylamine, bis (3, 5-di-tert-butylphenyl) methylhydroxylamine, di (naphth-1-yl) methylhydroxylamine, bis (2-methoxynaphth-1-yl) methylhydroxylamine, 2,2′-ethylenediphenylhydroxylamine It can illustrate suitably.
[0020]
The catalyst for asymmetric oxidation reaction of the present invention may be any catalyst as long as it contains optically active hydroxamic acid as an active ingredient, and examples of such asymmetric oxidation reaction include asymmetric epoxidation reaction. . The optically active hydroxamic acid of the present invention can be suitably used for the asymmetric epoxidation reaction of allyl alcohol using a vanadium catalyst among the above asymmetric epoxidation reactions.
[0021]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples, but the technical scope of the present invention is not limited to the examples.
Example 1 [Analysis method and material]
Infrared spectra were measured with a Shimadzu FTIR-9100.¹1 H NMR spectra were recorded on a Varian Gemini-300 (300 MHz) spectrometer.¹1 H NMR chemical substitutions were expressed in ppm downfield relative to the internal standard (tetramethylsilane at 0 ppm). In the decomposition pattern, s is a singlet, d is a doublet, t is a triplet, q is a quartet, m is a multiplet, and br is a broad peak.¹³C NMR spectra were measured with a Varian Gemini-300 (75 MHz) spectrometer, and the internal standard (CDCl at 77.0 ppm) was measured._Three) In ppm using the solvent.⁵¹V NMR spectra were measured with a Varian Gemini-300 (79 MHz) spectrometer and VOCl as an external standard (0 ppm)._ThreeIt was expressed in ppm in comparison with. Gas-liquid chromatography (GLC) analysis was performed on a Shimadzu GC-17A instrument equipped with a flame ionization detector and a β-TA (0.25 mm × 25 m) capillary column using nitrogen as the carrier gas. High performance liquid chromatography (HPLC) analysis was performed with a Shimadzu LC-10AD instrument and SPD-M10A UV detector using a chiral static column (Daicel, AS or OD-H). The optical rotation was measured with a JASCO DIP-100 digital polarimeter. All experiments were performed using a magnetic stirrer in an oven-dried glass apparatus. The reaction product is silica gel E.I. Purified by flash chromatography on Merck 9385 or silica gel 60 extra pure. Thin layer chromatography (TLC) analysis was performed on Merck pre-coated TLC plates (silica gel 60GF254, 0.25 mm). Microanalysis was conducted at the Faculty of Agriculture, Nagoya University.
[0022]
Toluene and dichloromethane (CH₂Cl₂) Was stored with 4Å molecular sieves (MS). N, N diisopropylethylamine (i-Pr₂NEt) was stored in KOH pellets. VO (O-i-Pr)_ThreeAnd 78% tert-butyl hydroperoxide (TBHP) were purchased from High Purity Chemicals and Katayama Chemicals, respectively. Purchased α-amino acids, acid anhydrides, and simple chemical products were used. Allyl alcohol etc. used what was separated and identified previously. These are quoted elsewhere. Diphenylmethylhydroxylamine and 9-fluorenylhydroxylamine were prepared according to the method described in the literature (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I; 643, 1979).
[0023]
Example 2 (Synthesis of amino acid-derived hydroxamic acid ligand)
A hydroxamic acid ligand having an amino acid as the main skeleton was synthesized according to the following reaction formula.
<Step 1> Various amino acids [1] (3 mmol) and carboxylic anhydride [3] (3.3 mmol) were dissolved in DMF (1.5 mL) and stirred at 100 ° C. for 6 to 12 hours. After cooling to 0, it was transferred to a separatory funnel using ethyl acetate, and the organic solvent was washed several times with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off using a rotary evaporator, and hexane was added to precipitate a solid to obtain a crude product [2]. Moreover, it refine | purified using column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) as needed. The yield was 27-100%.
[0024]
[Chemical 8]

[0025]
<Steps 2 and 3> Carboxylic acid [2] (1.0 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), oxalyl chloride (1.5 equiv) and DMF (catalytic amount, .about.0.01 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, the solvent was distilled off with an aspirator, and the solvent was sufficiently distilled off using a vacuum pump to obtain carboxylic acid chloride [4] as a crude product. Subsequently, the carboxylic acid chloride [4] was dissolved in dichloromethane (10 mL), and a solution of hydroxylamine [5] (0.9 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added thereto at room temperature, followed by stirring for 1 to 2 hours. Diisopropylamine (0.9 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction mixture is poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, the organic layer is separated, and the organic compound is extracted from the aqueous layer with dichloromethane. The mixture of the organic layer and the extract is washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, and sodium sulfate is used. The organic layer was dried, the solvent was distilled off using a rotary evaporator, and purification was performed using column chromatography (silica gel 60 extra pure) to obtain hydroxamic acid [6] in a yield of ˜50%. The pure hydroxamic acid was then recrystallized using a suitable solvent.
[0026]
Examples of the amino acid [1] include alanine (1a), 2-aminobutyric acid (1b), valine (1c), isoleucine (1d), leucine (1e), tert-leucine (1f), phenylalanine (1g), tryptophan ( 1h), lysine (1i), methionine (1j), and carboxylic acid anhydride [3] includes phthalic anhydride (Pht), 4-methylphthalic anhydride (1k), tetrafluorophthalic anhydride (1l), Tetrachlorophthalic anhydride (1m), 2,3-dimethylmalonic anhydride (1n), 2,3-diphenylmalonic anhydride (1o), 2,3-naphthalenedicarboxylic anhydride (1p), 1,8- Naphthalenedicarboxylic acid (1q), 4-bromo-1,8-naphthalenedicarboxylic acid anhydride (1r), and 2,3- (9H, 10H-anthra-9,10-nyl) malonic acid (1s) were used. The physical properties of various N-diacylamino acids [3], which are reaction products of various amino acids [1] and various carboxylic anhydrides [3], are shown below.
[0027]
2-1 N-diacylamino acid
Phthaloyl-alanine (Pht <Ala):¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 7.85-7.92 (m, 4H, Ar-H), 4.86 (q, J = 7.2 Hz, 1H, CHCO), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH_Three); IR (KBr) 3250, 3000, 2923, 1779, 1759, 1721, 1709, 1611, 1468, 1395, 1076, 884, 722 cm^-1.
[0028]
Phthaloyl-2-aminobutyric acid (Pht <Abu):¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 7.86-7.93 (m, 4H, Ar-H), 4.65 (dd, J = 5.1, 10.2 Hz, 1H, CHCO), 2.00-2.17 (m, 2H, CH₂), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH_Three); IR (KBr) 3631, 3237, 2977, 1771, 1755, 1721, 1701, 1613, 1466, 1395, 1084, 901, 723 cm^-1.
