JP3908798B2 - Benzocycloalkenes, production methods and agents thereof - Google Patents

Description

〔式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ水素、アルコキシ等、Ｒ₃およびＲ₅は水素等、Ｒ₄はアリール、Ｃ_1-4アルキル等を示す〕で表される化合物（EP-A-420064，特開平3-169840）、ナフタレンの１位にアシルアミノエチル基を有する式
【化１４】

〔式中、Ｒはプロピル、ブチル、シクロプロピル等を示す〕で表される化合物〔ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J.Med.Chem.）, 35巻, 第1484-1486頁，1992年〕、または（ナフチルエチル）ウレア類（EP-A-530087）等が知られている。
また、ベンゾシクロアルケン構造を有する化合物として、アドレナリン活性を有し、抗高血圧剤として有用な式
【化１５】

〔式中、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂ はそれぞれ水素、低級アルコキシ等、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素、低級アシル（−CO-R⁵）等、Ｒ⁵は低級アルキル、ｎは１〜４を示す〕で表される化合物（GB 2093837，特開昭57-167945）、
α₂−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有し、抗高血圧剤として有用な式
【化１６】

〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素、低級アルキル等を示す〕で表される化合物（CA 1221639，特開昭59-212430）、
鎮痛作用を有するエプタゾシンハイドロブロマイドの中間体として用いられる式
【化１７】

で表される化合物（EP-A-384917，特開昭64-61447）、
ドーパミン作用を有するテトラリンの原料として用いられる式
【化１８】

で表される化合物〔ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J.Med.Chem.）, 26巻，813頁（1983）〕が報告されている。
しかしながら、これらの化合物とメラトニン受容体との関係については全く報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
メラトニンと構造を異にし、さらに強い活性を有し、脳内移行性および代謝安定性にも優れたメラトニンアゴニストは、治療上メラトニンよりも優れた効果を期待することができる。
現状では、メラトニン受容体活性、脳内移行性および代謝安定性などの点で十分満足できるものが見出されていない。そこで、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、優れたメラトニン受容体作動活性および拮抗活性を有し、医薬品として十分に満足できる化合物の開発が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、式
【化１９】

（式中、各記号は下記と同意義を示す）のベンゾシクロアルケン類の１位にＲ³ＣＯ−アミノ−Ｃ_2-5アルキル基またはＲ³ＣＯ−アミノ−Ｃ_2-5アルキリデン基（Ｒ³は下記と同意義を示す）を有することに化学構造上の特徴を有する、式
【化２０】

〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ¹とＲ²は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよく、
Ｒ³は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有する水酸基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、
Ａ環は置換されたベンゼン環、
ｍおよびｎはそれぞれ１ないし４の整数、および
【化２１】

で表される化合物（I）またはその塩の創製に初めて成功し、さらにこの化合物を含む式
【化２２】

〔式中、Ａ¹環は置換基を有していてもよいベンゼン環、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ia）またはその塩が予想外にもメラトニン受容体に対する親和性、安定性などがメラトニンアゴニストまたはメラトニンアンタゴニストとしての優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）またはその塩、
（２）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、あるいはＲ¹とＲ²が隣接する炭素原子と一緒になってスピロ環を形成、およびＲ³が置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有する水酸基である前記（１）記載の化合物、
（３）炭化水素基が、炭素数１ないし６個の脂肪族炭化水素基、炭素数３ないし６の単環式飽和炭化水素基または炭素数６ないし１０個の芳香族炭化水素基である前記（１）記載の化合物、
（４）複素環基が、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員複素環基である前記（１）記載の化合物、
（５）スピロ環が、３ないし８員環である前記（１）記載の化合物、
（６）アミノ基の置換基が、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である前記（１）記載の化合物、
（７）置換基を有する水酸基が、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基である前記（１）記載の化合物、
（８）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子、低級アルキル基またはアリール基である前記（１）記載の化合物、
（９）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子または低級アルキル基である前記（１）記載の化合物、
【０００６】
（１０）Ｒ³が（i）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、（iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、（iv）置換基を有していてもよいアリール基、（v）置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ基、（vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ基、（vii）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基または（viii）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基である前記（１）記載の化合物、
（１１）Ｒ³がハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルキル基である前記（１）記載の化合物、
（１２）Ｒ⁴が水素原子である前記（１）記載の化合物、
（１３）
【化２３】

（１４）ｎが１ないし３の整数である前記（１）記載の化合物、
（１５）ｎが１である前記（１）記載の化合物、
（１６）ｍが１または２である前記（１）記載の化合物、
【０００７】
（１７）Ａ環が（i）ハロゲン原子、（ii）低級アルキル基、（iii）アリール基を有していてもよい低級アルコキシ基、（iv）ヒドロキシル基および（v）モノ−低級アルキルアミノ基から選ばれた１ないし３個の置換基で置換されたベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
（１８）Ａ環が
【化２４】

〔Ｒ⁵は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を示す。〕である前記（１）記載の化合物、
【０００８】
【化２５】

（２３）Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴が水素原子である前記（１）記載の化合物、
（２４）Ｒ³がハロゲン化されていてもよい低級アルキル基である前記（２３）記載の化合物、
（２５）Ｒ³が低級シクロアルキル基である前記（２３）記載の化合物、
（２６）Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴が水素原子、Ｒ³がハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、および、ｍおよびｎがそれぞれ１である前記（１８）記載の化合物、
（２７）式
【化２６】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物である前記（１）記載の化合物、
（２８）（Ｓ）−１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（プロピオニルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（イソブチリルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、（Ｓ）−７−メトキシ−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンまたは（Ｓ）−１−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンである前記（１）記載の化合物、
（２９）（Ｓ）−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダンである前記（１）記載の化合物、
（３０）（Ｓ）−１−〔２−（プロピオニルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダンである前記（１）記載の化合物、
（３１）（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンまたはその塩、
【０００９】
（３２）式
【化２７】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式 Ｒ³ＣＯＯＨ〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるカルボン酸、その塩または反応性誘導体、あるいは式 Ｒ³'Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるイソシアナート類とを反応させることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、
（３３）前記（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物、
（３４）メラトニン受容体親和性組成物である前記（３３）記載の組成物、
（３５）生体リズム調節剤である前記（３４）記載の組成物、
（３６）睡眠覚醒リズム調節剤である前記（３５）記載の組成物、
（３７）時差ボケ調節剤である前記（３６）記載の組成物、
（３８）睡眠障害治療剤である前記（３５）記載の組成物、
（３９）化合物（Ia）またはその塩を含有してなるメラトニン受容体親和性組成物、および
（４０）メラトニン受容体作動組成物である前記（３９）記載の組成物などに関する。
【００１０】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などがあげられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが用いられる。
「アルキル基」は、例えば低級アルキル基などが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基などが汎用される。
「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基などが好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基などが汎用される。
「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基などが好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニルなどのＣ_2-6アルキニル基などが汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基などが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基などが汎用される。
「アリール基」は、例えばフェニル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニルおよび２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基などが好ましく、例えばフェニル基などが汎用される。
【００１１】
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどのハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ_6-10アリール−カルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ_6-10アリールオキシ基）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基など）などが用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１２】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基などがあげられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上述の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
【００１３】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキル基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等のＣ_2-6アルキニル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アラルキル基（例えばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ_7-11アラルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基等、好ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ_1-6アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_1-6アルカノイル基など）、ベンゾイル基、ナフトイル基、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_1-6アルカノイルオキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_6-10アリールカルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_7-11アラルキルオキシカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイル等のＣ_1-6モノアルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ_1-6アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_6-10アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_6-10アリールスルホニル基など）などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１４】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１または２個有していてもよいアミノ基などがあげられる。この「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基などである。該「Ｃ_1-6アルキル基」、「Ｃ_6-10アリール基」が有していてもよい置換基としては、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有する水酸基」は、水酸基の水素原子の代わりに例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有する水酸基を示す。「置換基を有する水酸基」としては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などを１個有する水酸基などが好ましい。該「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが用いられ、該「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
【００１５】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基などを示し、置換基として、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいスピロ環」の「スピロ環」は、例えばＲ¹とＲ²が一緒になって隣接する炭素原子をスピロ原子として形成される３ないし８員の環などを示し、例えば低級シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのＣ_3-8シクロアルカンなど）、低級シクロアルケン（例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどのＣ_3-8シクロアルケンなど）などが汎用される。好ましくは、Ｃ_3-8シクロアルカンなどである。
該「スピロ環」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが同様の個数用いられる。さらに、該「スピロ環」は芳香環（例えば、ベンゼン環、ピリジン環などの６員の芳香環等）と縮合していてもよい。
【００１６】
本明細書中で用いられる用語「置換されたベンゼン環」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有する水酸基（好ましくは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など））、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミド基（例えば、アセトアミドなどのＣ_1-6アシルアミノ基など）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ_1-6アルキレンジオキシ基など）などから選ばれる１ないし３個の置換基を置換可能な位置に有するベンゼン環を示す。
これらの「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有する水酸基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば前記で詳述したものと同様のものが用いられる。これらの「炭化水素基」、「水酸基」、「アミノ基」が有する置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
該「置換されたベンゼン環」は、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）、Ｃ_6-10アリール基を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなど）、水酸基およびモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基から選ばれた１ないし３個の置換基で置換されたベンゼン環などが好ましく、特に、１個の例えばＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシなど）で置換されたベンゼン環などが好ましい。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいベンゼン環」は、例えば前記「置換されたベンゼン環」が有する置換基などを１ないし３個有していてもよいベンゼン環を示す。
【００１７】
前記式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。またＲ¹とＲ²は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよい。Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ例えば水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基など）またはアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ_6-10アリール基など）などであるときが好ましく、特に水素原子または低級アルキル基などが汎用される。またＲ¹とＲ²が隣接する炭素原子と一緒になって、例えば、芳香環（例、ベンゼン環など）と縮合していてもよい
【化２８】

などで表されるスピロ環を形成しているときなどが好ましい。中でも、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子が好ましい。
【００１８】
前記式中、Ｒ³は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有する水酸基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものは、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニルなどのＣ_2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）およびアリール基（例えば、フェニルなどのＣ_6-14アリール基など）など、特にアルキル基（例えば、メチルなどのＣ_1-6アルキル基など）およびシクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ_3-6シクロプロピルなど）などが汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素などのハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基および置換基を有していてもよいアリール基などが１または２個用いられ、特に置換基を有していてもよい低級アルキル基などが１個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフェニル基などのＣ_6-10アリール基などが用いられる。該「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例、メトキシなどのＣ_1-4アルコキシ基など）で置換されたフェニルアミノ基、または低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチルなどのＣ_1-4アルキル基など）でモノ置換されたアミノ基などが汎用される。
【００１９】
Ｒ³で示される「置換基を有する水酸基」が有する置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。「置換基を有する水酸基」の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などが汎用される。該「低級アルコキシ基」の置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などが用いられる。
【００２０】
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基などが用いられる。具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−フリルまたは３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどがあげられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）などが用いられる。
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えばクロロ、ブロム等）、Ｃ_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ_7-12アラルキルオキシ−カルボニル等）等などが用いられる。
【００２１】
Ｒ³は、例えば（i）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、(iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、(iv）置換基を有していてもよいアリール基、(v）置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ基、(vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ基、(vii）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基または（viii）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基などが好ましい。
前記「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基などが好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基などが好ましい。「低級アルケニル基」は、例えばビニル、１−プロペニル、ブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基などが好ましい。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ_6-10アリール基などが好ましい。「低級アルキルアミノ基」は、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基などが好ましい。「アリールアミノ基」は、例えばフェニルアミノなどのＣ_6-10アリールアミノ基などが好ましい。「５または６員含窒素複素環基」は、例えば２−、３−または４−ピリジルなどの５または６員含窒素複素環基などが好ましい。「低級アルコキシ基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など好ましい。これらの基が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などが１〜５個用いられる。
【００２２】
Ｒ³ のさらに好ましい例は、i）ハロゲンまたはＣ_1-6アルコキシ基でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ii）Ｃ_3-6シクロアルキル基、iii）Ｃ_2-6アルケニル基、iv）Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ_6-10アリール基、v）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、vi）１〜３個のＣ_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールアミノ基、vii）Ｃ_7-11アラルキルオキシカルボニル基で１〜２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基、またはviii）Ｃ_1-6アルコキシ基などである。特に、例えばハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）またはモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなど）などであるときが汎用される。中でも、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、特にハロゲノＣ_1-3アルキル基（例えばクロロメチルなど）が好ましい。
前記式中、Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。Ｒ⁴は水素原子またはＣ_1-4アルキル基（例えば、メチルなど）などが好ましく、特に水素原子であるときが汎用される。
【００２３】
前記式中、Ａ環は置換されたベンゼン環を、Ａ¹環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。Ａ環およびＡ¹環は、例えば
【化２９】

〔Ｒ⁵は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）を示す。〕などが好ましい。Ｒ⁵は、例えばＣ_6-10アリール基などを有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基が好ましい。中でもＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシなど）などが好ましい。
【化３０】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕などである。ｎは１のときが特に好ましい。
ｍは１ないし４の整数を示す。ｍは１ないし３の整数が好ましい。さらに、ｍは１または２が好ましく、特に、ｍは１のときが好ましい。
式中、ｎは１ないし４の整数を示す。ｎは１ないし３の整数が好ましい。さらに、ｎは１または２が好ましく、特に、ｎは１のときが好ましい。
【化３１】

【００２４】
本発明の化合物（I）は、例えば以下の構造式を有するものなどが特に汎用される。
【化３２】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
【００２５】
化合物（I）の好ましい例として、例えば、式
【化３３】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物などがあげられる。
また、化合物（I）の好ましい例としては、
【化３４】

【００２６】
化合物（I）または（Ia）として、好ましくは、
Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子、低級アルキル基、Ｃ_6-10アリール基またはＲ¹とＲ²が隣接する炭素原子と一緒になって、６員の芳香環と縮合していてもよいＣ_3-8スピロ環、
Ｒ³が（i）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、(iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、(iv）置換基を有していてもよいアリール基、(v）置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ基、(vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ基、(vii）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基または（viii）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基で、これらの基が有していてもよい置換基が１〜５個の前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基、
Ｒ⁴が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、
Ａ環またはＡ¹環が置換されたベンゼン環
ｍが１または２、および
ｎが１ないし３の整数である化合物などがある。
さらに好ましくは、
Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子、Ｃ_1-3アルキル基またはＣ_6-10アリール基、Ｒ³ がi）ハロゲンまたはＣ_1-6アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ii）Ｃ_3-6シクロアルキル基、iii）Ｃ_2-6アルケニル基、iv）Ｃ_1-6アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲノＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基またはハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいＣ_6-10アリール基、v）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、vi）１〜３個のＣ_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールアミノ基、vii）Ｃ_7-11アラルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい６員含窒素複素環基またはviii）Ｃ_1-6アルコキシ基、
Ｒ⁴が水素原子またはＣ_1-4アルキル基
Ａ環またはＡ¹環がＣ_6-10アリール基を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基で置換されたベンゼン環、および
ｍおよびｎがそれぞれ１である化合物などが用いられる。
特に好ましくは、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴がそれぞれ水素原子、
Ｒ³ がハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
Ａ環またはＡ¹環がＣ_1-3アルコキシ基で置換されたベンゼン環、および
ｍおよびｎがそれぞれ１である化合物などである。
【００２７】
化合物（I）または（Ia）あるいはその塩としては、例えば
（Ｅ）−１−〔２−（アセチルアミノ）エチリデン〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、（Ｅ）−７−メトキシ−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン〕−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、（Ｅ）−１−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチリデン〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、１−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、１−〔２−（プロピオニルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、１−〔２−（イソブチリルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｅ）−１−〔２−（アセチルアミノ）エチリデン〕−６−メトキシインダン、（Ｅ）−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン〕−６−メトキシインダン、（Ｅ）−１−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチリデン〕−６−メトキシインダン、１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、７−メトキシ−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、１−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンなどが好ましいものとして挙げられる。
さらに好ましくは、（Ｓ）−１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（プロピオニルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（イソブチリルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン、（Ｓ）−１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、（Ｓ）−７−メトキシ−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、（Ｓ）−１−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンなどである。
【００２８】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉa）の塩としては、例えば薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などがあげられる。
【００２９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ）略称する）、化合物（Ｉa）またはその塩（以下、単に化合物（Ｉa）と略称する）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（Ｉ）および化合物（Ｉa）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
反応式−１
【化３５】

