JP3967411B2 - Method for producing optically active amine derivative - Google Patents

Description

〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ¹とＲ²は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよく、Ｒ³は水素原子またはアシル基を示し、Ｘは(CH₂)_n（ｎは１ないし４の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、ｍは１ないし５の整数を示す。環Ａは置換基を有していてもよく、またはさらに１個の５ないし６員環と縮合環を形成していてもよい。ただし、ｍが１のときＲ³はアシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩を、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化５】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法、
（２）Ｒ¹およびＲ²がともに水素原子で、Ｒ³で示されるアシル基が式
−COR⁴〔R⁴はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、
Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_6-10アリールアミノ基、Ｃ_1-6アルコキシ基または５ないし６員含窒素複素環基を示し、これらの基はハロゲン原子で置換基を有していてもよい。〕で表される基であり、Ｘが(CH₂)_n（ｎは１または２を示す）であり、環Ａの置換基が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基である前記（１）記載の製造法、
（３）Ｒ⁴が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはＣ_1-6アルキルアミノ基である前記（２）記載の製造法、
（４）遷移金属−光学活性ホスフィン錯体が、式（III）［Ru-(R-BINAP)Y_k］_tZ_j〔式中、R-BINAPは光学活性三級ホスフィンを、Ｙはハロゲン原子を、ＺはN(C₂H₅)₃またはCH₃CO₂を示し、
ＺがN(C₂H₅)₃である場合、ｋは２、ｔは２、ｊは１を示し、
ＺがCH₃CO₂である場合、ｋは０、ｔは１、ｊは２を示す〕である前記（１）記載の製造法、
（５）R-BINAPで示される光学活性三級ホスフィンが式
【化６】

〔式中、Ｒは水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す〕で表される化合物の光学活性体である前記（４）記載の製造法、
（６）(Ｅ)−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミドを、Ru(OCOCH₃)₂[(S)-BINAP]の存在下で不斉水素化反応に付すことを特徴とする(Ｓ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造法に関する。
以下の説明において、低級アルキル基、低級アルケニル基などにおける「低級」とは、特に断らない限り炭素数６以下の基（Ｃ_1-6、Ｃ_2-6またはＣ_3-6）を意味するものとする。
【０００５】
本発明において、式（I）で表される化合物の光学活性体は、下記の式（Ia）または（Ib）で表される。
【化７】

上記式中、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などが挙げられ、具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが挙げられる。
該「アルキル基」としては、Ｃ_1-16アルキル基などが挙げられ、なかでもＣ_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびへキシルなど）、より好ましくはＣ_1-4アルキル基が挙げられる。
該「アルケニル基」としては、Ｃ_2-16アルケニル基などが挙げられ、なかでもＣ_2-6アルケニル基（例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニルなど）、より好ましくはＣ_2-4アルケニル基が挙げられる。
該「アルキニル基」としては、Ｃ_2-16アルキニル基などが挙げられ、なかでもＣ_2-6アルキニル基（例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニルなど）、より好ましくはＣ_2-4アルキニル基が挙げられる。
該「シクロアルキル基」としては、Ｃ_3-16シクロアルキル基などが挙げられ、なかでもＣ_3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど）、より好ましくはＣ_3-4シクロアルキル基が挙げられる。
該「アリール基」としては、Ｃ_6-14アリール基（例えばフェニル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、１−インデニルおよび１−アンスリルなど）、より好ましくはフェニル基などが挙げられる。
【０００６】
Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、４.４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどのハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ_6-10アリール−カルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ_6-10アリールオキシ基）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基など）などが挙げられる。
【０００７】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のへテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）の単環式ないし３環式（好ましくは単環式または２環式）の複素環基などが挙げられる。
【０００８】
該「複素環基」としては例えば、（i）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等）、
（ii）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたへテロ原子を１ないし４個含む６員環基（例、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等）、
（iii）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記（i）の５員環基または上記（ii）の６員環基が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１個ないし４個含んでいてもよい５または６員環基１個ないし２個と縮合して形成される縮合環基）（例、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フエナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）等が挙げられる。
【０００９】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキル基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ_2-6アルキニル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ_7-11アラルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基等、好ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ_1-6アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_1-6アルカノイル基など）、ベンゾイル基、ナフトイル基、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_1-6アルカノイルオキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ₆-₁₀アリールカルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_7-11アラルキルオキシカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ_1-6アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_6-10アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_6-10アリールスルホニル基など）などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基上の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１０】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいスピロ環」の「スピロ環」は、例えばＲ¹とＲ²が一緒になって隣接する炭素原子をスピロ原子として形成される炭素数３個ないし８個からなる環などを示し、例えば低級シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのＣ_3-8シクロアルカンなど）、低級シクロアルケン（例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどのＣ_3-8シクロアルケンなど）などが挙げられ、好ましくは、Ｃ_3-8シクロアルカンなどが挙げられる。
該「スピロ環」が有していてもよい置換基としては、例えば前記Ｒ¹およびＲ²で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基として例示した置換基と同様のものが、同様の個数挙げられる。さらに、該「スピロ環」は芳香環（例えば、ベンゼン環、ビリジン環などの６員の芳香環等）と縮合していてもよい。
【００１１】
上記式中、Ｒ¹またはＲ²は、それぞれ例えば水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基など）またはアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ_6-10アリール基など）などである場合が好ましく、特に水素原子またはＣ_1-6アルキル基などである場合がより好ましい。 またＲ¹とＲ²は、隣接する炭素原子と一緒になって、
【化８】

などで表されるスピロ環を形成している場合などが好ましい。
Ｒ¹およびＲ²としてより好ましくは、ともに水素原子である。
【００１２】
Ｒ³で表されるアシル基としては、例えば、（i）式
−ＣＯＲ⁴
（式中、Ｒ⁴は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有する水酸基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）で表される基、または（ii）式
−Ｓ(Ｏ)_fＲ⁴
（式中、Ｒ⁴は前記と同意義、ｆは０または１を示す。）で表される基などが挙げられ、とりわけ、式−ＣＯＲ⁴（式中、Ｒ⁴は前記と同意義を示す。）で表される基が好ましく挙げられる。
【００１３】
Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｒ¹およびＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものと同様なものが拳げられるが、好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニルなどのＣ_2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）およびアリール基（例えば、フェニルなどのＣ_6-14アリール基など）など、特にアルキル基（例えば、メチルなどのＣ_1-6アルキル基など）およびシクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ_3-6シクロプロピルなど）などが挙げられる。これら「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えばフッ素などのハロゲン原子などを１個ないし５個、好ましくは１個ないし３個有していてもよい。
Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基としては、Ｒ¹およびＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものと同様な「炭化水素基」を１個または２個置換基として有していてもよいアミノ基等が拳げられる。「置換基を有していてもよいアミノ基」における１個または２個の置換基として好ましくは、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基および置換基を有していてもよいアリール基などが挙げられ、とりわけ置換基を有していてもよい低級アルキル基などが好ましく挙げられる。該「低級アルキル基」としては、Ｃ_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなど）好ましくはＣ_1-4アルキル基などが挙げられる。該「低級アルキル基」は、例えばフッ素などのハロゲン原子などを１個ないし５個、好ましくは１個ないし３個有していてもよい。該「アリール基」としては、例えばフェニル基などのＣ_6-10アリール基などが挙げられ、該「アリール基」は、例えばフッ素などのハロゲン原子などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１４】
Ｒ⁴で示される「置換基を有する水酸基」が有する置換基としては、Ｒ¹およびＲ²で示される「炭化水素基」で、好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などが挙げられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが挙げられる。該「低級アルキル基」は、例えばフッ素などのハロゲン原子などを１ないし３個有していてもよい。「置換基を有する水酸基」の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などが挙げられる。該「低級アルコキシ基」の置換基としては、例えばフッ素などのハロゲン原子などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基などが挙げられる。具体的には、例えば１−、２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−フリルまたは３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどが挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）などが挙げられる。
Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、例えばフッ素などのハロゲン原子などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ⁴は、例えば（i）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、（iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、（iv）置換基を有していてもよいアリール基、（v）置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ基、（vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ基、（vii）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基または（viii）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基などが好ましい。
該「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、へキシルなどのＣ_1-6アルキル基などが好ましい。該「低級シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基などが好ましい。該「低級アルケニル基」としては、例えばビニル、１−プロペニル、ブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基などが好ましい。該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ_6-10アリール基などが好ましい。該「低級アルキルアミノ基」としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基などが好ましい。該「アリールアミノ基」としては、例えばフェニルアミノなどのＣ_6-10アリールアミノ基などが好ましい。該「５または６員含窒素複素環基」としては、例えば２−、３−または４−ピリジルなどの５または６員含窒素複素環基などが好ましい。該「低級アルコキシ基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ_1-6アルコキシ基などが好ましい。 これら例示した基が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子などが挙げられ、その個数は１個ないし５個である。
【００１７】
Ｒ⁴としては、ハロゲン原子でそれぞれ１〜４個置換されていてもよい i）Ｃ_1-6アルキル基、ii）Ｃ_3-6シクロアルキル基、iii）Ｃ_2-6アルケニル基、iv）Ｃ_6-10アリール基、v）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、vi）Ｃ_6-10アリールアミノ基、vii）６員含窒素複素環基、またはviii）Ｃ_1-6アルコキシ基などで好ましく、とりわけ、例えばハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）またはモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなど）などが好ましい。 Ｒ⁴としてさらに好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基などが挙げられる。
【００１８】
上記式中、環Ａにおける置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有する水酸基（好ましくは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミド基（例えば、アセトアミドなどのＣ_1-6アシルアミノ基（好ましくは、Ｃ_1-5アルカノイルアミノなど）など、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ_1-6アルキレンジオキシ基など）などが挙げられる。環Ａは、これら置換基から選ばれる１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基をその環上の置換可能な任意の位置に有していてもよい。
上記環Ａの置換基における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として例示したものと同様のものが挙げられる。
上記環Ａの置換基における「置換基を有する水酸基」は、水酸基の水素原子の代わりに、例えば上記Ｒ¹およびＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として例示したものと同様の「置換基を有していてもよい炭化水素基」などで置換された水酸基を示し、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などで置換された水酸基などが好ましい。該「低級アルキル基」としては、Ｃ_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなど）などが挙げられ、該「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記Ｒ¹およびＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば前記Ｒ¹およびＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個ないし２個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基などが挙げられる。該「Ｃ_1-6アルキル基」、「Ｃ_6-10アリール基」が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ¹およびＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。これら「炭化水素基」、「水酸基」、「アミノ基」が有する置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１９】
環Ａにおける置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ハロゲン原子などで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）、Ｃ_6-10アリール基などで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基など）、水酸基およびモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基が好ましく、環Ａは、これら置換基から選ばれた１個ないし３個（とりわけ１個）の置換基で置換されていることが好ましい。
前記式中、「置換基を有していてもよい環Ａ」として好ましくは、例えば
【化９】