[0029]
Phthaloyl-valine (Pht <Val):¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 7.87-7.94 (m, 4H, Ar-H), 4.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CHCO), 2.56 (m, J = 7.8 Hz, 1H, CHCH)_Three), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH_Three), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH_Three);¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) Δ 174.4, 167.7, 134.3, 131.5, 123.6, 57.5, 28.4, 20.9, 19.5; IR (KBr) 3250, 2969, 1773, 1761, 1713 , 1694, 1611, 1468, 1399, 1075, 905, 731 cm^-1.
[0030]
Phtaloyl-isoleucine (Pht <Ile):¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 7.86-7.93 (m, 4H, Ar-H), 4.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CHCO), 2.36 (br s, 1H, CHCH)₂), 1.40-1.50 (m, 1H, CH₂), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH_ThreeCH), 0.90-1.00 (m, 1H, CH₂), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH_ThreeCH₂);¹³C NMR (75 MHz, CDCl_Three) Δ 174.7, 167.7, 134.3, 131.5, 123.6, 56.9, 34.3, 25.8, 16.8, 10.9; IR (KBr) 3247, 2967, 2930 , 1771, 1763, 1717, 1698, 1694, 1611, 1468, 1401, 1194, 907, 731 cm^-1.
[0031]
Phtaloyl-leucine (Pht <Leu):¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 7.86-7.92 (m, 4H, Ar-H), 4.77 (dd, J = 4.5, 11.4 Hz, 1H, CHCO), 2.16 (ddd, J = 4.2) , 11.7, 15.3 Hz, 1H, CH₂), 1.83 (ddd, J = 4.5, 10.2, 14.4 Hz, 1H, CH₂), 1.37-1.47 (m, 1H, CHCH_Three), 0.85 (t, J = 5.4 Hz, 6H); IR (KBr) 3025, 2965, 2936, 1779, 1728, 1713, 1611, 1466, 1387, 1289, 1173, 930, 718 cm^-1.
[0032]
Phthaloyl-tert-leucine (Pht <Tle):¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 7.87-7.94 (m, 4H, Ar-H), 4.48 (s, 1H, CHCO), 1.09 (s, 9H, CH_Three); IR (KBr) 3248, 2967, 1773, 1757, 1715, 1613, 1468, 1391, 1333, 1217, 1150, 903, 718 cm^-1.
[0033]
Phthaloyl-phenylalanine (Pht <Phe):¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.77-7.79 (m, 2H, Ar-H), 7.68-7.70 (m, 2H, Ar-H), 7.10-7.20 (m, 5H, Ar-H) ), 5.21 (t, J = 8.9 Hz, CHCO), 3.60 (d, J = 8.9 Hz, CH₂); IR (KBr) 3276, 2924, 1773, 1752, 1705, 1696, 1611, 1399, 1347, 1219, 1200, 1103, 1075, 943, 723 cm^-1.
[0034]
Phthaloyl-tryptophan (Pht <Trp):¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 10.72 (s, 1H, NH), 7.80 (s, 4H, Ar—H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar—H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar—H), 6.96-7.01 (the two peaks overlapped. 2H, Ar—H), 6.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 5.09 (dd, J = 6.6, 9.3 Hz, 1H, CHCO), 3.53-3.56 (m, 2H, CH₂); IR (KBr) 3416, 2921, 1775, 1709, 1617, 1393, 1358, 1194, 1107, 945, 720 cm^-1.
[0035]
Phthaloyl-lysine (Pht <Lys) (phthalyl):¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 7.85 (s, 4H, Ar—H), 7.77-7.79 (m, 4H, Ar—H), 4.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H, CHCO), 3. 50 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH₂N), 2.93 (q, J = 8.1 Hz, 2H, CH₂CH), 1.50-1.62 (m, 2H, CH₂CH₂), 1.23 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H, CH₂CH₂).
[0036]
Phthaloyl-methionine (Pht <Met):¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 7.86-7.93 (m, 4H, Ar-H), 4.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H, CHCO), 2.46-2.56 (m, 2H, CH₂), 2.32-2.39 (m, 2H, CH₂), 2.00 (s, 3H, CH_Three); IR (KBr) 3220, 2919, 1779, 1748, 1703, 1468, 1395, 1211, 1169, 1103, 947, 722 cm^-1.
[0037]
4-Methylphthaloyl-Tle:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, Ar—H), 7.67 (s, 1 H, Ar—H), 7.53 (dd, J = 0.3, 7.5 Hz, 1 H) , Ar-H), 4.71 (s, 1H, CHCO), 2.51 (s, 3H, Ar-CH)_Three), 1.17 (s, 9H, CH_Three).
[0038]
Tetrafluorophthaloyl-tert-leucine (3,4,5,6-Tetrafluorophthaloyl-Tle):¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 4.68 (s, 1H, CHCO), 1.19 (s, 9H, CH_Three).
[0039]
Tetrachlorophthaloyl-tert-leucine (3,4,5,6-Tetrachlorophthaloyl-Tle):¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 4.72 (s, 1H, CHCO), 1.19 (s, 9H, CH_Three).
[0040]
2,3-Dimethylmalonyl-Tle:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 4.52 (s, 1H, CHCO), 1.99 (s, 6H, CH_ThreeC = C), 1.12 (s, 9H, CH_ThreeC).
2,3-Diphenylmalloy-Tle:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.48-7.51 (m, 5H, Ar-H), 7.35-7.39 (m, 5H, Ar-H), 4.70 (s, 1H, CHCO), 1.21 ( s, 9H, CH_Three).
[0041]
2,3-Naphthalenedicarbonyl-Tle:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 8.31 (s, 2H, Ar—H), 8.08-8.10 (m, 2H, Ar—H), 7.70-7.74 (m, 2H, Ar—H), 4. 84 (s, 1H, CHCO), 1.22 (s, 9H, CH_Three).
[0042]
1,8-Naphthalenedicarbonyl-Tle:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 8.61 (dd, J = 6.9, 11.7 Hz, 2H, Ar—H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar—H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Ar-H), 5.62 (s, 1H, CHCO), 1.21 (s, 9H, CH_Three).
[0043]
4-Bromo-1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle: 4-Bromo-1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 8.60-8.72 (the two peaks overlapped. 2H, Ar—H), 8.40-8.48 (m, 1H, Ar—H), 8.08 (d, J = 8) .9 Hz, 1 H, Ar—H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, Ar—H), 5.59 (s, 1 H, CHCO), 1.20 (s, 9 H, CH_Three).
[0044]
2,3- (9H, 10H-anthra-9,10-nyl) malonyl-tert-leucine (9,10-Dihydro-9,10-ethenoanthracene-11,12-dicarbonyl-Tle):¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.39-7.46 (m, 4H, Ar—H), 699-7.08 (m, 4H, Ar—H), 5.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H, CHAr) ), 4.63 (d, J = 9.3 Hz, CHCO), 1.02 (s, 9H, CH_Three).