【００３０】
反応式−２
【化３６】

式中の化合物（II）〜（XI）は塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（I）の塩と同様のものなどが用いられる。
【００３１】
化合物（II）は自体公知またはそれに準じる方法などに従って製造することができ、 例えばジャーナル オブ ザ ケミカル ソサエティ （J. Chem. Soc.）， (C), 990 (1966)などに記載される方法に従って製造することができる。
化合物（III）は自体公知の方法またはそれに準じた方法によって製造することができ、 例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）55巻, 1874頁 (1990)、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー，26巻, 27頁 (1961)、ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティ（J. Am. Chem. Soc.）, 105巻, 3992頁 (1983)、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサエティ パーキントランス I （J. Chem. Soc. Perkin Trans. I）, 3399頁 (1988)、ジャーナル オブ ザ ケミカルソサエティ（J. Chem. Soc）, (c), 217頁 (1969)、リービッヒ アンナーレン ケミー（Liebigs. Ann. Chem.）, 263頁 (1987)などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（V）は自体公知の方法またはそれに準じた方法によって製造することができ、 例えばカナディアン ジャーナル オブ ケミストリー（Can．J．Chem.），53巻、3681頁（1975）などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【００３２】
化合物（IV）はアルキルホスホン酸ジエステルの塩基処理より生成するホスホナートカルボアニオンと化合物（III）とを反応させて、配置異性体単独またはＥおよびＺ異性体の混合物として製造できる。化合物（III）１モルに対しアルキルホスホン酸ジエステルを約１〜３モル、好ましくは約１〜１．５モル用いる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、メタルアルコラートなどをアルキルホスホン酸ジエステル１モルに対し約１〜３モル、好ましくは約１〜１．５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが好ましい。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００３３】
また化合物（IV）は、アセトニトリルを塩基処理して生成するカルボアニオンと化合物（III）を反応させ、続いて脱水反応に付すことによっても製造できる。化合物（III）１モルに対しアセトニトリルを約１〜１．５モル、好ましくは等モル量用いる。塩基としては、リチウムアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジドなど）を化合物（III）１モルに対し約１〜１．５モル、好ましくは約１〜１．１モル用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類などが好ましい。反応時間は通常３０分〜２時間である。反応温度は通常−７８〜５０℃、好ましくは−７８〜０℃である。脱水反応は自体公知の方法に従って行えばよく、触媒としては、例えば酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体など）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）などが用いられる。さらに、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤や、ヨウ素、無水硫酸銅、アルミナ、二酸化ナトリウム、オキシ塩化リン、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリドなどを用いて脱水反応を行ってもよい。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ピリジンなどの芳香族アミン類などが好ましい。反応時間は通常３０分〜６時間、好ましくは３０分〜２時間である。反応温度は通常０℃〜３００℃、好ましくは１０℃〜１００℃である。化合物（IV）の異性体混合物は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段によりＥ、Ｚ異性体混合物あるいはＥ体、Ｚ体各々の単体として単離、精製することができる。
【００３４】
化合物（V）は、化合物（IV）を還元することによって得られる。還元は、例えば金属水素化物（例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）、金属水素錯化合物（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）などの還元剤、またはラネーニッケル触媒やラネーコバルト触媒などの水素添加触媒等を用いて行う。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物の場合、化合物（IV）１モルに対して約０．５〜１０モル、好ましくは約１．０〜３．０モル、金属水素錯化合物の場合、化合物（IV）１モルに対して約０．５〜１０モル、好ましくは約１．０〜３．０モル、水素添加の場合、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（IV）に対して約１０〜１０００重量％、好ましくは約５０〜３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロ ピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類などが好ましい。ラネーニッケル、ラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、さらにアンモニア、ヒドラジンなどを添加する方が好ましい場合もある。反応時間は用いる還元剤または触媒の活性および量によって異なるが、反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。圧力は通常１〜１００kgf/cm²である。化合物（V）は、例えば蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段によりＥ、Ｚ異性体混合物あるいはＥ体、Ｚ体各の単体として単離、精製することができる。また適当な条件を用いることにより、 ニトリルの還元と同時に二重結合を単結合に還元することもできる。 さらにＥ体、Ｚ体の混合物のいずれか一方のニトリルのみを選択的に還元し、Ｅ体、Ｚ体いずれか一方のアミン体を選択的に得ることも可能である。
【００３５】
化合物（I）は、化合物（V）とカルボン酸、その塩または反応性誘導体とを反応させて製造される。カルボン酸としては、例えば式 Ｒ³ ＣＯＯＨ（Ｒ³は前記と同意義を示す）で表されるカルボン酸があげられる。該カルボン酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩などの有機塩基との塩があげられる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物、酸臭化物など）、酸アミド（例えば、イミダゾリドなど）、酸無水物、酸アジド、活性エステル（例えば、Ｎ−フタルイミドエステル、Ｎ−コハク酸イミドエステルなど）などが用いられる。また反応性誘導体を用いる代わりに該カルボン酸を直接化合物（V）と反応させてもよい。その場合、例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）などのカップリング試薬の存在下で反応を進行させるのが好ましい。上記カルボン酸、その塩またはその反応性誘導体は、化合物（V）１モルに対し通常約１〜３モル、好ましくは約１〜１．２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが好ましい。カルボン酸の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、反応系内に例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類を加えておくのが望ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。
【００３６】
化合物（I）が尿素類である場合、化合物（V）とイソシアナート類とを反応させることによっても製造される。該イソシアナート類としては、例えば式 Ｒ³'Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｒ³’は前記のＲ³から−ＮＨを除いた基を示す）で表されるイソシアナート類があげられる。該イソシアナート類を化合物（V）１モルに対して１〜１．５モル、好ましくは当モル量用いる。用いられる溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。化合物（I）の異性体混合物は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段によりＥ、Ｚ異性体混合物あるいはＥ体、Ｚ体各々の単体として単離、精製することができる。
【００３７】
反応式−２の中で示される化合物（VI）〔式中、Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す〕は、式 ＣＨ₃ＣＯＯＺ（Ｚは前記と同意義）で表される化合物を塩基処理して生成するカルボアニオンと化合物（III）とを反応させて製造される。化合物（III）１モルに対し、式 ＣＨ₃ＣＯＯＺ（Ｚは前記と同意義）で表される化合物を約１〜１．５モル、好ましくは等モル量用いる。塩基としては、リチウムアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム−１,１,１,３,３,３−へキサメチルジシラジドなど）を化合物（III）１モルに対し約１〜１．５モル、好ましくは約１〜１．１モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類が好ましい。反応時間は通常３０分間〜６時間、好ましくは３０分間〜２時間である。反応温度は通常−７８℃〜５０℃、好ましくは−７８℃〜０℃である。Ｚで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
【００３８】
化合物（VII）は化合物（VI）を脱水反応に付すことにより製造される。脱水反応の触媒としては、例えば酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体など）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）などが用いられる。さらに、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤や、ヨウ素、無水硫酸銅、アルミナ、二酸化ナトリウム、オキシ塩化リン、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリドなどを用いて脱水反応を行ってもよい。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ピリジンなどの芳香族アミン類などが好ましい。反応時間は通常３０分〜６時間、好ましくは３０分〜２時間である。反応温度は通常室温（約１０〜３５℃）〜３００℃、好ましくは室温〜１００℃である。
【００３９】
また化合物（VII）はアルキルホスホン酸ジエステルの塩基処理より生成するホスホナートカルボアニオンと化合物（III）とを反応させて、配置異性体単独またはＥおよびＺ異性体の混合物として得られる。化合物（III）１モルに対しアルキルホスホン酸ジエステルを約１〜３モル、好ましくは約１〜１．５モル用いる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、メタルアルコラートなどをアルキルホスホン酸ジエステル１モルに対し約１〜３モル、好ましくは約１〜１．５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが好ましい。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。化合物（VII）の異性体混合物は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段によりＥ、Ｚ異性体混合物あるいはＥ体、Ｚ体各々の単体として単離、精製することができる。
【００４０】
化合物（VIII）は化合物（VII）を還元することにより製造される。化合物（VII）１モルに対し、金属水素化物（例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）または金属水素錯化合物（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）などの還元剤を約１〜３モル、好ましくは約１〜１．２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが好ましい。反応時間は通常３０分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜４時間である。反応温度は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃である。化合物（VIII）の異性体混合物は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段によりＥ、Ｚ異性体混合物あるいはＥ体、Ｚ体各々の単体として単離、精製することができる。
【００４１】
化合物（IX）は化合物（VIII）をハロゲン化物で処理することにより製造される。ハロゲン化物としては、例えばハロゲン化水素（例えば臭化水素、塩酸など）、ハロゲン化リン（例えば、五塩化リン、三塩化リン、三臭化リンなど）、ハロゲン化チオニル（例えば塩化チオニル、臭化チオニルなど）、ホスフィンとハロゲン化物（例えばトリフェニルホスフィンと四臭化炭素あるいは四塩化炭素など）などが好ましい。ハロゲン化物の使用量は、化合物（VIII）１モルに対して約０．２〜５．０モル、好ましくは約０．５〜２．０モルである。用いられる溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが好ましい。反応時間は通常３０分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜３時間である。反応温度は通常室温（１０〜３５℃）〜１５０℃、好ましくは室温（１０〜３５℃）〜１００℃である。化合物（IX）の異性体混合物は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段によりＥ、Ｚ異性体混合物あるいはＥ体、Ｚ体各々の単体として単離、精製することができる。
【００４２】
化合物（X）は化合物（IX）とフタルイミドカリウムとを縮合させることにより製造される。化合物（IX）１モルに対し、フタルイミドカリウム約１〜５モル、好ましくは約１〜１．２モル用る。化合物（IX）とフタルイミドカリウムとの縮合は所望により塩基の存在下、無溶媒もしくは不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどが好ましい。不活性な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが好ましい。反応時間は通常３０分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜４時間である。反応温度は通常−５℃〜１５０℃、好ましくは５℃〜８０℃である。化合物（IX）の異性体混合物は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段によりＥ、Ｚ異性体混合物あるいはＥ体、Ｚ体各々の単体として単離、精製することができる。
【００４３】
化合物（V）は化合物（X）を脱保護反応に付すことにより製造される。化合物（X）１モルに対し、アミン類（例えば、メチルアミン、エチルアミンなど）、ヒドラジン類（例えば、ヒドラジン、フェニルヒドラジンなど）、硫化アルカリ（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸など）などを約１モル〜２０モル、好ましくは約１モル〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類などが好ましい。反応時間は通常３０分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜４時間である。反応温度は通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃である。化合物（V）の異性体混合物は、例えば蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段によりＥ、Ｚ異性体混合物あるいはＥ体、Ｚ体各々の単体として単離、精製することができる。
得られた化合物（V）は前述の反応式−１記載と同様の方法で化合物（I）に導くことができる。
【００４４】
また、前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【００４５】
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基またはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法または還元反応が用いられる。
【００４６】
前記の本発明化合物（I）の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば前記の化合物（I）が形成していてもよい塩と同様の塩などが用いられる。
化合物（I）、（IV）、（V）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）などの配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座１４（日本化学会編）、第２５１〜２５３頁、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）、第２７３〜２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお化合物（I）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００４７】
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（I）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（I）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（I）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（I）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００４８】
前記化合物（I）または化合物（Ia）を得る反応工程で得られる（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンまたはその塩は新規化合物であり、本発明の化合物の原料として使用され得る。
【００４９】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉa）は、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、医薬品として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉa）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動組成物またはメラトニン受容体拮抗組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉa）は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等として用いられる。
【００５０】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉa）は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤など、さらにはチューインガム等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（Ｉ）または化合物（Ｉa）の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば睡眠障害治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分化合物（Ｉ）または化合物（Ｉa）として約０.１ないし２０mg／kg体重、好ましくは約０．２ないし１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０．５ないし１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。さらに他の活性成分（例えばベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラム、ジアゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラムなどのベンゾジアゼピン系薬剤、例えば脂肪酸誘導体であるブトクタミドまたはその塩などの睡眠リズム調整剤、シス−９,１０−オクタデセノアミドなどの睡眠物質など）と併用してもよい。該その他の活性成分と化合物（Ｉ）または（Ｉa）とを自体公知の方法にしたがって混合し、医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）として併用すればよい。
【００５１】
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００５２】
【発明の実施の形態】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： カルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Herz）
ＣＤＣｌ₃ ： 重クロロホルム
ｄ₆−ＤＭＳＯ ： 重ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴
【００５３】
【実施例】
参考例１ （１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ナフチリデン）アセトニトリル
６０％水素化ナトリウム(６．２４ｇ，１５６mmol)のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（３０．４ｇ，１７２mmol)を氷冷下で徐々に滴下した。１５分間撹拌後、反応液に７−メトキシ−１−テトラロン（２５．２ｇ，１４３mmol）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液を滴下して反応混合物を３時間加熱還流した。反応液を水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製して、表題化合物（異性体混合物）を得た（収量２８ｇ，収率 ９８％，オイル状)。さらに表題化合物（異性体混合物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２)で精製して、異性体を各々分離精製した。
Ｅ体
融点 ５９−６１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.85-2.00(2H,m),2.76-2.91(4H,m),3.81(3H,s),5.70(1H,s),6.91(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),7.03(1H,d,J=2.6Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz)。
Ｚ体
オイル状
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.87-2.02(2H,m), 2.54-2.64(2H,m),2.83(2H,t,J=6.2Hz),3.85(3H,s),5.28(1H,s),6.93(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),7.09(1H,d,J=2.6Hz),7.86(1H,d,J=8.4Hz)。
【００５４】
参考例２ （Ｚ）−（１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ナフチリデン）アセトニトリル
（１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ナフチリデン）アセトニトリル（４．０ｇ，２０mmol）のエタノール（１０ml）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（５ml）およびラネーコバルト（ＯＤＨＴ−６０，１ｇ)を加え、混合物を水素雰囲気下（約４kgｆ／cm²）、室温で３．５時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に希塩酸を加えて有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９５：５）で精製して表題化合物を得た（収量２．１４ｇ，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.87-2.02(2H,m), 2.54-2.64(2H,m),2.83(2H,t,J=6.2Hz),3.85(3H,s),5.28(1H,s),6.93(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),7.09(1H,d,J=2.6Hz),7.86(1H,d,J=8.4Hz)。
【００５５】
参考例３−Ａ １−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
（１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ナフチリデン）アセトニトリル（２５．０ｇ，１２５mmol）のエタノール（１００ml）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（３０ml）およびラネーニッケル（Ｗ−２，３ｇ)を加え、混合物を水素雰囲気下（３〜４kgｆ／cm²）、５０℃で８時間加熱攪拌した。ラネーニッケルをろ去した後、減圧下で溶媒を留去して表題化合物（異性体混合物）を得た（収量２０．４ｇ，収率８０％，オイル状)。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
参考例３−Ｂ １−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
参考例２で得た（Ｚ）−（１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ナフチリデン）アセトニトリル（１．８４ｇ，９．２３mmol）のエタノール（１０ml）溶液に、飽和アンモニア−エタノール溶液（５ml）およびラネーコバルト（ＯＤＨＴ−６０，１．８ｇ)を加え、反応混合物を水素雰囲気下（約４kgｆ／cm²）、室温で３時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去して表題化合物（異性体混合物）を得た（収量１．４６ｇ，収率７８％，オイル状)。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
【００５６】
参考例４ （６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
６０％水素化ナトリウム（２．７１ｇ，６７．９mmol）のテトラヒドロフラン（１５０ml）溶液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１１．５ｇ，６４．８mmol）を氷冷下で滴下した。１５分間撹拌後、反応液に６−メトキシ−１−インダノン（１０．０ｇ，６１．７mmol）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を滴下して反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物を得た（収量６．００ｇ，収率５３％）。
融点 ９５−９６℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：3.01-3.18(4H,m), 3.83(3H,s),5.61(1H,t,J=2.4Hz),6.96-7.03(2H,m),7.27(1H,d,J=8.8Hz)。
【００５７】
参考例５ １−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダン
（６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル（４．００ｇ，２１．６mmol）のエタノール（８０ml）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（４０ml）およびラネーニッケル（Ｗ−２，４ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（３kgｆ／cm²）、室温で５時間、さらに５０℃で２時間攪拌した。ラネーニッケルをろ去した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３からクロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９０：７：３）で精製して表題化合物を得た（収量３．３０ｇ，収率８０％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.50-1.76(2H,m),1.90-2.08(1H,m),1.22-1.34(1H,m),2.65-3.20(5H,m),3.79(3H,s),6.71(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.76(1H,br s),7.12(1H,d,J=8.2Hz)。
【００５８】
参考例６ １−シアノメチル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４．７４ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、ブチルリチウムヘキサン溶液（１．５６Ｍヘキサン溶液，１８．８ｍｌ，２９．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に滴下した。１０分間撹拌後、反応液にアセトニトリル（１．４１ｍｌ，２６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに２０分間撹拌後、反応液に７−メトキシ−２，２−ジメチル−１−テトラロン（５．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下して、２時間撹拌した。反応液を水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製して表題化合物を得た（収量５．３ｇ，収率８８％)。
融点 １０７−１０８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.97(3H,s),1.15(3H,s),1.60-1.95(2H,m),1.97(1H,s),2.69-2.98(4H,m),3.83(3H,s),6.81(1H,dd,J=2.7Hz,8.4Hz),7.00(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=2.7Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，73.44；Ｈ，7.81；Ｎ，5.71．
実測値：Ｃ，73.64；Ｈ，7.74；Ｎ，5.83．
【００５９】
参考例７ （１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１−ナフチリデン）アセトニトリル
１−シアノメチル−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン(５．２７ｇ，２１．５ｍｍｏｌ)のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、カンファースルホン酸（０．５ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製して表題化合物（異性体混合物）を得た（収量４．８８ｇ，オイル状，定量的)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.16(4H,s,Ｚ体),1.52(2H,s,Ｅ体),1.66(0.67H,t,J=6.6Hz,Ｅ体),1.75(1.33H,t,J=6.6Hz,Ｚ体),2.70(0.67H,t,J=6.6Hz,Ｅ体),2.83(1.33H,t,J=6.6Hz,Ｚ体),3.81(1H,s,Ｅ体),3.86(2H,s,Ｚ体),5.37(0.67H,s,Ｚ体),5.70(0.33H,s,Ｅ体),6.87-7.12(2.33H,m,Ｅ体＋Ｚ体),7.64(0.67H,d,J=2.6Hz,Z体)。
【００６０】
参考例８ １−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
参考例３−Ｂと同様の方法により、（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１−ナフチリデン）アセトニトリルから表題化合物の異性体混合物を得た（収率９９％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.11(4H,s,Ｚ体),1.30(2H,s,Ｅ体),1.56(0.67H,t,J=6.9Hz,Ｅ体),1.66(1.33H,t,J=6.9Hz,Ｚ体),2.61(0.67H,t,J=6.9Hz,Ｅ体),2.75(1.33H,t,J=6.9Hz,Ｚ体),3.63(2H,d,J=6.8Hz,Ｚ体),3.70(1H,d,J=6.8Hz,Ｅ体),3.80,3.81(3H,s×2,Ｅ体＋Ｚ体),
5.54(0.67H,t,J=6.4Hz,Ｚ体),5.89(0.33H,d,J=7.1Hz,Ｅ体),6.68-7.10(3H,m,Ｅ体＋Ｚ体)。
参考例９ （２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−イリデン）アセトニトリル
参考例１と同様の方法により、２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−オンから表題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
【００６１】
参考例１０ （Ｅ）−９−（２−アミノエチリデン）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−イリデン）アセトニトリル（２．００ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（５ｍｌ）およびラネーニッケル（Ｗ−２，２ｇ)を加え、混合物を水素雰囲気下（４ｋｇｆ／ｃｍ²）、５０℃で４時間攪拌した。ラネーニッケルをろ去した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１からクロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９０：８：２）で精製して、表題化合物を得た（収量１．５０ｇ，収率７４％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-1.75(4H,m),2.33-2.41(2H,m),2.61-2.72(2H,m),3.47(2H,d,J=7.0Hz),3.79(3H,s),5.53(1H,t,J=6.6Hz),6.66-6.75(1H,m),6.96-7.02(1H,m),7.14-7.17(1H,m)。
【００６２】
参考例１１ （Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−６−メトキシインダン
（６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル（１．６０ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、２Ｍ−アンモニア／エタノール溶液（４０ｍｌ）およびラネーコバルト（１．６ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（４ｋｇｆ／ｃｍ²）、４０℃で３２時間、さらに７０℃で８時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１からクロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９０：８：２）で精製して、表題化合物を得た（収量１．４０ｇ，収率８６％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.70-2.80(2H,m),2.89-2.97(2H,m),3.48(2H,d,J=6.6Hz),3.81(3H,s),5.91-6.01(1H,m),6.77(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.96(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz)。
【００６３】
参考例１２ （５，６−ジメトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例１と同様にして、５，６−ジメトキシー１−インダノンから表題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
参考例１３ １−（２−アミノエチル）−５，６−ジメトキシインダン塩酸塩
（５，６ージメトキシインダンー１−イリデン）アセトニトリル（１．７０ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１．７ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、２Ｍアンモニア／エタノール溶液（４０ｍｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下（３．２ｋｇｆ／ｃｍ²）、５０℃で１２時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（１ｇ，含量５０％）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。パラジウム炭素をろ去した後ろ液に塩酸エタノールを加え、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物を得た（収量０．９０ｇ，収率４４％)。融点 １７５−１７９℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.59-1.97(2H,m),2.18-2.40(2H,m),2.77-2.86(2H,m),3.05(2H,t,J=8.0Hz),3.18(1H,br s),3.84(3H,s),3.85(3H,s),6.73(1H,s),6.75(1H,s)。
【００６４】
参考例１４ １−（２−アミノエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩
１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１０．２ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、５％パラジウムカーボン（５０％含水，１ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、常温常圧で接触還元した。計算量の水素添加後、パラジウムカーボンをろ去して、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩化水素で中和して表題化合物を得た（収量１０．７ｇ，収率９０％)。
融点 １４１−１４３℃（エタノールから再結晶）
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，Ｄ₂Ｏ）δ：0.83(3H,s),1.01(3H,s),1.30-1.80(5H,m),1.90-2.10(1H,m),2.25-2.40(1H,m),2.60-2.96(4H,m),3.72(3H,s),6.63(1H,d,J=2.2Hz),6.73(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),7.03(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，66.77；Ｈ，8.97；Ｎ，5.19；Ｃｌ，13.14．
実測値：Ｃ，66.61；Ｈ，9.02；Ｎ，5.20；Ｃｌ，13.19．
【００６５】
参考例１５ （１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメチル−１−ナフチリデン）アセトニトリル
参考例１と同様の方法により、５，７−ジメチル−１−テトラロンとシアノメチルホスホン酸ジエチルから表題化合物の異性体混合物を得た（収率９３％）。
融点 ７１−７３℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.96(2H,m),2.23(3H,s),2.30(3H,s),2.72(2H,t,J=6.2Hz),2.79-2.88(2H,m),5.69(1H,s),7.06(1H,s),7.22(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎとして
計算値：Ｃ，85.24；Ｈ，7.66；Ｎ，7.10．
実測値：Ｃ，85.19；Ｈ，7.59；Ｎ，7.13．
参考例１６ １−（２−アミノエチリデン）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
参考例３−Ｂと同様の方法により、（１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメチル−１−ナフチリデン）アセトニトリルから表題化合物の異性体混合物を得た（収率８８％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.75-1.93(2H,m),2.15-2.30(6H,m),2.40-2.90(4H,m),3.44-3.65(2H,m),5.85-6.08(1H,m),6.85-7.30(2H,m)。
【００６６】
参考例１７ （１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフチリデン）アセトニトリル
参考例１と同様の方法により、６，７−ジメトキシ−１−テトラロンとシアノメチルホスホン酸ジエチルから表題化合物を得た（収率９５％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.85-2.00(2H,m),2.80-3.00(4H,m),3.89(3H,s),3.90(3H,s),5.57(1H,s),6.63(1H,s),6.99(1H,s)。
参考例１８ １−（２−アミノエチリデン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
参考例３−Ｂと同様の方法により、（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフチリデン）アセトニトリルから表題化合物の異性体混合物を得た（収率６５％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.75-1.95(2H,m),2.20-2.90(4H,m),3.44-3.60(2H,m),3.80-4.00(6H,m),5.77-6.00(1H,m),6.55-7.20(2H,m)。
【００６７】
参考例１９ ２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−オン
２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−オン（９．６９ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．３ｇ，０．１７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）懸濁液に、イソプロピルブロミド（３４．６ｇ，０．２８ｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。混合物を１００℃で１時間加熱撹拌後水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製して、表題化合物を得た（収量１１．４ｇ，収率 ９３％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.33(6H,d,J=5.7Hz),1.70-1.92(4H,m),2.72(2H,t,J=5.9Hz),2.87(2H,d,J=5.9Hz),4.58(1H,m),6.95(1H,dd,J=2.7Hz,8.2Hz),7.10(1H,d,J=8.2Hz),7.26(1H,d,J=2.7Hz)。
【００６８】
参考例２０ （２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−イリデン）アセトニトリル
参考例１と同様の方法により、２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−オンとシアノメチルホスホン酸ジエチルから表題化合物の異性体混合物を得た（収率９４％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.20-1.43(6H,m),1.60-2.20(4H,m),2.40-2.80(4H,m),4.40-4.60(1H,m),5.30-5.43(1H,m),6.60-7.20(3H,m)。
参考例２１ ９−（２−アミノエチリデン）−２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
参考例３−Ｂと同様の方法により、（２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−イリデン）アセトニトリルから表題化合物の異性体混合物を得た（収率９１％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.20-1.43(6H,m),1.60-1.85(4H,m),2.20-2.80(4H,m),3.18-3.50(2H,m),4.40-4.60(1H,m),5.47-5.65(1H,m),6.55-7.10(3H,m)。
【００６９】
参考例２２ ６−メトキシ−２，２−ジメチル−１−インダノン
６０％水素化ナトリウム（２．２２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液に、６−メトキシ−１−インダノン（３．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）懸濁液を氷冷下加えた。５分間混合物を攪拌した後、ヨウ化メチル（４．６１ｍｌ、７４．０ｍｍｏｌ）を滴下して２０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル、９：１）で精製し、表題化合物３．１５ｇ（収率９０％）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.23(6H,s), 2.92(2H,s),3.84(3H,s),7.16-7.34(3H,m)。
【００７０】
参考例２３ （Ｚ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−イリデン）アセトニトリルおよび（Ｅ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−イリデン）アセトニトリル
アルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４．１３ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、１．５６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１２．５ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し１０分間撹拌した後、アセトニトリル（０．９４ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１５分間撹拌した。これに６−メトキシ−２，２−ジメチル−１−インダノン（３．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え１５分間混合物を攪拌した後、反応液に水を加えて徐々に室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、１０−カンファースルホン酸（０．５ｇ）を加えて、１．５時間加熱還流した。反応液を冷却した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９７：３から９：１）に付し、（Ｚ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−イリデン）アセトニトリル１．０３ｇ（収率３０％）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.26(6H,s), 2.83(2H,s),3.86(3H,s),5.17(1H,s),7.01(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),7.20(1H,d,J=8.2Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz)。
さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出を続け、（Ｅ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−イリデン）アセトニトリル１．７８ｇ（収率５２％）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.51(6H,s), 2.91(2H,s),3.83(3H,s),5.65(1H,s),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.01(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),7.19(1H,d,J=8.4Hz)。
【００７１】
参考例２４ １−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン塩酸塩
参考例３−Ａと同様の方法により、（Ｅ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物の遊離塩基を得、これを塩化水素エタノール溶液を用いて塩酸塩にして表題化合物を得た（収率７４％）。
融点１９４−１９５℃（エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.93(3H,s), 1.07(3H,s),1.59-1.94(2H,m),2.55-2.69(3H,m),2.91(2H,t,J=8.0Hz),3.72(3H,s),6.69(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.78(1H,d,J=2.4Hz),7.08(1H,d,J=8.2Hz),7.94(2H,br s)。
【００７２】
参考例２５ （Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン
参考例３−Ｂと同様の方法により、（Ｅ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率９６％）。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.34(6H,s),2.79(2H,s),3.64(2H,d,J=7.4Hz),3.80(3H,s),5.95(1H,t,J=7.4Hz),6.78(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz)。
参考例２６ （Ｚ）−１−（２−アミノエチリデン）−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン
参考例３−Ｂと同様の方法により、（Ｚ）−（６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率９８％）。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.18(6H,s),2.73(2H,s),3.76-3.84(2H,m),3.81(3H,s),5.46(1H,t,J=6.2Hz),6.79(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),7.00(1H,d,J=2.4Hz),7.14(1H,d,J=8.2Hz)。
【００７３】
参考例２７ （６−メトキシインダン−１−イル）酢酸エチル
６０％水素化ナトリウム（１．８４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１０．３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下して、反応液が均一になるまで撹拌した。これに６−メトキシ−１−インダノン（７．１０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液を加え、室温で２時間、さらに７０℃で１２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（２．５ｇ）を加えて水素雰囲気下、５０℃で１．５時間撹拌した。反応液をろ過した後ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９７：３から４：１）で精製し、表題化合物６．５５ｇ（収率６４％）を得た。油状。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.67-1.83(1H,m),2.30-2.47(2H,m),2.69-2.95(3H,m),3.47-3.62(1H,m),3.78(3H,s),4.18(2H,q,J=7.2Hz),6.69-6.75(2H,m),7.11(1H,d,J=8.6Hz)。
【００７４】
参考例２８ １−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシインダン
水素化アルミニウムリチウム（１．０６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、（６−メトキシインダン−１−イル）酢酸エチル（６．５３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した。反応液に水（１ｍｌ）を加えてさらに酢酸エチル、無水硫酸マグネシウムおよびセライトを加えた。これをろ過した後ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物４．９６ｇ（収率９３％）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.35(1H,br s),1.60-1.82(2H,m),2.06-2.41(2H,m),2.69-2.96(2H,m),3.15-3.28(1H,m),3.75-3.88(2H,m),3.79(3H,s),6.68-6.79(2H,m),7.12(1H,d,J=8.0Hz)。
参考例２９ １−（２−ブロモエチル）−６−メトキシインダン
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシインダン（４．９５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に三臭化燐（０．８６ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）を−５℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７：３から１：１）で精製し、表題化合物１．８０ｇ（収率２７％）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-1.78(1H,m),1.88-2.06(1H,m),2.24-2.41(2H,m),2.70-2.96(2H,m),3.21-3.38(1H,m),3.41-3.60(2H,m),3.79(3H,s),6.68-6.78(2H,m),7.12(1H,d,J=7.6Hz)。
【００７５】
参考例３０ １−（２−シアノエチル）−６−メトキシインダン
１−（２−ブロモエチル）−６−メトキシインダン（１．７５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム（０．３５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で４０分間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８５：１５）で精製し、表題化合物１．２８ｇ（収率９３％）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.62-1.89(2H,m),2.03-2.48(4H,m),2.71-2.96(2H,m),3.18-3.33(1H,m),3.80(3H,s),6.72-6.78(2H,m),7.13(1H,d,J=9.0Hz)。
参考例３１ １−（３−アミノプロピル）−６−メトキシインダン
参考例３−Ａと同様にして、１−（２−シアノエチル）−６−メトキシインダンから表題化合物を得た（収率９６％）。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.20-1.95(8H,m),2.20-2.38(1H,m),2.68-2.94(3H,m),3.01-3.15(1H,m),3.79(3H,s),6.67-6.78(2H,m),7.04-7.14(1H,m)。
【００７６】
参考例３２ （Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）インダン
参考例１と同様にして、１−インダノンから（インダン−１−イリデン）アセトニトリルを異性体の混合物として得た（収率７６％）。これを参考例３−Ｂと同様にしてシアノ基を還元し、表題化合物を得た（収率４７％）。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.70-2.82(2H,m),2.96-3.05(2H,m),3.48(2H,d,J=7.0Hz),5.96-6.07(1H,m),7.16-7.30(3H,m),7.42-7.51(1H,m)。
参考例３３ ５，６，７−トリメトキシ−１−インダノン
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピオン酸（９．４０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５０ｇ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えて、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物７．７１ｇ（収率８９％）を得た。
融点１１４−１１５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.61-2.70(2H,m),2.99-3.08(2H,m),3.86(3H,s),3.94(3H,s),4.05(3H,s),6.68(1H,s)。
【００７７】