〔式中、Ｒ₅は前述の環Ａにおける置換基を示す。〕が挙げられ、さらに好ましい例としては
【化１０】

〔式中、Ｒ₅は前記と同意義を示す。〕などが挙げられる。
前述の環Ａにおける置換基Ｒ₅としては、Ｃ_6-10アリール基などで置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、または、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基などが好ましく、とりわけＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）などがより好ましい。
【００２０】
環Ａは、さらに１個の５または６員環と縮合環を形成していてもよい。該「５または６員環」としては、環Ａと縮合することにより環Ａ上の炭素原子と共に形成される、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個含んでいてもよい５または６員ヘテロ環、好ましくは酸素原子を１個含む５または６員ヘテロ環が挙げられる。
上記式中、ｍは１ないし５、好ましくは１ないし４の整数を示す（ただし、ｍが１のときＲ³はアシル基を示す。）。より好ましくは、ｍは１または２であり、さらに好ましくはｍは１（Ｒ³はアシル基）である。
上記式中、Ｘは (ＣＨ₂)n 〔ｎは、１ないし４の整数を示す。〕、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示すが、好ましくは(ＣＨ₂)n 〔ｎは、１ないし４の整数を示す。〕である。
【００２１】
式（IIa）または（IIb）で表される化合物として好ましくは、Ｘが (ＣＨ₂)n 〔ｎは、１ないし４の整数を示す。〕の場合である。
式（IIa）で表される化合物としてより好ましくは、
【化１１】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕などであり、
式（IIb）で表される化合物としてより好ましくは、
【化１２】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕などである。
これら式中、ｎは、好ましくは１ないし３の整数であり、ｎが１である場合が特に好ましい。
【００２２】
本発明の（IIa）または（IIb）は、例えば次に示す構造式を有するものなどが好ましく挙げられる。
【化１３】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（IIa）または（IIb）のさらに好ましい例としては、例えば、式
【化１４】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物などが挙げられる。
【００２３】
化合物（IIa）または（IIb）として特に好ましくは、Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子、ｍが１、Ｒ³がアシル基（この場合、Ｒ⁴がハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、より好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル基））、環ＡがＣ_1-3アルコキシ基またはＣ_1-3アルキル基で置換されたベンゼン環、およびＸが（ＣＨ₂）n（この場合、ｎが１または２、好ましくはｎが１）である化合物などである。
【００２４】
化合物（ＩＩａ）として具体的には例えば、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン）エチル］アセトアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト〔２，１−ｂ〕フラン−９−イリデン）エチル］アセトアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−１０−イリデン）エチル］アセトアミド、
などが挙げられ、更に好ましくは、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミドなどが挙げられる。
【００２５】
また、化合物（Ｉｌｂ）として具体的には例えば、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン）エチル］アセトアミド、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト〔２，１−ｂ〕フラン−９−イリデン）エチル］アセトアミド、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−１０−イリデン）エチル］アセトアミド、
などが挙げられ、更に好ましくは、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミドなどが挙げられる。
【００２６】
本発明で対象とする式（IIa）、（IIb）、（Ia）または（Ib）で表される化合物の塩としては、例えば薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、該化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などがあげられる。
【００２７】
本発明製造法における原料化合物である式（IIa）または（IIb）で表される化合物またはその塩は、例えば、特開平8-134030号公報（大川ら、WO 96/08466）、特開平8-268987号公報（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ、EP-0728738）、特開平8-239377号公報（アディール・エ・コンパニー、EP-0708099）、特開平8-239353号公報（アディール・エ・コンパニー、EP-0721938）、特開平8-231530号公報（アディール・エ・コンパニー、EP-0721497）、WO95/29173などに記載の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
本発明製造法において、式（IIa）または（IIb）で表される化合物またはその塩を、触媒として遷移金属−光学活性ホスフィン錯体の存在下に、不斉水素化反応に付すことにより、式（Ia）または（Ib）で表される化合物が製造される。
【００２８】
本製造法において、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体としては、例えばルテニウム−光学活性ホスフィン錯体などが挙げられる。 該ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、特開昭61-63690号公報に記載の次の式（III）
［Ru-(R-BINAP)Y_k］_tZ_j （III）
〔式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは、次の式（III−１）
【化１５】

で表される光学活性な三級ホスフィン（Ｒは水素原子またはメチル基を示す。従って、Ｒが水素原子の場合は２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルであり、Ｒがメチル基の場合は２,２'−ビス（ジ−Ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルである。）を、
Ｙはハロゲン原子（例えば塩素原子などが好ましい）を、
Ｚは Ｎ(Ｃ₂Ｈ₅)₃またはＣＨ₃ＣＯ₂ （ただし、ＺがＮ(Ｃ₂Ｈ₅)₃の場合、ｋは２、ｔは２、ｊは１であり、ＺがＣＨ₃ＣＯ₂の場合、ｋは０、ｔは１、ｊは２である。）を示す。〕で表されるものが挙げられる。
【００２９】
また、Ｒ−ＢＩＮＡＰで表される「光学活性な三級ホスフィン」としては、特開平3-255090号公報に記載の次の式（III−２）
【化１６】

〔式中、ＲはＣ_1-6アルキル基を示す（Ｒがメチル基の場合、２,２'−ビス［ジ−（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１,１'−ビナフチルである）〕、または、特開平4-139140号公報に記載の次の式（III−３）
【化１７】

〔式中、Ｒは水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す（Ｒが水素原子の場合、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５,５'、６,６'、７,７'、８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチルである）〕で表されるものを用いることもできる。
また、式（III）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体として、以上例示したルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を適宜混合して用いることもできる。
【００３０】
式（III）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体として好ましくは、Ｒ−ＢＩＮＡＰが、式（III−１）
【化１８】