[0045]
2-2 Preparation of hydroxamic acid
Hydroxamic acid (1a); Pht <Ala-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of 0.1M solution of Pht <Ala-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.2M solution of diphenylmethylhydroxylamine in was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt (0.21 mL, 1.2 mmol). After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave a white solid Pht <Ala-N (OH) (CHPh₂) (1a) was obtained. Hydroxamic acid (1a) was further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.60-7.80 (br d, 4H, Ar—H on phthaloyl), 7.18-7.40 (br s, 11H, Ar—H and OH), 5.39 (q, J = 7.8 Hz, 1 H, CH), 1.80 (br s, 3 H, CH_Three: C_{twenty four}H₂₀N₂O_Four: C, 71.99; H, 5.03; N, 7.00
[0046]
[Chemical 9]

[0047]
Hydroxamic acid (1b); Pht <Abu-N (OH) (CHPh₂) Preparation of 1b
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of (S) -N-phthaloyl-2-aminobutyryl chloride in CH₂Cl₂A solution of diphenylmethylhydroxylamine (159 mg, 0.8 mmol) in (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt (0.21 mL, 1.2 mmol). After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 5) gave a solid Pht <Abu-N (OH) (CHPh₂) (1b) was obtained. Hydroxamic acid (1b) can also be purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (81 mg, 24%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.82 (br s, 4H, Ar-H), 7.17-7.32 (m, 10H, Ar-H), 6.77 (s, 1H, CHPh)₂), 5.20 (q, 1H, CHCH)₂), 2.33 (br-s, 1H, CH₂), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, CH_Three: C_{twenty five}H_{twenty two}N₂O_Four: C, 72.45; H, 5.35; N, 6.7; Detection: C, 72.42; H, 5.26; N, 6.73
[0048]
[Chemical Formula 10]

[0049]
Hydroxamic acid (1c); Pht <Val-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of 0.1 M solution of Pht <Val-Cl in₂Cl₂A solution of diphenylmethylhydroxylamine (159 mg, 0.8 mmol) in (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt (0.21 mL, 1.2 mmol). After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 5) gave a solid Pht <Val-N (OH) (CHPh₂) (1c) was obtained. Hydroxamic acid (1c) can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (190 mg, 56%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 2, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.29;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.83 (br s, 4H, Ar—H), 7.07-7.30 (m, 10H, Ar—H), 6.79 (s, 1H, CHPh)₂), 4.92 (s, 1H, CHCO), 2.75 / 2.87 (m, 1H, CH (CH_Three)₂), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH_Three), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH_Three: C₂₆H_{twenty four}N₂O_Four: C, 72.88; H, 5.65; N, 6.54; Detection: C, 72.87; H, 5.58; N, 6.56
[0050]
Embedded image

[0051]
Hydroxamic acid (1d); Pht <Ile-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of 0.1 M solution of Pht <Ile-Cl in₂Cl₂A solution of diphenylmethylhydroxylamine (159 mg, 0.8 mmol) in (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt (0.21 mL, 1.2 mmol). After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 5 then 1: 3) gave a solid Pht <Ile-N (OH) (CHPh₂) (1d) was obtained. Hydroxamic acid (1d) can also be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (171 mg, 48%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 5, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.09;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.82 (br s, 4H, Ar-H), 7.07-7.40 (m, 10H, Ar-H), 6.80 (s, 1H, CHPh)₂), 5.02 (d, J = 9.0 Hz, CHCO), 2.64 (br s, 1H, CHCH)_Three), 1.37 (br s, 1H, CH₂), 1.26 (br s, 1H, CH₂), 1.02 (d, J = 9.6 Hz, CH_ThreeCH), 0.86 (t, J = 8.4 Hz, CH_ThreeCH₂: C₂₇H₂₆N₂O_Four: C, 73.28; H, 5.92; N, 6.33; Detection: C, 73.29; H, 5.79; N, 6.31
[0052]
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[0053]
Hydroxamic acid (1e); Pht <Leu-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of 0.1 M solution of Pht <Leu-Cl in₂Cl₂A solution of diphenylmethylhydroxylamine (159 mg, 0.8 mmol) in (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt (0.19 mL, 1.1 mmol). After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 6) gave a solid Pht <Leu-N (OH) (CHPh₂) (1e) was obtained. Hydroxamic acid (1e) can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (199 mg, 56%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.49;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ. : C₂₇H₂₆N₂O_Four: C, 73.28; H, 5.92; N, 6.33; Detection: C, 73.31; H, 5.74; N, 6.25
[0054]
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[0055]
Hydroxamic acid (1f); Pht <Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of 0.1 M solution of Pht <Tle-Cl in₂Cl₂A solution of diphenylmethylhydroxylamine (159 mg, 0.8 mmol) in (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt (0.19 mL, 1.1 mmol). After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 9) gave a solid Pht <Tle-N (OH) (CHPh₂) (1f) was obtained. Hydroxamic acid (1f) can also be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (146 mg, 41%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 9, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.08;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.82 (br s, 4H, Ar-H), 7.16-7.28 (m, 10H, Ar-H), 6.78 (s, 1H, CHPh)₂), 4.96 (s, 1H, CHCO), 1.14 (s, 9H, CH)_Three);¹³C NMR (75 MHz, CD_ThreeOD) δ. : C₂₇H₂₆N₂O_Four: C, 73.28; H, 5.92; N, 6.33; Detection: C, 73.27; H, 5.85; N, 6.25
[0056]
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[0057]