参考例３４ （Ｅ）−（５，６，７−トリメトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例１と同様にして、５，６，７−トリメトキシ−１−インダノンから表題化合物を得た（収率５７％）。この化合物は精製せずに次の反応に用いた。
参考例３５ （Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−５，６，７−トリメトキシインダン
参考例３−Ｂと同様にして、（Ｅ）−（５，６，７−トリメトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率９７％）。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.46(2H,br s),2.68-2.80(2H,m),2.87-2.98(2H,m),3.44(2H,d,J=6.8Hz),3.85(6H,s),3.92(3H,s),6.25-6.38(1H,m),6.56(1H,s)。
参考例３６ （Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル
参考例２７と同様にして、４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドから表題化合物を得た。この化合物は精製せずに次の反応に用いた。
【００７８】
参考例３７ ３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロピオン酸エチル
参考例１４と同様にして、３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アクリル酸エチルから表題化合物を得た。この化合物は精製せずに次の反応に用いた。
参考例３８ ３−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸エチル
３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロピオン酸エチル（４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド１０．０ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）から誘導したもの）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に、臭素（１０．６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１２時間撹拌した。反応液を水、チオ硫酸ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル、９：１）で精製し、表題化合物１７．０ｇ（収率８５％；４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドから３工程）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.29(3H,s),2.57(2H,t,J=7.0Hz),2.84(2H,t,J=7.0Hz),3.78(3H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz),6.95(1H,d,J=1.6Hz),7.21(1H,d,J=1.6Hz)。
【００７９】
参考例３９ ３−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸
３−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸エチル（１７．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に１．８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物１４．８ｇ（収率９６％）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.30(3H,s),2.60-2.68(2H,m),2.81-2.89(2H,m),3.78(3H,s),6.95(1H,d,J=1.8Hz),7.22(1H,d,J=1.8Hz)。
【００８０】
参考例４０ ５−ブロモ−６−メトキシ−７−メチル−１−インダノンおよび７−ブロモ−６−メトキシ−５−メチル−１−インダノン
３−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸（１４．８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（７５ｇ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９：１から４：１）で精製し、５−ブロモ−６−メトキシ−７−メチル−１−インダノン６．０６ｇ（収率４４％）を得た。
融点７６−７７℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.62(3H,s),2.64-2.71(2H,m),2.99-3.06(2H,m),3.80(3H,s),7.51(1H,s)。
さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出を続け、７−ブロモ−６−メトキシ−５−メチル−１−インダノン４．００ｇ（収率２９％）を得た。
融点１０８−１０９℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.41(3H,s),2.69-2.76(2H,m),2.96-3.03(2H,m),3.83(3H,s),7.22(1H,s)。
【００８１】
参考例４１ （Ｅ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−７−メチルインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例１と同様にして、５−ブロモ−６−メトキシ−７−メチル−１−インダノンから表題化合物を得た（収率３４％）。
融点１２６−１２８℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ 2.45(3H,s),2.99-3.07(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.78(3H,s),5.69-5.72(1H,m),7.43(1H,s)。
参考例４２ （Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−５−ブロモ−６−メトキシ−７−メチルインダン
参考例３−Ｂと同様にして、（Ｅ）−（５−ブロモ−６−メトキシ−７−メチルインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率９７％）。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.47(3H,s),2.70-2.80(2H,m),2.85-2.93(2H,m),3.50(2H,d,J=7.0Hz),3.76(3H,s),6.00-6.08(1H,m),7.29(1H,s)。
【００８２】
参考例４３ （Ｅ）−（７−ブロモ−６−メトキシ−５−メチルインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例１と同様にして、７−ブロモ−６−メトキシ−５−メチル−１−インダノンから表題化合物を得た（収率７３％）。
融点１２４−１２５℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.37(3H,s),2.98-3.05(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.80(3H,s),6.70(1H,t,J=2.4Hz),7.13(1H,s)。
参考例４４ （Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−７−ブロモ−６−メトキシ−５−メチルインダン
参考例３−Ｂと同様にして、（Ｅ）−（７−ブロモ−６−メトキシ−５−メチルインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率９６％）。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.31(3H,s),2.73-2.82(2H,m),2.85-2.96(2H,m),3.50(2H,d,J=6.8Hz),3.78(3H,s),6.90-7.00(2H,m)。
【００８３】
参考例４５ １−（２−アミノエチル）−６−エトキシインダン
１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシインダン（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．３２ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．８７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール、９５：５）に付し、１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−エトキシインダンを得た。これに抱水ヒドラジン（２０ｍｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、１５時間加熱還流した。反応液を冷却した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物０．３４ｇ（収率３６％）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.40(3H,t,J=7.0Hz),1.52-1.78(2H,m),1.95-2.22(1H,m),2.23-2.39(1H,m),2.50-2.60(3H,m),2.72-2.96(3H,m),3.06-3.20(1H,m),4.01(2H,q,J=7.0Hz),6.66-6.76(2H,m),7.10(1H,d,J=8.0Hz)。
【００８４】
参考例４６ １−（２−アミノエチル）−６−（２−フェニルエトキシ）インダン
参考例４５と同様にして、１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシインダンおよびβ−フェネチルアルコールから１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−（２−フェニルエトキシ）インダンを得た。さらに参考例４５と同様にして、表題化合物を得た（収率３６％）。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.55-1.82(2H,m),2.20-2.37(2H,m),2.65-2.85(2H,m),2.90-3.20(5H,m),4.13(2H,t,J=7.2Hz),4.87(2H,br s),6.68-6.76(2H,m),7.07(1H,d,J=8.2Hz),7.16-7.32(5H,m)。
【００８５】
参考例４７ ７−アミノ−１−テトラロン
氷冷下、１−テトラロン（１５．０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を発煙硝酸（１００ｍｌ）に徐々に滴下した。混合物を３０分間撹拌した後、水に注いだ。析出した結晶をろ取し、ろ取した結晶を水洗した。これを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後残渣を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから結晶化させ、７−ニトロ−１−テトラロンを得た。これをエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５０％、１ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をろ過した後ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２）で精製した後酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物１．７０ｇ（１−テトラロンからの収率１０％）を得た。
融点１４１−１４３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.09(2H,quintet,J=6.0Hz),2.61(2H,t,J=6.0Hz),2.85(2H,t,J=3.0Hz),3.70(2H,br s),6.83(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz),7.32(1H,d,J=2.6Hz)。
【００８６】
参考例４８ ７−ホルミルアミノ−１−テトラロン
７−アミノ−１−テトラロン（１．７０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のギ酸（３ｍｌ）溶液にギ酸（８ｍｌ）、無水酢酸（３ｍｌ）混合物を加えて、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後残渣を飽和重曹水で中和し、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物１．８０ｇ（収率９１％）を得た。
融点１３７−１３８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.08-2.20(2H,m),2.62-2.71(2H,m),2.91-2.99(2H,m),7.21-7.30(1H,m),7.75-7.88(1.5H,m),8.00-8.17(1.5H,m),8.42(0.5H,d,J=1.4Hz),8.73(0.5H,d,J=11.4Hz)。
参考例４９ １−（２−アミノエチル）−７−ホルミルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
参考例１と同様にして、７−ホルミルアミノ−１−テトラロンからシアノ体を二重結合の異性体混合物として得た。このシアノ体のシアノ基を参考例３−Ｂと同様にして還元し、アミノ体を得た。このアミノ体の二重結合を参考例１４と同様にして水素添加し、表題化合物を得た。収率９９％。油状。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
【００８７】
参考例５０ （Ｅ）−１−〔（２−トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
後述の実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび無水トリフルオロ酢酸から表題化合物の異性体混合物を得た（収率６２％）。さらにシリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶により、表題化合物を分離精製した（収率２４％）。
融点 ９９−１０２℃（ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.86(2H,m),2.57(2H,t,J=6.3Hz),2.80(2H,t,J=6.1Hz),4.18(2H,t,J=6.3Hz),5.96(1H,br t,J=7.1Hz),6.37(1H,br s),7.05-7.30(3H,m),7.50-7.60(1H,m)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｆ₃ＮＯとして
計算値：Ｃ，62.45；Ｈ，5.24；Ｎ，5.20；Ｆ，21.17．
実測値：Ｃ，62.34；Ｈ，5.24；Ｎ，5.22；Ｆ，21.29．
【００８８】
参考例５１ １−〔（２−アセチルアミノ）エチリデン〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
後述の実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびアセチルクロリドから表題化合物の異性体混合物を得た（収率６８％）。
融点 ６２−６５℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.75-2.05(5H,m),2.50-2.80(4H,m),3.30-4.10(2H,m),5.65(1H,br s),5.85-6.05(1H,m),7.00-7.60(4H,m)。元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯとして
計算値：Ｃ，78.10；Ｈ，7.96；Ｎ，6.51．
実測値：Ｃ，78.22；Ｈ，7.91；Ｎ，6.66．
【００８９】
参考例５２ １−〔２−（４−ニトロベンゾイルアミノ）エチリデン〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
後述の実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびｐ−ニトロ塩化ベンゾイルから表題化合物の異性体混合物を得た（収率７８％）。
融点 １３８−１３９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.80-2.00(2H,m),2.50-2.90(4H,m),3.60-4.40(2H,m),5.90-6.20(1H,m),6.25-6.45(1H,br s),7.10-8.40(8H,m)。元素分析値：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃として
計算値：Ｃ，70.79；Ｈ，5.63；Ｎ，8.69.
実測値：Ｃ，70.76；Ｈ，5.59；Ｎ，8.70．
【００９０】
参考例５３ １−〔２−（４−トリフルオロアセチルアミノベンゾイルアミノ）エチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
参考例１１、後述の実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび無水トリフルオロ酢酸から表題化合物を得た（収率６８％）。
融点 １６５−１６７℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-2.10(6H,m),2.70-2.80(2H,m),2.82-3.00(1H,m),3.50-3.70(2H,m),6.15-6.23(1H,br s),7.02-7.20(4H,m),7.60-7.78(4H,m),8.52(1H,br s)。
元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，64.61；Ｈ，5.42；Ｎ，7.18；Ｆ，14.60.
実測値：Ｃ，64.62；Ｈ，5.39；Ｎ，7.23；Ｆ，14.58．
【００９１】
参考例５４ （Ｅ）−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン〕インダン
後述の実施例１と同様にして、（Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）インダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率２２％。
融点１０１−１０３℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.76-2.85(2H,m),3.01-3.09(2H,m),4.15(2H,t,J=6.4Hz),5.84-5.96(1H,m),6.39(1H,br s),7.18-7.24(3H,m),7.41-7.50(1H,m)。元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｆ₃ＮＯとして
計算値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．７４；Ｎ，５．４９．
実測値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．７４；Ｎ，５．５４．
【００９２】
参考例５５ １−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕インダン
後述の実施例１１と同様にして、（Ｅ）−１−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン〕インダンから表題化合物を得た。収率７６％。
融点６７−６８℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.64-1.82(2H,m),2.07-2.42(2H,m),2.79-3.06(2H,m),3.12-3.23(1H,m),3.51(2H,q,J=7.0Hz),6.32(1H,br s),7.20(4H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｆ₃ＮＯとして
計算値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，５．４９；Ｎ，５．４４．
実測値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，５．２４；Ｎ，５．４９．
【００９３】
参考例５６ ４−（３−ブロモプロピル）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（２．９ｇ）を懸濁させたテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に、ブロモシクロプロパン（１４．４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を氷冷下で徐々に滴下した。３０分間室温で撹拌後、反応液に７−メトキシ−１−テトラロン（１５ｇ，８５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下して、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水を注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、２０％臭化水素酸（７５ｍｌ）を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製して表題化合物を得た（収量２０ｇ，収率８４％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.00-2.15(2H,m),2.17-2.30(2H,m),2.55-2.70(4H,m),3.45(2H,t,J=6.6Hz),3.80(3H,s),5.94(1H,t,J=4.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),7.06(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₇BrＯとして
計算値：Ｃ，59.80；Ｈ，6.09．
実測値：Ｃ，59.77；Ｈ，6.32．
【００９４】
参考例５７ ２−〔３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル〕イソインドール−１，３−ジオン
４−（３−ブロモプロピル）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン（１０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム（７．９ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、１００℃で１時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を注いで有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製して表題化合物を得た（収量１１．８ｇ，収率９５％, オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.95(2H,m),2.12-2.27(2H,m),2.48(2H,t,J=7.7Hz),2.63(2H,t,J=7.7Hz),3.70-3.93(5H,m),5.92(1H,t,J=4.6Hz),6.67(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.65-7.90(4H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₃として
計算値：Ｃ，76.06；Ｈ，6.09；Ｎ，4.03．
実測値：Ｃ，76.23；Ｈ，6.23；Ｎ，3.99．
【００９５】
参考例５８ ３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミン
２−〔３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル〕イソインドール−１，３−ジオン（１１．８ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（５．１ｇ，０．１ｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ）中、１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、生じた不溶物を濾過して得られた母液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た（収量５．７ｇ，収率７７％, オイル状)。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.68(2H,m),2.15-2.30(2H,m),2.46(2H,t,J=7.5Hz),2.60-2.80(4H,m),3.80(3H,s),5.89(1H,t,J=4.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz)。
【００９６】
参考例５９ ４−〔３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロピル〕−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率８７％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.84(2H,m),2.16-2.30(2H,m),2.50(2H,t,J=6.8Hz),2.67(2H,t,J=7.9Hz),3.40(2H,q,J=6.6Hz),3.80(3H,s),5.91(1H,t,J=4.6Hz),6.35(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.8Hz,8.2Hz),6.77(1H,d,J=2.8Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，61.34；Ｈ，5.79；Ｎ，4.47；Ｆ，18.19．
実測値：Ｃ，61.22；Ｈ，5.77；Ｎ，4.63；Ｆ，18.22．
【００９７】
参考例６０ ４−〔３−（アセチルアミノ）プロピル〕−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミンおよびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率９０％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.75(2H,m),1.95(3H,s),2.13-2.30(2H,m),2.46(2H,t,J=7.4Hz),2.66(2H,t,J=7.9Hz),3.29(2H,q,J=6.5Hz),3.80(3H,s),5.50(1H,br s),5.89(1H,t,J=4.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.79(1H,d,J=2.2Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40．
実測値：Ｃ，74.23；Ｈ，8.21；Ｎ，5.33．
【００９８】
参考例６１ ４−（３−シアノプロピル）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン
４−（３−ブロモプロピル）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン（１０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１．９２ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。反応液に水を注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製して表題化合物を得た（収量７．５ｇ，収率９３％, 油状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.80-1.98(2H,m),2.18-2.30(2H,m),2.35(2H,t,J=7.0Hz),2.50-2.75(4H,m),3.80(3H,s),5.95(1H,t,J=4.6Hz),6.70(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯとして
計算値：Ｃ，79.26；Ｈ，7.54；Ｎ，6.16．
実測値：Ｃ，79.23；Ｈ，7.66；Ｎ，6.36．
参考例６２ ４−（４−アミノブチル）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン
参考例２と同様の方法により、４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチロニトリルから表題化合物を得た（収率９０％, オイル状）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：1.30-1.60(4H,m),2.05-2.67(10H,m),3.73(3H,s),5.87(1H,t,J=4.0Hz),6.70(1H,dd,J=2.0Hz,8.1Hz),6.76(1H,d,J=2.0Hz),7.05(1H,d,J=8.1Hz)。
【００９９】
参考例６３ ４−〔４−（トリフルオロアセチルアミノ）ブチル〕−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン
後述の実施例１と同様の方法により、３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率９７％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.40-1.70(4H,m),2.15-2.30(2H,m),2.38-2.55(2H,m),2.67(2H,t,J=7.9Hz),3.30-3.42(2H,m),3.80(3H,s),5.87(1H,t,J=4.6Hz),6.27(1H,br s),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，62.38；Ｈ，6.16；Ｎ，4.28;Ｆ，17.41.
実測値：Ｃ，61.94；Ｈ，6.14；Ｎ，4.14;Ｆ，17.45．
参考例６４ ４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン
後述の実施例１と同様の方法により、４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミンおよびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率９５％）。
融点 ７９−８１℃（酢酸エチル/ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.49-1.62(4H,m),1.95(3H,s),2.14-2.30(2H,m),2.36-2.50(2H,m),2.66(2H,t,J=8.1Hz),3.20-3.33(2H,m),3.80(3H,s),5.44(1H,br s),5.87(1H,t,J=4.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.80(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.69；Ｈ，8.48；Ｎ，5.12．
実測値：Ｃ，74.66；Ｈ，8.30；Ｎ，5.01．
参考例６５ （Ｅ）−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例２３と同様の方法により、６−メトキシ−２−フェニル−１−インダノンから表題化合物を得た（収率１６％)。
融点 112−114℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：3.03(1H,d,J=17Hz),3.59(1H,dd,J=8.2Hz,17Hz),3.86(3H,s),4.49(1H,d,J=8.2Hz),5.69(1H,d,J=2.6Hz),6.95-7.32(8H,m)。
【０１００】
参考例６６ ３−（２−アミノエチル）−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン塩酸塩
参考例３−Ｂと同様の方法により、（Ｅ）−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデン）アセトニトリルから得た遊離塩基を塩化水素／エタノール溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を得た（収率５８％）。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
参考例６７ ５−メトキシ−２−フェニル−３−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インデン
後述の実施例１と同様の方法により、３−（２−アミノエチル）−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン塩酸塩から表題化合物を得た（収率９２％)。
融点 １３８−１３９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,q,J=7.2Hz),3.71(2H,s),3.88(3H,s),6.29(1H,br s),6.81(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),7.03(1H,d,J=2.2Hz),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.40(5H,s)。
元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，66.48；Ｈ，5.02；Ｎ，3.88。
実測値：Ｃ，66.23；Ｈ，4.90；Ｎ，3.65。
【０１０１】
実施例１ （Ｅ）−１−〔２−（アセチルアミノ）エチリデン〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２．０ｇ，９．７４mmol）およびトリエチルアミン（１．５ｇ，１４．６mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液に、アセチルクロリド（０．７６ｇ，９．７４mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で３０分間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物を得た（収量０．９６ｇ，収率 ４０％)。
融点 ９２−９４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.73-1.90(2H,m),2.01(3H,s),2.51(2H,t,J=5.8Hz),2.71(2H,t,J=6.2Hz),3.80(3H,s),4.06(2H,t,J=6.2Hz),5.62(1H,br s),5.94(1H,m),6.75(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,d,J=2.6Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，73.44； Ｈ，7.81； Ｎ，5.71．
実測値：Ｃ，73.52； Ｈ，7.86； Ｎ，5.73．
【０１０２】
実施例２ （Ｚ）−１−〔２−（アセチルアミノ）エチリデン〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンとアセチルクロリドから表題化合物の異性体混合物を得た。この異性体混合物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６：４）で精製して表題化合物を得た（収率３０％）。
融点 ７１−７３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.81-1.97(2H,m),2.42(2H,d,J=6.6Hz),2.75(2H,t,J=6.6Hz),3.79(3H,s),4.19(2H,t,J=6.0Hz),5.41(1H,t,J=6.8Hz),5.60(1H,br s),6.72-6.82(2H,m),7.05(1H,d,J=8.4Hz)。
【０１０３】
実施例３ （Ｅ）−１−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチリデン〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンとシクロプロパンカルボニルクロリドから表題化合物を得た（収率５９％）。
融点 １３０−１３２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.70-0.82(2H,m),0.90-1.08(2H,m),1.25-1.43(1H,m),1.81(2H,m),2.52(2H,t,J=5.5Hz),2.71(2H,t,J=6.2Hz),3.80(3H,s),4.09(2H,t,J=6.2Hz),5.71(1H,br s),5.96(1H,m),6.75(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.07(1H,d,J=2.6Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，75.25； Ｈ，7.80； Ｎ，5.16．
実測値：Ｃ，75.02； Ｈ，7.85； Ｎ，5.05．
【０１０４】
実施例４ （Ｅ）−１−〔２−（バレリルアミノ）エチリデン〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンとバレリルクロリドから表題化合物を得た（収率５４％）。
融点 ６４−６６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.25-1.45(2H,m),1.50-1.90(4H,m),2.20(2H,t,J=7.6Hz),2.52(2H,t,J=5.9Hz),2.71(2H,t,J=6.2Hz),3.80(3H,s),4.07(2H,t,J=6.2Hz),5.50(1H,br s),5.94(1H,t,J=7.0Hz),6.75(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,d,J=2.6Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，75.22； Ｈ，8.77； Ｎ，4.87．
実測値：Ｃ，74.92； Ｈ，8.79； Ｎ，4.79．
【０１０５】
実施例５ （Ｅ）−１−〔２−〔３−（４−メトキシフェニル）ウレイド〕エチリデン〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（３．０ｇ，１４．８mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を氷冷しながら、４−メトキシフェニルイソシアナート（２．２ｇ，１４．８mmol）を徐々に滴下した。室温で３０分間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物を１０％メタノール／クロロホルム混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６：４）で精製し、さらに酢酸エチル／メタノールから再結晶して表題化合物を得た（収量２．８ｇ，収率 ５４％)。
融点 １６８−１７０℃（酢酸エチル／メタノールから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.77(2H,m),2.47(2H,t,J=5.9Hz),2.68(2H,t,J=6.0Hz),3.78(6H,s),4.03(2H,t,J=5.9Hz),4.85(1H,br s),5.93(1H,t,J=6.5Hz),6.38(1H,br s),6.73(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),6.84(2H,d,J=9.0Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,d,J=2.6Hz),7.17(2H,d,J=9.0Hz)。
元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として
計算値：Ｃ，71.57； Ｈ，6.86； Ｎ，7.95．
実測値：Ｃ，71.55； Ｈ，6.82； Ｎ，7.93．
【０１０６】
実施例６ （Ｅ）−１−〔２−〔３−（２，４−ジメトキシフェニル）ウレイド〕エチリデン〕−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
実施例５と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンと２，４−ジメトキシフェニルイソシアナートから表題化合物を得た（収率３４％）。
融点 １４０−１４３℃(酢酸エチルから再結晶)
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.70-1.88(2H,m),2.51(2H,t,J=6.2Hz),2.70(2H,t,J=6.2Hz),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.79(3H,s),4.08(2H,br s),4.80(1H,br s),5.98(1H,t,J=6.6Hz),6.40-6.55(3H,m),6.74(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.07(1H,d,J=2.6Hz),7.69(1H,d,J=9.5Hz)。
元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄として
計算値：Ｃ，69.09； Ｈ，6.85； Ｎ，7.32．
実測値：Ｃ，69.17； Ｈ，6.89； Ｎ，7.42．
【０１０７】
実施例７ １−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン
１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダン（０．８０ｇ，４．１８mmol）およびトリエチルアミン（０．４４ｇ，４．３９mmol）のジクロロメタン（１５ml）溶液に、アセチルクロリド（０．３３ｇ，４．１８mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で１０分間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物を得た（収量０．６８ｇ，収率７０％）。
融点 ７３−７４℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.50-1.80(2H,m),1.93-2.15(1H,m),1.97(3H,s),2.22-2.40(1H,m),2.68-2.86(2H,m),3.05-3.18(1H,m),3.33(2H,q,J=5.8Hz),3.78(3H,s),5.49(1H,br s),6.67-6.76(2H,m),7.11(1H,d,J=8.0Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，72.07；Ｈ，8.21；Ｎ，6.00．
実測値：Ｃ，72.16；Ｈ，7.94；Ｎ，6.17．
【０１０８】
実施例８ １−〔２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率６８％）。
融点 ６６−６７℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-1.80(2H,m),2.02-2.20(1H,m),2.24-2.41(1H,m),2.77-2.96(2H,m),3.05-3.21(1H,m),3.50(2H,q,J=7.2Hz),3.79(3H,s),6.32(1H,br s),6.70-6.77(2H,m),7.12(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，58.53；Ｈ，5.61；Ｎ，4.88．
実測値：Ｃ，58.30；Ｈ，5.41；Ｎ，5.08．
【０１０９】
実施例９ １−〔２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドから表題化合物を得た（収率７８％）。
融点 １０５−１０６℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.68-0.77(2H,m),0.93-1.02(2H,m),1.24-1.38(1H,m),1.55-1.80(2H,m),1.99-2.15(1H,m),2.25-2.41(1H,m),2.70-2.92(2H,m),3.06-3.20(1H,m),3.38-3.46(2H,m),3.79(3H,s),5.63(1H,br s),6.69-6.77(2H,m),7.11(1H,d,J=8.0Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40．
実測値：Ｃ，73.90；Ｈ，7.89；Ｎ，5.44．
【０１１０】
実施例１０ １−〔２−（バレリルアミノ）エチル〕−６−メトキシインダン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンおよびバレリルクロリドから表題化合物を得た（収率５６％）。
融点 ６６−６７℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.23-1.42(2H,m),1.51-1.80(4H,m),1.97-2.20(3H,m),2.23-2.40(1H,m),2.69-2.95(2H,m),3.06-3.19(1H,m),3.35-3.44(2H,m),3.79(3H,s),5.45(1H,br s),6.70-6.79(2H,m),7.11(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.14；Ｈ，9.15；Ｎ，5.09．
実測値：Ｃ，73.93；Ｈ，9.00；Ｎ，5.16．
【０１１１】
実施例１１ １−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（Ｅ）−１−［２−（アセチルアミノ）エチリデン］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、５％パラジウムカーボン（５０％含水，４００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、常圧で接触還元した。計算量の水素添加後、パラジウムカーボンをろ去して、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製して表題化合物を得た（収量２．２ｇ，収率８６％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-2.10(6H,m),1.96(3H,s),2.68(2H,t,J=5.1Hz),2.80(1H,m),3.36(2H,m),3.78(3H,s),5.50(1H,br s),6.64-6.72(2H,m),6.98(1H,d,J=9.2Hz)。
【０１１２】
実施例１２ １−［２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ナフチリデン）アセトニトリル（１．０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（５ｍｌ）およびラネーニッケル（Ｗ−２，１ｇ)を加え、混合物を水素雰囲気下（３〜４ｋｇｆ／ｃｍ²）、５０℃で４時間加熱攪拌した。ラネーニッケルをろ去した後、減圧下で溶媒を留去して１−（２−アミノエチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを得た。この１−（２−アミノエチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびトリエチルアミン（０．７６ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．６３ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で３０分間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製して表題化合物を得た（収量１．０４ｇ，収率７６％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.70-0.80(2H,m),0.92-1.06(2H,m),1.22-1.41(1H,m),1.60-2.10(6H,m),2.62-2.90(3H,m),3.32-3.50(2H,m),3.78(3H,s),5.66(1H,br s),6.64-6.74(2H,m),6.98(1H,d,J=8.7Hz)。
【０１１３】
実施例１３ １−［２−（イソブチリルアミノ）エチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１２と同様の方法により、（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ナフチリデン）アセトニトリルと塩化イソブチリルから表題化合物を得た（収率７２％）。
融点 ４７−４９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.13(6H,d,J=6.0Hz),1.60-2.00(6H,m),2.28-2.39(1H,m),2.62-2.90(3H,m),3.30-3.46(2H,m),3.78(3H,s),5.45(1H,br s),6.64-6.73(2H,m),6.98(1H,d,J=9.5Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.14；Ｈ，9.15；Ｎ，5.09．
実測値：Ｃ，73.98；Ｈ，9.09；Ｎ，5.22．
【０１１４】
実施例１４ １−〔２−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］エチル〕−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、（Ｅ）−１−〔２−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］エチリデン〕−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから表題化合物を得た（８０％）。
融点 １２３−１２５℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-1.90(6H,m),2.66(2H,t,J=4.6Hz),2.78(1H,m),3.34(2H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.76(1H,br s),6.36(1H,br s),6.62-6.70(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.92-7.00(1H,m),7.16(2H,d,J=8.8Hz)。
元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃として
計算値：Ｃ，71.16；Ｈ，7.39；Ｎ，7.90．
実測値：Ｃ，70.96；Ｈ，7.37；Ｎ，7.91．
【０１１５】
実施例１５ １−［２−（アセチルアミノ）エチリデン］−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンとアセチルクロリドから表題化合物の異性体混合物を得た（収率７８％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.09(4H,s,Ｚ体),1.32(2H,s,Ｅ体),1.57(0.67H,t,J=6.0Hz,Ｅ体),1.63(1.33H,t,J=6.8Hz,Ｚ体),2.00(2H,s,Ｚ体),2.02(2H,s,Ｅ体),2.61(0.67H,t,J=6.0Hz,Ｅ体),2.75(1.33H,t,J=6.8Hz,Ｚ体),3.79(2H,s,Ｚ体),3.80(1H,s,Ｅ体),4.18(1.33H,t,J=7.0Hz,Ｚ体),4.28(0.67H,d,J=7.3Hz,Ｅ体),5.43(0.67H,t,J=7.0Hz,Ｚ体),5.55(1H,br s),5.76(0.33H,t,J=7.3Hz,Ｅ体),6.62-7.07(3H,m,Ｅ体＋Ｚ体)。
【０１１６】
実施例１６ １−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、１−［２−（アセチルアミノ）エチリデン］−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率９１％，オイル状）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.81(3H,s),0.97(3H,s),1.18-1.43(2H,m),1.58-1.90(2H,m),1.80(3H,s),2.21(1H,dd,J=2.9Hz,8.8Hz),2.60-2.73(2H,m),3.06(2H,q,J=7.0Hz),3.71(3H,s),6.63-7.02(3H,m),7.87(1H,t,J=5.2Hz)。
【０１１７】
実施例１７ （Ｅ）−９−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン実施例１と同様の方法により、（Ｅ）−９−（２−アミノエチリデン）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンおよび無水トリフルオロ酢酸から表題化合物を得た（収量１．９７ｇ，収率９１％）。
融点 １０１−１０３℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.69-1.79(4H,m),2.39-2.47(2H,m),2.65-2.71(2H,m),3.80(3H,s),5.45(2H,t,J=7.0Hz),6.36(1H,br s),6.68-6.75(2H,m),7.00(1H,d,J=8.0Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，61.34；Ｈ，5.79；Ｎ，4.47．
実測値：Ｃ，61.29；Ｈ，5.69；Ｎ，4.55．
【０１１８】
実施例１８ ９−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
実施例１１と同様の方法により、９−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから表題化合物を得た（収率９７％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.65-1.96(7H,m),2.08-2.25(1H,m),2.72-2.89(3H,m),3.22-3.38(1H,m),3.40-3.60(1H,m),3.78(3H,s),6.18(1H,br s),6.61-6.68(2H,m),7.02(1H,d,J=8.0Hz)。
【０１１９】
実施例１９ （Ｅ）−６−メトキシ−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］インダン
実施例１と同様の方法により、（Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−６−メトキシインダンおよび無水トリフルオロ酢酸から表題化合物を得た（収率４９％）。
融点 ９５−９６℃（イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.78-2.87(2H,m),2.93-3.01(2H,m),3.82(3H,s),4.15(2H,t,J=6.4Hz),5.83-5.92(1H,m),6.34(1H,br s),6.83(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),6.94(1H,d,J=2.2Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，58.95；Ｈ，4.95；Ｎ，4.91．
実測値：Ｃ，58.73；Ｈ，5.08；Ｎ，5.02．
【０１２０】
実施例２０ （Ｅ）−１−［２−（アセチルアミノ）エチリデン］−６−メトキシインダン
実施例１と同様の方法により、（Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−６−メトキシインダンおよびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率４７％）。融点 １００−１０２℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.01(3H,s),2.76-2.87(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.81(3H,s),4.03(2H,t,J=6.2Hz),5.53(1H,br s),5.82-5.93(1H,m),6.80(1H,dd,J=2.2Hz,8.2Hz),6.93(1H,d,J=2.2Hz),7.15(1H,d,J=8.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，72.70；Ｈ，7.41；Ｎ，6.06．
実測値：Ｃ，72.65；Ｈ，7.31；Ｎ，6.20．
【０１２１】
実施例２１ ５，６−ジメトキシ−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］インダン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチル）−５，６−ジメトキシインダン塩酸塩および無水トリフルオロ酢酸から表題化合物を得た（収率７３％）。
融点 １１４−１１５℃（イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-1.82(2H,m),2.03-2.19(1H,m),2.25-2.43(1H,m),2.72-2.98(2H,m),3.07-3.22(1H,m),3.49(2H,dd,J=7.2Hz,13.6Hz),3.86(3H,s),3.87(3H,s),6.30(1H,br s),6.73(1H,s),6.77(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₃として
計算値：Ｃ，56.78；Ｈ，5.72；Ｎ，4.41．
実測値：Ｃ，56.73；Ｈ，5.79；Ｎ，4.55．
【０１２２】
実施例２２ １−［２−（アセチルアミノ）エチル］−５，６−ジメトキシインダン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチル）−５，６−ジメトキシインダン塩酸塩およびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率９４％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.48-1.80(2H,m),1.96-2.12(1H,m),1.98(3H,s),2.24-2.40(1H,m),2.70-2.95(2H,m),3.03-3.18(1H,m),3.37(2H,dd,J=7.4Hz,13.6Hz),3.85(3H,s),3.86(3H,s),5.60(1H,br s),6.74(1H,s),6.76(1H,s)。
【０１２３】