で表される光学活性な三級ホスフィンであり、
Ｒが水素原子であり、
ＺがＣＨ₃ＣＯ₂であり、
ｋが０であり、
ｔが１であり、
ｊが２であるもの等が挙げられる。
式（III）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の好ましい具体例としては、〔２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル〕ルテニウム・ジアセテート、即ち Ｒｕ(ＢＩＮＡＰ)(ＣＨ₃ＣＯ₂)₂ などが挙げられる。
【００３１】
式（III）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体は、例えば
〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）, 第57巻, 第6689頁（1992年）〕および〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）, 第57巻, 第4053頁（1992年）〕などに記載の方法またはそれに準ずる方法により、市販の化合物を出発原料として製造すればよい。
上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性な三級ホスフィンには、(Ｒ)配置および(Ｓ)配置の２種の光学異性体が存在する。本発明においては、化合物（IIa）または（IIb）のどちらを出発原料として用いるかに応じて、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性三級ホスフィンの(Ｒ)配置または(Ｓ)配置のどちらかの光学異性体を適宜選択すれば、（Ia）または（Ib）のうち目的とする方の光学活性化合物を選択的（実質的に純粋に）に得ることができる。
【００３２】
即ち、例えば、(Ｓ)配置の式（Ia）で表される化合物を得るためには、（i）式（IIb）で表される(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｒ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよく、（ii）式（IIa）で表される(Ｅ)−体の化合物を原料とする場合には(Ｓ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよい。一方、(Ｒ)配置の式（Ib）で表される化合物を得るためには、（iii）式（IIb）で表される(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｓ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよく、（iv）式（IIa）で表される(Ｅ)−体の化合物を原料とする場合には(Ｒ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよい。
該反応は、オートクレーブ中などで加圧条件下、以下に述べる水素圧の下で、加熱、撹拌することにより行うことができる。
該反応は、有機溶媒中で行うことができる。該有機溶媒としては、芳香族炭化水素類（例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等）、脂肪族エステル類（酢酸エチル、酢酸ｎ-プロピル、酢酸ｎ-ブチル等）、エーテル類（イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロエタン等）、アルコール類（メタノール、エタノール等）などが挙げられる。 これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよいが、好ましくはアルコール類、さらに好ましくはメタノールが挙げられる。
【００３３】
該反応において、原料化合物（基質）である式（IIa）または（IIb）で表される化合物の反応液中の濃度は約１〜約５００mg／ml、好ましくは約１００〜約３００mg／mlである。
該反応において用いる遷移金属−光学活性ホスフィン触媒の量は、基質１molに対して約０.１mmol〜約１mol、好ましくは約１０mmol〜約１００mmolである。
該反応における反応温度は、約１５〜約１００℃、さらに好ましくは約５０〜約８０℃である。
該反応における水素気圧は、約５〜約１００ atm、さらに好ましくは約５０〜約１００atm である。
該反応における反応時間は、約１時間〜約４８時間、さらに好ましくは約１時間〜約６時間である。
該反応においては反応液中に、所望により、ルイス酸、鉱酸などを添加してもよい。
【００３４】
本発明の反応において、化合物（IIa）または（IIb）から化合物（Ia）または（Ib）ヘの変換率は、次に示す方法により求めることができる。即ち、例えば反応後の反応液を適当量サンプリングし、自体公知の適当なキラルカラム（例えば Chiralpak AS（ダイセル化学工業株式会社製）など）を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、化合物（Ia）、（Ib）、（IIa）または（IIb）のそれぞれの量を測定することができる。
上記の反応によって得られた反応液から、自体公知の方法（例えば溶媒抽出、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど）により、化合物（Ia）あるいは（Ib）を得ることができる。
【００３５】
本発明製造法により得られる光学活性アミン誘導体は、医薬または医薬の合成原料として有用である。即ち、該光学活性アミン誘導体として例えば
【化１９】

(Ｓ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル]アセトアミドおよび
【化２０】

(Ｓ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル]プロパンアミドなどは、優れたメラトニン受容体親和性、特にメラトニン受容体作動活性を示し、また毒性が低く、副作用も少ないため、医薬品として有用である。
【００３６】
本発明の式（Ia）あるいは（Ib）で表される光学活性体は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動組成物またはメラトニン受容体拮抗組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血症、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。式（Ia）あるいは（Ib）で表される光学活性体は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等として用いられる。
本発明の製造法によれば、各種の医薬や農薬などまたその合成中間体として有用な光学活性アミン誘導体、とりわけメラトニン受容体親和性を有する医薬またはその合成中間体として用いられる光学活性化合物を実質的に純粋に得ることができる。
【００３７】
【発明の実施の形態】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお以下の各実施例で使用した原料化合物は例えば、特開平8-134030号公報（大川ら、WO 96/08466）などに記載の方法およびそれに準ずる方法により合成すればよい。
実施例中で使用するメタノールおよびエタノールは、それぞれマグネシウムメトキシドまたはマグネシウムエトキシド存在下で、還流後、蒸留し、さらに脱気して用いた。
化学収率は、単離収率または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。
光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体過剰率（％e.e.）で評価した。該鏡像体過剰率は、以下に示す条件下での高速液体クロマトグラフィーを用い、次式により求めた。
【００３８】
鏡像体過剰率（％e.e.）＝１００×［（Ｒ）−（Ｓ）］／［（Ｒ）＋（Ｓ）］
［式中、（Ｒ）および（Ｓ）は、鏡像体の絶対配置、および各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す］
（高速液体クロマトグラフィー条件）
カラム： CHIRALPAK AS（ダイセル化学工業株式会社製、
粒径：10μm、カラム径：4.6mm、カラム長：250mm）
移動層： n-ヘキサン／2-プロパノール／トリフルオロ酢酸＝90/10/0.1（v/v/v）
流速： 1.0 ml/min
温度： 35 ℃
検出： UV 290nm
【００３９】
【実施例】
実施例１．（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド（３．５ｇ，１４．２６ｍｍｏｌ）とＲｕ（ＯＣＯＣＨ_３）_２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］（１２０ｍｇ，１４２μｍｏｌ）に、脱気した無水メタノール７０ｍｌを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧９０ａｔｍ、７０℃で３時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は９５％ｅ．ｅ．で、化学収率は９９％であった。
さらに反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をショートカラムクロマト（シリカゲル７ｇ）精製に付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して光学純度９９％ｅ．ｅ．以上、化学純度９９％以上の目的化合物である（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドを２．９２ｇ得た。
融点：７６−７７℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（５００ ＭＨ ｚ ＣＤＣ ｌ_３）δｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８ａｎｄ １３Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝４，８ ａｎｄ １３Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝４，８ ａｎｄ １３Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８ ａｎｄ １６Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝４，８ａｎｄ １６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝４，８ ａｎｄ １４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）［α］^Ｄ＝−４．３９゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３，２５℃）
元素分析値：Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_２として
計算値： Ｃ，７２．８４； Ｈ，８．５６； Ｎ，５．６６
実測値： Ｃ，７２．５９； Ｈ，８．５０； Ｎ，５．８４
【００４０】
実施例２． (Ｓ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
(Ｅ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル]プロパンアミド（２４５.５mg，１mmol）と[ＲuＣl₂｛(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ｝]₂ＮＥt₃（１６９mg, １００μmol）に脱気した無水メタノール７０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００atm、７０℃で２時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、(Ｓ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は９４％e.e.で、化学収率は８５％であった。
【００４１】
実施例３．（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）アセトアミドの製造
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド（１１９．０ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）とＲｕ（ＯＣＯＣＨ_３）_２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］（４０ｍｇ，５０μｍｏｌ）に脱気した無水メタノール７０ｍｌを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００ａｔｍ、５０℃で６時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、不斉収率は８１％ｅ．ｅ．で、化学収率は８２％であった。
【００４２】
実施例４． (Ｓ)−Ｎ−（２−（６−エトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
(Ｅ)−Ｎ−[２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル]プロパンアミド（２３９.５mg, ０.９２４mmol）とＲu(ＯＣＯＣＨ₃)₂[(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ]（７８mg, ９３μmol）に脱気した無水メタノール７０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００atm、５０℃で６時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、(Ｓ)−Ｎ−（２−（６−エトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は９５％e.e.で、化学収率は８８％であった。
【００４３】
実施例５． (Ｒ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
(Ｚ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル]プロパンアミド（２５８.５mg, １.０５mmol）とＲu(ＯＣＯＣＨ₃)₂[(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ]（８４mg, １００μmol）に脱気した無水メタノール７０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００atm、７０℃で３時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、(Ｒ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は８０％e.e. で、化学収率は９５％であった。
【００４４】
実施例６． (Ｒ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
(Ｚ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル]プロパンアミド（２４５.５mg, １.０mmol）とＲu₂Ｃl₄[(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ]₂ＮＥt₃（１６９mg, １００μmol）に脱気した無水メタノール７０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００atm、７０℃で６時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、(Ｒ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は８６％e.e.で、化学収率は８２％であった。
【００４５】
【発明の効果】
本発明製造法によれば、式（Ia）または（Ib）で表される光学活性アミン誘導体を高純度、高収率かつ簡便な方法で効率よく工業的大量規模で製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an optically active amine derivative having affinity for a melatonin receptor and useful as a pharmaceutical or a pharmaceutical raw material.
[0002]
[Prior art]
Examples of benzocycloalkene derivatives having physiological effects such as melatonin receptor affinity include compounds disclosed in JP-A-8-13030 (Okawa et al., WO 96/08466). Optically active compounds are disclosed as 68 and 70. However, as for the method for producing the optically active compound, a method using high performance liquid chromatography is disclosed in the Examples, but only a very small amount of the optically active compound of about 99 to 119 mg is obtained.
Examples of the ethylamide derivative having melatonin-like action characteristics include compounds disclosed in JP-A-8-268987 (Bristol-Myers Squibb, EP-0728738). In this publication, Examples 36 to 39 include D- or An optical resolution method using L-tartaric acid is described.
Examples of tricyclic amide compounds having affinity for melatonin receptor include compounds disclosed in JP-A-8-239377 (Adele & Co., EP-0708099). There is no specific description about the compound.
In addition, as a compound having melatonin-like action characteristics,
Examples include compounds disclosed in JP-A-8-239353 (Adele & Co., EP-0721938), JP-A-8-231530 (Adele & Co., EP-0721497), and WO95 / 29173. There is no specific description of the optically active compound.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In the method of obtaining optical isomers by optical resolution using high performance liquid chromatography (HPLC), mass processing is difficult, the production cost is high, and it is not suitable as an industrial production method.
Further, in the optical resolution method using D- or L-tartaric acid, the theoretical yield is only 50% at the maximum, that is, only 50% of the raw material can be used at the maximum, and the operation is complicated. It is not preferable.
Therefore, as a method for producing optically active amine derivatives useful as pharmaceuticals having physiological effects such as melatonin receptor affinity or as raw materials for synthesizing pharmaceuticals, industrial large-scale production satisfying conditions such as yield, purity, and convenience The establishment of an efficient manufacturing method suitable for the production has been eagerly desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors examined an asymmetric synthesis method of an optically active amine derivative using asymmetric reduction using a transition metal-optically active phosphine complex. When a catalytic amount of ruthenium-optically active phosphine complex was used, the efficiency was improved. As a result of finding out that the desired optically active substance can be obtained and making further diligent efforts, the present invention has been completed. That is, the present invention provides the formula (1)
[Formula 4]