Hydroxamic acid (1 g); Pht <Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 25 mL of 0.1 M solution of Pht <Phe-Cl in₂Cl₂A solution of diphenylmethylhydroxylamine (399 mg, 2.0 mmol) in (10 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt (0.44 mL, 2.5 mmol). After 30 minutes, a solid title compound was obtained by extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 4). Hydroxamic acid (1 g) can be further purified by recrystallization from methanol (604 mg, 63%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 3, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.10;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.82 (br s, 4H, Ar-H), 7.06-7.28 (m, 10H, Ar-H), 6.78 (s, 1H, CHPh)₂), 4.96 (s, 1H, CHCO), 1.14 (s, 9H, CH)_Three);¹³CNMR (75 MHz, CD_ThreeOD) δ. : C₃₀H_{twenty four}N₂O_Four: C, 75.61; H, 5.08; N, 5.88; Detection: C, 75.59; H, 5.05; N, 5.80
[0058]
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[0059]
Hydroxamic acid (1h); Pht <Trp-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of 0.1 M solution of Pht <Trp-Cl in₂Cl₂A solution of diphenylmethylhydroxylamine (159 mg, 0.8 mmol) in (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 3) gave a solid Pht <Trp-N (OH) (CHPh₂) (1h) was obtained. Hydroxamic acid (1h) can be further purified by recrystallization from methanol (51 mg, 12%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.22;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.72 (s, 4H, Ar—H), 7.58 (d, J = 6.7 Hz, Ar—H), 7.21-7.32 (m, 12H, Ar—H), 6 .88-7.05 (m, 3H, Ar-H), 6.84 (s, 1H, CHPh)₂), 5.74 (dd, J = 5.1, 10.8 Hz, 1H, CHCO), 3.82-3.90 (m, 1H, CH₂C) 3.62-3.72 (m, 1H, CH₂C);¹³C NMR (CDCL_Three) Δ. : C₃₂H_{twenty five}N_ThreeO_Four: C, 74.55; H, 4.89; N, 8.15
[0060]
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[0061]
Hydroxamic acid (1i); Pht <Lys (phthaloyl) -N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of 0.1 M solution of Pht <Lys (phthaloyl) -Cl in₂Cl₂A solution of diphenylmethylhydroxylamine (159 mg, 0.8 mmol) in (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave a solid Pht <Lys (phthaloyl) -N (OH) (CHPh₂) (1i) was obtained. Hydroxamic acid (1i) can be further purified by recrystallization from methanol (95 mg, 20%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.19;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 7.74-7.78 (m, 10H, Ar-H), 7.45 (m, 1H, Ar-H), 7.10-7.36 (m, 7H, Ar-H), 6 .74 (br s, 1H, CHPh₂), 5.28 (q, J = 4.5 Hz, CHCO);¹³C NMR (CDCL_Three) Δ. Expected analysis: C₃₅H₂₉N_ThreeO₆: C, 71.54; H, 4.97; N, 7.15; Detection: C, 69.53; H, 4.59; N, 6.86
[0062]
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[0063]
Hydroxamic acid (1j); Pht <Met-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of 0.1 M solution of Pht <Met-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 5) gave a solid Pht <Met-N (OH) (CHPh₂) (1j) was obtained. Hydroxamic acid (1j) can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (81 mg, 24%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.81-7.84 (m, 4H, Ar—H), 7.15-7.35 (m, 10H, Ar—H), 6.78 (s, 1H, CHPh)₂), 5.56 (dd, J = 4.2, 9.0 Hz, 1H, CHCO), 2.46-2.66 (m, 4H, CH₂CH₂), 2.05 (s, 3H, SCH_Three);¹³C NMR (CDCL_Three) Δ. : C₂₆H_{twenty four}N₂O_FourS: C, 67.81; H, 5.25; N, 6.08; Detection: C, 67.81; H, 5.19; N, 6.05
[0064]
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[0065]
Hydroxamic acid (1k); 4-methylphthaloyl-Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of 0.1 M solution of 4-methylphthaloyl-Tle-Cl in₂Cl₂A 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine in 4.5 mL was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 4-methylphthaloyl-Tle-N (OH) (CHPh₂) (1k) was obtained. Hydroxamic acid (1k) can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 7.61-7.71 (m, 3H, Ar-H), 7.03-7.30 (m, 10H, Ar-H), 6.78 (s, 1H, CHPh)₂), 4.93 (s, 1H, CHCO), 2.53 (s, 3H, Ar-CH)_Three), 1.13 (s, 9H, CH_Three; C₂₈H₂₈N₂O_Four: C, 73.66; H, 6.18; N, 6.14; Detection: C, 73.67; H, 6.13; N, 6.16
[0066]
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[0067]
Hydroxamic acid (1 l); 3,4,5,6-tetrafluorophthaloyl-Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1M solution of 3,4,5,6-tetrafluorophthaloyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, solid and 3,4,5,6-tetrafluorophthaloyl-Tle-N (OH) (CHPh) were obtained by extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2).₂) (1 l) was obtained. Hydroxamic acid (1 l) can also be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Ar—H), 7.13-7.36 (m, 8H, Ar—H), 6.74 (s, 1H, CHPh)₂), 4.55 (s, 1H, CHCO), 1.14 (s, 9H, CH_Three). : C₂₇H_{twenty two}F_FourN₂O_Four: C, 63.03; H, 4.31; N, 5.45
[0068]
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[0069]
Hydroxamic acid (1 m); 3,4,5,6-tetrachlorophthaloyl-Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂10 mL of a 3,4,5,6-tetrachlorophthaloyl-Tle-Cl 0.1M solution in CH 2 at room temperature.₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, solid 3,4,5,6-tetrachlorophthaloyl-Tle-N (OH) (CHPh) was obtained by extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2).₂) (1 m) was obtained. Hydroxamic acid (1 m) can also be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 7.09-7.32 (m, 10H, Ar-H), 6.76 (s, 1H, CHPh)₂), 4.94 (s, 1H, CHCO), 1.15 (s, 9H, CH_Three). : C₂₇H_{twenty two}Cl_FourN₂O_Four: C, 55.88; H, 3.82; N, 4.83; Detection: C, 52.86; H, 3.50; N, 4.27
[0070]
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[0071]
Hydroxamic acid (1n); 2,3-dimethylmalonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 2,3-dimethylmalonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 2,3-dimethylmalonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂) (1n) was obtained. Hydroxamic acid (1n) can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 7.10-7.35 (m, 10H, Ar-H), 6.78 (s, 1H, CHPh)₂), 4.75 (s, 1H, CHCO), 1.94 (s, 6H, CCH)_Three), 1.07 (s, 9H, CH_Three). : C_{twenty five}H₂₈N₂O_Four: C, 71.41; H, 6.71; N, 6.66; Detection: C, 71.42; H, 6.65; N, 6.60.