実施例２３ １−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１−（２−アミノエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（１．５ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．３４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で４時間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して表題化合物を得た（収量１．５５ｇ，収率８５％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.87(3H,s),1.04(3H,s),1.36-2.10(4H,m),2.26(1H,dd,J=3.6Hz,9.1Hz),2.70-2.80(2H,m),3.20-3.61(2H,m),3.78(3H,s),6.13(1H,br s),6.57(1H,d,J=2.6Hz),6.72(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),7.02(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，61.99；Ｈ，6.73；Ｎ，4.25；Ｆ，17.30．
実測値：Ｃ，61.64；Ｈ，6.74；Ｎ，4.29；Ｆ，17.58．
【０１２４】
実施例２４ ７−メトキシ−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例２３と同様の方法により、１−（２−アミノエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩およびクロロ炭酸メチルから表題化合物を得た（収率８１％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.86(3H,s),1.02(3H,s),1.35-1.55(2H,m),1.65-2.05(2H,m),2.23(1H,dd,J=3.0Hz,8.8Hz),2.68-2.80(2H,m),3.10-3.32(2H,m),3.66(3H,s),3.78(3H,s),4.60(1H,br s),6.59(1H,d,J=2.7Hz),6.70(1H,dd,J=2.7Hz,8.3Hz),6.99(1H,d,J=8.3Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₃として
計算値：Ｃ，70.07；Ｈ，8.65；Ｎ，4.81．
実測値：Ｃ，69.87；Ｈ，8.46；Ｎ，4.93．
【０１２５】
実施例２５ ７−メトキシ−２，２−ジメチル−１−［２−（３，３−ジメチルウレイド）エチリデン］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび塩化ジメチルカルバミルから表題化合物の異性体混合物を得た（収率８１％，オイル状）。さらにシリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶により、異性体を各々分離精製した。
Ｅ体
融点 １４６−１４８℃（石油エーテル／ジエチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.34(6H,s),1.57(2H,t,J=6.0Hz),2.61(2H,t,J=6.0Hz),2.92(6H,s),3.80(3H,s),4.26(2H,dd,J=5.3Hz,7.1Hz),4.40(1H,br s),5.82(1H,t,J=7.1Hz),6.72(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),6.96-7.04(2H,m)。
元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，71.49；Ｈ，8.67；Ｎ，9.26．
実測値：Ｃ，71.32；Ｈ，8.62；Ｎ，9.36．
Ｚ体
オイル状
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.09(6H,s),1.66(2H,t,J=6.8Hz),2.75(2H,t,J=6.8Hz),2.90(6H,s),3.78(3H,s),4.17(2H,t,J=6.0Hz),4.21(1H,br s),5.50(1H,t,J=6.4Hz),6.69(1H,d,J=2.6Hz),6.76(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，71.49；Ｈ，8.67；Ｎ，9.26．
実測値：Ｃ，71.51；Ｈ，8.72；Ｎ，9.18．
【０１２６】
実施例２６ （Ｚ）−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）エチリデン］−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．５ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、イソシアン酸tert−ブチル（０．８４ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、さらに再結晶を行って表題化合物を得た（収量７８０ｍｇ，収率３６％)。
融点 １７５−１７６℃（酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：1.05(6H,s),1.21(9H,s),1.60(2H,t,J=6.8Hz),2.70(2H,t,J=6.8Hz),3.73(3H,s),3.81(2H,t,J=5.9Hz),5.42(1H,t,J=6.8Hz),5.60(1H,br s),5.78(1H,t,J=6.8Hz),6.68(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,dd,J=2.6Hz,8.6Hz),7.06(1H,d,J=8.6Hz)。
元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，72.69；Ｈ，9.15；Ｎ，8.48．
実測値：Ｃ，72.81；Ｈ，9.07；Ｎ，8.65．
【０１２７】
実施例２７ ７−メトキシ−−１−［２−（メトキシアセチルアミノ）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびメトキシアセチルクロリドから表題化合物の異性体混合物を得た（収率７５％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.00-1.15(6H,m),1.50-1.70(2H,m),2.70-2.80(2H,m),3.38-3.50(3H,m),3.80-4.00(5H,m),4.20-4.40(2H,m),5.40-5.80(1H,m),6.60-7.20(3H,m)。
元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₃として
計算値：Ｃ，71.26；Ｈ，8.31；Ｎ，4.62．
実測値：Ｃ，71.33；Ｈ，8.38；Ｎ，4.51．
【０１２８】
実施例２８ ７−メトキシ−１−［２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）エチル］−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１および１１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびｐ−メトキシ塩化ベンゾイルから表題化合物を得た（収率７１％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.86(3H,s),1.04(3H,s),1.32-2.16(4H,m),2.30(1H,m),2.68-2.80(2H,m),3.25-3.72(2H,m),3.76(3H,s),3.82(3H,s),6.10(1H,br s),6.65-6.74(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz)。
元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₃・０．５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，73.37；Ｈ，8.03；Ｎ，3.72．
実測値：Ｃ，73.30；Ｈ，7.78；Ｎ，3.55．
【０１２９】
実施例２９ （Ｅ）−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび無水トリフルオロ酢酸から表題化合物を得た（収率８９％）。
融点 １４３−１４６℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.89(2H,m),2.21(3H,s),2.47(3H,s),2.50(2H,t,J=6.0Hz),2.66(2H,t,J=6.2Hz),4.17(2H,t,J=6.4Hz),5.92(1H,t,J=7.3Hz),6.35(1H,br s),6.93(1H,s),7.23(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯとして
計算値：Ｃ，64.64；Ｈ，6.10；Ｎ，4.71；Ｆ，19.17．
実測値：Ｃ，64.47；Ｈ，6.17；Ｎ，4.81；Ｆ，19.32．
【０１３０】
実施例３０ （Ｅ）−５，７−ジメチル−１−［２−（３，３−ジメチルウレイド）エチリデン］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび塩化ジメチルカルバミルから表題化合物の異性体混合物を得た（収率８９％）。さらにシリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶により、表題化合物を分離精製した（収率２５％）。
融点 １４１−１４３℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.86(2H,m),2.20(3H,s),2.28(3H,s),2.50(2H,t,J=5.9Hz),2.64(2H,t,J=6.2Hz),2.92(6H,s),4.04(2H,t,J=6.2Hz),4.37(1H,br s),5.98(1H,t,J=7.0Hz),6.89(1H,s),7.26(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，74.96；Ｈ，8.88；Ｎ，10.28．
実測値：Ｃ，75.16；Ｈ，8.92；Ｎ，10.32．
【０１３１】
実施例３１ ５，７−ジメチル−１−［２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、５，７−ジメチル−１−［２−（ジメチルウレイド）エチリデン］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率８０％）。
融点 １２１−１２３℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.65-2.00(6H,m),2.17(3H,s),2.26(3H,s),2.50-2.63(2H,m),2.75-2.87(1H,m),2.86(6H,s),3.28-3.44(2H,m),4.30(1H,br s),6.82(1H,s),6.84(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，74.41；Ｈ，9.55；Ｎ，10.21．
実測値：Ｃ，74.45；Ｈ，9.56；Ｎ，10.13．
【０１３２】
実施例３２ １−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率８３％）。
融点 １０３−１０５℃（ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-2.00(6H,m),2.18(3H,s),2.26(3H,s),2.50-2.63(2H,m),2.75-2.90(1H,m),3.40-3.57(2H,m),6.23(1H,br s),6.80(1H,s),6.84(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯとして
計算値：Ｃ，64.20；Ｈ，6.73；Ｎ，4.68；F，19.04.
実測値：Ｃ，64.22；Ｈ，6.73；Ｎ，4.67；F，19.18．
【０１３３】
実施例３３ （Ｅ）−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび無水トリフルオロ酢酸から表題化合物の異性体混合物を得た（収率８５％）。さらにシリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶により、表題化合物を分離精製した（収率３７％）。
融点 ９８−１００℃（ジエチルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.84(2H,m),2.53(2H,t,J=5.5Hz),2.73(2H,t,J=6.2Hz),3.81(3H,s),4.18(2H,t,J=6.2Hz),5.93(1H,t,J=7.1Hz),6.40(1H,br s),6.78(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),7.00-7.10(2H,m)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，60.20；Ｈ，5.39；Ｎ，4.68．
実測値：Ｃ，60.23；Ｈ，5.39；Ｎ，4.76．
【０１３４】
実施例３４ １−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率８２％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-2.10(6H,m),2.69(2H,t,J=5.4Hz),2.84(1H,m),3.47(2H,q,J=7.0Hz),3.78(3H,s),6.30(1H,m),6.65-6.76(2H,m),6.99(1H,d,J=7.7Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，59.79；Ｈ，6.02；Ｎ，4.65．
実測値：Ｃ，60.09；Ｈ，6.06；Ｎ，4.40．
【０１３５】
実施例３５ １−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．１４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に、三臭化ほう素（６．４ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。混合物を室温で５０分間撹拌後水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝９：１)で精製して、表題化合物を得た（収量１．５４ｇ，収率 ５２％）。
融点 １５３−１５５℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.55-2.10(6H,m),1.98(3H,s),2.66(2H,t,J=5.8Hz),2.68-2.82(1H,m),3.28-3.42(2H,m),5.72(1H,br s),6.61-6.70(2H,m),6.85(1H,br s),6.92(1H,d,J=7.7Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，72.07；Ｈ，8.21；Ｎ，6.00．
実測値：Ｃ，72.01；Ｈ，8.34；Ｎ，6.01．
【０１３６】
実施例３６ （Ｅ）−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび無水トリフルオロ酢酸から表題化合物の異性体混合物を得た（収率７５％）。さらにシリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶により、表題化合物を分離精製した（収率２９％）。
融点 １１７−１１９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.85(2H,m),2.53(2H,t,J=6.4Hz),2.74(2H,t,J=6.2Hz),3.88(3H,s),3.90(3H,s),4.18(2H,t,J=6.2Hz),5.83(1H,t,J=7.1Hz),6.36(1H,br s),6.59(1H,s),7.03(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₃として
計算値：Ｃ，58.36；Ｈ，5.51；Ｎ，4.25．
実測値：Ｃ，58.16；Ｈ，5.60；Ｎ，4.22．
【０１３７】
実施例３７ （Ｅ）−１−［２−（アセチルアミノ）エチリデン］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１と同様の方法により、１−（２−アミノエチリデン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびアセチルクロリドから表題化合物の異性体混合物を得た（収率７８％）。さらにシリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶により、表題化合物を分離精製した（収率３９％）。
融点 １３１−１３３℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.83(2H,m),2.02(3H,s),2.51(2H,t,J=5.8Hz),2.73(2H,t,J=6.2Hz),3.87(3H,s),3.89(3H,s),4.07(2H,t,J=6.1Hz),5.58(1H,br s),5.84(1H,t,J=7.1Hz),6.58(1H,s),7.05(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₃として
計算値：Ｃ，69.79；Ｈ，7.69；Ｎ，5.09．
実測値：Ｃ，69.63；Ｈ，7.46；Ｎ，4.99．
【０１３８】
実施例３８ １−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、１−［２−（アセチルアミノ）エチリデン］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率７８％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-1.93(6H,m),1.98(3H,s),2.68(2H,t,J=4.9Hz),2.76(1H,m),3.22-3.49(2H,m),3.84(3H,s),3.86(3H,s),5.57(1H,br s),6.56(1H,s),6.66(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₃として
計算値：Ｃ，69.29；Ｈ，8.36；Ｎ，5.05．
実測値：Ｃ，69.86；Ｈ，8.33；Ｎ，4.89．
【０１３９】
実施例３９ １−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率５３％）。
融点 ７６−７８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-2.10(6H,m),2.69(2H,t,J=5.5Hz),2.75-2.87(1H,m),3.40-3.57(2H,m),3.84(3H,s),3.86(3H,s),6.33(1H,br s),6.57(1H,s),6.63(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₃として
計算値：Ｃ，58.00；Ｈ，6.08；Ｎ，4.23．
実測値：Ｃ，57.94；Ｈ，5.94；Ｎ，4.37．
【０１４０】
実施例４０ １’−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−７’−メトキシスピロ［２Ｈ−インデン−２，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］
参考例６、７、実施例１１、参考例３−Ｂ、実施例１と同様の方法により１，３，３’，４’−テトラヒドロスピロ［２Ｈ−インデン−２，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンから表題化合物を得た（収率１３％）。
融点 １４９−１５２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-2.12(4H,m),2.44-3.13(7H,m),3.20-3.72(2H,m),3.80(3H,s),6.10(1H,br s),6.58(1H,d,J=2.6Hz),6.77(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),7.10-7.22(5H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，68.47；Ｈ，6.00；Ｎ，3.47．
実測値：Ｃ，68.69；Ｈ，5.98；Ｎ，3.55.
【０１４１】
実施例４１ １’−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−７’−メトキシスピロ［２Ｈ−インデン−２，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］
参考例６、７、実施例１１、参考例３−Ｂ、実施例１と同様の方法により１，３，３’，４’−テトラヒドロスピロ［２Ｈ−インデン−２，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンから表題化合物を得た（収率１６％）。
融点 １３９−１４１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.41-2.06(4H,m),1.92(3H,s),2.45-3.10(7H,m),3.10-3.60(2H,m),3.80(3H,s),5.38(1H,br s),6.63(1H,d,J=2.6Hz),6.74(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),7.00-7.21(5H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，79.05；Ｈ，7.79；Ｎ，4.01．
実測値：Ｃ，79.23；Ｈ，7.82；Ｎ，4.00.
【０１４２】
実施例４２ （Ｅ）−９−［２−（アセチルアミノ）エチリデン］−２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
実施例１と同様の方法により、９−（２−アミノエチリデン）−２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンおよびアセチルクロリドから表題化合物の異性体混合物を得た（収率８０％）。さらにシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を分離精製した（収率３３％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.32(6H,d,J=6.0Hz),1.71(4H,br s),2.01(3H,s),2.40(2H,br s),2.65(2H,t,J=5.4Hz),4.02(2H,t,J=5.5Hz),4.52(1H,m),5.43(1H,t,J=6.9Hz),5.68(1H,br s),6.60-6.72(2H,m),6.97(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，75.22；Ｈ，8.77；Ｎ，4.87．
実測値：Ｃ，75.41；Ｈ，8.58；Ｎ，4.81．
【０１４３】
実施例４３ ９−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
実施例１１と同様の方法により、９−［２−（アセチルアミノ）エチリデン］−２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから表題化合物を得た（収率９２％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.32(6H,d,J=6.2Hz),1.50-2.20(8H,m),1.91(3H,s),2.70-2.95(3H,m),3.07-3.50(2H,m),4.51(1H,m),5.45(1H,br s),6.60(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.66(1H,d,J=2.6Hz),6.98(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₇ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.70；Ｈ，9.40；Ｎ，4.84．
実測値：Ｃ，74.58；Ｈ，9.37；Ｎ，4.76．
【０１４４】
実施例４４ （Ｅ）−９−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
実施例１と同様の方法により、９−（２−アミノエチリデン）−２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンおよび無水トリフルオロ酢酸から表題化合物の異性体混合物を得た（収率８９％）。さらにシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を分離精製した（収率３８％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.33(6H,d,J=6.2Hz),1.73(4H,br s),2.42(2H,br s),2.65(2H,br s),4.14(2H,t,J=6.4Hz),4.52(1H,m),5.44(1H,t,J=7.0Hz),6.40(1H,br s),6.63-6.74(2H,m),6.98(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，63.33；Ｈ，6.50；Ｎ，4.10．
実測値：Ｃ，63.51；Ｈ，6.62；Ｎ，4.26．
【０１４５】
実施例４５ ９−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
実施例１１と同様の方法により、９−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］−２−イソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンから表題化合物を得た（収率９１％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.32(6H,d,J=6.2Hz),1.45-2.25(8H,m),2.70-2.90(3H,m),3.17-3.60(2H,m),4.51(1H,m),6.20(1H,br s),6.58-6.68(2H,m),6.99(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，62.96；Ｈ，7.04；Ｎ，4.08．
実測値：Ｃ，62.81；Ｈ，7.00；Ｎ，3.97．
【０１４６】
実施例４６ ６−メトキシ−２，２−ジメチル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］インダン
実施例１と同様にして、１−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン塩酸塩およびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率９３％。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.01(3H,s),1.12(3H,s),1.61-1.97(2H,m),2.51-2.71(3H,m),3.53(2H,dd,J=7.2Hz,13.8Hz),3.80(3H,s),6.32(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.4Hz,8.0Hz),6.76(1H,d,J=2.4Hz),7.07(1H,d,J=8.0Hz)。
実施例４７ （Ｅ）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］インダン
実施例１と同様にして、（Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率９６％。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.37(6H,s),2.83(2H,s),3.81(3H,s),4.32(2H,dd,J=6.0Hz,7.4Hz),5.82(1H,t,J=7.4Hz),6.36(1H,br s),6.83(1H,dd,J=2.4Hz,8.0Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),7.10(1H,d,J=8.0Hz)。
【０１４７】
実施例４８ （Ｚ）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］インダン
実施例１と同様にして、（Ｚ）−１−（２−アミノエチリデン）−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率４３％。
融点１０７−１０８℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.20(6H,s),2.75(2H,s),3.81(3H,s),4.41(2H,t,J=6.4Hz),5.35(1H,t,J=6.4Hz),6.39(1H,br s),6.85(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),6.95(1H,d,J=2.2Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，61.34；Ｈ，5.79；Ｎ，4.47．
実測値：Ｃ，61.25；Ｈ，5.92；Ｎ，4.52．
【０１４８】
実施例４９ ６−メトキシ−１−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロピル］インダン
実施例１と同様にして、１−（３−アミノプロピル）−６−メトキシインダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率９７％。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.40-1.94(5H,m),2.01-2.38(1H,m),2.69-2.90(2H,m),3.02-3.18(1H,m),3.42(2H,q,J=6.6Hz),3.80(3H,s),6.30(1H,br s),6.69-6.75(2H,m),7.08-7.15(1H,m)。
実施例５０ １−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−６−メトキシインダン実施例１と同様にして、１−（３−アミノプロピル）−６−メトキシインダンおよびアセチルクロリドから表題化合物を得た。収率６９％。
融点７４−７５℃（イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.35-1.92(5H,m),1.98(3H,s),2.20-2.38(1H,m),2.71-2.90(2H,m),3.02-3.16(1H,m),3.29(2H,dd,J=7.0Hz,13.0Hz),3.80(3H,s),5.49(1H,br s),6.67-6.74(2H,m),7.08-7.14(1H,m)。元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，72.84；Ｈ，8.56；Ｎ，5.66．
実測値：Ｃ，72.81；Ｈ，8.49；Ｎ，5.97．
【０１４９】
実施例５１ ６−メトキシ−１−［２−（プロピオニルアミノ）エチル］インダン
実施例１と同様にして、１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンおよびプロピオニルクロリドから表題化合物を得た（収率６０％）。
融点７６−７７℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.15(3H,t,J=7.8Hz),1.50-1.80(2H,m),1.97-2.40(2H,m),2.19(2H,q,J=7.8Hz),2.68-2.95(2H,m),3.04-3.18(1H,m),3.33-3.45(2H,m),3.79(3H,s),5.46(1H,br s),6.68-6.76(2H,m),7.11(1H,d,J=8.0Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，72.84；Ｈ，8.56；Ｎ，5.66．
実測値：Ｃ，72.82；Ｈ，8.42；Ｎ，5.62．
【０１５０】
実施例５２ （Ｅ）−５，６，７−トリメトキシ−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］インダン
実施例１と同様にして、（Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−５，６，７−トリメトキシインダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率８３％。
融点９７−９８℃（イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.75-2.83(2H,m),2.90-3.02(2H,m),3.84(3H,s),3.86(3H,s),3.93(3H,s),4.12(2H,t,J=6.4Hz),6.20-6.40(2H,m),6.57(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₄として
計算値：Ｃ，55.65；Ｈ，5.25；Ｎ，4.06．
実測値：Ｃ，55.64；Ｈ，5.23；Ｎ，4.10．
【０１５１】
実施例５３ ５，６，７−トリメトキシ−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］インダン
実施例１１と同様にして、（Ｅ）−５，６，７−トリメトキシ−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］インダンから表題化合物を得た。収率９７％。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.62-1.95(2H,m),2.18-2.38(1H,m),2.69-2.84(1H,m),2.90-3.12(2H,m),3.21-3.34(1H,m),3.55-3.77(2H,m),3.84(3H,s),3.85(3H,s),3.93(3H,s),6.60(2H,br s)。
実施例５４ （Ｅ）−５−ブロモ−６−メトキシ−７−メチル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］インダン
実施例１と同様にして、（Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−５−ブロモ−６−メトキシ−７−メチルインダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率８９％。
融点１３８−１３９℃（イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.44(3H,s),2.76-2.86(2H,m),2.88-2.99(2H,m),3.76(3H,s),4.15(2H,t,J=6.4Hz),5.87-5.96(1H,m),6.41(1H,br s),7.32(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＢｒＦ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，47.64；Ｈ，4.00；Ｎ，3.70．
実測値：Ｃ，47.59；Ｈ，3.96；Ｎ，3.60．
【０１５２】
実施例５５ ６−メトキシ−７−メチル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］インダン
実施例１１と同様にして、（Ｅ）−５−ブロモ−６−メトキシ−７−メチル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］インダンから表題化合物を得た。収率６８％。
融点１２６−１２７℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.62-2.32(4H,m),2.16(3H,s),2.74-3.05(2H,m),3.22-3.58(3H,m),3.81(3H,s),6.17(1H,br s),6.69(1H,d,J=8.2Hz),7.02(1H,d,J=8.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，59.79；Ｈ，6.02；Ｎ，4.65．
実測値：Ｃ，59.96；Ｈ，5.95；Ｎ，4.62．
【０１５３】
実施例５６ １−［２−（クロトノイルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン
実施例１と同様にして、１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンおよびクロトノイルクロリドから表題化合物を得た。収率３７％
融点１０７−１０８℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.52-1.78(2H,m),1.85(3H,dd,J=1.6Hz,6.8Hz),2.01-2.18(1H,m),2.25-2.41(1H,m),2.69-2.95(2H,m),3.05-3.20(1H,m),3.40-3.51(2H,m),3.79(3H,s),5.47(1H,br s),5.77(1H,dd,J=1.6Hz,15.2Hz),6.70-6.93(3H,m),7.11(1H,d,J=8.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40．
実測値：Ｃ，73.80；Ｈ，8.22；Ｎ，5.28．
【０１５４】
実施例５７ ６−メトキシ−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル］インダン
実施例１と同様にして、１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンおよびクロル炭酸メチルから表題化合物を得た。収率６７％。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.50-1.80(2H,m),1.97-2.14(1H,m),2.23-2.40(1H,m),2.69-2.96(2H,m),3.02-3.20(1H,m),3.25-3.38(2H,m),3.68(3H,s),3.80(3H,s),4.72(1H,br s),6.72(1H,dd,J=2.6Hz,8.4Hz),6.74(1H,br s),7.11(1H,d,J=8.4Hz)。
実施例５８ （Ｅ）−７−ブロモ−６−メトキシ−５−メチル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］インダン
実施例１と同様にして、（Ｅ）−１−（２−アミノエチリデン）−７−ブロモ−６−メトキシ−５−メチルインダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率８８％。
融点１１７−１１８℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.33(3H,s),2.78-2.88(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.79(3H,s),4.17(2H,t,J=6.2Hz),6.42(1H,br s),6.81-6.91(1H,m),7.03(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＢｒＦ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，47.64；Ｈ，4.00；Ｎ，3.70．
実測値：Ｃ，47.85；Ｈ，3.90；Ｎ，3.75．
【０１５５】
実施例５９ ６−メトキシ−５−メチル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］インダン
実施例１１と同様にして、（Ｅ）−７−ブロモ−６−メトキシ−５−メチル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチリデン］インダンから表題化合物を得た。収率４９％。
融点１０５−１０６℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.61-1.80(2H,m),2.04-2.41(2H,m),2.19(3H,s),2.70-2.96(2H,m),3.08-3.21(1H,m),3.50(2H,q,J=7.0Hz),3.82(3H,s),6.30(1H,br s),6.68(1H,s),7.00(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，59.79；Ｈ，6.02；Ｎ，4.65．
実測値：Ｃ，59.44；Ｈ，6.04；Ｎ，4.71．
【０１５６】
実施例６０ １−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシインダン
１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン（６．４０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に三臭化ほう素（５．１９ｍｌ、５４．８ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下し、滴下終了後１時間撹拌した。反応液を水に注いで室温で８時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物４．７０ｇ（収率７８％）を得た。
融点 １０７−１０８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.50-1.75(2H,m),1.90-2.08(1H,m),1.98(3H,s),2.20-2.35(1H,m),2.66-2.87(2H,m),2.98-3.13(1H,m),3.35(2H,dd,J=7.0Hz,13.2Hz),5.80(1H,br s),6.64-6.74(2H,m),7.04(1H,d,J=7.8Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，71.21；Ｈ，7.81；Ｎ，6.39．
実測値：Ｃ，70.93；Ｈ，7.90；Ｎ，6.21．
【０１５７】
実施例６１ １−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド
１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダン（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸（１．３８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．７８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ；１．１０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール、９５：５）で精製し、表題化合物２．１０ｇ（収率９２％）を得た。
融点１３２−１３３℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.50-1.88(6H,m),1.95-2.40(3H,m),2.70-2.95(4H,m),3.02-3.20(1H,m),3.33-3.45(2H,m),3.78(3H,s),4.13-4.26(2H,m),5.12(2H,s),5.42(1H,br s),6.67-6.74(2H,m),7.11(1H,d,J=7.6Hz),7.35(5H,s)。
元素分析値：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄として
計算値：Ｃ，71.53；Ｈ，7.39；Ｎ，6.42．
実測値：Ｃ，72.00；Ｈ，7.53；Ｎ，7.09．
【０１５８】
実施例６２ ６−エトキシ−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］インダン
実施例１と同様にして、１−（２−アミノエチル）−６−エトキシインダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率３６％。
融点８５−８６℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.41(3H,t,J=7.0Hz),1.62-1.81(2H,m),2.04-2.20(1H,m),2.28-2.41(1H,m),2.71-2.98(2H,m),3.08-3.21(1H,m),3.50(2H,q,J=7.0Hz),4.02(2H,q,J=7.0Hz),6.32(1H,br s),6.71-6.76(2H,m),7.12(1H,d,J=8.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，59.79；Ｈ，6.02；Ｎ，4.65．
実測値：Ｃ，59.31；Ｈ，6.00；Ｎ，4.85．
【０１５９】
実施例６３ ６−（２−フェニルエトキシ）−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］インダン
実施例１と同様にして、１−（２−アミノエチル）−６−（２−フェニルエトキシ）インダンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率６３％。
融点１１４−１１５℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-1.80(2H,m),2.02-2.18(1H,m),2.22-2.40(1H,m),2.70-2.95(2H,m),3.04-3.19(3H,m),3.48(2H,q,J=7.2Hz),4.15(2H,t,J=7.0Hz),6.23(1H,br s),6.69-6.74(2H,m),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.20-7.38(5H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，66.83；Ｈ，5.88；Ｎ，3.71．
実測値：Ｃ，66.86；Ｈ，5.77；Ｎ，4.04．
【０１６０】
実施例６４ １−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｎ−メチルアミノ）ナフタレン
１−（２−アミノエチル）−７−ホルミルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．８０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（０．６３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、この混合物をアルゴン雰囲気下で４時間加熱還流した。反応液を氷冷した後水（０．９ｍｌ）を加え、さらに酢酸エチル、無水硫酸マグネシウムおよびセライトを順次加えた後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した。これに酢酸４−ニトロフェニル（１．３３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル、９７：３から９５：５）で精製し、表題化合物１．１０ｇ（収率５４％）を得た。油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.60-2.00(6H,m),1.95(3H,s),2.60-2.85(3H,m),2.81(3H,s),3.20-3.50(3H,m),5.63(1H,br s),6.40-6.47(2H,m),6.89(1H,d,J=7.8Hz)。
【０１６１】
実施例６５ （Ｒ）−１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン
１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−メトキシインダンを高速液体クロマトグラフィー（ポンプ，Ｌ−６０００；検出器，Ｌ−４０００；データ処理装置，Ｄ−２５００；オートサンプラー，ＡＳ−２０００；カラム，Ｃｅｒａｍｏｓｐｈｅｒ ＲＵ−１；移動相，メタノール；流速，０．６ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度，５０℃；検出波長，２９０ｎｍ；試料濃度，６％；注入量，０．１ｍｌ；注入回数，１００回）を用いて光学分割し、表題化合物を得た（収量９９ｍｇ）。［α］_Hg365 −６１．３°（ｃ ０．３，ＣＨＣｌ₃）。
融点 ９５−９６℃
【０１６２】
実施例６６ （Ｓ）−１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン
実施例６５と同様にして、１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−メトキシインダンを高速液体クロマトグラフィーを用いて光学分割し、表題化合物を得た（収量１１９ｍｇ）。［α］_Hg365 ＋８０．７°（ｃ ０．３，ＣＨＣｌ₃）。
融点 ９３−９４℃
実施例６７ （Ｒ）−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン
（Ｒ）−１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および抱水ヒドラジン（１ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、２６時間加熱還流した。反応液を冷却した後飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、（Ｒ）−１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダン３９ｍｇ（収率９５％）を得た。油状。これをクロロホルム（０．８ｍｌ）に溶解してトリエチルアミン（５７μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷した。これにトリフルオロ酢酸無水物（４３μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７：３）で精製し、表題化合物４１ｍｇ（収率７０％）を得た。［α］_Hg365−５１．８°（ｃ ０．３，ＣＨＣｌ₃）。
融点 ６５−６６℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
【０１６３】
実施例６８ （Ｓ）−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン
実施例６７と同様にして、（Ｓ）−１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダン３８ｍｇ（収率９３％）を得た。この一部を塩化水素エタノール溶液に溶解した後ジエチルエーテルを加え折出結晶を濾取、減圧乾燥し、（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダン塩酸塩を得た。［α］_D −３０．０°（ｃ ０．１５，Ｈ₂Ｏ）。
融点 １８０−１８１℃
さらに実施例６７と同様に（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンをトリフルオロアセチル化し、表題化合物を得た。収率６３％。［α］_Hg365 ＋５４．９°（ｃ ０．３，ＣＨＣｌ₃）。
融点６５−６６℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）
【０１６４】
実施例６９ １−［２−（イソブチリルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン
実施例１と同様にして、１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンおよびイソブチリルクロリドから表題化合物を得た（収率９４％）。
融点１０４−１０５℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.14(6H,d,J=6.6Hz),1.50-1.81(2H,m),1.96-2.14(1H,m),2.25-2.40(2H,m),2.68-2.95(2H,m),3.02-3.18(1H,m),3.32-3.44(2H,m),3.78(3H,s),5.49(1H,br s),6.67-6.75(2H,m),7.11(1H,d,J=8.0Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，73.53；Ｈ，8.87；Ｎ，5.36．
実測値：Ｃ，73.64；Ｈ，9.02；Ｎ，5.35．
【０１６５】
実施例７０ （Ｓ）−１−［２−（３−エチルウレイド）エチル］−６−メトキシインダン
（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダン塩酸塩（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）懸濁液にイソシアン酸エチル（３５μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物７９ｍｇ（収率６９％）を得た。
［α］_Hg365 ＋４８.８゜（ｃ ０.５, ＣＨＣl₃）。
融点 １０４−１０５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.52-1.80(2H,m),1.97-2.15(1H,m),2.26-2.40(1H,m),2.68-2.95(2H,m),3.07-3.37(5H,m),3.79(3H,s),4.20-4.35(2H,m),6.68-6.75(2H,m),7.11(1H,d,J=8.2Hz)。
【０１６６】
実施例７１ １−［２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）エチル］−６−メトキシインダン
実施例１と同様にして、１−（２−アミノエチル）−６−メトキシインダンおよび４−ブロモベンゾイルクロリドから表題化合物を得た（収率９４％）。
融点１４２−１４３℃（酢酸エチルから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.62-1.95(2H,m),2.03-2.24(1H,m),2.26-2.43(1H,m),2.70-2.96(2H,m),3.12-3.30(1H,m),3.56-3.63(2H,m),3.77(3H,s),6.09(1H,br s),6.68-6.77(2H,m),7.12(1H,d,J=8.0Hz),7.55(4H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＢｒＮＯ₂として
計算値：Ｃ，73.53；Ｈ，8.87；Ｎ，5.36．
実測値：Ｃ，73.64；Ｈ，9.02；Ｎ，5.35．
【０１６７】
実施例７２ ６−メトキシ−２−フェニル−１−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］インダン
実施例１１と同様にして、５−メトキシ−２−フェニル−３−［２−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インデンから表題化合物を得た（収率６８％）。
融点１０９−１１１℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶)
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：1.20-1.45(2H,m),2.95-3.38(5H,m),3.70-3.82(1H,m),3.75(3H,s),6.76(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.90(1H,d,J=2.4Hz),7.16-7.36(6H,m),9.31(1H,br s)。
元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，66.11；Ｈ，5.55；Ｎ，3.85；Ｆ，15.68．
実測値：Ｃ，66.04；Ｈ，5.58；Ｎ，3.79；Ｆ，15.73．
【０１６８】
実施例７３ １−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロピル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、４−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロピル］−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率９１％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.53-1.90(8H,m),2.69(2H,t,J=5.7Hz),2.77(1H,m),3.30-3.46(2H,m),3.78(3H,s),6.33(1H,br s),6.65-6.73(2H,m),6.99(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，60.94；Ｈ，6.39；Ｎ，4.44．
実測値：Ｃ，61.01；Ｈ，6.30；Ｎ，4.39．
【０１６９】
実施例７４ １−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、４−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率８４％）。
融点 ７１−７３℃（酢酸エチル/ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.50-1.95(8H,m),1.97(3H,s),2.61-2.81(3H,m),3.20-3.35(2H,m),3.78(3H,s),5.47(1H,br s),6.63-6.71(2H,m),6.98(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，73.53；Ｈ，8.87；Ｎ，5.36．
実測値：Ｃ，73.26；Ｈ，8.66；Ｎ，5.38．
【０１７０】
実施例７５ １−［４−（トリフルオロアセチルアミノ）ブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、４−［４−（トリフルオロアセチルアミノ）ブチル］−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率５８％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.30-1.90(10H,m),2.61-2.80(3H,m),3.38(2H,q,J=6.7Hz),3.78(3H,s),6.33(1H,br s),6.64-6.72(2H,m),6.98(1H,d,J=9.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，61.99；Ｈ，6.79；Ｎ，4.25;Ｆ，17.30.
実測値：Ｃ，61.79；Ｈ，6.72；Ｎ，4.11;Ｆ，17.25．
【０１７１】
実施例７６ １−［４−（アセチルアミノ）ブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例１１と同様の方法により、４−［４−（アセチルアミノ）ブチル］−６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレンから表題化合物を得た（収率８６％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.30-1.90(10H,m),1.97(3H,s),2.62-2.80(3H,m),3.25(2H,q,J=6.4Hz),3.78(3H,s),5.52(1H,br s),6.63-6.72(2H,m),6.98(1H,d,J=8.8Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.14；Ｈ，9.15；Ｎ，5.09.
実測値：Ｃ，73.92；Ｈ，9.10；Ｎ，5.04．
【０１７２】
以下に、参考例および実施例で得られた化合物の構造式を示す。
【化３７】