[In the formula, R¹And R²Each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R¹And R²May form a spiro ring which may have a substituent together with an adjacent carbon atom, and R^ThreeRepresents a hydrogen atom or an acyl group, and X represents (CH₂)_n(N represents an integer of 1 to 4), represents a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and m represents an integer of 1 to 5. Ring A may have a substituent, or may further form a condensed ring with one 5- to 6-membered ring. However, when m is 1, R^ThreeRepresents an acyl group. Or a salt thereof is subjected to an asymmetric hydrogenation reaction in the presence of a transition metal-optically active phosphine complex.
[Chemical formula 5]

[Wherein each symbol is as defined above. A process for producing an optically active compound or a salt thereof,
(2) R¹And R²Are both hydrogen atoms and R^ThreeAn acyl group represented by the formula
−COR^Four[R^FourIs C_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_3-6A cycloalkyl group,
C_6-10Aryl group, C_1-6Alkylamino group, C_6-10Arylamino group, C_1-6An alkoxy group or a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group is shown, and these groups may be substituted with a halogen atom. X is a group represented by (CH₂)_n(N represents 1 or 2), and the substituent of ring A may have a substituent._1-6The production method according to the above (1), which is an alkoxy group,
(3) R^FourMay be substituted with a halogen atom_1-6An alkyl group or C_1-6The production method according to the above (2), which is an alkylamino group,
(4) Transition metal-optically active phosphine complex has the formula (III) [Ru- (R-BINAP) Y_k]_tZ_j[Wherein R-BINAP represents an optically active tertiary phosphine, Y represents a halogen atom, and Z represents N (C₂H_Five)_ThreeOr CH_ThreeCO₂Indicate
Z is N (C₂H_Five)_Three, K is 2, t is 2, j is 1,
Z is CH_ThreeCO₂Wherein k is 0, t is 1 and j is 2, the production method according to the above (1),
(5) Optically active tertiary phosphine represented by R-BINAP is represented by the formula
[Chemical 6]

[Wherein R is a hydrogen atom or C_1-6The production method according to the above (4), which is an optically active compound of the compound represented by
(6) (E) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl] propanamide is converted to Ru (OCOCH_Three)₂The present invention relates to a process for producing (S) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide, which is subjected to an asymmetric hydrogenation reaction in the presence of [(S) -BINAP]. .
In the following description, “lower” in a lower alkyl group, a lower alkenyl group, etc. means a group having 6 or less carbon atoms (C_1-6, C_2-6Or C_3-6).
[0005]
In the present invention, the optically active form of the compound represented by the formula (I) is represented by the following formula (Ia) or (Ib).
[Chemical 7]