[0072]
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[0073]
Hydroxamic acid (1o); 2,3-diphenylmalonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 2,3-diphenylmalonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 2,3-diphenylmalonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂) (1o) was obtained. Hydroxamic acid (1o) can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 7.10-7.30 (m, 20H, Ar-H), 6.82 (s, 1H, CHPh)₂), 4.89 (s, 1H, CHCO), 1.17 (s, 9H, CH)_Three). : C₃₅H₃₂N₂O_Four: C, 77.18; H, 5.92; N, 5.14; Detection: C, 77.15; H, 5.84; N, 5.07
[0074]
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[0075]
Hydroxamic acid (1p); 2,3-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 2,3-naphthalenedicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 2,3-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂) (1p) was obtained. Hydroxamic acid (1p) can also be purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 8.37 (s, 2H, Ar-H), 8.17-8.20 (m, 2H, Ar-H), 7.74-7.77 (m, 2H, Ar-H), 7 20-7.31 (m, 5H, Ar-H), 7.06 (s, 5H, Ar-H), 6.82 (s, 1H, CHPh)₂), 5.04 (s, 1H, CHCO), 1.18 (s, 9H, CH_Three). Expected analysis: C₃₁H₂₈N₂O_Four: C, 75.59; H, 5.73; N, 5.69
[0076]
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[0076]
Hydroxamic acid (1q); 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂10 mL of N-phthaloylalanine acid chloride solution in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂) (1q) was obtained. Hydroxamic acid (1q) can also be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.50 (br s, 2H, Ar—H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar—H), 7.82 (t, J = 9.6 Hz, 2H, Ar) -H), 7.22-7.31 (m, 5H, Ar-H), 6.98-7.08 (m, 5H, Ar-H), 6.83 (s, 1H, CHPh)₂), 5.77 (s, 1H, CHCO), 1.18 (s, 9H, CH)_Three). : C₃₁H₂₈N₂O_Four: C, 75.59; H, 5.73; N, 5.69
[0077]
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[0078]
Hydroxamic acid (1r); 4-bromo-1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 4-bromo-1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 4-bromo-1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂) (1r) was obtained. Hydroxamic acid (1r) can also be purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 8.50-8.66 (2 peaks, 2H, Ar-H), 8.34 (brs, 1H, Ar-H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, Ar-H) 7.94 (t, J = 7.5 Hz, Ar—H), 7.22−7.31 (m, 5H, Ar—H), 7.01−7.09 (m, 5H, Ar—H) ), 6.81 (s, 1H, CHPh₂), 5.75 (s, 1H, CHCO), 1.18 (s, 9H, CH_Three). : C₃₁H₂₇BrN₂O_Four: C, 65.15; H, 4.76; N, 4.90; Detection: C, 65.12; H, 4.55; N, 4.73
[0079]
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[0080]
Hydroxamic acid (1s); 9,10-dihydro-9,10-ethenoanthracene-11,12-dicarbonyl-Tle-N (OH) (CHPh₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1M solution of 9,10-dihydro-9,10-ethenoanthracene-11,12-dicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, solid 9,10-dihydro-9,10-ethenoanthracene-11,12-dicarbonyl-Tle-N (OH) (by extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) ( CHPh₂) (1s) was obtained. Hydroxamic acid (1s) can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) 7.01-7.46 (m,?). : C₃₇H₃₂N₂O_Four: C, 78.15; H, 5.67; N, 4.93.
[0081]
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[0082]
Hydroxamic acid (1t); 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (o-tolyl))₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5M solution of bis (o-tolyl) methylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (o-tolyl)).₂) (1t) was obtained. Hydroxamic acid (1t) can also be purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ. : C₃₃H₃₂N₂O_Four: C, 76.13; H, 6.20; N, 5.38.
[0083]
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[0084]
Hydroxamic acid (1u); 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (o-isopropylphenyl)₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5M solution of bis (o-isopropylphenyl) methylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (o-isopropylphenyl)₂) (1u) was obtained. Hydroxamic acid (1u) can also be purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 8.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H, Ar-H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 8.41 (d, J = 4. 5 Hz, 1 H, Ar—H), 8.38 (d, J = 4.2 Hz, 1 H, Ar—H), 7.84 (appro. Q, J = 7.5, 15.3 Hz, 2 H, Ar— H), 7.36 (s, 1H, Ar-H), 7.34 (d, 1H, Ar-H), 7.23 (td, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H, Ar-H) ), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar—H), 7.07 (t, J = 6.9 Hz, 1H, Ar—H), 6.98-7.02 (m, 2H, Ar-H and CHAr₂), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar—H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar—H), 5.74 (s, 1H, CHCO) 3.20 (quintet, J = 6.9 Hz, 1H, CHCH_Three) 2.98 (quintet, J = 6.9 Hz, 1H, CHCH_Three), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH_ThreeCH), 1.13-1.17 (m, 12H, CH_ThreeCH, CH_ThreeC), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH_ThreeCH), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH_ThreeCH) ,. : C₃₇H₄₀N₂O_Four: C, 77.06; H, 6.99; N, 4.86; Detection: C, 76.99; H, 7.51; N, 4.65
[0085]
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[0086]
Hydroxamic acid (1v); 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (3,5-di- (tert-butyl) phenyl)₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5M solution of bis (3,5-di- (tert-butyl) phenyl) methylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (3,5-di- (tert-butyl ) Phenyl)₂) (1v) was obtained. Hydroxamic acid (1v) can also be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ. : C₄₇H₆₀N₂O_Four: C, 78.73; H, 8.43; N, 3.91; Detection:
[0087]
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[0088]
Hydroxamic acid (1w); 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (naphtha-1-group)₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of di (naphtha-1-group) methylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (naphtha-1-group).₂) (1w) was obtained. Hydroxamic acid (1w) can also be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 8.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H, Ar-H), 8.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H, Ar-H), 8.20 (s, 1H, CHAr)₂), 7.76-7.93 (m, 6H, Ar-H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.36-7.50 (m, 5H, Ar-H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H, Ar-H), 6.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 5.84 (s, 1H , CHCO), 1.20 (s, 9H, CH_Three). Expected analysis: C₃₉H₃₂N₂O_Four: C, 79.03; H, 5.44; N, 4.73
[0089]
Embedded image

[0090]
Hydroxamic acid (1x); 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (2-methoxynaphtha-1-group) phenyl)₂Preparation of
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5M solution of diphenylmethylmethylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (CH (2-methoxynaphtha-1-group) phenyl. )₂) (1x). Hydroxamic acid (1x) can also be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ. : C₄₁H₃₆N₂O₆: C, 75.44; H, 5.56; N, 4.29; Detection: C, 74.51; H, 5.49; N, 4.24
[0091]
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[0092]
Preparation of hydroxamic acid (1y); 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (fluorenyl)
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of fluorenylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (fluorenyl) (1y). Hydroxamic acid (1y) can also be purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.68 (br s, 2H, Ar—H), 8.50 (br s, 2H, Ar—H), 7.84 (br s, 2H, Ar—H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1 H, Ar—H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, Ar—H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, Ar—H) 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar—H), 7.28-7.38 (m, 2H, Ar—H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , Ar-H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.67 (s, 1H, CHAr)₂), 5.75 (s, 1H, CHCO), 1.28 (s, 9H, CH_Three). : C₃₁H₂₆N₂O_Four: C, 75.90; H, 5.34; N, 5.71; Detection:
[0093]
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[0094]
Preparation of Hydroxamic Acid (1z); 1,8-Naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (2,2-Esylenephenylmethyl)
In accordance with <Step 2 and 3> above, CH₂Cl₂In 10 mL of a 0.1 M solution of 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-Cl in₂Cl₂4.5 mL of a 0.5 M solution of diphenylmethylhydroxylamine in it was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and i-Pr₂Cooled with NEt. After 30 minutes, extraction and column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) gave solid 1,8-naphthalenedicarbonyl-Tle-N (OH) (2,2-esylenephenylmethyl) (1z) Got. Hydroxamic acid (1z) can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / hexane (99 mg, 25%). TLC (ethyl acetate / hexane = 1: 1, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.39;¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 8.42 (brs, 2H, Ar-H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H, Ar) -H), 7.50-7.53 (m, 1H, Ar-H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.15 (dd, J = 3. 3,5.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.02-7.07 (m, 2H, Ar-H), 6.98 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H, Ar- H), 6.85-6.87 (2H, Ar-H and CHAr with two overlapping peaks)₂), 5.56 (s, 1H, CHCO), 3.20 (dd, J = 9.3, 15.0 Hz, 1H, CH₂) 2.70 (ddd, J = 2.4, 9.6, 15.3 Hz, 1H, CH₂), 2.52 (ddd, J = 2.4, 9.3, 15.0 Hz, 1H, CH₂), 1.17 (s, 9H, CH_Three). Expected analysis: C₃₃H₃₀N₂O_Four: C, 76.43; H, 5.53; N, 5.40; Detection: C, 75.16; H, 5.94; N, 5.32
[0095]
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[0096]
Example 3 (Synthesis of hydroxylamine; Method 1)
Hydroxylamine used for the synthesis of hydroxamic acid was synthesized according to the following reaction formula.