【０１７３】
【化３８】

【０１７４】
【化３９】

【０１７５】
【化４０】

【０１７６】
【化４１】

【０１７７】
【化４２】

【０１７８】
【化４３】

【０１７９】
【化４４】

【０１８０】
【化４５】

【０１８１】
製剤例１
(１)実施例６８の化合物 １０．０g
(２)乳糖 ６０．０g
(３)コーンスターチ ３５．０g
(４)ゼラチン ３．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g
実施例６８で得られた化合物１０．０gと乳糖６０．０gおよびコーンスターチ３５．０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３．０g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得た。
【０１８２】
製剤例２
(１)実施例６８の化合物 １０．０g
(２)乳糖 ７０．０g
(３)コーンスターチ ５０．０g
(４)可溶性デンプン ７．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ３．０g
実施例６８で得られた化合物１０．０gとステアリン酸マグネシウム３．０gを可溶性デンプンの水溶液７０ml（可溶性デンプンとして７．０g）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０gおよびコーンスターチ５０．０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得た。
【０１８３】
実験例１
２−〔¹²⁵Ｉ〕ヨードメラトニン結合の阻害作用
生後７日のヒヨコ（白色レグホン）より前脳を摘出し、氷冷したアッセイ緩衝液（５０mＭ トリス−ＨＣｌ，pＨ７.７，２５℃）でホモジネートを調製し、４４,０００×g、１０分間の遠心により沈渣を得た。これを同緩衝液で１回洗浄した後に０.３−０.４mg タンパク／mｌとなるようにアッセイ緩衝液でホモジナイズして膜サンプルとした。試験管に薬液、膜サンプル、リガンド（８０pＭ２−〔¹²⁵Ｉ〕ヨードメラトニン、約１００,０００dpm）を全量０.５mｌで混合し、２５℃、９０分間インキュベートした。氷冷したアッセイ緩衝液３mｌを加えて直ちにワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ上に吸引濾過し、フィルターはさらに氷冷したアッセイ緩衝液３mｌで２回洗った後にγ−カウンターで放射活性を測定した。１０μＭメラトニン存在下の結合をノンスペシフィックバインディングとして差し引いた値をスペシフィックバインディングとした。５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）はログプロビット（log−probit）法により算出した。
【表１】