In the above formula, R¹Or R²Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. Specific examples include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group.
As the “alkyl group”, C_1-16Examples include alkyl groups, especially C_1-6Alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl, more preferably C_1-4An alkyl group is mentioned.
As the “alkenyl group”, C_2-16Examples include alkenyl groups, especially C_2-6Alkenyl groups such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl and isobutenyl, more preferably C_2-4An alkenyl group is mentioned.
The “alkynyl group” includes C_2-16Examples include alkynyl groups, among them C_2-6Alkynyl groups such as ethynyl, propargyl and 1-propynyl, more preferably C_2-4An alkynyl group is mentioned.
The “cycloalkyl group” includes C_3-16A cycloalkyl group, among others, C_3-6Cycloalkyl groups (such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl), more preferably C_3-4A cycloalkyl group is mentioned.
As the “aryl group”, C_6-14An aryl group (for example, phenyl, xylyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 1-indenyl, 1-anthryl and the like), more preferably a phenyl group, and the like.
[0006]
R¹Or R²As the substituent that the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) , A nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an optionally halogenated lower alkyl group (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2- Trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 4.4,4-trifluorobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, May be halogenated such as 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl C_1-6Alkyl group), lower alkoxy group (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.)_1-6Alkoxy groups), amino groups, mono-lower alkylamino groups (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, etc.)_1-6Alkyl-amino groups), di-lower alkylamino groups (for example, di-C such as dimethylamino, diethylamino, etc.)_1-6Alkylamino group, etc.), carboxyl group, lower alkyl-carbonyl group (for example, C such as acetyl, propionyl, etc.)_1-6Alkyl-carbonyl group, etc.), lower alkoxy-carbonyl groups (for example, C such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkoxy-carbonyl group, etc.), carbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group (for example, mono-C such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl)_1-6Alkyl-carbamoyl groups), di-lower alkylcarbamoyl groups (for example, di-C such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl)_1-6Alkylcarbamoyl group), arylcarbamoyl group (for example, C such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl)_6-10Aryl-carbamoyl group), aryl group (for example, C such as phenyl, naphthyl, etc.)_6-10Aryl group), aryloxy group (for example, C such as phenyloxy, naphthyloxy, etc.)_6-10Aryloxy group), lower alkylcarbonylamino group which may be halogenated (for example, C which may be halogenated such as acetylamino, trifluoroacetylamino)_1-6Alkyl-carbonylamino group and the like).
[0007]
The “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at any position where the hydrocarbon group can be substituted. Each of the substituents may be the same or different when the number of substituents is 2 or more.
R¹Or R²The “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” is, for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom 5 to 14 membered (preferably 5 to 10 member, more preferably 5 to 7 member, more preferably 5 or 6 membered) monocyclic to 3 containing 1 to 4 (preferably 1 to 3) terror atoms Examples thereof include a cyclic (preferably monocyclic or bicyclic) heterocyclic group.
[0008]
Examples of the “heterocyclic group” include (i) a 5-membered cyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom (eg, 2- or 3- Thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2 -, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1 , 2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl),
(Ii) a 6-membered cyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like in addition to carbon atom (eg, 2-, 3- or 4-pyridyl, N-oxide- 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-, 4- or 5-pyrimidinyl, thiomorpholinyl, morpholinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, Thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, piperazinyl, triazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, N-oxide-3- or 4-pyridazinyl)
(Iii) a bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like in addition to carbon atom (preferably the 5-membered ring of (i) above) The group or the 6-membered ring group of (ii) above may contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms and the like in addition to carbon atoms, Fused ring groups formed by condensation with two) (eg, indolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolidinyl, 1,8-naphthyridinyl, Dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, chromanyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, etc.) I can get lost.
[0009]
Examples of the substituent that the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group which may have a substituent” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower Alkyl groups (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc._1-6Alkyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)_3-6A cycloalkyl group), a lower alkynyl group (for example, C such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.)_2-6Alkynyl group, etc.), lower alkenyl groups (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc.)_2-6Alkenyl groups), aralkyl groups (eg C such as benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl, etc.)_7-11Aralkyl groups, etc.), aryl groups (eg, phenyl, naphthyl, etc. C)_6-10Aryl groups and the like, preferably phenyl groups), lower alkoxy groups (eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.)_1-6Alkoxy groups), aryloxy groups (for example, C such as phenoxy)_6-10Aryloxy groups, etc.), lower alkanoyl groups (for example, C such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl)_1-6Alkanoyl group, etc.), benzoyl group, naphthoyl group, lower alkanoyloxy group (eg, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.)_1-6Alkanoyloxy groups, etc.), arylcarbonyloxy groups (eg, benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.)₆-_TenArylcarbonyloxy group, etc.), carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkoxy-carbonyl group, etc.), aralkyloxycarbonyl (eg, C such as benzyloxycarbonyl)_7-11An aralkyloxycarbonyl group), a carbamoyl group, a mono-, di- or tri-halogeno-lower alkyl group (for example, mono- such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, Di- or tri-halogeno-C_1-4Alkyl groups, etc.), oxo groups, amidino groups, imino groups, amino groups, mono-lower alkylamino groups (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.)_1-4Alkylamino groups, etc.), di-lower alkylamino groups (eg, di-C such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, etc.)_1-4An alkylamino group), a 3- to 6-membered cyclic amino group (which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc.) in addition to a carbon atom and one nitrogen atom ( For example, 3- to 6-membered cyclic amino groups such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidyl, morpholinyl, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc. Etc.), alkylenedioxy group (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.)_1-3Alkylenedioxy group, etc.), hydroxyl group, nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethyl) Mono-C such as sulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl_1-6Alkylsulfamoyl groups, etc.), dialkylsulfamoyl groups (eg, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfa) G-C such as Moyle_1-6Alkylsulfamoyl groups, etc.), alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.)_1-6Alkylthio groups, etc.), arylthio groups (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.)_6-10Arylthio groups, etc.), lower alkylsulfinyl groups (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.)_1-6Alkylsulfinyl groups, etc.), arylsulfinyl groups (eg, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc.)_6-10Arylsulfinyl group, etc.), lower alkylsulfonyl groups (for example, C such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.)_1-6Alkylsulfonyl groups, etc.), arylsulfonyl groups (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.)_6-10Arylsulfonyl group, etc.).
The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” is 1 to 5, preferably 1 to 5, of the above substituents at any substitutable position on the heterocyclic group. Three may be present, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0010]
As used herein, the term “spiro ring” of the term “optionally substituted spiro ring” means, for example, R¹And R²Represents a ring having 3 to 8 carbon atoms formed by using together adjacent carbon atoms as spiro atoms, for example, a lower cycloalkane (for example, C, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, etc.)_3-8Cycloalkanes), lower cycloalkenes (eg, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, etc.)_3-8Cycloalkene and the like), preferably C_3-8And cycloalkane.
As the substituent that the “spiro ring” may have, for example, R¹And R²The same number of substituents as those exemplified as the substituents in the “heterocyclic group optionally having substituents” represented by Furthermore, the “spiro ring” may be condensed with an aromatic ring (for example, a 6-membered aromatic ring such as a benzene ring or a pyridine ring).
[0011]
In the above formula, R¹Or R²Are, for example, hydrogen atoms, lower alkyl groups (for example, C such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl)._1-6Alkyl groups, etc.) or aryl groups (eg C, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl)_6-10Aryl group, etc.) and the like is preferable, and in particular, a hydrogen atom or C_1-6More preferred is an alkyl group or the like. R¹And R²Together with adjacent carbon atoms,
[Chemical 8]