<Step 1> A Dimroth condenser, a dropping funnel, and a three-way cock were attached to a three-necked flask, sufficiently dried to be in an inert gas atmosphere, and ground magnesium (Mg) and THF in which magnesium was immersed were added. A THF solution of aryl halide [7] was placed in the dropping funnel, and a solution of about 10% of this solution was added from the dropping funnel. After stirring for a while, it was confirmed that the reaction started when the reaction vessel generated heat, and the remaining aryl halide solution in THF was slowly added dropwise. The reaction was completed by warming and stirring for several hours. The reaction solution was cooled to about room temperature, and ethyl formate (HCOOEt) was slowly added. The reaction temperature is again raised to 60 ° C. and stirred for 6 hours, and then cooled to room temperature. The reaction mixture is poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted three times with diethyl ether, and dried using magnesium sulfate. . The solution was concentrated using a rotary evaporator, and hexane was added to precipitate a solid, whereby a crude product of alcohol [8] was obtained. The yield was ~ 100%.
[0097]
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[0098]
<Step 2> Sodium acetate (AcONa) (656 mg, 2 mmol) and dichloroacetic acid (CHCl) in dichloromethane₂COOH) (2.0 mL, 24 mmol) is added and stirred at room temperature until a solution is obtained. Hydroxylamine hydrochloride (NH₂OH · HCl) (556 mg, 8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and a dichloromethane solution of alcohol [8] was added to the obtained white suspension. The reaction time varied depending on the type of alcohol. It took 2 hours for the reaction to reach equilibrium, and several days for the longer one. Ice was added to the reaction solution, followed by addition of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate to neutralize the reaction solution. This was poured into a separatory funnel, extracted three times using dichloromethane, the organic layer was dried over sodium sulfate, the solution was concentrated using a rotary evaporator, and hexane was added to precipitate crystals. When crystals did not precipitate well, they were precipitated once by column chromatography and purification. Hydroxylamine [5] was obtained as a crude product in a yield of ˜50%.
[0099]
Bis (0-tolyl) methylhydroxylamine:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.31-7.35 (m, 2H, Ar—H), 7.16-7.21 (m, 6H, Ar—H), 5.57 (s, 1H, CHN), 5.20 ( br s, 2H, NHOH, D₂O exchange)
[0075]
Bis (2-isopropylphenyl) methylhydroxylamine:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) 7.25-7.35 (m, 6H, Ar-H), 7.16 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H, Ar-H), 5.87 (s, 1H, CHN) ), 3.20-3.32 (m, J = 6.9 Hz, 2H, CHCH_Three), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 6H, CH_Three)
[0100]
Bis (3,5-di-tert-butylphenyl) methylhydroxylamine:¹HNMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.32 (t, J = 1.5 Hz, 2H, Ar—H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 4H, Ar—H), 5.22 (s, 1H, CHN), 1.30 (s, 12H, CH_Three)
[0101]
Di (naphtha-1-yl) methylhydroxylamine:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 8.13-8.17 (m, 2H, Ar—H), 7.88-7.95 (m, 3H, Ar—H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar) -H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.41-7.53 (m, 5H, Ar-H), 6.83 (s, 1H, CHN)
[0102]
Bis (2-methoxynaphtha-1-yl) methylhydroxylamine:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar—H), 7.76 (t, J = 9.0 Hz, 4H, Ar—H), 7.37 (tdd, J = 8.4) 6.9, 1.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.26-7.32 (m, 4H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, CHN), 5.45 (brs) 2H, NHOH), 3.80 (s, 6H, CH_Three)
[0103]
2,2'-ethylenediphenylhydroxylamine:¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Ar—H), 7.14-7.25 (m, 6H, Ar—H), 5.38 (br s, 1H), 5.08 (S, 1H, CHN), 4.45 (br s, 1H), 3.67-3.78 (m, 2H, CH₂), 2.84-2.94 (m, 2H, CH₂)
[0104]
Example 4 (Synthesis of hydroxylamine; Method 2)
Hydroxylamine used for the synthesis of hydroxamic acid was synthesized according to the following reaction formula.
<Step 1> Ketone [9], hydroxylamine hydrochloride and pyridine are added to the reaction vessel and refluxed. After the reaction is completed, the reaction mixture is cooled to room temperature. The reaction mixture is poured into cold water, and the white precipitate is filtered and separated. The oxime [10] was obtained in ˜100% yield.
[0105]
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[0106]
<Step 2> The oxime [10], acetic anhydride and ether were mixed and refluxed for 6 hours. The reaction mixture was poured into an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a white solid, which was recrystallized from ether to obtain O-acetyloxime [11] in a yield of 85%.
[0107]
<Step 3> O-acetyloxime [11] is dissolved in methanol, and borane-pyridine complex (BH_Three-Py) was added, the reaction vessel was immersed and cooled in ice water, and a methanol solution of hydrochloric acid was added dropwise thereto. After completion of dropping, the mixture was further stirred at that temperature for 15 minutes, then taken out of the ice water immersion tank, and the reaction was continued until the temperature was naturally raised to room temperature. When bubbles disappeared, the reaction solution was cooled to 0 ° C., neutralized with an aqueous sodium carbonate solution, poured into a separatory funnel, extracted three times with dichloromethane, and the organic layer was dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off with a rotary evaporator, the reaction mixture was purified using column chromatography to obtain hydroxylamine [5] in a yield of 88%.
[0108]
Example 5 (Synthesis of carboxylic anhydride)
The carboxylic acid used for the synthesis of hydroxamic acid was synthesized according to the following reaction formula.
<Step 1> Anthracene and dimethyl acetylenedicarboxylate are mixed neat, and after the exotherm is finished, the temperature is slowly raised to complete the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature, and a precipitated solid [12] Was filtered.