〔表１〕の結果から、本発明の化合物（I）は、優れたメラトニン受容体親和性、特にメラトニン受容体作動活性を有することがわかる。
【０１８４】
【発明の効果】
本発明の化合物（I）および化合物（Ia）は、メラトニン受容体に対する優れた親和性を示すので、生体内におけるメラトニンの作用と関連した疾患の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel benzocycloalkene derivative having excellent melatonin receptor affinity, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition.
[0002]
[Prior art]
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a hormone synthesized and secreted mainly in the pineal gland of the brain, increasing in the dark environment and decreasing in the bright environment. Melatonin inhibits pigment cells and the female reproductive line, and is involved in photoperiod signal transmission and acts as a synchronizing factor for biological clocks. Therefore, melatonin is considered to be used for the treatment of diseases associated with melatonin activity, such as reproduction and endocrine disorders, sleep-wake rhythm disorders, jet lag, and various disorders associated with aging.
Recently, it has been clarified that the amount of melatonin produced decreases with aging. By maintaining the amount of melatonin produced, aging itself can be prevented [Annals of the New York Academy of Sciences (Ann N.Y.Acad.Sci.), 719, 456-460 (1994)]. However, when the action of the central nervous system is expected, melatonin itself does not transfer well into the brain, and therefore, it is not effective when administered peripherally [Bioorganic. Med. Chem. Lett. ), 4, 1485 (1994)], and that it is easily metabolized by metabolic enzymes in the body [Clinical Examination 38, 11, 1994], respectively.
Examples of substances having affinity for melatonin receptor include formulas having an acylamino group at the 2-position of tetrahydronaphthalene.
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[In the formula, R ₁ And R ₂ Are hydrogen, alkoxy, etc., R _Three And R _Five Is hydrogen, R _Four Is aryl, C _1-4 A compound having an acylaminoethyl group at the 1-position of naphthalene (EP-A-420064, JP-A-3-169840)
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[Wherein R represents propyl, butyl, cyclopropyl, etc.] [Journal of Medicinal Chemistry (Vol. 35, 1484-1486, 1992)], or ( Naphthylethyl) ureas (EP-A-530087) are known.
In addition, as a compound having a benzocycloalkene structure, it has adrenaline activity and is useful as an antihypertensive agent.
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[Where R, R ₁ And R ₂ Are hydrogen, lower alkoxy, etc., R _Three And R _Four Are hydrogen and lower acyl (-CO-R ^Five Etc.), R ^Five Is a lower alkyl, n represents 1 to 4] (GB 2093837, JP-A-57-167945),
α ₂ A formula having adrenergic receptor agonist activity and useful as an antihypertensive agent
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[In the formula, R ₁ , R ₂ , R _Three And R _Four Each represents hydrogen, lower alkyl, etc.] (CA 1221639, JP-A-59-212430),
Formula used as an intermediate of eptazosin hydrobromide with analgesic action
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A compound represented by (EP-A-384917, JP-A-64-61447),
Formula used as a raw material for tetralin with dopamine action
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[Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 26, 813 (1983)] has been reported.
However, the relationship between these compounds and melatonin receptors has never been reported.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
A melatonin agonist that has a structure different from that of melatonin, has a stronger activity, and is excellent in migration into the brain and metabolic stability can be expected to have a therapeutically superior effect than melatonin.
At present, there has not been found a compound that is sufficiently satisfactory in terms of melatonin receptor activity, translocation into the brain, metabolic stability, and the like. Therefore, development of a compound that has a different chemical structure from the above-described known compounds, has excellent melatonin receptor agonist activity and antagonist activity, and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product is desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
We have the formula
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R in the 1-position of the benzocycloalkenes of the formula (where each symbol is as defined below) ^Three CO-amino-C _2-5 An alkyl group or R ^Three CO-amino-C _2-5 Alkylidene group (R ^Three Have the same chemical structure as
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[In the formula, R ¹ And R ² Each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ¹ And R ² May form a spiro ring which may have a substituent together with an adjacent carbon atom,
R ^Three Is a hydrocarbon group optionally having a substituent, an amino group optionally having a substituent, a hydroxyl group having a substituent or a heterocyclic group optionally having a substituent,
R ^Four Is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group,
Ring A is a substituted benzene ring,
m and n are each an integer of 1 to 4, and
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For the first time to create a compound (I) or a salt thereof represented by
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[Where A ¹ The ring is a benzene ring which may have a substituent, and other symbols are as defined above. The compound (Ia) represented by the formula (Ia) or a salt thereof has unexpectedly excellent properties as a melatonin agonist or melatonin antagonist in terms of affinity and stability to the melatonin receptor, and is sufficiently satisfactory as a medicine The present invention was completed based on these findings.
[0005]
That is, the present invention
(1) Compound (I) or a salt thereof,
(2) R ¹ And R ² Are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ And R ² Together with adjacent carbon atoms form a spiro ring, and R ^Three Is a hydrocarbon group that may have a substituent, an amino group that may have a substituent, or a hydroxyl group that has a substituent,
(3) The hydrocarbon group is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, or an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. (1) The compound according to the above,
(4) The compound according to the above (1), wherein the heterocyclic group is a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms,
(5) The compound according to the above (1), wherein the spiro ring is a 3- to 8-membered ring,
(6) The compound according to (1) above, wherein the amino group substituent is a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent,
(7) The compound according to the above (1), wherein the hydroxyl group having a substituent is a lower alkoxy group which may have a substituent,
(8) R ¹ And R ² Wherein each is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group,
(9) R ¹ And R ² Wherein each is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
[0006]
(10) R ^Three (I) a lower alkyl group which may have a substituent, (ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent, (iii) a lower alkenyl group which may have a substituent, (Iv) an aryl group which may have a substituent, (v) a lower alkylamino group which may have a substituent, (vi) an arylamino group which may have a substituent, (vii The compound according to the above (1), which is a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent, or (viii) a lower alkoxy group which may have a substituent,
(11) R ^Three C may be halogenated _1-3 The compound according to (1), which is an alkyl group,
(12) R ^Four The compound according to (1), wherein is a hydrogen atom,
(13)
Embedded image

(14) The compound according to the above (1), wherein n is an integer of 1 to 3.
(15) The compound according to (1), wherein n is 1.
(16) The compound according to the above (1), wherein m is 1 or 2.
[0007]
(17) Ring A is (i) a halogen atom, (ii) a lower alkyl group, (iii) a lower alkoxy group optionally having an aryl group, (iv) a hydroxyl group, and (v) a mono-lower alkylamino group The compound according to the above (1), which is a benzene ring substituted with 1 to 3 substituents selected from
(18) Ring A is
Embedded image

[R ^Five Represents a lower alkoxy group which may have a substituent. The compound according to (1), wherein
[0008]
Embedded image

(23) R ¹ , R ² And R ^Four The compound according to (1), wherein is a hydrogen atom,
(24) R ^Three The compound according to (23), wherein is a lower alkyl group which may be halogenated,
(25) R ^Three The compound according to (23), wherein is a lower cycloalkyl group,
(26) R ¹ , R ² And R ^Four Is a hydrogen atom, R ^Three A lower alkyl group which may be halogenated, and a compound according to the above (18), wherein m and n are each 1,
(27) Formula
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. The compound according to (1), which is a compound represented by
(28) (S) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (propionylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (Isobutyrylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, (S) -7 -Methoxy-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene or (S) -1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -7-methoxy 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (1) compounds described,
(29) The compound according to the above (1), which is (S) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -6-methoxyindane,
(30) The compound according to the above (1), which is (S) -1- [2- (propionylamino) ethyl] -6-methoxyindane,
(31) (S) -1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane or a salt thereof,
[0009]
Equation (32)
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. A compound represented by the formula: ^Three COOH [The symbols in the formula are as defined above. A carboxylic acid represented by the formula: ^Three 'N = C = O [The symbols in the formula are as defined above. A process for producing the compound according to (1) above, characterized by reacting with an isocyanate represented by the formula:
(33) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) or a salt thereof,
(34) The composition according to the above (33), which is a melatonin receptor affinity composition,
(35) The composition according to the above (34), which is a biological rhythm regulating agent,
(36) The composition according to the above (35), which is a sleep / wake rhythm regulator,
(37) The composition according to the above (36), which is a time difference blur adjusting agent,
(38) The composition according to the above (35), which is a therapeutic agent for sleep disorder,
(39) A melatonin receptor affinity composition comprising compound (Ia) or a salt thereof, and
(40) The composition according to the above (39), which is a melatonin receptor working composition.
[0010]
As used herein, the term “hydrocarbon group” of the term “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” includes, for example, an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. Examples thereof include a hydrogen group, and those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group are used.
The “alkyl group” is preferably, for example, a lower alkyl group, for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. _1-6 Alkyl groups are widely used.
The “alkenyl group” is preferably a lower alkenyl group, for example, C, such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl and isobutenyl. _2-6 Alkenyl groups are widely used.
The “alkynyl group” is preferably, for example, a lower alkynyl group, for example, C such as ethynyl, propargyl and 1-propynyl. _2-6 Alkynyl groups are widely used.
The “cycloalkyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkyl group, for example, C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. _3-6 A cycloalkyl group is generally used.
“Aryl” refers to C, such as phenyl, xylyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl and 2-anthryl. _6-14 An aryl group and the like are preferable, and for example, a phenyl group is generally used.
[0011]
Examples of the substituent that the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group that may have a substituent” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group , Cyano group, hydroxyl group, optionally halogenated lower alkyl group (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl) , Pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5 C, which may be halogenated, such as 1,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl _1-6 Alkyl group), lower alkoxy group (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) _1-6 Alkoxy groups), amino groups, mono-lower alkylamino groups (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, etc.) _1-6 Alkyl-amino groups), di-lower alkylamino groups (for example, di-C such as dimethylamino, diethylamino, etc.) _1-6 Alkylamino group, etc.), carboxyl group, lower alkyl-carbonyl group (for example, C such as acetyl, propionyl, etc.) _1-6 Alkyl-carbonyl group, etc.), lower alkoxy-carbonyl groups (for example, C such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.) _1-6 Alkoxy-carbonyl group, etc.), carbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group (for example, mono-C such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl) _1-6 Alkyl-carbamoyl groups), di-lower alkylcarbamoyl groups (for example, di-C such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl) _1-6 Alkylcarbamoyl group), arylcarbamoyl group (for example, C such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl) _6-10 Aryl-carbamoyl group), aryl group (for example, C such as phenyl, naphthyl, etc.) _6-10 Aryl group), aryloxy group (for example, C such as phenyloxy, naphthyloxy, etc.) _6-10 Aryloxy group), lower alkylcarbonylamino group which may be halogenated (for example, C which may be halogenated such as acetylamino, trifluoroacetylamino) _1-6 Alkyl-carbonylamino group and the like). The “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0012]
As the term “heterocyclic group” in the term “optionally substituted heterocyclic group” used in the present specification, for example, one kind selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom Or 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) (monocyclic to tricyclic, preferably monocyclic or bicyclic) containing 2 to 1 (preferably 1 to 3) heteroatoms Formula) heterocyclic groups and the like. For example 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- Or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, 2-, 4- Alternatively, in addition to carbon atoms such as 5-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc. To 5-membered cyclic groups such as 2-, 3- or 4-pyridyl, N-oxide-2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, N-oxide-2- , 4- or 5-pyrimidinyl, thiomorpholinyl, morpholinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, piperazinyl, triazinyl, 3- or 6-membered cyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms such as 4-pyridazinyl, pyrazinyl, N-oxide-3- or 4-pyridazinyl, such as indolyl , Benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolidinyl, 1,8-naphthyridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, chroman A bicyclic or tricyclic condensed ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms such as ru, phenothiazinyl and phenoxazinyl (preferably the above-mentioned 5 The 6-membered ring is formed by condensation with 1 to 2 5- to 6-membered ring groups which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like in addition to carbon atoms. Group) or the like. Among these, a 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to the carbon atom is preferable.
[0013]
Examples of the substituent that the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group which may have a substituent” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower Alkyl groups (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. _1-6 Alkyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 A cycloalkyl group, etc.), a lower alkynyl group (for example, C such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.) _2-6 Alkynyl group, etc.), lower alkenyl groups (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc.) _2-6 Alkenyl groups, etc.), aralkyl groups (eg C, such as benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl, etc.) _7-11 Aralkyl groups, etc.), aryl groups (eg, phenyl, naphthyl, etc. C) _6-10 Aryl groups and the like, preferably phenyl groups), lower alkoxy groups (eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.) _1-6 Alkoxy groups), aryloxy groups (for example, C such as phenoxy) _6-10 Aryloxy groups, etc.), lower alkanoyl groups (for example, C such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl) _1-6 Alkanoyl group, etc.), benzoyl group, naphthoyl group, lower alkanoyloxy group (eg, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.) _1-6 Alkanoyloxy groups, etc.), arylcarbonyloxy groups (eg, benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.) _6-10 Arylcarbonyloxy group, etc.), carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) _1-6 Alkoxy-carbonyl group, etc.), aralkyloxycarbonyl (eg, C such as benzyloxycarbonyl) _7-11 An aralkyloxycarbonyl group), a carbamoyl group, a mono-, di- or tri-halogeno-lower alkyl group (for example, mono- such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, Di- or tri-halogeno-C _1-4 Alkyl groups, etc.), oxo groups, amidino groups, imino groups, amino groups, mono-lower alkylamino groups (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.) _1-4 Alkylamino groups, etc.), di-lower alkylamino groups (eg, di-C such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, etc.) _1-4 An alkylamino group), a 3- to 6-membered cyclic amino group (which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc.) in addition to a carbon atom and one nitrogen atom ( For example, 3- to 6-membered cyclic amino groups such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidyl, morpholinyl, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc. Etc.), alkylenedioxy group (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) _1-3 Alkylenedioxy group, etc.), hydroxyl group, nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethyl) C such as sulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl _1-6 Monoalkylsulfamoyl groups, etc.), dialkylsulfamoyl groups (eg, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfide) G-C such as famoyl _1-6 Alkylsulfamoyl groups, etc.), alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.) _1-6 Alkylthio groups, etc.), arylthio groups (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.) _6-10 Arylthio groups, etc.), lower alkylsulfinyl groups (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.) _1-6 Alkylsulfinyl groups, etc.), arylsulfinyl groups (eg, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc.) _6-10 Arylsulfinyl group, etc.), lower alkylsulfonyl groups (for example, C such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.) _1-6 Alkylsulfonyl groups, etc.), arylsulfonyl groups (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.) _6-10 Arylsulfonyl group and the like).
The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the heterocyclic group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0014]
As used herein, the term “amino group optionally having substituent (s)” includes, for example, one or two of the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as a substituent. And an amino group which may be present. Preferred examples of the substituent which this “amino group” may have include, for example, C which may have a substituent. _1-6 C which may have an alkyl group or a substituent _6-10 An aryl group and the like. The “C _1-6 Alkyl group "," C _6-10 As the substituent that the “aryl group” may have, the same substituents as the substituent that the “hydrocarbon group” may have are used.
The term “hydroxyl group having a substituent” used in the present specification refers to a hydroxyl group having one of the above-mentioned “hydrocarbon groups optionally having substituents” instead of the hydrogen atom of the hydroxyl group. As the “hydroxyl group having a substituent”, for example, a hydroxyl group having one optionally substituted lower alkyl group and the like are preferable. Examples of the “lower alkyl group” include C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. _1-6 An alkyl group or the like is used, and examples of the substituent that the “lower alkyl group” may have include the same substituents that the “hydrocarbon group” may have.
[0015]
As used herein, the term “lower alkyl group” of the term “optionally substituted lower alkyl group” means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. C such as _1-6 An alkyl group or the like is shown, and as a substituent, for example, 1 to 3 substituents that the above-mentioned “hydrocarbon group” may have may be included.
As used herein, the term “spiro ring” of the term “optionally substituted spiro ring” means, for example, R ¹ And R ² Together represent a 3- to 8-membered ring formed with the adjacent carbon atom as a spiro atom, for example, a lower cycloalkane (for example, C, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, etc.). _3-8 Cycloalkanes), lower cycloalkenes (eg, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, etc.) _3-8 Cycloalkene etc.) are widely used. Preferably, C _3-8 Such as cycloalkane.
As the substituent that the “spiro ring” may have, for example, the same number as the substituent that the “heterocyclic group” may have is used. Further, the “spiro ring” may be condensed with an aromatic ring (for example, a 6-membered aromatic ring such as a benzene ring and a pyridine ring).
[0016]
The term “substituted benzene ring” used in the present specification includes, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydrocarbon group which may have a substituent, and a substituent. A hydroxyl group (preferably a lower alkoxy group which may have a substituent (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy _1-6 Alkoxy groups, etc.)), hydroxyl groups, optionally substituted amino groups, amide groups (for example, C such as acetamide) _1-6 Acylamino group, etc.), lower alkylenedioxy groups (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) _1-6 A benzene ring having 1 to 3 substituents selected from an alkylenedioxy group and the like at substitutable positions.
Examples of these “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, “hydroxyl group having substituent (s)”, and “amino group optionally having substituent (s)” are the same as those detailed above, for example. Is used. When these “hydrocarbon group”, “hydroxyl group”, and “amino group” have two or more substituents, each substituent may be the same or different.
The “substituted benzene ring” is, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, etc.), C _1-6 An alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), C _6-10 C optionally having an aryl group _1-6 Alkoxy groups (eg methoxy, ethoxy, etc.), hydroxyl groups and mono-C _1-6 A benzene ring substituted with 1 to 3 substituents selected from alkylamino groups is preferred, and in particular, one such as C _1-6 A benzene ring substituted with an alkoxy group (for example, methoxy and the like) is preferable.
As used herein, the term “optionally substituted benzene ring” refers to, for example, the benzene ring optionally having 1 to 3 substituents of the “substituted benzene ring”. Indicates.
[0017]
In the above formula, R ¹ And R ² Each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. Also R ¹ And R ² May form a spiro ring which may have a substituent together with an adjacent carbon atom. R ¹ And R ² Are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.). _1-6 Alkyl groups, etc.) or aryl groups (eg C, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl) _6-10 An aryl group and the like, and a hydrogen atom or a lower alkyl group is generally used. Also R ¹ And R ² May be combined with an adjacent carbon atom, for example, condensed with an aromatic ring (eg, benzene ring, etc.)
Embedded image

When the spiro ring represented by these is formed, etc. are preferable. Above all, R ¹ And R ² Each is preferably a hydrogen atom.
[0018]
In the above formula, R ^Three Represents a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a hydroxyl group having a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
R ^Three Preferred examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” shown above are alkyl groups (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl _1-6 Alkyl group), alkenyl group (for example, C such as vinyl) _2-6 An alkenyl group), an alkynyl group (for example, C such as ethynyl) _2-6 Alkynyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 Cycloalkyl groups and the like) and aryl groups (eg C such as phenyl) _6-14 Aryl groups, etc., especially alkyl groups (eg C _1-6 Alkyl groups, etc.) and cycloalkyl groups (eg, C, such as cyclopropyl) _3-6 Cyclopropyl etc.) are widely used. The “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group”, “cycloalkyl group”, “aryl group” are, for example, substituents that the “hydrocarbon group” may have (preferably fluorine, etc.) 1 to 5 and preferably 1 to 3 halogen atoms.
R ^Three Preferred examples of the substituent of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by the above include a lower alkyl group optionally having substituent and an aryl group optionally having substituent (s) 1 or 2 is used, and in particular, one lower alkyl group which may have a substituent is used. The “lower alkyl group” is, for example, C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. _1-6 An alkyl group or the like is used. The “lower alkyl group” may have 1 to 3 substituents which the “hydrocarbon group” may have, for example. The “aryl group” is, for example, a C such as a phenyl group. _6-10 An aryl group or the like is used. The “aryl group” is, for example, a substituent that the above “hydrocarbon group” may have (preferably a halogen atom such as fluorine or chlorine, or a C atom such as methoxy or ethoxy). _1-6 It may have 1 to 5, preferably 1 to 3 alkoxy groups. Examples of the “amino group optionally having substituent (s)” include 1 to 3 lower alkoxy groups (eg, C _1-4 A phenylamino group substituted with an alkoxy group or the like, or a lower alkyl group (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl) _1-4 An amino group monosubstituted by an alkyl group or the like) is generally used.
[0019]
R ^Three As preferred substituents of the “hydroxyl group having a substituent” represented by the above, for example, a lower alkyl group which may have a substituent is used. The “lower alkyl group” is, for example, C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. _1-6 An alkyl group or the like is used. The “lower alkyl group” may have 1 to 3 substituents which the “hydrocarbon group” may have, for example. Preferred examples of the “substituted hydroxyl group” include a lower alkoxy group which may have a substituent (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy). _1-6 Alkoxy groups and the like are widely used. As the substituent of the “lower alkoxy group”, for example, a substituent that the “hydrocarbon group” may have is used.
[0020]
R ^Three Preferred examples of the “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include 1 to 3 selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom Or a 5- or 6-membered heterocyclic group containing a heteroatom. Specifically, for example, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 4-imidazolinyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 1- or 2- Piperazinyl, morpholinyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-furyl or 3-furyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl Etc. Particularly preferably, a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl etc.) is used.
R ^Three Preferred examples of the substituent of the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by the above include, for example, a halogen atom (for example, chloro, bromo and the like), C _1-6 An alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), C _1-6 Alkoxy groups (eg methoxy, ethoxy, etc.), aralkyloxycarbonyl groups (eg benzyloxycarbonyl, etc. C) _7-12 Aralkyloxy-carbonyl etc.) etc. are used.
[0021]
R ^Three Is, for example, (i) a lower alkyl group which may have a substituent, (ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent, and (iii) a lower alkenyl which may have a substituent. A group, (iv) an aryl group which may have a substituent, (v) a lower alkylamino group which may have a substituent, (vi) an arylamino group which may have a substituent, (vii) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent or (viii) a lower alkoxy group which may have a substituent is preferable.
The “lower alkyl group” is, for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and the like. _1-6 An alkyl group and the like are preferable. “Lower cycloalkyl group” means C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. _3-6 A cycloalkyl group and the like are preferable. “Lower alkenyl group” means C, such as vinyl, 1-propenyl, butenyl and the like. _2-6 Alkenyl groups are preferred. The “aryl group” is, for example, C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. _6-10 An aryl group and the like are preferable. “Lower alkylamino group” means mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino and the like. _1-6 An alkylamino group and the like are preferable. An “arylamino group” is, for example, a C such as phenylamino. _6-10 An arylamino group and the like are preferable. The “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group” is preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group such as 2-, 3- or 4-pyridyl. “Lower alkoxy group” means C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc. _1-6 An alkoxy group is preferred. Examples of the substituent that these groups may have include 1 to 5 substituents that the “hydrocarbon group” may have.
[0022]
R ^Three More preferred examples of i) are halogen) or C _1-6 C each optionally substituted by 1 to 4 alkoxy groups _1-6 Alkyl group, ii) C _3-6 A cycloalkyl group, iii) C _2-6 An alkenyl group, iv) C _1-6 Alkoxy, nitro, halogeno C _1-6 Each optionally substituted with 1 to 4 alkyl-carbonylamino or halogen atoms _6-10 Aryl groups, v) mono- or di-C _1-6 Alkylamino group, vi) 1-3 C _1-6 C optionally substituted with an alkoxy group _6-10 Arylamino group, vii) C _7-11 A 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted by 1 to 2 aralkyloxycarbonyl groups, or viii) C _1-6 And alkoxy groups. In particular, for example, optionally halogenated C _1-6 An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl), C _3-6 A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) or mono-C _1-6 It is generally used when it is an alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, etc.). Among them, C which may be halogenated _1-6 An alkyl group or mono-C _1-6 Alkylamino groups, especially halogeno C _1-3 Alkyl groups (such as chloromethyl) are preferred.
In the above formula, R ^Four Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent. R ^Four Is a hydrogen atom or C _1-4 An alkyl group (for example, methyl etc.) etc. are preferable, and when it is especially a hydrogen atom, it is used widely.
[0023]
In the above formula, A ring represents a substituted benzene ring, A ¹ The ring represents a benzene ring which may have a substituent. Ring A and A ¹ The ring is for example
Embedded image

[R ^Five Is a lower alkoxy group which may have a substituent (for example, C such as methoxy and ethoxy). _1-6 An alkoxy group, etc.). ] Is preferable. R ^Five For example C _6-10 C optionally having an aryl group or the like _1-6 Alkoxy groups are preferred. Above all, C _1-6 An alkoxy group (for example, methoxy and the like) and the like are preferable.
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ] Etc. n is particularly preferably 1.
m represents an integer of 1 to 4. m is preferably an integer of 1 to 3. Further, m is preferably 1 or 2, and particularly when m is 1.
In the formula, n represents an integer of 1 to 4. n is preferably an integer of 1 to 3. Further, n is preferably 1 or 2, and particularly when n is 1.
Embedded image

[0024]
As the compound (I) of the present invention, for example, those having the following structural formulas are particularly widely used.
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[Wherein each symbol is as defined above. ]
[0025]
Preferred examples of compound (I) include, for example, the formula
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. And the like.
Moreover, as a preferable example of compound (I),
Embedded image

[0026]
As compound (I) or (Ia), preferably
R ¹ And R ² Are hydrogen atom, lower alkyl group, C _6-10 Aryl group or R ¹ And R ² May be fused with a 6-membered aromatic ring together with adjacent carbon atoms _3-8 Spiro ring,
R ^Three (I) a lower alkyl group which may have a substituent, (ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent, (iii) a lower alkenyl group which may have a substituent, (iv) an aryl group which may have a substituent, (v) a lower alkylamino group which may have a substituent, (vi) an arylamino group which may have a substituent, (vii A 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent, or (viii) a lower alkoxy group which may have a substituent, and these substituents may have 1 to 5 substituents which the “hydrocarbon group” may have,
R ^Four Is a lower alkyl group optionally having a hydrogen atom or a substituent,
Ring A or A ¹ Benzene ring with substituted rings
m is 1 or 2, and
There are compounds in which n is an integer of 1 to 3.
More preferably,
R ¹ And R ² Are hydrogen atom and C, respectively. _1-3 Alkyl group or C _6-10 Aryl group, R ^Three I) Halogen or C _1-6 C each optionally substituted with an alkoxy group _1-6 Alkyl group, ii) C _3-6 A cycloalkyl group, iii) C _2-6 An alkenyl group, iv) C _1-6 Alkoxy group, nitro group, halogeno C _1-6 C which may be substituted with an alkyl-carbonylamino group or a halogen atom, respectively. _6-10 Aryl groups, v) mono- or di-C _1-6 Alkylamino group, vi) 1-3 C _1-6 C optionally substituted with an alkoxy group _6-10 Arylamino group, vii) C _7-11 A 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with an aralkyloxycarbonyl group or viii) C _1-6 An alkoxy group,
R ^Four Is a hydrogen atom or C _1-4 Alkyl group
Ring A or A ¹ Ring is C _6-10 C optionally having an aryl group _1-6 A benzene ring substituted with an alkoxy group, and
A compound in which m and n are each 1 is used.
Particularly preferably,
R ¹ , R ² And R ^Four Are hydrogen atoms,
R ^Three C may be halogenated _1-6 An alkyl group or mono-C _1-6 An alkylamino group,
Ring A or A ¹ Ring is C _1-3 A benzene ring substituted with an alkoxy group, and
a compound in which m and n are each 1.
[0027]
As compound (I) or (Ia) or a salt thereof, for example,
(E) -1- [2- (acetylamino) ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, (E) -7-methoxy-1- [2- (trifluoroacetylamino) [Ethylidene] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, (E) -1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 1- [ 2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane, 1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -6-methoxyindane, 1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -6-methoxy Indane, 1- [2- (propionylamino) ethyl] -6-methoxyindane, 1- [2- (isobutyrylamino) ethyl] -6-methoxyindane, ( ) -1- [2- (acetylamino) ethylidene] -6-methoxyindane, (E) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -6-methoxyindane, (E) -1- [2 -(Cyclopropylcarbonylamino) ethylidene] -6-methoxyindane, 1- [2- (acetylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 7-methoxy-1- [2 -(Trifluoroacetylamino) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, etc. Is preferable.
More preferably, (S) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S ) -1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (propionylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2 -(Isobutyrylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, (S)- 7-methoxy-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, (S) -1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -7-me Carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and the like.
[0028]
As the salt of compound (I) or compound (Ia) of the present invention, for example, a pharmaceutically acceptable salt is used. Examples include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And salt. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. It is done.
Among them, a pharmaceutically acceptable salt is preferable. For example, when the compound (I) has a basic functional group, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Salts of organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., and having an acidic functional group Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt and the like.
[0029]
The production methods of compound (I) or a salt thereof (hereinafter simply referred to as compound (I)), compound (Ia) or a salt thereof (hereinafter simply referred to as compound (Ia)) of the present invention will be described below.
Compound (I) and compound (Ia) of the present invention can be obtained, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto.
A schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above.
Reaction Formula-1
Embedded image