The case where the spiro ring represented by these is formed is preferable.
R¹And R²More preferably, both are hydrogen atoms.
[0012]
R^ThreeExamples of the acyl group represented by the formula (i)
-COR^Four
(Wherein R^FourRepresents a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a hydroxyl group having a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ) Or a group represented by formula (ii)
-S (O)_fR^Four
(Wherein R^FourIs as defined above, and f is 0 or 1. And the group represented by the formula -COR, among others.^Four(Wherein R^FourIs as defined above. ) Is preferred.
[0013]
R^FourThe “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by¹And R²The same as those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by formula (1) can be used. Preferred examples include alkyl groups (for example, methyl, C such as ethyl, propyl, isopropyl_1-6Alkyl group), alkenyl group (for example, C such as vinyl)_2-6An alkenyl group), an alkynyl group (for example, C such as ethynyl)_2-6An alkynyl group), a cycloalkyl group (for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)_3-6Cycloalkyl groups and the like) and aryl groups (eg C such as phenyl)_6-14Aryl groups, etc., especially alkyl groups (eg C_1-6Alkyl groups, etc.) and cycloalkyl groups (eg, C, such as cyclopropyl)_3-6Cyclopropyl etc.). These “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group”, “cycloalkyl group” and “aryl group” have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms such as fluorine. You may do it.
R^FourAs a substituent of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by¹And R²One or two “hydrocarbon groups” similar to those exemplified as “hydrocarbon groups” in the “hydrocarbon groups optionally having substituents” represented by Amino group etc. are fisted. As the one or two substituents in the “amino group optionally having substituent (s)”, for example, a lower alkyl group optionally having substituent (s) and an aryl optionally having substituent (s) A lower alkyl group which may have a substituent, among others. As the “lower alkyl group”, C_1-6Alkyl groups (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl), preferably C_1-4An alkyl group etc. are mentioned. The “lower alkyl group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, halogen atoms such as fluorine. The “aryl group” includes, for example, C such as phenyl group._6-10An aryl group and the like can be mentioned, and the “aryl group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, halogen atoms such as fluorine.
[0014]
R^FourAs the substituent of the “hydroxyl group having a substituent” represented by R,¹And R²Preferred examples of the “hydrocarbon group” represented by the formula include a lower alkyl group which may have a substituent. The “lower alkyl group” is, for example, C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl._1-6An alkyl group etc. are mentioned. The “lower alkyl group” may have 1 to 3 halogen atoms such as fluorine. Preferred examples of the “substituted hydroxyl group” include a lower alkoxy group which may have a substituent (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy)._1-6Alkoxy group etc.). Examples of the substituent of the “lower alkoxy group” include halogen atoms such as fluorine.
[0015]
R^FourPreferred examples of the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” are 1 to 3 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, for example. And 5- or 6-membered heterocyclic groups containing a heteroatom. Specifically, for example, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 4-imidazolinyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 1- or 2- Piperazinyl, morpholinyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-furyl or 3-furyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl Etc. Particularly preferred are 6-membered nitrogen-containing heterocyclic groups (eg, pyridyl etc.).
R^FourExamples of the substituent of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include a halogen atom such as fluorine.
[0016]
R^FourAre, for example, (i) a lower alkyl group which may have a substituent, (ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent, and (iii) a lower alkenyl which may have a substituent. A group, (iv) an aryl group which may have a substituent, (v) a lower alkylamino group which may have a substituent, (vi) an arylamino group which may have a substituent, (Vii) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent or (viii) a lower alkoxy group which may have a substituent is preferable.
Examples of the “lower alkyl group” include C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and the like._1-6An alkyl group and the like are preferable. Examples of the “lower cycloalkyl group” include C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like._3-6A cycloalkyl group and the like are preferable. Examples of the “lower alkenyl group” include C, such as vinyl, 1-propenyl, butenyl and the like._2-6Alkenyl groups are preferred. Examples of the “aryl group” include C, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like._6-10An aryl group and the like are preferable. Examples of the “lower alkylamino group” include mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino and the like._1-6An alkylamino group and the like are preferable. Examples of the “arylamino group” include C such as phenylamino._6-10An arylamino group and the like are preferable. The “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group” is preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group such as 2-, 3- or 4-pyridyl. The “lower alkoxy group” is, for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc._1-6An alkoxy group and the like are preferable. Examples of the substituent that these exemplified groups may have include a halogen atom, and the number thereof is 1 to 5.
[0017]
R^FourEach may be substituted with 1 to 4 halogen atoms i) C_1-6Alkyl group, ii) C_3-6A cycloalkyl group, iii) C_2-6An alkenyl group, iv) C_6-10Aryl groups, v) mono- or di-C_1-6Alkylamino group, vi) C_6-10An arylamino group, vii) a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group, or viii) C_1-6Preferred are alkoxy groups, etc., and in particular, for example, C which may be halogenated_1-6An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl), C_3-6A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) or mono-C_1-6Alkylamino groups (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, etc.) are preferred. R^FourMore preferably, C may be halogenated._1-6An alkyl group or mono-C_1-6Examples thereof include an alkylamino group.
[0018]
In the above formula, examples of the substituent in the ring A include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydrocarbon group which may have a substituent, and a hydroxyl group having a substituent (preferably, Lower alkoxy group which may have a substituent (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy_1-6Alkoxy groups, etc.), hydroxyl groups, optionally substituted amino groups, amide groups (for example, C such as acetamide)_1-6An acylamino group (preferably C_1-5Lower alkylenedioxy groups (eg methylenedioxy, ethylenedioxy etc.)_1-6Alkylene dioxy group, etc.). Ring A may have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents selected from these substituents at any substitutable position on the ring.
As the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” in the substituent of ring A, R¹Or R²The thing similar to what was illustrated as "the hydrocarbon group which may have a substituent" shown by these is mentioned.
The “hydroxyl group having a substituent” in the substituent of the ring A is, for example, the above R in place of the hydrogen atom of the hydroxyl group.¹And R²A hydroxyl group substituted with the same “hydrocarbon group optionally having substituents” as exemplified as the “hydrocarbon group optionally having substituents” represented by A hydroxyl group substituted with a lower alkyl group which may have a hydrogen atom and the like is preferable. As the “lower alkyl group”, C_1-6Alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) and the like. Examples of the substituent that the "lower alkyl group" may have include R¹And R²The thing similar to what was illustrated as a substituent which the "hydrocarbon group which may have a substituent" shown by this may have is mentioned.
The above-mentioned “amino group optionally having substituent (s)” is, for example, R¹And R²And an amino group optionally having 1 to 2 “hydrocarbon groups optionally having substituent (s)”. Preferred examples of the substituent that the “amino group” may have include, for example, C that may have a substituent._1-6C which may have an alkyl group or a substituent_6-10An aryl group etc. are mentioned. The “C_1-6Alkyl group ”,“ C_6-10As the substituent that the “aryl group” may have, R¹And R²The thing similar to what was illustrated as a substituent which the "hydrocarbon group which may have a substituent" shown by this may have is mentioned. When these “hydrocarbon group”, “hydroxyl group”, and “amino group” have two or more substituents, each substituent may be the same or different.
[0019]
Examples of the substituent in the ring A include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, etc.), a C atom optionally substituted with a halogen atom, etc._1-6An alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), C_6-10C which may be substituted with an aryl group or the like_1-6Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), hydroxyl groups and mono-C_1-6An alkylamino group is preferred, and ring A is preferably substituted with 1 to 3 (especially 1) substituents selected from these substituents.
In the above formula, “ring A which may have a substituent” is preferably, for example,
[Chemical 9]

[In the formula, R_FiveRepresents a substituent in the aforementioned ring A. As a more preferred example,
[Chemical Formula 10]

[In the formula, R_FiveIs as defined above. And the like.
Substituent R in the aforementioned ring A_FiveAs C_6-10C which may be substituted with an aryl group or the like_1-6C which may be substituted with an alkoxy group or a halogen atom_1-6Alkyl groups are preferred, especially C_1-6Alkoxy group (for example, methoxy group, ethoxy group, etc.), C_1-6Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.) are more preferred.
[0020]
Ring A may further form a condensed ring with one 5- or 6-membered ring. The “5- or 6-membered ring” is a 5- or 6-membered hetero ring which may contain one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom formed together with the carbon atom on ring A by condensing with ring A. Examples include a ring, preferably a 5- or 6-membered heterocycle containing one oxygen atom.
In the above formula, m represents an integer of 1 to 5, preferably 1 to 4 (provided that when m is 1, R represents^ThreeRepresents an acyl group. ). More preferably, m is 1 or 2, and more preferably m is 1 (R^ThreeIs an acyl group).
In the above formula, X is (CH₂) n [n represents an integer of 1 to 4. ] Represents a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, preferably (CH₂) n [n represents an integer of 1 to 4. ].
[0021]
As the compound represented by the formula (IIa) or (IIb), X is preferably (CH₂) n [n represents an integer of 1 to 4. ].
More preferably, the compound represented by the formula (IIa)
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ]
More preferably, the compound represented by the formula (IIb)
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ] Etc.
In these formulas, n is preferably an integer of 1 to 3, and the case where n is 1 is particularly preferable.
[0022]
Preferred examples of (IIa) or (IIb) of the present invention include those having the structural formula shown below.
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ]
More preferred examples of compound (IIa) or (IIb) include, for example, the formula
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. And the like.
[0023]
Particularly preferred as compound (IIa) or (IIb) is R¹And R²Are hydrogen atoms, m is 1, R^ThreeIs an acyl group (in this case R^FourC may be halogenated_1-6An alkyl group or mono-C_1-6An alkylamino group (preferably an optionally halogenated C_1-6An alkyl group, more preferably an optionally halogenated C_1-4Alkyl group)), ring A is C_1-3An alkoxy group or C_1-3A benzene ring substituted with an alkyl group, and X is (CH₂) N (in this case, n is 1 or 2, preferably n is 1).
[0024]
Specifically as compound (IIa), for example,
(E) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl]Acetamide, (E) -N- [2- (6-Ethoxyindan-1-ylidene) ethyl]Propanamide, (E) -N- [2- (6-methoxyindan-1-ylidene) ethyl]Propanamide,
(E) -N- [2- (7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-ylidene) ethyl]Acetamide,
(E) -N- [2- (1,2,6,7,8,9-hexahydronaphtho [2,1-b] furan-9-ylidene) ethyl]Acetamide,
(E) -N- [2- (2,3,7,8,9,10-hexahydronaphtho [2,1-b] pyran-10-ylidene) ethyl]Acetamide,
And more preferably,
(E) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl]Acetamide, (E) -N- [2- (6-Ethoxyindan-1-ylidene) ethyl]Propanamide, (E) -N- [2- (6-methoxyindan-1-ylidene) ethyl]PropanamideEtc.
[0025]
Moreover, specifically as a compound (Ilb), for example,
(Z) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl]Acetamide, (Z) -N- [2- (6-Ethoxyindan-1-ylidene) ethyl]Propanamide, (Z) -N- [2- (6-methoxyindan-1-ylidene) ethyl]Propanamide,
(Z) -N- [2- (7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-ylidene) ethyl]Acetamide,
(Z) -N- [2- (1,2,6,7,8,9-hexahydronaphtho [2,1-b] furan-9-ylidene) ethyl]Acetamide,
(Z) -N- [2- (2,3,7,8,9,10-hexahydronaphtho [2,1-b] pyran-10-ylidene) ethyl]Acetamide,
And more preferably,
(Z) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl]Acetamide, (Z) -N- [2- (6-Ethoxyindan-1-ylidene) ethyl]Propanamide, (Z) -N- [2- (6-methoxyindan-1-ylidene) ethyl]PropanamideEtc.
[0026]
Examples of the salt of the compound represented by the formula (IIa), (IIb), (Ia) or (Ib) targeted in the present invention include pharmaceutically acceptable salts. Examples thereof include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And salt. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. It is done.
Among them, pharmaceutically acceptable salts are preferable, and examples thereof include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid when the compound has a basic functional group. , For example, salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and when having an acidic functional group, Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and ammonium salt.
[0027]
The compound represented by the formula (IIa) or (IIb) or a salt thereof, which is a raw material compound in the production method of the present invention, is disclosed in, for example, JP-A No. 8-134030 (Okawa et al., WO 96/08466), JP-A No. 8- No. 268987 (Bristol-Myers Squibb, EP-0728738), JP-A-8-239377 (Adele & Company, EP-0708099), JP-A-8-239353 (Adele & Company, EP- 0721938), JP-A-8-231530 (Adele & Company, EP-0721497), WO95 / 29173, etc., or a method analogous thereto.
In the production method of the present invention, the compound represented by the formula (IIa) or (IIb) or a salt thereof is subjected to an asymmetric hydrogenation reaction in the presence of a transition metal-optically active phosphine complex as a catalyst. A compound represented by Ia) or (Ib) is produced.
[0028]
In this production method, examples of the transition metal-optically active phosphine complex include a ruthenium-optically active phosphine complex. Examples of the ruthenium-optically active phosphine complex include the following formula (III) described in JP-A-61-63690.
[Ru- (R-BINAP) Y_k]_tZ_j    (III)
[Wherein R-BINAP represents the following formula (III-1)
Embedded image