[0109]
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[0110]
<Steps 2 and 3> Dissolve the Diels-Alder adduct [12] in ethanol, carefully add a 12N aqueous potassium hydroxide solution, stir for several hours, pour into a separatory funnel, acidify with 1N hydrochloric acid, and add ether. An extraction operation was performed. The solvent of the organic layer was distilled off to obtain dicarboxylic acid as a crude product. The obtained dicarboxylic acid was dissolved in dichloromethane, trifluoroacetic anhydride was added thereto, and the mixture was stirred for several hours. Volatile compounds were distilled off with an aspirator, and the resulting residue was purified by using column chromatography to obtain the product [2x] in a total yield of 78%.
[0111]
Example 5 [Synthesis of optically active hydroxamic acid having peptide as main skeleton]
An optically active hydroxamic acid having a peptide as the main skeleton was prepared by the following procedure.
(Preparation of N-benzylsuccinic acid amide)
To a stirred solution of succinic anhydride (4.0 g, 40 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (80 mL) was added 4.5 mL (4.4 g, 41 mmol) of benzylamine. After about 5 minutes, a white precipitate formed. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and filtered to give a white solid N-benzylsuccinamide (5.74 g, 69%). TLC (ethyl acetate / hexane = 4: 1) R_f= 0.11;¹HNMR (300 MHz, CDCl_Three) 7.26-7.38 (m, 5H, Ar-H), 5.98 (brs, 1H, NH), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H, CH₂Ph), 2.73-2.77 (m, 2H, CH₂CH₂), 2.54-2.56 (m, 2H, CH₂CH₂)
[0112]
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[0113]
(PhCH₂Preparation of NH-Suc-Gly)
Stirred suspension of N-benzyl succinamide (414 mg, 2 mmol) and CH₂Cl₂The reaction mixture becomes a clear solution when 0.24 mL of N-methylmorpholine (23 mg, 2.2 mmol) is added to Gly-Ot-Bu.HCl (369 mg, 2.2 mmol) in (4 mL) at room temperature. Became. CH₂Cl₂A solution of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (454 mg, 2.2 mmol) in (2 mL) was added and stirred for 12 hours. The reaction mixture is filtered, filtered water is poured into water, CH₂Cl₂Extracted together. The resulting solid was dried with toluene and coarse white solid PhCH₂NH-Suc-Gly-Ot-Bu was obtained and used as such for the next reaction. TLC (chloroform / methanol / acetic acid = 90: 8: 2) R_f= 0.59;¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.24-7.35 (m, 5H, Ar—H), 6.32 (brs, 1H, NH), 6.21 (brs, 1H, NH), 4.45 (d, J = 7) .2Hz, 2H, CH₂CO), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂Ph), 2.54-2.64 (m, 4H, CH₂CH₂), 1.47 (s, 9H, CH_Three)
[0114]
PhCH above₂To NH-Suc-Gly-Ot-Bu was added 2 mL of trifluoroacetic acid. After stirring for 12 hours, the volatile liquid was removed under reduced pressure and the residue was dried. Diethyl ether was added to solidify, and PhCH represented by the following formula₂NH-Suc-Gly (500 mg, 95%) was obtained. TLC (chloroform / methanol / acetic acid = 90: 8: 2) R_f= 0.23;¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 8.34 (t, J = 6 Hz, 1H, NH), 7.21-7.32 (m, 5H, Ar—H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H, CH₂), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H, CH₂), 2.38 (s, 4H, CH₂CH₂)
[0115]
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[0116]
[Phe-N (OH) (CHPh₂Preparation of)
Stir in EtOH (20 mL) Pht <Phe-N (OH) (CHPh₂97 μL (100 mg, 2 mmol) of hydrazine monohydrate was added at 0 ° C. to 1 g (953 mg, 2 mmol) of the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, hydrazine monohydrate (97 μL, 2 mmol) was further added, and the mixture was stirred for 7 hours. The volatile solvent of the reaction mixture was removed under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography on silica gel 60 extra purification (acetone / hexane = 1: 2) to give a white solid (492 mg, 71%) Phe-N ( OH) (CHPh₂) TLC (acetone / hexane = 1: 2, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.10;¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.26-7.32 (m, 15H, Ar-H), 7.13-7.17 (m, 2H, NH)₂), 7.04 (s, 1H, CHPh₂), 3.89 (br s, 1H, CHCO), 3.27 (dd, J = 6.6, 14.4 Hz, 1H, CH₂Ph), 3.12 (dd, J = 4.8, 14.4 Hz, 1H, CH₂Ph)
[0117]
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[0118]
[PhCH₂NH-Suc-Gly-Phe-N (OH) (CHPh₂)] Preparation
CH₂Cl₂DCC solution (227 mg, 1.1 mmol) in (1 mL) was added to PhCH.₂NH-Suc-Gly (264 mg, 1 mmol) and CH₂Cl₂(10 mL) in Phe-N (OH) (CHPh₂) (340 mg, 1 mmol) was added to the stirred suspension. After 28 hours of stirring, the reaction mixture was filtered and the solvent of the filtered water was evaporated under reduced pressure. CH₂Cl₂Was added to the residue to precipitate a white solid which was removed by filtration. The filtered water solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (THF / hexane = 1: 1) on silica gel 60 extra pure, and hydroxamic acid PhCH represented by the following formula:₂NH-Suc-Gly-Phe-N (OH) (CHPh₂) (481 mg, 81%). TLC (acetone / hexane = 1: 2, FeCl_ThreeDyeing) R_f= 0.09;¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 10.02 (s, 1H, OH), 8.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H, NHCH₂), 8.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H, NHCH₂), 8.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H, NHCH), 7.14-7.36 (m, 20H, Ar-H), 6.71 (s, 1H, CHPh)₂), 5.16 (dt, J = 3.0, 8.4 Hz, CHCH₂), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2H, PhCH)₂NH), 3.64 (dq, J = 5.7, 19.5 Hz, 2H, PhCH₂CH), 3.10 (dd, J = 3.0, 13.5 Hz, 1H, COCH₂NH), 2.36 (s, 4H, CH₂CH₂)
[0119]
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[0120]
Example 6 (Asymmetric epoxidation reaction; reaction 1)
Using optically active hydroxamic acid, an asymmetric epoxidation reaction of allyl alcohol using a vanadium catalyst was performed according to the following reaction formula.