[0030]
Reaction formula-2
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The compounds (II) to (XI) in the formula include cases where salts are formed, and as such salts, for example, the same salts as the salts of compound (I) are used.
[0031]
Compound (II) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, for example, according to the method described in Journal of the Chemical Society (J. Chem. Soc.), (C), 990 (1966), etc. can do.
Compound (III) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) 55, 1874 (1990), Journal of Organic Chemistry, 26 , 27 (1961), Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 105, 3992 (1983), Journal of the Chemical Society Perkin Trans I (J. Chem. Soc. Perkin Trans) I), 3399 (1988), Journal of the Chemical Society (J. Chem. Soc), (c), 217 (1969), Liebigs. Ann. Chem., 263 (1987) It can manufacture according to the method as described in these, or the method according to it.
Compound (V) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto, such as the method described in Canadian Journal of Chemistry (Can. J. Chem.), 53, 3681 (1975) or the like. It can be produced according to a similar method.
[0032]
Compound (IV) can be produced as a configurational isomer alone or as a mixture of E and Z isomers by reacting phosphonate carbanion produced by base treatment of alkylphosphonic acid diester with compound (III). The alkylphosphonic acid diester is used in an amount of about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (III). As the base, sodium hydride, sodium amide, metal alcoholate or the like is used in an amount of about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the alkylphosphonic acid diester. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds as such a solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, Ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are preferred. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
[0033]
Compound (IV) can also be produced by reacting a carbanion produced by base treatment of acetonitrile with compound (III), followed by a dehydration reaction. About 1 to 1.5 mol, preferably an equimolar amount of acetonitrile is used per 1 mol of compound (III). As the base, lithium amide (for example, lithium diisopropylamide, lithium 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazide, etc.) is about 1 to 1.5 mol with respect to 1 mol of compound (III), Preferably about 1-1.1 mol is used. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether are preferable. The reaction time is usually 30 minutes to 2 hours. The reaction temperature is generally −78 to 50 ° C., preferably −78 to 0 ° C. The dehydration reaction may be carried out according to a method known per se. Examples of the catalyst include acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, potassium hydrogen sulfate, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride ether complex, etc.), A base (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) is used. Further, the dehydration reaction may be performed using a dehydrating agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, iodine, anhydrous copper sulfate, alumina, sodium dioxide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, methanesulfonyl chloride, or the like. This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether, pyridine Aromatic amines such as are preferred. The reaction time is usually 30 minutes to 6 hours, preferably 30 minutes to 2 hours. The reaction temperature is usually 0 ° C to 300 ° C, preferably 10 ° C to 100 ° C. The isomer mixture of compound (IV) can be isolated and purified as a simple substance of E, Z isomer mixture or E isomer and Z isomer by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0034]
Compound (V) can be obtained by reducing compound (IV). Reduction may be performed by using a reducing agent such as a metal hydride (eg, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride), a metal hydride complex (eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc.) A hydrogenation catalyst such as a catalyst is used. The amount of the reducing agent used is, for example, about 0.5 to 10 moles, preferably about 1.0 to 3.0 moles per mole of compound (IV) in the case of metal hydride, About 0.5 to 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, relative to 1 mol of compound (IV), in the case of hydrogenation, a catalyst such as Raney nickel or Raney cobalt is added to compound (IV). It is 10 to 1000% by weight, preferably about 50 to 300% by weight. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, organic acids such as formic acid and acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether, and amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide are preferred. When using Raney nickel or Raney cobalt catalysts, it may be preferable to further add ammonia, hydrazine or the like in order to suppress side reactions. While the reaction time varies depending on the activity and amount of the reducing agent or catalyst used, the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 50 ° C. Pressure is usually 1-100kgf / cm ² It is. Compound (V) can be isolated and purified as a single E or Z isomer mixture or a single E or Z isomer by a conventional separation means such as distillation or chromatography. Also, by using appropriate conditions, the double bond can be reduced to a single bond simultaneously with the reduction of the nitrile. Furthermore, it is also possible to selectively reduce only the nitrile of either the E-form or Z-form mixture to selectively obtain either the E-form or the Z-form amine form.
[0035]
Compound (I) is produced by reacting compound (V) with a carboxylic acid, salt thereof or reactive derivative. Examples of carboxylic acids include those of the formula R ^Three COOH (R ^Three Are as defined above). Examples of the carboxylic acid salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, organic salts such as ammonium salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt and picoline salt. Examples include salts with bases. Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include an acid halide (for example, acid chloride, acid bromide, etc.), an acid amide (for example, imidazolide, etc.), an acid anhydride, an acid azide, an active ester (for example, N-phthalimide ester). , N-succinimide ester, etc.). Further, instead of using a reactive derivative, the carboxylic acid may be directly reacted with the compound (V). In that case, the reaction is preferably allowed to proceed in the presence of a coupling reagent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC). The carboxylic acid, salt or reactive derivative thereof is generally used in an amount of about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.2 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Amides such as hexamethylphosphoric triamide, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane are preferred. When an acid halide is used as the reactive derivative of carboxylic acid, it is desirable to add amines such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine to the reaction system. While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 30 min to 24 hr, preferably 30 min to 4 hr. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
[0036]
When compound (I) is ureas, it can also be produced by reacting compound (V) with isocyanates. Examples of the isocyanates include those represented by the formula R ^Three 'N = C = O (R ^Three 'Is the above R ^Three Is an isocyanate represented by the following). The isocyanate is used in an amount of 1 to 1.5 mol, preferably an equimolar amount, relative to 1 mol of compound (V). The solvent used is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether, Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetone, methyl ethyl ketone, etc. The ketones are preferred. While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 30 min to 24 hr, preferably 30 min to 4 hr. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C. The isomer mixture of compound (I) can be isolated and purified as a simple substance of E, Z isomer mixture or E isomer and Z isomer by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0037]
Compound (VI) shown in Reaction Scheme-2 [wherein Z represents a hydrocarbon group which may have a substituent] has the formula CH _Three It is produced by reacting a compound represented by COOZ (Z is as defined above) with a carbanion produced by base treatment and compound (III). For every mole of compound (III), the formula CH _Three The compound represented by COOZ (Z is as defined above) is used in an amount of about 1 to 1.5 mol, preferably an equimolar amount. As the base, lithium amide (for example, lithium diisopropylamide, lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazide, etc.) is about 1 to 1.5 with respect to 1 mol of compound (III). Mol, preferably about 1-1.1 mol is used. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as tetrahydrofuran and diethyl ether, are preferable. The reaction time is usually 30 minutes to 6 hours, preferably 30 minutes to 2 hours. The reaction temperature is usually -78 ° C to 50 ° C, preferably -78 ° C to 0 ° C. As the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by Z, the same “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as described above is used.
[0038]
Compound (VII) is produced by subjecting compound (VI) to a dehydration reaction. Examples of the catalyst for the dehydration reaction include acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, potassium hydrogen sulfate, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, boron trifluoride ether complex, etc.), bases (for example, , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.). Further, the dehydration reaction may be performed using a dehydrating agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, iodine, anhydrous copper sulfate, alumina, sodium dioxide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, methanesulfonyl chloride, or the like. This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether, pyridine Aromatic amines such as are preferred. The reaction time is usually 30 minutes to 6 hours, preferably 30 minutes to 2 hours. The reaction temperature is usually room temperature (about 10 to 35 ° C.) to 300 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
[0039]
Compound (VII) is obtained as a configurational isomer alone or a mixture of E and Z isomers by reacting compound (III) with a phosphonate carbanion produced by base treatment of an alkylphosphonic acid diester. The alkylphosphonic acid diester is used in an amount of about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (III). As the base, sodium hydride, sodium amide, metal alcoholate or the like is used in an amount of about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the alkylphosphonic acid diester. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds as such a solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, Ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are preferred. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. The isomer mixture of compound (VII) can be isolated and purified as a simple substance of E, Z isomer mixture or E isomer and Z isomer each by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0040]
Compound (VIII) is produced by reducing compound (VII). About 1 mole of compound (VII), a reducing agent such as a metal hydride (eg, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride) or a metal hydride complex (eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc.) is added. 1-3 moles, preferably about 1-1.2 moles are used. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, tetrahydrofuran Preferred are ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 4 hours. The reaction temperature is usually -20 ° C to 150 ° C, preferably -20 ° C to 80 ° C. The isomer mixture of compound (VIII) can be isolated and purified as a simple substance of E, Z isomer mixture or E isomer and Z isomer each by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0041]
Compound (IX) is produced by treating compound (VIII) with a halide. Examples of the halide include hydrogen halide (eg, hydrogen bromide, hydrochloric acid, etc.), phosphorus halide (eg, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, etc.), thionyl halide (eg, thionyl chloride, bromide, etc.). Thionyl, etc.), phosphine and halides (for example, triphenylphosphine and carbon tetrabromide or carbon tetrachloride) are preferred. The amount of the halide to be used is about 0.2 to 5.0 mol, preferably about 0.5 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (VIII). The solvent used is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane are preferred. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. The reaction temperature is usually room temperature (10 to 35 ° C.) to 150 ° C., preferably room temperature (10 to 35 ° C.) to 100 ° C. The isomer mixture of compound (IX) can be isolated and purified as a single E, Z isomer mixture or E isomer, Z isomer by a conventional separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0042]
Compound (X) is produced by condensing compound (IX) and potassium phthalimide. About 1 to 5 mol, preferably about 1 to 1.2 mol of potassium phthalimide is used per 1 mol of compound (IX). The condensation of compound (IX) with potassium phthalimide is advantageously carried out using a solvent-free or inert solvent in the presence of a base if desired. As the base, for example, triethylamine, sodium amide, sodium hydride, sodium alkoxide, lithium diisopropylamide and the like are preferable. The inert solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane. , Ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 4 hours. The reaction temperature is generally −5 ° C. to 150 ° C., preferably 5 ° C. to 80 ° C. The isomer mixture of compound (IX) can be isolated and purified as a single E, Z isomer mixture or E isomer, Z isomer by a conventional separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0043]
Compound (V) is produced by subjecting compound (X) to a deprotection reaction. With respect to 1 mol of compound (X), amines (eg, methylamine, ethylamine, etc.), hydrazines (eg, hydrazine, phenylhydrazine, etc.), alkali sulfides (eg, sodium, potassium, etc.), mineral acids (eg, hydrochloric acid) , Sulfuric acid, etc.) is used in an amount of about 1 to 20 mol, preferably about 1 to 5 mol. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and diisopropyl ether are preferable. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 4 hours. The reaction temperature is usually room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C. The isomer mixture of the compound (V) can be isolated and purified as an E, Z isomer mixture, or as a simple substance of each of the E and Z isomers, for example, by conventional separation means such as distillation and chromatography.
The obtained compound (V) can be led to compound (I) in the same manner as described in the above reaction scheme-1.
[0044]
In each of the above reactions, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. Alternatively, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
[0045]
As the protecting group for amino group, for example, formyl group or C each optionally having substituent (s) _1-6 Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C _1-6 Alkyl-oxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C _7-10 Aralkyl-oxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-6 Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), a nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the protecting group for the carboxyl group include C each optionally having a substituent. _1-6 Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl groups, C _1-6 Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro group, C _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C _6-10 Aryl (for example, phenyl, naphthyl, etc.) is used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the hydroxyl-protecting group include, for example, C each optionally having a substituent. _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C _7-11 Aralkyl (eg, benzyl), formyl, C _1-6 Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C _7-11 Aralkyl-oxycarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C _7-11 Aralkyl (eg, benzyl), C _6-10 Aryl (for example, phenyl, naphthyl, etc.), nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, etc. Or a reduction reaction is used.
[0046]
The starting compound of the compound (I) of the present invention may form a salt and is not particularly limited as long as the reaction is achieved. For example, the same as the salt that the compound (I) may form Or the like.
For configurational isomers (E, Z forms) such as compounds (I), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), etc., when isomerization occurs, It can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography and the like, and a pure compound can be produced. Further, according to the method described in New Experimental Chemistry Course 14 (Edition of Chemical Society of Japan), pages 251 to 253, 4th edition Experimental Chemistry Course 19 (Edition of Chemical Society of Japan), pages 273 to 274 and a method analogous thereto, heating, acid The isomerization of the double bond can be advanced by a catalyst, transition metal complex, metal catalyst, radical species catalyst, light irradiation or strong base catalyst, and the corresponding pure isomer can be obtained.
The compound (I) may have a stereoisomer depending on the kind of the substituent, and this isomer alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
[0047]
In any case, further, if desired, each of deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, and substituent exchange reaction may be performed alone or in combination of two or more thereof. Compound (I) can be synthesized by combining these compounds.
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
In addition, when compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the separation and purification means as desired. Further, when the compound (I) is a racemate, it can be separated into a d-form and an l-form by an ordinary optical resolution means.
[0048]
(S) -1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane or a salt thereof obtained in the reaction step for obtaining the compound (I) or compound (Ia) is a novel compound, and is used as a raw material for the compound of the present invention. Can be used.
[0049]
The compound (I) or compound (Ia) of the present invention is useful as a pharmaceutical because it exhibits high affinity for melatonin receptors, has low toxicity, and has few side effects.
Compound (I) or Compound (Ia) of the present invention acts as a melatonin agonist or antagonist on mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.) A melatonin receptor affinity composition, particularly a melatonin receptor agonist composition or a melatonin receptor antagonist composition, which may be affected by melatonin, such as impaired biological rhythm, such as sleep-wake rhythm Disorder, jet lag, physical condition modulation due to three shifts, seasonal depression, reproductive and neuroendocrine diseases, senile dementia, Alzheimer's disease, various disorders associated with aging (for example, prevention of aging), brain Circulatory disorder, stress, epilepsy, convulsions, anxiety, depression, Parkinson's disease, hypertension, glaucoma, cancer, insomnia, Can be used for prevention and treatment of such urine disease, further immunomodulatory, it is also effective for improvement intelligence, tranquilizer or ovulation adjustment (e.g., contraception). Compound (I) or Compound (Ia) of the present invention is, for example, a biological rhythm regulator, preferably a sleep disorder therapeutic agent (eg, a sleep inducer), a sleep / wake rhythm regulator (including a sleep / wake rhythm regulating action), It is used as a therapeutic agent for time zone change syndrome, so-called jet lag.
[0050]
The compound (I) or compound (Ia) of the present invention has low toxicity and is used as it is or in accordance with a method known per se, for example, a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier, such as a tablet (sugar-coated tablet, film-coated tablet). ), Powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, patches, and chewing gums, orally or parenterally (eg, topical , Rectal, intravenous administration, etc.). The content of compound (I) or compound (Ia) in the preparation of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole preparation. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc., but when administered as an oral agent to adults, for example, as a sleep disorder therapeutic agent, it is about 0 as the active ingredient compound (I) or compound (Ia). .1 to 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to 10 mg / kg body weight, and can be administered once or several times a day . Furthermore, other active ingredients (for example, benzodiazepines such as benzodiazepines such as triazolam, diazepam, alprazolam, estazolam, sleep rhythm regulators such as butactamide or a salt thereof such as fatty acid derivatives, cis-9,10-octadeseno A sleeping substance such as an amide) may be used in combination. The other active ingredient and compound (I) or (Ia) are mixed according to a method known per se, and a pharmaceutical composition (for example, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection, Suppositories, sustained release agents, etc.) may be used in combination.
[0051]
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the preparation of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as preparation materials. For example, excipients, lubricants, binding agents in solid preparations. Agents, disintegrants; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations. Further, if necessary, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweetening agents, adsorbents, wetting agents and the like can be used.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples thereof include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
Examples of isotonic agents include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0052]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be further described in detail with reference to the following reference examples, examples, and experimental examples. These examples are merely implementations, do not limit the present invention, and do not depart from the scope of the present invention. It may be changed with.
“Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
br: broad
J: coupling constant
Hz: Herz
CDCl _Three : Deuterated chloroform
d ₆ -DMSO: heavy dimethyl sulfoxide
NMR: Proton nuclear magnetic resonance
[0053]
【Example】
Reference Example 1 (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthylidene) acetonitrile
Diethyl cyanomethylphosphonate (30.4 g, 172 mmol) was gradually added dropwise to a solution of 60% sodium hydride (6.24 g, 156 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) under ice cooling. After stirring for 15 minutes, a solution of 7-methoxy-1-tetralone (25.2 g, 143 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the reaction mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain the title compound (isomer mixture) (yield 28 g, yield 98%, oily). Further, the title compound (isomer mixture) was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 98: 2), and the isomers were separated and purified.
E body
Melting point 59-61 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.85-2.00 (2H, m), 2.76-2.91 (4H, m), 3.81 (3H, s), 5.70 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.4 Hz).
Z body
Oily
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.87-2.02 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.85 (3H, s), 5.28 (1H, s), 6.93 (1H) , dd, J = 2.6 Hz, 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0054]
Reference Example 2 (Z)-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthylidene) acetonitrile
To a solution of (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthylidene) acetonitrile (4.0 g, 20 mmol) in ethanol (10 ml) was added saturated ammonia / ethanol solution (5 ml) and Raney cobalt (ODHT-60). , 1 g) and the mixture is placed under a hydrogen atmosphere (about 4 kgf / cm ² ) And stirred at room temperature for 3.5 hours. After Raney cobalt was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted hydrochloric acid was added to the residue, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 95: 5) to obtain the title compound (yield 2.14 g, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.87-2.02 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.85 (3H, s), 5.28 (1H, s), 6.93 (1H) , dd, J = 2.6 Hz, 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0055]
Reference Example 3-A 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
To a solution of (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthylidene) acetonitrile (25.0 g, 125 mmol) in ethanol (100 ml) was added saturated ammonia / ethanol solution (30 ml) and Raney nickel (W-2, 3 g) and the mixture is placed under a hydrogen atmosphere (3-4 kgf / cm ² ) And stirred at 50 ° C. for 8 hours. After Raney nickel was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (isomer mixture) (yield 20.4 g, yield 80%, oily). This compound was used in the next reaction without further purification.
Reference Example 3-B 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
To a solution of (Z)-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthylidene) acetonitrile (1.84 g, 9.23 mmol) obtained in Reference Example 2 in ethanol (10 ml) was added saturated ammonia- Ethanol solution (5 ml) and Raney cobalt (ODHT-60, 1.8 g) are added and the reaction mixture is placed under a hydrogen atmosphere (about 4 kgf / cm ² ) And stirred at room temperature for 3 hours. After Raney cobalt was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (isomer mixture) (yield 1.46 g, yield 78%, oily). This compound was used in the next reaction without further purification.
[0056]
Reference Example 4 (6-Methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile
To a solution of 60% sodium hydride (2.71 g, 67.9 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml), diethyl cyanomethylphosphonate (11.5 g, 64.8 mmol) was added dropwise under ice cooling. After stirring for 15 minutes, a solution of 6-methoxy-1-indanone (10.0 g, 61.7 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 2) and then recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain the title compound (yield 6.00 g, yield 53%).
Melting point 95-96 ° C (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.01-3.18 (4H, m), 3.83 (3H, s), 5.61 (1H, t, J = 2.4Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.8Hz) ).
[0057]
Reference Example 5 1- (2-Aminoethyl) -6-methoxyindane
To a solution of (6-methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile (4.00 g, 21.6 mmol) in ethanol (80 ml) was added saturated ammonia / ethanol solution (40 ml) and Raney nickel (W-2,4 g) and the mixture was Under hydrogen atmosphere (3kgf / cm ² ), At room temperature for 5 hours, and further at 50 ° C. for 2 hours. After Raney nickel was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 97: 3 to chloroform: methanol: triethylamine = 90: 7: 3) to give the title compound (yield 3.30 g, yield 80%, oily) .
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.50-1.76 (2H, m), 1.90-2.08 (1H, m), 1.22-1.34 (1H, m), 2.65-3.20 (5H, m), 3.79 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.2 Hz), 6.76 (1H, br s), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz).
[0058]
Reference Example 6 1-cyanomethyl-1-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
A solution of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (4.74 g, 29.4 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added to a butyllithium hexane solution (1.56 M hexane solution, 18.8 ml, 29.29). 4 mmol) was gradually added dropwise at -78 ° C. After stirring for 10 minutes, acetonitrile (1.41 ml, 26.9 mmol) was added dropwise to the reaction solution. After further stirring for 20 minutes, a solution of 7-methoxy-2,2-dimethyl-1-tetralone (5.0 g, 24.5 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise to the reaction solution, followed by stirring for 2 hours. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 8) to obtain the title compound (yield 5.3 g, yield 88%).
Melting point 107-108 ° C
NMR (CDCl _Three ): 0.97 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.60-1.95 (2H, m), 1.97 (1H, s), 2.69-2.98 (4H, m), 3.83 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.7Hz, 8.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.7Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₉ NO ₂ As
Calculated values: C, 73.44; H, 7.81; N, 5.71.
Found: C, 73.64; H, 7.74; N, 5.83.
[0059]
Reference Example 7 (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-1-naphthylidene) acetonitrile
To a solution of 1-cyanomethyl-1-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (5.27 g, 21.5 mmol) in toluene (50 ml) was added camphorsulfonic acid (0 0.5 g, 2.15 mmol) was added and the reaction mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic matter was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 8) to obtain the title compound (isomer mixture) (yield 4.88 g, oily, quantitative).
NMR (CDCl _Three ): 1.16 (4H, s, Z body), 1.52 (2H, s, E body), 1.66 (0.67H, t, J = 6.6Hz, E body), 1.75 (1.33H, t, J = 6.6Hz) , Z body), 2.70 (0.67H, t, J = 6.6Hz, E body), 2.83 (1.33H, t, J = 6.6Hz, Z body), 3.81 (1H, s, E body), 3.86 (2H , s, Z body), 5.37 (0.67H, s, Z body), 5.70 (0.33H, s, E body), 6.87-7.12 (2.33H, m, E body + Z body), 7.64 (0.67H, d) , J = 2.6Hz, Z body).
[0060]
Reference Example 8 1- (2-Aminoethylidene) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Reference Example 3-B, an isomer mixture of the title compound was obtained from (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2,2-dimethyl-1-naphthylidene) acetonitrile (yield). 99%).
NMR (CDCl _Three ): 1.11 (4H, s, Z body), 1.30 (2H, s, E body), 1.56 (0.67H, t, J = 6.9Hz, E body), 1.66 (1.33H, t, J = 6.9Hz) , Z), 2.61 (0.67H, t, J = 6.9Hz, E), 2.75 (1.33H, t, J = 6.9Hz, Z), 3.63 (2H, d, J = 6.8Hz, Z) ), 3.70 (1H, d, J = 6.8Hz, E body), 3.80, 3.81 (3H, s x 2, E body + Z body),
5.54 (0.67H, t, J = 6.4 Hz, Z body), 5.89 (0.33H, d, J = 7.1 Hz, E body), 6.68-7.10 (3H, m, E body + Z body).
Reference Example 9 (2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-9-ylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-9-one. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
[0061]
Reference Example 10 (E) -9- (2-aminoethylidene) -2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene
To a solution of (2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-9-ylidene) acetonitrile (2.00 g, 9.38 mmol) in ethanol (10 ml), a saturated ammonia / ethanol solution ( 5 ml) and Raney nickel (W-2, 2 g) are added and the mixture is placed under a hydrogen atmosphere (4 kgf / cm ² ) And stirred at 50 ° C. for 4 hours. After Raney nickel was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1 to chloroform: methanol: triethylamine = 90: 8: 2) to obtain the title compound (yield 1.50 g, yield 74%, oil). Status).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-1.75 (4H, m), 2.33-2.41 (2H, m), 2.61-2.72 (2H, m), 3.47 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.79 (3H, s), 5.53 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.66-6.75 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.14-7.17 (1H, m).
[0062]
Reference Example 11 (E) -1- (2-Aminoethylidene) -6-methoxyindane
To a solution of (6-methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile (1.60 g, 8.64 mmol) in ethanol (80 ml) was added 2M ammonia / ethanol solution (40 ml) and Raney cobalt (1.6 g) and the mixture was Under hydrogen atmosphere (4 kgf / cm ² ), And stirred at 40 ° C. for 32 hours and further at 70 ° C. for 8 hours. After Raney cobalt was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1 to chloroform: methanol: triethylamine = 90: 8: 2) to obtain the title compound (yield 1.40 g, yield 86%, oil) Status).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.70-2.80 (2H, m), 2.89-2.97 (2H, m), 3.48 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.81 (3H, s), 5.91-6.01 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.2Hz).
[0063]
Reference Example 12 (5,6-dimethoxyindan-1-ylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from 5,6-dimethoxy-1-indanone. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
Reference Example 13 1- (2-Aminoethyl) -5,6-dimethoxyindane hydrochloride
To a solution of (5,6-dimethoxyindan-1-ylidene) acetonitrile (1.70 g, 7.90 mmol) and Raney nickel (1.7 g) in ethanol (80 ml) was added 2M ammonia / ethanol solution (40 ml) and the mixture was Under hydrogen atmosphere (3.2 kgf / cm ² ) And stirred at 50 ° C. for 12 hours. After Raney cobalt was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (25 ml), 5% palladium carbon (1 g, content 50%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours under a hydrogen atmosphere. Hydrochloric acid ethanol was added to the back solution from which palladium carbon was filtered off, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give the title compound (yield 0.90 g, yield 44%). Melting point 175-179 ° C (decomposition)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.59-1.97 (2H, m), 2.18-2.40 (2H, m), 2.77-2.86 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.18 (1H, br s), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.73 (1H, s), 6.75 (1H, s).
[0064]
Reference Example 14 1- (2-Aminoethyl) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride
To a solution of 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (10.2 g, 44.1 mmol) in ethanol (50 ml), 5% palladium carbon (50% water content, 1 g) was added, and the mixture was catalytically reduced at room temperature and normal pressure in a hydrogen atmosphere. After adding the calculated amount of hydrogen, palladium carbon was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was neutralized with hydrogen chloride to obtain the title compound (yield 10.7 g, yield 90%).
Melting point 141-143 ° C (recrystallization from ethanol)
NMR (d ₆ -DMSO, D ₂ O) δ: 0.83 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.30-1.80 (5H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.60-2.96 (4H , m), 3.72 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H _{twenty three} As NO / HCl
Calculated values: C, 66.77; H, 8.97; N, 5.19; Cl, 13.14.
Found: C, 66.61; H, 9.02; N, 5.20; Cl, 13.19.
[0065]
Reference Example 15 (1,2,3,4-tetrahydro-5,7-dimethyl-1-naphthylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 1, an isomer mixture of the title compound was obtained from 5,7-dimethyl-1-tetralone and diethyl cyanomethylphosphonate (yield 93%).
Melting point 71-73 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.79-2.88 (2H, m), 5.69 (1H, s) ), 7.06 (1H, s), 7.22 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₅ As N
Calculated values: C, 85.24; H, 7.66; N, 7.10.
Found: C, 85.19; H, 7.59; N, 7.13.
Reference Example 16 1- (2-Aminoethylidene) -5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Reference Example 3-B, an isomer mixture of the title compound was obtained from (1,2,3,4-tetrahydro-5,7-dimethyl-1-naphthylidene) acetonitrile (yield 88%, oil Status).
NMR (CDCl _Three ): 1.75-1.93 (2H, m), 2.15-2.30 (6H, m), 2.40-2.90 (4H, m), 3.44-3.65 (2H, m), 5.85-6.08 (1H, m), 6.85- 7.30 (2H, m).
[0066]
Reference Example 17 (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from 6,7-dimethoxy-1-tetralone and diethyl cyanomethylphosphonate (yield 95%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.85-2.00 (2H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.57 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.99 (1H, s).
Reference Example 18 1- (2-Aminoethylidene) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Reference Example 3-B, an isomer mixture of the title compound was obtained from (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthylidene) acetonitrile (yield 65%, oil Status).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.75-1.95 (2H, m), 2.20-2.90 (4H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.80-4.00 (6H, m), 5.77-6.00 (1H, m), 6.55- 7.20 (2H, m).
[0067]
Reference Example 19 2-Isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-9-one
2-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-9-one (9.69 g, 56.3 mmol), potassium carbonate (23.3 g, 0.17 mol) in dimethylformamide (60 ml) ) To the suspension, isopropyl bromide (34.6 g, 0.28 mol) was added dropwise under ice cooling. The mixture was heated with stirring at 100 ° C. for 1 hour, poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain the title compound (yield 11.4 g, yield 93%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.33 (6H, d, J = 5.7Hz), 1.70-1.92 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.87 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.58 ( 1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.7 Hz).
[0068]
Reference Example 20 (2-Isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-9-ylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 1, an isomer mixture of the title compound was obtained from 2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-9-one and diethyl cyanomethylphosphonate ( Yield 94%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.20-1.43 (6H, m), 1.60-2.20 (4H, m), 2.40-2.80 (4H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.30-5.43 (1H, m), 6.60- 7.20 (3H, m).
Reference Example 21 9- (2-Aminoethylidene) -2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene
In the same manner as in Reference Example 3-B, an isomer mixture of the title compound was obtained from (2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-9-ylidene) acetonitrile ( (Yield 91%, oily).
NMR (CDCl _Three ): 1.20-1.43 (6H, m), 1.60-1.85 (4H, m), 2.20-2.80 (4H, m), 3.18-3.50 (2H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.47- 5.65 (1H, m), 6.55-7.10 (3H, m).
[0069]
Reference Example 22 6-methoxy-2,2-dimethyl-1-indanone
To a suspension of 60% sodium hydride (2.22 g, 55.5 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml), 6-methoxy-1-indanone (3.00 g, 18.5 mmol) in 1,2- A suspension of dimethoxyethane (10 ml) was added under ice cooling. After stirring the mixture for 5 minutes, methyl iodide (4.61 ml, 74.0 mmol) was added dropwise and stirred for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane / ethyl acetate, 9: 1) to obtain 3.15 g (yield 90%) of the title compound. Oily.
NMR (CDCl _Three ): 1.23 (6H, s), 2.92 (2H, s), 3.84 (3H, s), 7.16-7.34 (3H, m).
[0070]
Reference Example 23 (Z)-(6-methoxy-2,2-dimethylindan-1-ylidene) acetonitrile and (E)-(6-methoxy-2,2-dimethylindan-1-ylidene) acetonitrile
Under an argon atmosphere, a 1.56 M n-butyllithium hexane solution (12.5 ml) was added to a solution of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (4.13 ml, 19.6 mmol) in tetrahydrofuran (80 ml). , 19.6 mmol) was added dropwise at −78 ° C. and stirred for 10 minutes, then acetonitrile (0.94 ml, 17.9 mmol) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 15 minutes. To this was added a solution of 6-methoxy-2,2-dimethyl-1-indanone (3.00 g, 16.3 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was stirred for 15 minutes. Returned to. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene (100 ml), 10-camphorsulfonic acid (0.5 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 97: 3 to 9: 1) to give 1.03 g (yield) of (Z)-(6-methoxy-2,2-dimethylindan-1-ylidene) acetonitrile. 30%). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.26 (6H, s), 2.83 (2H, s), 3.86 (3H, s), 5.17 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Furthermore, elution was continued by silica gel column chromatography to obtain 1.78 g (yield 52%) of (E)-(6-methoxy-2,2-dimethylindan-1-ylidene) acetonitrile. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.51 (6H, s), 2.91 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.65 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4Hz).
[0071]
Reference Example 24 1- (2-Aminoethyl) -6-methoxy-2,2-dimethylindane hydrochloride
In the same manner as in Reference Example 3-A, the free base of the title compound was obtained from (E)-(6-methoxy-2,2-dimethylindan-1-ylidene) acetonitrile, which was obtained using a hydrogen chloride ethanol solution. The title compound was obtained as a hydrochloride (74% yield).
Melting point 194-195 ° C (recrystallized from ethanol / isopropyl ether)
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 0.93 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.59-1.94 (2H, m), 2.55-2.69 (3H, m), 2.91 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.72 (3H, s), 6.69 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.94 (2H, br s).
[0072]
Reference Example 25 (E) -1- (2-aminoethylidene) -6-methoxy-2,2-dimethylindane
In the same manner as in Reference Example 3-B, the title compound was obtained from (E)-(6-methoxy-2,2-dimethylindan-1-ylidene) acetonitrile (yield 96%). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.34 (6H, s), 2.79 (2H, s), 3.64 (2H, d, J = 7.4Hz), 3.80 (3H, s), 5.95 (1H, t, J = 7.4Hz), 6.78 ( 1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2Hz).
Reference Example 26 (Z) -1- (2-aminoethylidene) -6-methoxy-2,2-dimethylindane
In the same manner as in Reference Example 3-B, the title compound was obtained from (Z)-(6-methoxy-2,2-dimethylindan-1-ylidene) acetonitrile (yield 98%). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.18 (6H, s), 2.73 (2H, s), 3.76-3.84 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.46 (1H, t, J = 6.2Hz), 6.79 (1H, dd) , J = 2.4Hz, 8.2Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.2Hz).
[0073]
Reference Example 27 (6-Methoxyindan-1-yl) ethyl acetate
Triethyl phosphonoacetate (10.3 g, 46.0 mmol) is added dropwise to a suspension of 60% sodium hydride (1.84 g, 46.0 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) under ice-cooling to make the reaction mixture homogeneous. Until stirred. To this was added a suspension of 6-methoxy-1-indanone (7.10 g, 43.8 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and further at 70 ° C. for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine. This was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (200 ml), 5% palladium on carbon (2.5 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours in a hydrogen atmosphere. The back solution obtained by filtering the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 97: 3 to 4: 1) to obtain 6.55 g (yield 64%) of the title compound. Oily. NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.67-1.83 (1H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.69-2.95 (3H, m), 3.47-3.62 (1H, m) 3.78 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.69-6.75 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.6Hz).
[0074]
Reference Example 28 1- (2-hydroxyethyl) -6-methoxyindane
To a suspension of lithium aluminum hydride (1.06 g, 27.9 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml) under ice-cooling, (6-methoxyindan-1-yl) ethyl acetate (6.53 g, 27.9 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) solution was added dropwise and stirred for 15 minutes. Water (1 ml) was added to the reaction solution, and ethyl acetate, anhydrous magnesium sulfate and celite were further added. The back solution obtained by filtering this was concentrated under reduced pressure to obtain 4.96 g (yield 93%) of the title compound. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.35 (1H, br s), 1.60-1.82 (2H, m), 2.06-2.41 (2H, m), 2.69-2.96 (2H, m), 3.15-3.28 (1H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.68-6.79 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Reference Example 29 1- (2-Bromoethyl) -6-methoxyindane
Phosphorus tribromide (0.86 ml, 27.0 mmol) was added dropwise to a solution of 1- (2-hydroxyethyl) -6-methoxyindane (4.95 g, 25.7 mmol) in dichloromethane (100 ml) at −5 ° C., The mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 7: 3 to 1: 1) to obtain 1.80 g (yield 27%) of the title compound. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-1.78 (1H, m), 1.88-2.06 (1H, m), 2.24-2.41 (2H, m), 2.70-2.96 (2H, m), 3.21-3.38 (1H, m), 3.41- 3.60 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.68-6.78 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.6Hz).
[0075]
Reference Example 30 1- (2-Cyanoethyl) -6-methoxyindane
Sodium cyanide (0.35 g, 7.20 mmol) was added to a solution of 1- (2-bromoethyl) -6-methoxyindane (1.75 g, 6.86 mmol) in dimethyl sulfoxide (80 ml) and the mixture was added at 60 ° C. Stir for 40 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 85:15) to obtain 1.28 g (yield 93%) of the title compound. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.62-1.89 (2H, m), 2.03-2.48 (4H, m), 2.71-2.96 (2H, m), 3.18-3.33 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.72-6.78 ( 2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.0 Hz).
Reference Example 31 1- (3-Aminopropyl) -6-methoxyindane
In the same manner as in Reference Example 3-A, the title compound was obtained from 1- (2-cyanoethyl) -6-methoxyindane (yield 96%). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.20-1.95 (8H, m), 2.20-2.38 (1H, m), 2.68-2.94 (3H, m), 3.01-3.15 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.67-6.78 ( 2H, m), 7.04-7.14 (1H, m).
[0076]
Reference Example 32 (E) -1- (2-aminoethylidene) indane
In the same manner as in Reference Example 1, (indan-1-ylidene) acetonitrile was obtained from 1-indanone as a mixture of isomers (yield 76%). The cyano group was reduced in the same manner as in Reference Example 3-B to obtain the title compound (yield 47%). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.70-2.82 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.48 (2H, d, J = 7.0Hz), 5.96-6.07 (1H, m), 7.16-7.30 (3H, m) 7.42-7.51 (1H, m).
Reference Example 33 5,6,7-trimethoxy-1-indanone
A mixture of 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionic acid (9.40 g, 39.1 mmol) and polyphosphoric acid (50 g) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and this was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to obtain 7.71 g (yield 89%) of the title compound.
Melting point 114-115 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.61-2.70 (2H, m), 2.99-3.08 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.68 (1H, s).
[0077]
Reference Example 34 (E)-(5,6,7-trimethoxyindan-1-ylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from 5,6,7-trimethoxy-1-indanone (yield 57%). This compound was used in the next reaction without purification.
Reference Example 35 (E) -1- (2-aminoethylidene) -5,6,7-trimethoxyindane
In the same manner as in Reference Example 3-B, the title compound was obtained from (E)-(5,6,7-trimethoxyindan-1-ylidene) acetonitrile (yield 97%). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.46 (2H, br s), 2.68-2.80 (2H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.44 (2H, d, J = 6.8Hz), 3.85 (6H, s), 3.92 ( 3H, s), 6.25-6.38 (1H, m), 6.56 (1H, s).
Reference Example 36 (E) -3- (4-Methoxy-3-methylphenyl) ethyl acrylate
In the same manner as in Reference Example 27, the title compound was obtained from 4-methoxy-3-methylbenzaldehyde. This compound was used in the next reaction without purification.
[0078]
Reference Example 37 Ethyl 3- (4-methoxy-3-methylphenyl) propionate
In the same manner as in Reference Example 14, the title compound was obtained from ethyl 3- (4-methoxy-3-methylphenyl) acrylate. This compound was used in the next reaction without purification.
Reference Example 38 Ethyl 3- (3-bromo-4-methoxy-5-methylphenyl) propionate
To a solution of ethyl 3- (4-methoxy-3-methylphenyl) propionate (derived from 10.0 g (66.6 mmol) of 4-methoxy-3-methylbenzaldehyde) in chloroform (200 ml) was added bromine (10.6 g). 66.6 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was washed with water, aqueous sodium thiosulfate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane / ethyl acetate, 9: 1) to obtain 17.0 g of the title compound (yield 85%; 3 steps from 4-methoxy-3-methylbenzaldehyde). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.29 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.78 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.6Hz).
[0079]
Reference Example 39 3- (3-Bromo-4-methoxy-5-methylphenyl) propionic acid
To a solution of ethyl 3- (3-bromo-4-methoxy-5-methylphenyl) propionate (17.0 g, 56.4 mmol) in methanol (30 ml) was added 1.8N aqueous sodium hydroxide solution (200 ml) at room temperature. Stir for 18 hours. The reaction mixture was acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 14.8 g (yield 96%) of the title compound. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.30 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.22 (1H , d, J = 1.8 Hz).
[0080]
Reference Example 40 5-Bromo-6-methoxy-7-methyl-1-indanone and 7-bromo-6-methoxy-5-methyl-1-indanone
A mixture of 3- (3-bromo-4-methoxy-5-methylphenyl) propionic acid (14.8 g, 54.2 mmol) and polyphosphoric acid (75 g) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 9: 1 to 4: 1) to obtain 6.06 g (44% yield) of 5-bromo-6-methoxy-7-methyl-1-indanone. It was.
Melting point 76-77 ° C (recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ): 2.62 (3H, s), 2.64-2.71 (2H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.80 (3H, s), 7.51 (1H, s).
Further elution was continued by silica gel column chromatography to obtain 4.00 g (yield 29%) of 7-bromo-6-methoxy-5-methyl-1-indanone.
Melting point 108-109 ° C (recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.41 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.83 (3H, s), 7.22 (1H, s).
[0081]
Reference Example 41 (E)-(5-Bromo-6-methoxy-7-methylindan-1-ylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from 5-bromo-6-methoxy-7-methyl-1-indanone (yield 34%).
Melting point 126-128 ° C (recrystallization from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ 2.45 (3H, s), 2.99-3.07 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.78 (3H, s), 5.69-5.72 (1H, m), 7.43 (1H, s).
Reference Example 42 (E) -1- (2-aminoethylidene) -5-bromo-6-methoxy-7-methylindane
In the same manner as in Reference Example 3-B, the title compound was obtained from (E)-(5-bromo-6-methoxy-7-methylindan-1-ylidene) acetonitrile (yield 97%). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.47 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.50 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.76 (3H, s), 6.00-6.08 (1H, m), 7.29 (1H, s).
[0082]
Reference Example 43 (E)-(7-Bromo-6-methoxy-5-methylindan-1-ylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from 7-bromo-6-methoxy-5-methyl-1-indanone (yield 73%).
Melting point 124-125 ° C (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.37 (3H, s), 2.98-3.05 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.70 (1H, t, J = 2.4Hz), 7.13 (1H , s).
Reference Example 44 (E) -1- (2-aminoethylidene) -7-bromo-6-methoxy-5-methylindane
In the same manner as in Reference Example 3-B, the title compound was obtained from (E)-(7-bromo-6-methoxy-5-methylindan-1-ylidene) acetonitrile (yield 96%). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.31 (3H, s), 2.73-2.82 (2H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.50 (2H, d, J = 6.8Hz), 3.78 (3H, s), 6.90-7.00 (2H, m).
[0083]
Reference Example 45 1- (2-Aminoethyl) -6-ethoxyindane
Of 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-hydroxyindane (1.00 g, 4.56 mmol), ethanol (0.32 ml, 5.47 mmol) and triphenylphosphine (1.32 g, 5.02 mmol). Diethyl azodicarboxylate (0.87 g, 5.02 mmol) was added dropwise to a tetrahydrofuran (20 ml) solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate to ethyl acetate / methanol, 95: 5) to give 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-ethoxyindane. To this was added hydrazine hydrate (20 ml), and the mixture was heated to reflux for 15 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.34 g (yield 36%) of the title compound. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.52-1.78 (2H, m), 1.95-2.22 (1H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 2.50-2.60 (3H, m) , 2.72-2.96 (3H, m), 3.06-3.20 (1H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.66-6.76 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.0Hz ).
[0084]
Reference Example 46 1- (2-Aminoethyl) -6- (2-phenylethoxy) indane
In the same manner as in Reference Example 45, 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-hydroxyindane and β-phenethyl alcohol were converted to 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6- (2-phenylethoxy). Got indan. Further, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 45 (yield 36%). Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.55-1.82 (2H, m), 2.20-2.37 (2H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 2.90-3.20 (5H, m), 4.13 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.87 (2H, br s), 6.68-6.76 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.16-7.32 (5H, m).
[0085]
Reference Example 47 7-amino-1-tetralone