An optically active tertiary phosphine represented by the formula (R represents a hydrogen atom or a methyl group. Therefore, when R is a hydrogen atom, it is 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl. And when R is a methyl group, it is 2,2′-bis (di-P-tolylphosphino) -1,1′-binaphthyl).
Y represents a halogen atom (eg, a chlorine atom is preferred),
Z is N (C₂H_Five)_ThreeOr CH_ThreeCO₂ (However, Z is N (C₂H_Five)_Three, K is 2, t is 2, j is 1, and Z is CH_ThreeCO₂In this case, k is 0, t is 1, and j is 2. ). ] Is represented.
[0029]
The “optically active tertiary phosphine” represented by R-BINAP is a compound represented by the following formula (III-2) described in JP-A-3-255090.
Embedded image

[Wherein R is C_1-6An alkyl group (when R is a methyl group, it is 2,2′-bis [di- (3,5-dimethylphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl)], or JP-A-4-139140 The following formula (III-3)
Embedded image

[Wherein R is a hydrogen atom or C_1-6Represents an alkyl group (when R is a hydrogen atom, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -5,5 ′, 6,6 ′, 7,7 ′, 8,8′-octahydro-1,1 ′ -It is binaphthyl)].
Further, as the ruthenium-optically active phosphine complex represented by the formula (III), the above-exemplified ruthenium-optically active phosphine complexes can be appropriately mixed and used.
[0030]
As the ruthenium-optically active phosphine complex represented by the formula (III), R-BINAP is preferably represented by the formula (III-1).
Embedded image

An optically active tertiary phosphine represented by:
R is a hydrogen atom,
Z is CH_ThreeCO₂And
k is 0,
t is 1,
and those in which j is 2.
Preferable specific examples of the ruthenium-optically active phosphine complex represented by the formula (III) include [2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl] ruthenium diacetate, that is, Ru (BINAP ) (CH_ThreeCO₂)₂ Etc.
[0031]
The ruthenium-optically active phosphine complex represented by the formula (III) is, for example,
[Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem.), 57, 6689 (1992)] and [Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem.), 57 , Page 4053 (1992)], etc. or a method analogous thereto, a commercially available compound may be produced as a starting material.
The optically active tertiary phosphine in the ruthenium-optically active phosphine complex has two optical isomers of (R) configuration and (S) configuration. In the present invention, either the (R) configuration or the (S) configuration of the optically active tertiary phosphine in the ruthenium-optically active phosphine complex, depending on whether compound (IIa) or (IIb) is used as the starting material. By appropriately selecting such optical isomer, the desired optically active compound of (Ia) or (Ib) can be selectively (substantially pure) obtained.
[0032]
That is, for example, in order to obtain a compound represented by the formula (Ia) in the (S) configuration, (i) the (Z) -form compound represented by the formula (IIb) is used as a raw material, The reaction may be performed using an optically active phosphine. (Ii) In the case of using a compound (E) -form represented by the formula (IIa) as a raw material, the reaction is performed using an optically active phosphine having the (S) configuration. Just do it. On the other hand, in order to obtain a compound represented by the formula (Ib) in the (R) configuration, (iii) an optical activity in the (S) configuration using a (Z) -form compound represented by the formula (IIb) as a raw material The reaction may be carried out using phosphine. (Iv) When the compound (E) -form represented by the formula (IIa) is used as a raw material, the reaction is carried out using an optically active phosphine having the (R) configuration. Good.
The reaction can be carried out by heating and stirring under a hydrogen pressure described below under pressure under an autoclave or the like.
The reaction can be performed in an organic solvent. Examples of the organic solvent include aromatic hydrocarbons (for example, toluene, benzene, chlorobenzene, etc.), aliphatic esters (ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, etc.), ethers (isopropyl ether, diethyl ether, Tetrahydrofuran, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.) and the like. These solvents may be used alone or as a mixed solvent, preferably alcohols, more preferably methanol.
[0033]
In the reaction, the concentration of the compound represented by the formula (IIa) or (IIb) as the raw material compound (substrate) in the reaction solution is about 1 to about 500 mg / ml, preferably about 100 to about 300 mg / ml. .
The amount of the transition metal-optically active phosphine catalyst used in the reaction is about 0.1 mmol to about 1 mol, preferably about 10 mmol to about 100 mmol, relative to 1 mol of the substrate.
The reaction temperature in the reaction is about 15 to about 100 ° C, more preferably about 50 to about 80 ° C.
The hydrogen pressure in the reaction is about 5 to about 100 atm, more preferably about 50 to about 100 atm.
The reaction time in the reaction is about 1 hour to about 48 hours, more preferably about 1 hour to about 6 hours.
In the reaction, a Lewis acid, a mineral acid or the like may be added to the reaction solution as desired.
[0034]
In the reaction of the present invention, the conversion rate from compound (IIa) or (IIb) to compound (Ia) or (Ib) can be determined by the following method. That is, for example, a sample of the reaction solution after the reaction is sampled, and the compound (Ia) is obtained by a high performance liquid chromatography (HPLC) method using an appropriate chiral column known per se (for example, Chiralpak AS (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)). , (Ib), (IIa) or (IIb) can be measured.
From the reaction solution obtained by the above reaction, compound (Ia) or (Ib) can be obtained by a method known per se (eg, solvent extraction, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).
[0035]
The optically active amine derivative obtained by the production method of the present invention is useful as a pharmaceutical or a raw material for pharmaceutical synthesis. That is, as the optically active amine derivative, for example
Embedded image

(S) -N- [2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl] acetamide and
Embedded image