Toluene (4.2 mL) and hydroxamic acid 1 g (30.0 mg, 0.063 mmol) were added to the reaction vessel, and heated and dissolved as necessary. Triisopropoxyvanadyl VO (Oi-Pr) was added to this solution._Three(0.042 mmol) was added, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the reaction solution was cooled to 0 ° C., and then 78% tert-butyl hydrogen peroxide (TBHP) (0.73 mL, 6.3 mmol) and allyl alcohol ( 883 mg, 4.2 mmol) was added and stirring was continued at the same temperature, and it was confirmed that the reaction was completed. Then, a saturated aqueous solution of sodium sulfite was added to the reaction solution, stirred for 1 hour, and slowly warmed to room temperature. And poured into a separatory funnel. The extraction operation with ether was repeated three times, and the organic layer was dried over sodium sulfate. Here, a small amount of the reaction solution was collected and applied to a short column of silica gel to prepare a solution for determining optical purity. The optical purity was determined using HPLC (HPLC; column, AS; hexane / i-PrOH = 9/1; flow rate = 0.2 ml / min; 220 nm: 40 min, 44 min). The organic layer was concentrated and purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 2) to obtain an epoxy alcohol. The yield is shown as an isolated yield.
[0121]
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[0122]
In the asymmetric epoxy reaction, epoxy alcohol (91%; 62% ee) is obtained when hydroxamic acid (1 g) is used as the hydroxamic acid, and epoxy alcohol when the peptide-based hydroxamic acid described in Example 5 is used. (95%; 11% ee) was obtained. Moreover, the result at the time of using the said hydroxamic acid (1a)-(1j) which changed the amino acid part (R part) variously in the hydroxamic acid shown by following formula (III) is shown in FIG. From the results of FIG. 1, it was found that the enantioselectivity was excellent when hydroxamic acid (1f) having a tert-butyl group as the R moiety was used.
[0123]
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[0124]
Therefore, the results obtained using the hydroxamic acids (1f) and (1k) to (1s) in which the protecting group portion on the nitrogen of the amino acid in the hydroxamic acid represented by the following formula (IV) is variously changed are shown in FIG. Shown in From the results of FIG. 2, it was found that the enantioselectivity was excellent when hydroxamic acid (1q) having a 1,8-naphthalenedicarbonyl group as the protecting group was used.
[0125]
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[0126]
Then, the result at the time of using the said hydroxamic acid (1q) and (1t)-(1z) which changed the hydroxylamine part variously in the hydroxamic acid shown by following Formula (V) is shown in FIG. From the results of FIG. 3, it was found that the hydroxamic acid (1w) having a di (naphth-1-yl) methyl group as the hydroxylamine moiety was excellent in enantioselectivity. That is, it was found that when the hydroxamic acid (1w) represented by the formula (II) was used, epoxy alcohol (96%; 95% ee) was obtained.
[0127]
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[0128]
Example 7 (Asymmetric epoxidation reaction; reaction 2)
Using an optically active hydroxamic acid, an asymmetric epoxidation reaction of alcohol using a vanadium catalyst was performed according to the following reaction formula. Reaction was performed on the same conditions as said A-6. The optical purity was determined using HPLC or GLC according to each substrate after isolating the product epoxy alcohol.
[0129]
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[0130]
【The invention's effect】
The novel optically active hydroxamic acid ligand of the present invention is composed of three parts, an amino acid (optically active compound), a protecting group on the nitrogen of the amino acid (an imide-type protecting group), and a hydroxylamine moiety. It is possible to synthesize many similar ligands. There are many commercially available amino acids and protecting groups, and there is an advantage that they are easily available. Also, the route for synthesizing the ligand is very short and practical, with two routes. Further, when an asymmetric epoxidation reaction of allyl alcohol using a vanadium catalyst is performed using the optically active hydroxamic acid ligand of the present invention, it becomes possible to achieve a high selectivity of 95% ee at the maximum. The asymmetric epoxidation reaction using the optically active hydroxamic acid ligand of the invention is characterized by high catalytic activity and selectivity, use of a non-halogen solvent, and ease of operation. Moreover, high selectivity can be achieved by using 0.001 to 0.01 equivalent of vanadium concentration with respect to the substrate.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the results of epoxy alcohol yield and enantioselectivity when various hydroxamic acids having various amino acid moieties according to the present invention are used.
FIG. 2 is a graph showing the results of epoxy alcohol yield and enantioselectivity when various hydroxamic acids having various protecting group moieties on nitrogen of the amino acid of the present invention are used.
FIG. 3 is a graph showing the results of epoxy alcohol yield and enantioselectivity when various hydroxamic acids having variously modified hydroxyamine moieties according to the present invention are used.

Claims (9)

The following general formula (I)

[In formula (I), R ₁ represents a C1-6 alkyl group optionally having a phenyl group, an indolyl group, a phthalimide group or a methylthio group as a substituent, and R ₂ and R ₃ are adjacent to each other. A group that forms a cyclic imide group together with a nitrogen atom, such as a phthaloyl group, 4-methylphthaloyl group, tetrafluorophthaloyl group, tetrachlorophthaloyl group, 2,3-dimethylmalonyl group, 2, 3-diphenylmalonyl group, 2,3-naphthalenedicarbonyl group, 1,8-naphthalenedicarbonyl group, 4-bromo-1,8-naphthalenedicarbonyl group, or 2,3- (9H, 10H-anthra-9, shows the 10-sulfonyl) malonyl group, R ₄ is an aryl group is an alkyl group or C1~6 of a phenyl group or a naphthyl optionally substituted by an alkoxy group C1~6 Diarylmethyl group is a group, shows a fluorenyl group or a 2,2'-ethylene diphenylmethyl group. ] The optically active hydroxamic acid represented by this. Alkyl group which may have a location substituent C1~6 is methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, sec - butyl, tert - butyl group, a benzyl group, a 3-indolylmethyl group, The optically active hydroxamic acid according to claim 1, which is a 4-phthalimidobutyl group or a 2-methylthioethyl group . The group that forms a cyclic imide group with R ₂ and R ₃ together with an adjacent nitrogen atom is a 2,3-diphenylmalonyl group or a 1,8-naphthalenedicarbonyl group. The optically active hydroxamic acid described. Di arylmethyl group, diphenylmethyl group, bis (o-tolyl) methyl group, bis (o-isopropylphenyl) methyl group, bis (3,5-di - (t-butyl) phenyl) methyl group, a di (naphth The optically active hydroxamic acid according to claim 1, which is a -1-yl) methyl group or a bis (2-methoxynaphth-1-yl) methyl group . Following formula (II)

An optically active hydroxamic acid represented by the formula: The general formula (I) according to claim 1, wherein the amino acid is reacted with a carboxylic acid anhydride, the resulting carboxylic acid is converted into a carboxylic acid chloride, and then the carboxylic acid chloride is reacted with hydroxylamine. The manufacturing method of the optically active hydroxamic acid represented by these .   The catalyst for asymmetric oxidation reaction which uses the optically active hydroxamic acid in any one of Claims 1-6 as an active ingredient.   The catalyst for asymmetric oxidation reaction according to claim 7, wherein the asymmetric oxidation reaction is an asymmetric epoxidation reaction.   The catalyst for asymmetric oxidation reaction according to claim 8, wherein the asymmetric epoxidation reaction is an asymmetric epoxidation reaction of allyl alcohol using a vanadium catalyst.

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