(S) -N- [2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl] propanamide and the like show excellent melatonin receptor affinity, particularly melatonin receptor agonistic activity, and have low toxicity and side effects. Because there are few, it is useful as a medicine.
[0036]
The optically active form represented by the formula (Ia) or (Ib) of the present invention is used for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.) Acts as a melatonin agonist or antagonist and is useful as a melatonin receptor affinity composition, in particular as a melatonin receptor agonist composition or melatonin receptor antagonist composition, and may be affected by melatonin such as impaired biological rhythm regulation Diseases such as sleep-wake rhythm disorder, jet lag, physical condition modulation due to three shifts, seasonal depression, reproductive and neuroendocrine diseases, senile dementia, Alzheimer's disease, various disorders associated with aging (for example, Anti-aging), cerebral circulation disorder, stress, epilepsy, convulsions, anxiety, depression, Parkinson's disease, hypertension, glaucoma, cancer, Nemurisho, can be used in the prevention and treatment of diabetes and the like, further, immunomodulation, is also effective for improvement intelligence, tranquilizer or ovulation adjustment (e.g., contraception). The optically active substance represented by the formula (Ia) or (Ib) is, for example, a biological rhythm regulator, preferably a sleep disorder therapeutic agent (eg, sleep inducer), a sleep / wake rhythm regulator (sleep / wake rhythm regulating action) ), Time zone change syndrome, so-called jet lag treatment and the like.
According to the production method of the present invention, optically active amine derivatives useful as various intermediates such as various drugs and agricultural chemicals, and synthetic intermediates thereof, in particular, pharmaceuticals having affinity for melatonin receptor or optically active compounds used as synthetic intermediates thereof are substantially contained. Can be obtained purely.
[0037]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to these examples, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
The raw material compounds used in the following examples may be synthesized, for example, by the method described in JP-A-8-13030 (Okawa et al., WO 96/08466) and the like.
Methanol and ethanol used in the examples were used after refluxing and further degassing in the presence of magnesium methoxide or magnesium ethoxide, respectively.
The chemical yield is an isolated yield or a yield obtained by high performance liquid chromatography.
The optical purity (asymmetric yield) of the optically active substance was evaluated by the enantiomeric excess (% e.e.). The enantiomer excess was determined by the following formula using high performance liquid chromatography under the following conditions.
[0038]
Enantiomeric excess (% e.e.) = 100 × [(R) − (S)] / [(R) + (S)]
[Wherein (R) and (S) represent the absolute configuration of the enantiomer and the area of each enantiomer in high performance liquid chromatography]
(High performance liquid chromatography conditions)
Column: CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries, Ltd.,
(Particle size: 10μm, column diameter: 4.6mm, column length: 250mm)
Moving layer: n-hexane / 2-propanol / trifluoroacetic acid = 90/10 / 0.1 (v / v / v)
Flow rate: 1.0 ml / min
Temperature: 35 ° C
Detection: UV 290nm
[0039]
【Example】
Example 1. Production of (S) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide
(E) -N- [2-(6-methoxyindan-1-ylidene) ethyl] propanamide (3.5 g, 14.26 mmol) and Ru (OCOCH₃)₂A solution obtained by adding 70 ml of degassed anhydrous methanol to [(S) -BINAP] (120 mg, 142 μmol) was transferred to an autoclave and stirred at a hydrogen pressure of 90 atm and 70 ° C. for 3 hours. As a result of analysis by high performance liquid chromatography using a chiral column, the asymmetric yield of (S) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide was 95% e.e. e. The chemical yield was 99%.
Further, the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was subjected to short column chromatography (silica gel 7 g) purification, recrystallized from ethyl acetate / n-hexane, and optical purity 99% e.e. e. As described above, 2.92 g of (S) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide, which is a target compound having a chemical purity of 99% or more, was obtained.
Melting point: 76-77 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / n-hexane)
NMR (500 MH z CDC l₃) Δppm: 1.15 (3H, t, J = 8 Hz), 1.56-1.64 (1H, m), 1.72 (1H, qd, J = 8 and 13 Hz), 2.04 (1H, dtd) , J = 4, 8 and 13 Hz), 2.19 (2H, q, J = 8 Hz), 2.32 (1H, dtd, J = 4, 8 and 13 Hz), 2.77 (1H, td, J = 8 and 16 Hz), 2.85 (1 H, dtd, J = 4, 8 and 16 Hz), 3.11 (1 H, ddt, J = 4, 8 and 14 Hz), 3.34 (3 H, s), 3.37 -3.41 (2H, m), 5.53 (1H, brs), 6.71 (1H, dd, J = 2 and 8Hz), 6.75 (1H, d, J = 2Hz), 7.10 (1H, d, J = 8Hz) [α]^D= -4.39 ° (c = 1, CHCl₃, 25 ° C)
Elemental analysis value: C₁₅H₂₁NO₂As
Calculated: C, 72.84; H, 8.56; N, 5.66
Found: C, 72.59; H, 8.50; N, 5.84
[0040]
Example 2 Production of (S) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide
(E) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl] propanamide (245.5 mg, 1 mmol) and [RuCl₂{(S) -BINAP}]₂NEt_ThreeA solution obtained by adding 70 ml of degassed anhydrous methanol to (169 mg, 100 μmol) was transferred to an autoclave and stirred at a hydrogen pressure of 100 atm and 70 ° C. for 2 hours. As a result of analysis by high performance liquid chromatography using a chiral column, the asymmetric yield of (S) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide was 94% ee, chemical yield. Was 85%.
[0041]
Example 3 Production of (R) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) acetamide
(E) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl] acetamide (119.0 mg, 0.515 mmol) and Ru (OCOCH₃)₂A solution obtained by adding 70 ml of degassed anhydrous methanol to [(R) -BINAP] (40 mg, 50 μmol) was transferred to an autoclave and stirred at a hydrogen pressure of 100 atm and 50 ° C. for 6 hours. Results of high performance liquid chromatography analysis using a chiral column, NoThe yield is 81% e.e. e. The chemical yield was 82%.
[0042]
Example 4 Production of (S) -N- (2- (6-ethoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide
(E) -N- [2- (6-Ethoxyindan-1-ylidene) ethyl] propanamide (239.5 mg, 0.924 mmol) and Ru (OCOCH_Three)₂A solution obtained by adding 70 ml of degassed anhydrous methanol to [(S) -BINAP] (78 mg, 93 μmol) was transferred to an autoclave, and stirred at 50 ° C. under a hydrogen pressure of 100 atm. As a result of analysis by high performance liquid chromatography using a chiral column, the asymmetric yield of (S) -N- (2- (6-ethoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide was 95% ee, chemical yield. Was 88%.
[0043]
Example 5 FIG. Preparation of (R) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide
(Z) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl] propanamide (258.5 mg, 1.05 mmol) and Ru (OCOCH_Three)₂A solution obtained by adding 70 ml of degassed anhydrous methanol to [(S) -BINAP] (84 mg, 100 μmol) was transferred to an autoclave and stirred at a hydrogen pressure of 100 atm and 70 ° C. for 3 hours. As a result of the analysis by high performance liquid chromatography using a chiral column, the asymmetric yield of (R) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide was 80% ee, Was 95%.
[0044]
Example 6 Preparation of (R) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide
(Z) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl] propanamide (245.5 mg, 1.0 mmol) and Ru₂Cl_Four[(S) -BINAP]₂NEt_ThreeA solution obtained by adding 70 ml of degassed anhydrous methanol to (169 mg, 100 μmol) was transferred to an autoclave and stirred at a hydrogen pressure of 100 atm and 70 ° C. for 6 hours. As a result of analysis by high performance liquid chromatography using a chiral column, the asymmetric yield of (R) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide was 86% ee, chemical yield. Was 82%.
[0045]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, an optically active amine derivative represented by the formula (Ia) or (Ib) can be efficiently produced on a large industrial scale by a simple method with high purity and high yield.

Claims (3)

formula

[Where,
R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom,
m is 1,
An acyl group in which R ³ is represented by the formula —COR ⁴ (wherein R ⁴ represents an optionally halogenated C _1-6 alkyl group or a mono-C _1-6 alkylamino group);
X represents (CH ₂ ) _n (wherein n represents 1 or 2),
Ring A represents a benzene ring substituted with a C _1-3 alkoxy group or a C _1-3 alkyl group. Or a salt thereof,
Formula _{[Ru- (R-BINAP) Y} k] t Z j
[Where R-BINAP is

(Wherein R represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group), an optically active tertiary phosphine represented by
Y represents a halogen atom,
Z represents N (C ₂ H ₅ ) ₃ or CH ₃ CO ₂ ;
When Z is N (C ₂ H ₅ ) ₃ , k is 2, t is 2, and j is 1, and when Z is CH ₃ CO ₂ , k is 0, t is 1, and j is 2. Show. In the presence of a transition metal-optically active phosphine complex represented by the formula:
formula

[Wherein each symbol is as defined above. ]
Or a salt thereof. The (E) -N- [2- (6- methoxy-indane-1-ylidene) ethyl] propanamide, Formula _{[Ru- (R-BINAP) Y} k] t Z j
[Where R-BINAP is

(Wherein R represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group), an optically active tertiary phosphine represented by
Y represents a halogen atom,
Z represents N (C ₂ H ₅ ) ₃ or CH ₃ CO ₂ ;
When Z is N (C ₂ H ₅ ) ₃ , k is 2, t is 2, and j is 1, and when Z is CH ₃ CO ₂ , k is 0, t is 1, and j is 2. (S) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl, which is subjected to an asymmetric hydrogenation reaction in the presence of a transition metal-optically active phosphine complex represented by ) Propanamide production method. (E) -N- [2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethyl] propanamide is subjected to an asymmetric hydrogenation reaction in the presence of Ru (OCOCH ₃ ) ₂ [(S) -BINAP]. (S) -N- (2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl) propanamide,