Under ice-cooling, 1-tetralone (15.0 g, 0.103 mol) was gradually added dropwise to fuming nitric acid (100 ml). The mixture was stirred for 30 minutes and then poured into water. The precipitated crystals were collected by filtration, and the collected crystals were washed with water. This was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was crystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to give 7-nitro-1-tetralone. This was dissolved in ethanol (100 ml), 5% palladium carbon (50%, 1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere. The back solution obtained by filtering the reaction solution was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 3: 2) and then recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to give 1.70 g (10% yield from 1-tetralone) of the title compound.
Melting point 141-143 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.09 (2H, quintet, J = 6.0Hz), 2.61 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.85 (2H, t, J = 3.0Hz), 3.70 (2H, br s), 6.83 (1H , dd, J = 2.6 Hz, 8.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[0086]
Reference Example 48 7-formylamino-1-tetralone
To a solution of 7-amino-1-tetralone (1.70 g, 10.5 mmol) in formic acid (3 ml) was added a mixture of formic acid (8 ml) and acetic anhydride (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to obtain 1.80 g (yield 91%) of the title compound.
Melting point 137-138 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.08-2.20 (2H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.75-7.88 (1.5H, m), 8.00 -8.17 (1.5H, m), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4Hz), 8.73 (0.5H, d, J = 11.4Hz).
Reference Example 49 1- (2-Aminoethyl) -7-formylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Reference Example 1, a cyano compound was obtained as a double bond isomer mixture from 7-formylamino-1-tetralone. The cyano group of this cyano form was reduced in the same manner as in Reference Example 3-B to obtain an amino form. This amino double bond was hydrogenated in the same manner as in Reference Example 14 to obtain the title compound. Yield 99%. Oily. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
[0087]
Reference Example 50 (E) -1-[(2-trifluoroacetylamino) ethylidene] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1 described later, an isomer mixture of the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and trifluoroacetic anhydride (yield 62% ). Further, the title compound was separated and purified by silica gel chromatography and recrystallization (yield 24%).
Melting point 99-102 ° C (recrystallized from hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.86 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.3Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.3Hz), 5.96 (1H, br t, J = 7.1 Hz), 6.37 (1H, br s), 7.05-7.30 (3H, m), 7.50-7.60 (1H, m).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₄ F _Three As NO
Calculated values: C, 62.45; H, 5.24; N, 5.20; F, 21.17.
Found: C, 62.34; H, 5.24; N, 5.22; F, 21.29.
[0088]
Reference Example 51 1-[(2-acetylamino) ethylidene] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1 described later, an isomer mixture of the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and acetyl chloride (yield 68%).
Melting point 62-65 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.75-2.05 (5H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 3.30-4.10 (2H, m), 5.65 (1H, br s), 5.85-6.05 (1H, m), 7.00-7.60 (4H, m). Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₇ As NO
Calculated values: C, 78.10; H, 7.96; N, 6.51.
Found: C, 78.22; H, 7.91; N, 6.66.
[0089]
Reference Example 52 1- [2- (4-Nitrobenzoylamino) ethylidene] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1 described later, an isomer mixture of the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and p-nitrobenzoyl chloride (yield 78 %).
Melting point 138-139 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.80-2.00 (2H, m), 2.50-2.90 (4H, m), 3.60-4.40 (2H, m), 5.90-6.20 (1H, m), 6.25-6.45 (1H, br s), 7.10 -8.40 (8H, m). Elemental analysis value: C ₁₉ H ₁₈ N ₂ O _Three As
Calculated values: C, 70.79; H, 5.63; N, 8.69.
Found: C, 70.76; H, 5.59; N, 8.70.
[0090]
Reference Example 53 1- [2- (4-Trifluoroacetylaminobenzoylamino) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Reference Example 11 and Example 1 described later, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and trifluoroacetic anhydride (yield 68%). ).
Melting point 165-167 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-2.10 (6H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.82-3.00 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 6.15-6.23 (1H, br s), 7.02 -7.20 (4H, m), 7.60-7.78 (4H, m), 8.52 (1H, br s).
Elemental analysis value: C _{twenty one} H _{twenty one} F _Three N ₂ O ₂ As
Calculated values: C, 64.61; H, 5.42; N, 7.18; F, 14.60.
Found: C, 64.62; H, 5.39; N, 7.23; F, 14.58.
[0091]
Reference Example 54 (E) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane
In the same manner as in Example 1 described later, the title compound was obtained from (E) -1- (2-aminoethylidene) indane and trifluoroacetic anhydride. Yield 22%.
Melting point 101-103 ° C (recrystallized from isopropyl ether / hexane)
NMR (CDCl _Three ): 2.76-2.85 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.84-5.96 (1H, m), 6.39 (1H, br s), 7.18-7.24 (3H, m), 7.41-7.50 (1H, m). Elemental analysis value: C ₁₃ H ₁₂ F _Three As NO
Calculated values: C, 61.18; H, 4.74; N, 5.49.
Found: C, 61.21; H, 4.74; N, 5.54.
[0092]
Reference Example 55 1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] indane
The title compound was obtained from (E) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane in the same manner as in Example 11 described later. Yield 76%.
Melting point 67-68 ° C (recrystallized from isopropyl ether / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.64-1.82 (2H, m), 2.07-2.42 (2H, m), 2.79-3.06 (2H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 3.51 (2H, q, J = 7.0Hz) 6.32 (1H, br s), 7.20 (4H, s).
Elemental analysis value: C ₁₃ H ₁₄ F _Three As NO
Calculated values: C, 60.70; H, 5.49; N, 5.44.
Found: C, 60.60; H, 5.24; N, 5.49.
[0093]
Reference Example 56 4- (3-Bromopropyl) -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene
Under an argon atmosphere, bromocyclopropane (14.4 g, 11.9 mmol) was gradually added dropwise to tetrahydrofuran (100 ml) in which magnesium (2.9 g) was suspended under ice-cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, a solution of 7-methoxy-1-tetralone (15 g, 85.1 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride was poured, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (100 ml), 20% hydrobromic acid (75 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to obtain the title compound (yield 20 g, yield 84%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.00-2.15 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.80 (3H, s), 5.94 (1H, t, J = 4.4Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.1Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₇ As BrO
Calculated value: C, 59.80; H, 6.09.
Found: C, 59.77; H, 6.32.
[0094]
Reference Example 57 2- [3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propyl] isoindole-1,3-dione
4- (3-Bromopropyl) -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene (10 g, 35.6 mmol) and potassium phthalimido (7.9 g, 42.7 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 ml), The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, water was poured and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 8) to obtain the title compound (yield 11.8 g, yield 95%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.95 (2H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.70-3.93 (5H, m ), 5.92 (1H, t, J = 4.6Hz), 6.67 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.1Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1) Hz), 7.65-7.90 (4H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty two} H _{twenty one} NO _Three As
Calculated values: C, 76.06; H, 6.09; N, 4.03.
Found: C, 76.23; H, 6.23; N, 3.99.
[0095]
Reference Example 58 3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propylamine
2- [3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propyl] isoindole-1,3-dione (11.8 g, 34.0 mmol) and hydrazine monohydrate (5.1 g , 0.1 mol) was heated to reflux in ethanol (150 ml) for 1 hour. The reaction mixture was ice-cooled, and the mother liquor obtained by filtering the resulting insoluble material was concentrated under reduced pressure to give the title compound (yield 5.7 g, yield 77%, oily). This compound was used in the next reaction without further purification.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.68 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.60-2.80 (4H, m), 3.80 (3H, s), 5.89 (1H) , t, J = 4.4 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz).
[0096]
Reference Example 59 4- [3- (trifluoroacetylamino) propyl] -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propylamine and trifluoroacetic anhydride (yield 87%, oily) .
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.84 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.40 (2H, q, J = 6.6Hz), 3.80 (3H, s), 5.91 (1H, t, J = 4.6Hz), 6.35 (1H, br s), 6.70 (1H, dd, J = 2.8Hz, 8.2Hz), 6.77 (1H , d, J = 2.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 61.34; H, 5.79; N, 4.47; F, 18.19.
Found: C, 61.22; H, 5.77; N, 4.63; F, 18.22.
[0097]
Reference Example 60 4- [3- (acetylamino) propyl] -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propylamine and acetyl chloride (yield 90%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.75 (2H, m), 1.95 (3H, s), 2.13-2.30 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.29 (2H, q, J = 6.5Hz), 3.80 (3H, s), 5.50 (1H, br s), 5.89 (1H, t, J = 4.4Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.1Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H _{twenty one} NO ₂ As
Calculated values: C, 74.10; H, 8.16; N, 5.40.
Found: C, 74.23; H, 8.21; N, 5.33.
[0098]
Reference Example 61 4- (3-cyanopropyl) -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene
4- (3-Bromopropyl) -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene (10 g, 35.6 mmol) and sodium cyanide (1.92 g, 39.1 mmol) in dimethyl sulfoxide (20 ml) at room temperature. Stir for hours. Water was poured into the reaction solution, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to obtain the title compound (yield 7.5 g, yield 93%, oil).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.80-1.98 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.50-2.75 (4H, m), 3.80 (3H, s), 5.95 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₇ As NO
Calculated values: C, 79.26; H, 7.54; N, 6.16.
Found: C, 79.23; H, 7.66; N, 6.36.
Reference Example 62 4- (4-aminobutyl) -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene
In the same manner as in Reference Example 2, the title compound was obtained from 4- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butyronitrile (yield 90%, oily).
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 1.30-1.60 (4H, m), 2.05-2.67 (10H, m), 3.73 (3H, s), 5.87 (1H, t, J = 4.0Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2.0Hz, 8.1Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz).
[0099]
Reference Example 63 4- [4- (trifluoroacetylamino) butyl] -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene
The title compound was obtained from 3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butylamine and trifluoroacetic anhydride by the same method as in Example 1 described later (yield 97%, oily) ).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.40-1.70 (4H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.38-2.55 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.30-3.42 (2H, m) , 3.80 (3H, s), 5.87 (1H, t, J = 4.6Hz), 6.27 (1H, br s), 6.69 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.1Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H ₂₀ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 62.38; H, 6.16; N, 4.28; F, 17.41.
Found: C, 61.94; H, 6.14; N, 4.14; F, 17.45.
Reference Example 64 4- [4- (acetylamino) butyl] -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene
The title compound was obtained from 4- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butylamine and acetyl chloride in the same manner as in Example 1 described later (yield 95%).
Melting point 79-81 ° C (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.49-1.62 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.14-2.30 (2H, m), 2.36-2.50 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.20 -3.33 (2H, m), 3.80 (3H, s), 5.44 (1H, br s), 5.87 (1H, t, J = 4.4Hz), 6.68 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty three} NO ₂ As
Calculated values: C, 74.69; H, 8.48; N, 5.12.
Found: C, 74.66; H, 8.30; N, 5.01.
Reference Example 65 (E)-(6-Methoxy-2-phenylindan-1-ylidene) acetonitrile
The title compound was obtained from 6-methoxy-2-phenyl-1-indanone by the same method as in Reference Example 23 (yield 16%).
Melting point 112-114 ° C (recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.03 (1H, d, J = 17Hz), 3.59 (1H, dd, J = 8.2Hz, 17Hz), 3.86 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 8.2Hz), 5.69 (1H , d, J = 2.6 Hz), 6.95-7.32 (8H, m).
[0100]
Reference Example 66 3- (2-Aminoethyl) -5-methoxy-2-phenyl-1H-indene hydrochloride
In the same manner as in Reference Example 3-B, the free base obtained from (E)-(6-methoxy-2-phenylindan-1-ylidene) acetonitrile was converted into a hydrochloride using a hydrogen chloride / ethanol solution to give the title compound. (Yield 58%). This compound was used in the next reaction without further purification.
Reference Example 67 5-Methoxy-2-phenyl-3- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -1H-indene
The title compound was obtained from 3- (2-aminoethyl) -5-methoxy-2-phenyl-1H-indene hydrochloride by the same method as in Example 1 described later (yield 92%).
Melting point 138-139 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.03 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.71 (2H, s), 3.88 (3H, s), 6.29 (1H, br s), 6.81 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.40 (5H, s).
Elemental analysis value: C ₂₀ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated: C, 66.48; H, 5.02; N, 3.88.
Found: C, 66.23; H, 4.90; N, 3.65.
[0101]
Example 1 (E) -1- [2- (acetylamino) ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
To a solution of 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (2.0 g, 9.74 mmol) and triethylamine (1.5 g, 14.6 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml). Acetyl chloride (0.76 g, 9.74 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was poured into water, and organic substances were extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and further recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield 0.96 g, yield 40%).
Melting point 92-94 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.73-1.90 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 5.8Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.80 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.62 (1H, br s), 5.94 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.6Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₉ NO ₂ As
Calculated values: C, 73.44; H, 7.81; N, 5.71.
Found: C, 73.52; H, 7.86; N, 5.73.
[0102]
Example 2 (Z) -1- [2- (acetylamino) ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, an isomer mixture of the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and acetyl chloride. This isomer mixture was further purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 6: 4) to obtain the title compound (yield 30%).
Melting point 71-73 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.81-1.97 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.79 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.0Hz), 5.41 (1H, t, J = 6.8Hz), 5.60 (1H, br s), 6.72-6.82 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz).
[0103]
Example 3 (E) -1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and cyclopropanecarbonyl chloride (yield 59%).
Melting point 130-132 ° C (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.70-0.82 (2H, m), 0.90-1.08 (2H, m), 1.25-1.43 (1H, m), 1.81 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.80 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.71 (1H, br s), 5.96 (1H, m), 6.75 (1H, dd , J = 2.6 Hz, 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 2.6 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty one} NO ₂ As
Calculated values: C, 75.25; H, 7.80; N, 5.16.
Found: C, 75.02; H, 7.85; N, 5.05.
[0104]
Example 4 (E) -1- [2- (valerylamino) ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and valeryl chloride (yield 54%).
Melting point 64-66 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.92 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.25-1.45 (2H, m), 1.50-1.90 (4H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.52 (2H, t , J = 5.9Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.80 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.50 (1H, br s), 5.94 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.6 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₈ H _{twenty five} NO ₂ As
Calculated values: C, 75.22; H, 8.77; N, 4.87.
Found: C, 74.92; H, 8.79; N, 4.79.
[0105]
Example 5 (E) -1- [2- [3- (4-Methoxyphenyl) ureido] ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
While cooling a solution of 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (3.0 g, 14.8 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) with ice cooling, 4-methoxyphenyl isocyanate (2.2 g, 14.8 mmol) was gradually added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with a 10% methanol / chloroform mixed solvent. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 6: 4), and recrystallized from ethyl acetate / methanol to obtain the title compound (yield 2.8 g, yield 54%).
Melting point 168-170 ° C (recrystallization from ethyl acetate / methanol)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.77 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.78 (6H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.9) Hz), 4.85 (1H, br s), 5.93 (1H, t, J = 6.5Hz), 6.38 (1H, br s), 6.73 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.4Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz).
Elemental analysis value: C _{twenty one} H _{twenty four} N ₂ O _Three As
Calculated values: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95.
Found: C, 71.55; H, 6.82; N, 7.93.
[0106]
Example 6 (E) -1- [2- [3- (2,4-Dimethoxyphenyl) ureido] ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 5, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 2,4-dimethoxyphenyl isocyanate (yield) 34%).
Melting point 140-143 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.70-1.88 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.08 (2H, br s), 4.80 (1H, br s), 5.98 (1H, t, J = 6.6Hz), 6.40-6.55 (3H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.1Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.5Hz).
Elemental analysis value: C _{twenty two} H ₂₆ N ₂ O _Four As
Calculated values: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32.
Found: C, 69.17; H, 6.89; N, 7.42.
[0107]
Example 7 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane
To a solution of 1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane (0.80 g, 4.18 mmol) and triethylamine (0.44 g, 4.39 mmol) in dichloromethane (15 ml) was added acetyl chloride (0.33 g, 4.18). 18 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction solution was poured into water, and organic substances were extracted with chloroform. The extract was washed with water, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to obtain the title compound (yield 0.68 g, yield 70%).
Melting point 73-74 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.50-1.80 (2H, m), 1.93-2.15 (1H, m), 1.97 (3H, s), 2.22-2.40 (1H, m), 2.68-2.86 (2H, m), 3.05-3.18 ( 1H, m), 3.33 (2H, q, J = 5.8Hz), 3.78 (3H, s), 5.49 (1H, br s), 6.67-6.76 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₉ NO ₂ As
Calculated values: C, 72.07; H, 8.21; N, 6.00.
Found: C, 72.16; H, 7.94; N, 6.17.
[0108]
Example 8 1- [2- (Trifluoroacetylamino) ethyl] -6-methoxyindane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane and trifluoroacetic anhydride (yield 68%).
Melting point 66-67 ° C. (recrystallization from isopropyl ether / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-1.80 (2H, m), 2.02-2.20 (1H, m), 2.24-2.41 (1H, m), 2.77-2.96 (2H, m), 3.05-3.21 (1H, m), 3.50 ( 2H, q, J = 7.2Hz), 3.79 (3H, s), 6.32 (1H, br s), 6.70-6.77 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₆ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 58.53; H, 5.61; N, 4.88.
Found: C, 58.30; H, 5.41; N, 5.08.
[0109]
Example 9 1- [2- (Cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -6-methoxyindane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane and cyclopropanecarbonyl chloride (yield 78%).
Melting point 105-106 ° C (recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ): 0.68-0.77 (2H, m), 0.93-1.02 (2H, m), 1.24-1.38 (1H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 1.99-2.15 (1H, m), 2.25 2.41 (1H, m), 2.70-2.92 (2H, m), 3.06-3.20 (1H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.63 (1H, br s), 6.69 -6.77 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H _{twenty one} NO ₂ As
Calculated values: C, 74.10; H, 8.16; N, 5.40.
Found: C, 73.90; H, 7.89; N, 5.44.
[0110]
Example 10 1- [2- (Valerylamino) ethyl] -6-methoxyindane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane and valeryl chloride (yield 56%).
Melting point 66-67 ° C. (recrystallization from isopropyl ether / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.91 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.23-1.42 (2H, m), 1.51-1.80 (4H, m), 1.97-2.20 (3H, m), 2.23-2.40 (1H, m) 2.69-2.95 (2H, m), 3.06-3.19 (1H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.45 (1H, br s), 6.70-6.79 (2H, m ), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty five} NO ₂ As
Calculated values: C, 74.14; H, 9.15; N, 5.09.
Found: C, 73.93; H, 9.00; N, 5.16.
[0111]
Example 11 1- [2- (Acetylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
(E) -1- [2- (acetylamino) ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (2.55 g, 10 mmol) in a solution of ethanol (20 ml) with 5% palladium carbon ( 50% water content, 400 mg) was added and the mixture was catalytically reduced at atmospheric pressure under a hydrogen atmosphere. After adding the calculated amount of hydrogen, palladium carbon was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 98: 2) to obtain the title compound (yield 2.2 g, yield 86%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-2.10 (6H, m), 1.96 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 5.1Hz), 2.80 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.78 (3H, s) ), 5.50 (1H, br s), 6.64-6.72 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.2Hz).
[0112]
Example 12 1- [2- (Cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
To a solution of (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthylidene) acetonitrile (1.0 g, 5.02 mmol) in ethanol (10 ml), a saturated ammonia / ethanol solution (5 ml) and Raney nickel (W- 2,1 g) is added and the mixture is placed under a hydrogen atmosphere (3-4 kgf / cm ² ) And stirred at 50 ° C. for 4 hours. After Raney nickel was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1- (2-aminoethyl) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene. To a solution of 1- (2-aminoethyl) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and triethylamine (0.76 g, 7.53 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added cyclopropanecarbonyl chloride (0. 63 g, 6.02 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was poured into water, and organic substances were extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 8) to obtain the title compound (yield 1.04 g, yield 76%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.70-0.80 (2H, m), 0.92-1.06 (2H, m), 1.22-1.41 (1H, m), 1.60-2.10 (6H, m), 2.62-2.90 (3H, m), 3.32- 3.50 (2H, m), 3.78 (3H, s), 5.66 (1H, br s), 6.64-6.74 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.7Hz).
[0113]
Example 13 1- [2- (Isobutyrylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 12, the title compound was obtained from (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-naphthylidene) acetonitrile and isobutyryl chloride (yield 72%).
Melting point 47-49 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.13 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.60-2.00 (6H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.62-2.90 (3H, m), 3.30-3.46 (2H, m) 3.78 (3H, s), 5.45 (1H, br s), 6.64-6.73 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.5Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty five} NO ₂ As
Calculated values: C, 74.14; H, 9.15; N, 5.09.
Found: C, 73.98; H, 9.09; N, 5.22.
[0114]
Example 14 1- [2- [3- (4-Methoxyphenyl) ureido] ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from (E) -1- [2- [3- (4-methoxyphenyl) ureido] ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene. Obtained (80%).
Melting point 123-125 ° C (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-1.90 (6H, m), 2.66 (2H, t, J = 4.6Hz), 2.78 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s) ), 4.76 (1H, br s), 6.36 (1H, br s), 6.62-6.70 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92-7.00 (1H, m), 7.16 ( 2H, d, J = 8.8Hz).
Elemental analysis value: C _{twenty one} H ₂₆ N ₂ O _Three As
Calculated values: C, 71.16; H, 7.39; N, 7.90.
Found: C, 70.96; H, 7.37; N, 7.91.
[0115]
Example 15 1- [2- (Acetylamino) ethylidene] -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, an isomer mixture of the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and acetyl chloride. (Yield 78%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.09 (4H, s, Z body), 1.32 (2H, s, E body), 1.57 (0.67H, t, J = 6.0Hz, E body), 1.63 (1.33H, t, J = 6.8Hz) , Z body), 2.00 (2H, s, Z body), 2.02 (2H, s, E body), 2.61 (0.67H, t, J = 6.0Hz, E body), 2.75 (1.33H, t, J = 6.8Hz, Z body), 3.79 (2H, s, Z body), 3.80 (1H, s, E body), 4.18 (1.33H, t, J = 7.0Hz, Z body), 4.28 (0.67H, d, J = 7.3Hz, E body), 5.43 (0.67H, t, J = 7.0Hz, Z body), 5.55 (1H, br s), 5.76 (0.33H, t, J = 7.3Hz, E body), 6.62 -7.07 (3H, m, E body + Z body).
[0116]
Example 16 1- [2- (acetylamino) ethyl] -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
The title compound was obtained from 1- [2- (acetylamino) ethylidene] -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene by the same method as in Example 11 (yield) 91% oily).
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 0.81 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.18-1.43 (2H, m), 1.58-1.90 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.21 (1H, dd, J = 2.9Hz, 8.8Hz), 2.60-2.73 (2H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.71 (3H, s), 6.63-7.02 (3H, m), 7.87 (1H, t, J = 5.2Hz).
[0117]
Example 17 (E) -9- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene In the same manner as in Example 1, The title compound was obtained from (E) -9- (2-aminoethylidene) -2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene and trifluoroacetic anhydride (yield 1.97 g, Yield 91%).
Melting point: 101-103 ° C (recrystallized from isopropyl ether / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.69-1.79 (4H, m), 2.39-2.47 (2H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 3.80 (3H, s), 5.45 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.36 (1H, br s), 6.68-6.75 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 61.34; H, 5.79; N, 4.47.
Found: C, 61.29; H, 5.69; N, 4.55.
[0118]
Example 18 9- [2- (Trifluoroacetylamino) ethyl] -2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 9- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene ( Yield 97%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.65-1.96 (7H, m), 2.08-2.25 (1H, m), 2.72-2.89 (3H, m), 3.22-3.38 (1H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 3.78 ( 3H, s), 6.18 (1H, br s), 6.61-6.68 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0119]
Example 19 (E) -6-methoxy-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from (E) -1- (2-aminoethylidene) -6-methoxyindane and trifluoroacetic anhydride (yield 49%).
Melting point 95-96 ° C. (recrystallization from isopropyl ether-hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.78-2.87 (2H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.83-5.92 (1H, m), 6.34 (1H, br s), 6.83 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₄ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 58.95; H, 4.95; N, 4.91.
Found: C, 58.73; H, 5.08; N, 5.02.
[0120]
Example 20 (E) -1- [2- (acetylamino) ethylidene] -6-methoxyindane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from (E) -1- (2-aminoethylidene) -6-methoxyindane and acetyl chloride (yield 47%). Melting point 100-102 ° C. (recrystallization from ethyl acetate-isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.01 (3H, s), 2.76-2.87 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.53 (1H , br s), 5.82-5.93 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₇ NO ₂ As
Calculated values: C, 72.70; H, 7.41; N, 6.06.
Found: C, 72.65; H, 7.31; N, 6.20.
[0121]
Example 21 5,6-Dimethoxy-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -5,6-dimethoxyindane hydrochloride and trifluoroacetic anhydride (yield 73%).
Melting point 114-115 ° C. (recrystallization from isopropyl ether-hexane)
NMR (CDCl _Three ): 1.60-1.82 (2H, m), 2.03-2.19 (1H, m), 2.25-2.43 (1H, m), 2.72-2.98 (2H, m), 3.07-3.22 (1H, m), 3.49 ( 2H, dd, J = 7.2Hz, 13.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.30 (1H, br s), 6.73 (1H, s), 6.77 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₈ F _Three NO _Three As
Calculated values: C, 56.78; H, 5.72; N, 4.41.
Found: C, 56.73; H, 5.79; N, 4.55.
[0122]
Example 22 1- [2- (acetylamino) ethyl] -5,6-dimethoxyindane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -5,6-dimethoxyindane hydrochloride and acetyl chloride (yield 94%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.48-1.80 (2H, m), 1.96-2.12 (1H, m), 1.98 (3H, s), 2.24-2.40 (1H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 3.03-3.18 ( 1H, m), 3.37 (2H, dd, J = 7.4Hz, 13.6Hz), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.60 (1H, br s), 6.74 (1H, s), 6.76 (1H, s).
[0123]
Example 23 1- [2- (Trifluoroacetylamino) ethyl] -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
To a solution of 1- (2-aminoethyl) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride (1.5 g, 5.56 mmol) in pyridine (10 ml) was added anhydrous trichloride. Fluoroacetic acid (2.34 g, 11.1 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain the title compound (yield 1.55 g, yield 85%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.87 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.36-2.10 (4H, m), 2.26 (1H, dd, J = 3.6Hz, 9.1Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 3.20-3.61 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.13 (1H, br s), 6.57 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.4Hz) , 7.02 (1H, d, J = 8.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty two} F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 61.99; H, 6.73; N, 4.25; F, 17.30.
Found: C, 61.64; H, 6.74; N, 4.29; F, 17.58.
[0124]
Example 24 7-Methoxy-1- [2- (methoxycarbonylamino) ethyl] -2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
The title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride and methyl chlorocarbonate in the same manner as in Example 23. (Yield 81%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.86 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.35-1.55 (2H, m), 1.65-2.05 (2H, m), 2.23 (1H, dd, J = 3.0Hz, 8.8Hz), 2.68-2.80 (2H, m), 3.10-3.32 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.60 (1H, br s), 6.59 (1H, d, J = 2.7Hz ), 6.70 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty five} NO _Three As
Calculated values: C, 70.07; H, 8.65; N, 4.81.
Found: C, 69.87; H, 8.46; N, 4.93.
[0125]
Example 25 7-Methoxy-2,2-dimethyl-1- [2- (3,3-dimethylureido) ethylidene] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
Isomeric mixture of the title compounds from 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and dimethylcarbamyl chloride by a method similar to Example 1. (Yield 81%, oily). Further, the isomers were separated and purified by silica gel chromatography and recrystallization.
E body
Melting point: 146-148 ° C (recrystallized from petroleum ether / diethyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.34 (6H, s), 1.57 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.61 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.92 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.26 ( 2H, dd, J = 5.3Hz, 7.1Hz), 4.40 (1H, br s), 5.82 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.4Hz), 6.96- 7.04 (2H, m).
Elemental analysis value: C ₁₈ H ₂₆ N ₂ O ₂ As
Calculated values: C, 71.49; H, 8.67; N, 9.26.
Found: C, 71.32; H, 8.62; N, 9.36.
Z body
Oily
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.09 (6H, s), 1.66 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.90 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.17 ( 2H, t, J = 6.0Hz), 4.21 (1H, br s), 5.50 (1H, t, J = 6.4Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.2Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₈ H ₂₆ N ₂ O ₂ As
Calculated values: C, 71.49; H, 8.67; N, 9.26.
Found: C, 71.51; H, 8.72; N, 9.18.
[0126]
Example 26 (Z) -1- [2- (3-tert-butylureido) ethylidene] -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
To a solution of 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (1.5 g, 6.48 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added tert-isocyanate. Butyl (0.84 g, 8.43 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 2), and recrystallized to obtain the title compound (yield 780 mg, yield 36%).
Melting point 175-176 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether)
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 1.05 (6H, s), 1.21 (9H, s), 1.60 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.73 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 5.9Hz), 5.42 (1H, t, J = 6.8Hz), 5.60 (1H, br s), 5.78 (1H, t, J = 6.8Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.6 Hz).
Elemental analysis value: C ₂₀ H ₃₀ N ₂ O ₂ As
Calculated values: C, 72.69; H, 9.15; N, 8.48.
Found: C, 72.81; H, 9.07; N, 8.65.
[0127]
Example 27 7-Methoxy-1- [2- (methoxyacetylamino) ethylidene] -2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, an isomer mixture of the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and methoxyacetyl chloride. Obtained (yield 75%, oily).
NMR (CDCl _Three ): 1.00-1.15 (6H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 3.80-4.00 (5H, m), 4.20- 4.40 (2H, m), 5.40-5.80 (1H, m), 6.60-7.20 (3H, m).
Elemental analysis value: C ₁₈ H _{twenty five} NO _Three As
Calculated values: C, 71.26; H, 8.31; N, 4.62.
Found: C, 71.33; H, 8.38; N, 4.51.
[0128]
Example 28 7-Methoxy-1- [2- (4-methoxybenzoylamino) ethyl] -2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Examples 1 and 11, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and p-methoxybenzoyl chloride. Obtained (yield 71%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.86 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.32-2.16 (4H, m), 2.30 (1H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 3.25-3.72 (2H, m) , 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.10 (1H, br s), 6.65-6.74 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8Hz).
Elemental analysis value: C _{twenty three} H ₂₉ NO _Three ・ 0.5H ₂ As O
Calculated values: C, 73.37; H, 8.03; N, 3.72.
Found: C, 73.30; H, 7.78; N, 3.55.
[0129]
Example 29 (E) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and trifluoroacetic anhydride (yield 89%). ).
Melting point 143-146 ° C. (recrystallization from ethyl acetate)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.89 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.2Hz), 4.17 ( 2H, t, J = 6.4Hz), 5.92 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.35 (1H, br s), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₁₈ F _Three As NO
Calculated values: C, 64.64; H, 6.10; N, 4.71; F, 19.17.
Found: C, 64.47; H, 6.17; N, 4.81; F, 19.32.
[0130]
Example 30 (E) -5,7-dimethyl-1- [2- (3,3-dimethylureido) ethylidene] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, an isomer mixture of the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and dimethylcarbamyl chloride ( Yield 89%). Further, the title compound was separated and purified by silica gel chromatography and recrystallization (yield 25%).
Melting point 141-143 ° C. (recrystallization from ethyl acetate)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.86 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.92 ( 6H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.2Hz), 4.37 (1H, br s), 5.98 (1H, t, J = 7.0Hz), 6.89 (1H, s), 7.26 (1H, s) .
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty four} N ₂ As O
Calculated values: C, 74.96; H, 8.88; N, 10.28.
Found: C, 75.16; H, 8.92; N, 10.32.
[0131]
Example 31 5,7-Dimethyl-1- [2- (3,3-dimethylureido) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 5,7-dimethyl-1- [2- (dimethylureido) ethylidene] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (yield 80%).
Melting point 121-123 ° C (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.65-2.00 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.50-2.63 (2H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 2.86 (6H, s) 3.28-3.44 (2H, m), 4.30 (1H, br), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₇ H ₂₆ N ₂ As O
Calculated values: C, 74.41; H, 9.55; N, 10.21.
Found: C, 74.45; H, 9.56; N, 10.13.
[0132]
Example 32 1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (yield 83% ).
Melting point 103-105 ° C (recrystallized from hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-2.00 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.50-2.63 (2H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 6.23 (1H, br s), 6.80 (1H, s), 6.84 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₂₀ F _Three As NO
Calculated values: C, 64.20; H, 6.73; N, 4.68; F, 19.04.
Found: C, 64.22; H, 6.73; N, 4.67; F, 19.18.
[0133]
Example 33 (E) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, an isomer mixture of the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and trifluoroacetic anhydride (yield) 85%). Further, the title compound was separated and purified by silica gel chromatography and recrystallization (yield 37%).
Melting point 98-100 ° C (recrystallized from diethyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.84 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.81 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.2) Hz), 5.93 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.40 (1H, br s), 6.78 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.4Hz), 7.00-7.10 (2H, m).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₆ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 60.20; H, 5.39; N, 4.68.
Found: C, 60.23; H, 5.39; N, 4.76.
[0134]
Example 34 1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
The title compound was obtained from 1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene by the same method as in Example 11 (82% yield, oil Status).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-2.10 (6H, m), 2.69 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.84 (1H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.78 (3H, s), 6.30 (1H, m), 6.65-6.76 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.7Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 59.79; H, 6.02; N, 4.65.
Found: C, 60.09; H, 6.06; N, 4.40.
[0135]
Example 35 1- [2- (Acetylamino) ethyl] -7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
To a solution of 1- [2- (acetylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (3.14 g, 12.7 mmol) in dichloromethane (70 ml) was added boron tribromide (6 .4 g, 25.4 mmol) was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 50 minutes, poured into water, and the organic matter was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1) to obtain the title compound (yield 1.54 g, yield 52%).
Melting point 153-155 ° C. (recrystallization from ethyl acetate)
NMR (CDCl _Three ): 1.55-2.10 (6H, m), 1.98 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 5.8Hz), 2.68-2.82 (1H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 5.72 (1H, br s), 6.61-6.70 (2H, m), 6.85 (1H, br s), 6.92 (1H, d, J = 7.7 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₉ NO ₂ As
Calculated values: C, 72.07; H, 8.21; N, 6.00.
Found: C, 72.01; H, 8.34; N, 6.01.
[0136]
Example 36 (E) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, an isomer mixture of the title compounds was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and trifluoroacetic anhydride ( Yield 75%). Further, the title compound was separated and purified by silica gel chromatography and recrystallization (yield 29%).
Melting point 117-119 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.85 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.18 ( 2H, t, J = 6.2 Hz), 5.83 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 6.36 (1 H, br s), 6.59 (1 H, s), 7.03 (1 H, s).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₁₈ F _Three NO _Three As
Calculated values: C, 58.36; H, 5.51; N, 4.25.
Found: C, 58.16; H, 5.60; N, 4.22.
[0137]
Example 37 (E) -1- [2- (acetylamino) ethylidene] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 1, an isomer mixture of the title compound was obtained from 1- (2-aminoethylidene) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and acetyl chloride (yield) 78%). Further, the title compound was separated and purified by silica gel chromatography and recrystallization (yield 39%).
Melting point 131-133 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.83 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 5.8Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.87 (3H, s), 3.89 ( 3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.1Hz), 5.58 (1H, br s), 5.84 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.58 (1H, s), 7.05 (1H, s) .
Elemental analysis value: C ₁₆ H _{twenty one} NO _Three As
Calculated values: C, 69.79; H, 7.69; N, 5.09.
Found: C, 69.63; H, 7.46; N, 4.99.
[0138]
Example 38 1- [2- (Acetylamino) ethyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 1- [2- (acetylamino) ethylidene] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (yield 78%, oil Status).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-1.93 (6H, m), 1.98 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 4.9Hz), 2.76 (1H, m), 3.22-3.49 (2H, m), 3.84 (3H) , s), 3.86 (3H, s), 5.57 (1H, br s), 6.56 (1H, s), 6.66 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₆ H _{twenty three} NO _Three As
Calculated values: C, 69.29; H, 8.36; N, 5.05.
Found: C, 69.86; H, 8.33; N, 4.89.
[0139]
Example 39 1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (yield 53% ).
Melting point 76-78 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-2.10 (6H, m), 2.69 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.75-2.87 (1H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.33 (1H, br), 6.57 (1H, s), 6.63 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₂₀ F _Three NO _Three As
Calculated values: C, 58.00; H, 6.08; N, 4.23.
Found: C, 57.94; H, 5.94; N, 4.37.
[0140]
Example 40 1 '-[2- (Trifluoroacetylamino) ethyl] -1,3,3', 4'-tetrahydro-7'-methoxyspiro [2H-indene-2,2 '(1'H)- Naphthalene]
In the same manner as in Reference Examples 6, 7, Example 11, Reference Example 3-B, and Example 1, 1,3,3 ′, 4′-tetrahydrospiro [2H-indene-2,2 ′ (1′H) The title compound was obtained from -naphthalene] -1'-one (yield 13%).
Melting point 149-152 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-2.12 (4H, m), 2.44-3.13 (7H, m), 3.20-3.72 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.10 (1H, br s), 6.58 (1H, d , J = 2.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.2 Hz), 7.10-7.22 (5 H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty three} H _{twenty four} F _Three NO ₂ As
Calculated value: C, 68.47; H, 6.00; N, 3.47.
Found: C, 68.69; H, 5.98; N, 3.55.
[0141]
Example 41 1 ′-[2- (acetylamino) ethyl] -1,3,3 ′, 4′-tetrahydro-7′-methoxyspiro [2H-indene-2,2 ′ (1′H) -naphthalene]
In the same manner as in Reference Examples 6, 7, Example 11, Reference Example 3-B, and Example 1, 1,3,3 ′, 4′-tetrahydrospiro [2H-indene-2,2 ′ (1′H) The title compound was obtained from -naphthalene] -1'-one (yield 16%).
Melting point: 139-141 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.41-2.06 (4H, m), 1.92 (3H, s), 2.45-3.10 (7H, m), 3.10-3.60 (2H, m), 3.80 (3H, s), 5.38 (1H, br s) ), 6.63 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.2 Hz), 7.00-7.21 (5H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty three} H ₂₇ NO ₂ As
Calculated values: C, 79.05; H, 7.79; N, 4.01.
Found: C, 79.23; H, 7.82; N, 4.00.
[0142]
Example 42 (E) -9- [2- (acetylamino) ethylidene] -2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene
In the same manner as in Example 1, an isomer mixture of the title compound was obtained from 9- (2-aminoethylidene) -2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene and acetyl chloride. Obtained (yield 80%). Further, the title compound was separated and purified by silica gel chromatography (yield 33%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.0Hz), 1.71 (4H, br s), 2.01 (3H, s), 2.40 (2H, br s), 2.65 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.52 (1H, m), 5.43 (1H, t, J = 6.9Hz), 5.68 (1H, br s), 6.60-6.72 (2H, m), 6.97 ( 1H, d, J = 8.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₈ H _{twenty five} NO ₂ As
Calculated values: C, 75.22; H, 8.77; N, 4.87.
Found: C, 75.41; H, 8.58; N, 4.81.
[0143]
Example 43 9- [2- (acetylamino) ethyl] -2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 9- [2- (acetylamino) ethylidene] -2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene (yield). Rate 92%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.2Hz), 1.50-2.20 (8H, m), 1.91 (3H, s), 2.70-2.95 (3H, m), 3.07-3.50 (2H, m), 4.51 (1H, m), 5.45 (1H, br s), 6.60 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.1Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₈ H ₂₇ NO ₂ As
Calculated values: C, 74.70; H, 9.40; N, 4.84.
Found: C, 74.58; H, 9.37; N, 4.76.
[0144]
Example 44 (E) -9- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene
Isomer of the title compound from 9- (2-aminoethylidene) -2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene and trifluoroacetic anhydride by a method similar to Example 1. A mixture was obtained (yield 89%). Further, the title compound was separated and purified by silica gel chromatography (yield 38%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.33 (6H, d, J = 6.2Hz), 1.73 (4H, br s), 2.42 (2H, br s), 2.65 (2H, br s), 4.14 (2H, t, J = 6.4Hz) , 4.52 (1H, m), 5.44 (1H, t, J = 7.0Hz), 6.40 (1H, br s), 6.63-6.74 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₈ H _{twenty two} F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 63.33; H, 6.50; N, 4.10.
Found: C, 63.51; H, 6.62; N, 4.26.
[0145]
Example 45 9- [2- (Trifluoroacetylamino) ethyl] -2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 9- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] -2-isopropoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene. (Yield 91%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.2Hz), 1.45-2.25 (8H, m), 2.70-2.90 (3H, m), 3.17-3.60 (2H, m), 4.51 (1H, m), 6.20 (1H, br s), 6.58-6.68 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₈ H _{twenty four} F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 62.96; H, 7.04; N, 4.08.
Found: C, 62.81; H, 7.00; N, 3.97.
[0146]
Example 46 6-Methoxy-2,2-dimethyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-methoxy-2,2-dimethylindane hydrochloride and trifluoroacetic anhydride. Yield 93%. Oily.
NMR (CDCl _Three ): 1.01 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.61-1.97 (2H, m), 2.51-2.71 (3H, m), 3.53 (2H, dd, J = 7.2Hz, 13.8Hz), 3.80 (3H, s), 6.32 (1H, br s), 6.70 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.0Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0Hz).
Example 47 (E) -6-methoxy-2,2-dimethyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from (E) -1- (2-aminoethylidene) -6-methoxy-2,2-dimethylindane and trifluoroacetic anhydride. Yield 96%. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.37 (6H, s), 2.83 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, dd, J = 6.0Hz, 7.4Hz), 5.82 (1H, t, J = 7.4Hz) 6.36 (1H, br s), 6.83 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.0Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0Hz).
[0147]
Example 48 (Z) -6-methoxy-2,2-dimethyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from (Z) -1- (2-aminoethylidene) -6-methoxy-2,2-dimethylindane and trifluoroacetic anhydride. Yield 43%.
Melting point 107-108 ° C (recrystallized from isopropyl ether / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.20 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.35 (1H, t, J = 6.4Hz), 6.39 ( 1H, br s), 6.85 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 61.34; H, 5.79; N, 4.47.
Found: C, 61.25; H, 5.92; N, 4.52.
[0148]
Example 49 6-Methoxy-1- [3- (trifluoroacetylamino) propyl] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (3-aminopropyl) -6-methoxyindane and trifluoroacetic anhydride. Yield 97%. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.40-1.94 (5H, m), 2.01-2.38 (1H, m), 2.69-2.90 (2H, m), 3.02-3.18 (1H, m), 3.42 (2H, q, J = 6.6Hz) 3.80 (3H, s), 6.30 (1H, br s), 6.69-6.75 (2H, m), 7.08-7.15 (1H, m).
Example 50 1- [3- (Acetylamino) propyl] -6-methoxyindane In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (3-aminopropyl) -6-methoxyindane and acetyl chloride. Yield 69%.
Melting point 74-75 ° C (recrystallized from isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.35-1.92 (5H, m), 1.98 (3H, s), 2.20-2.38 (1H, m), 2.71-2.90 (2H, m), 3.02-3.16 (1H, m), 3.29 (2H, dd, J = 7.0Hz, 13.0Hz), 3.80 (3H, s), 5.49 (1H, br), 6.67-6.74 (2H, m), 7.08-7.14 (1H, m). Elemental analysis value: C ₁₅ H _{twenty one} NO ₂ As
Calculated values: C, 72.84; H, 8.56; N, 5.66.
Found: C, 72.81; H, 8.49; N, 5.97.
[0149]
Example 51 6-Methoxy-1- [2- (propionylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane and propionyl chloride (yield 60%).
Melting point 76-77 ° C (recrystallized from isopropyl ether / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.15 (3H, t, J = 7.8Hz), 1.50-1.80 (2H, m), 1.97-2.40 (2H, m), 2.19 (2H, q, J = 7.8Hz), 2.68-2.95 (2H , m), 3.04-3.18 (1H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.46 (1H, br s), 6.68-6.76 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H _{twenty one} NO ₂ As
Calculated values: C, 72.84; H, 8.56; N, 5.66.
Found: C, 72.82; H, 8.42; N, 5.62.
[0150]
Example 52 (E) -5,6,7-trimethoxy-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from (E) -1- (2-aminoethylidene) -5,6,7-trimethoxyindane and trifluoroacetic anhydride. Yield 83%.
Melting point 97-98 ° C (recrystallized from isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ): 2.75-2.83 (2H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.20-6.40 (2H, m), 6.57 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₁₈ F _Three NO _Four As
Calculated values: C, 55.65; H, 5.25; N, 4.06.
Found: C, 55.64; H, 5.23; N, 4.10.
[0151]
Example 53 5,6,7-Trimethoxy-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from (E) -5,6,7-trimethoxy-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane. Yield 97%. Oily.
NMR (CDCl _Three ): 1.62-1.95 (2H, m), 2.18-2.38 (1H, m), 2.69-2.84 (1H, m), 2.90-3.12 (2H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.55- 3.77 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.60 (2H, br s).
Example 54 (E) -5-Bromo-6-methoxy-7-methyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from (E) -1- (2-aminoethylidene) -5-bromo-6-methoxy-7-methylindane and trifluoroacetic anhydride. Yield 89%.
Melting point 138-139 ° C (recrystallized from isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.44 (3H, s), 2.76-2.86 (2H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.87-5.96 (1H, m), 6.41 (1H, br s), 7.32 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₅ BrF _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 47.64; H, 4.00; N, 3.70.
Found: C, 47.59; H, 3.96; N, 3.60.
[0152]
Example 55 6-Methoxy-7-methyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from (E) -5-bromo-6-methoxy-7-methyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane. Yield 68%.
Melting point 126-127 ° C (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.62-2.32 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.74-3.05 (2H, m), 3.22-3.58 (3H, m), 3.81 (3H, s), 6.17 (1H, br s) ), 6.69 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 59.79; H, 6.02; N, 4.65.
Found: C, 59.96; H, 5.95; N, 4.62.
[0153]
Example 56 1- [2- (crotonoylamino) ethyl] -6-methoxyindane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane and crotonoyl chloride. Yield 37%
Melting point 107-108 ° C (recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ): 1.52-1.78 (2H, m), 1.85 (3H, dd, J = 1.6Hz, 6.8Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 2.69-2.95 (2H) , m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.47 (1H, br s), 5.77 (1H, dd, J = 1.6Hz, 15.2Hz ), 6.70-6.93 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.2 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H _{twenty one} NO ₂ As
Calculated values: C, 74.10; H, 8.16; N, 5.40.
Found: C, 73.80; H, 8.22; N, 5.28.
[0154]
Example 57 6-Methoxy-1- [2- (methoxycarbonylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane and methyl chlorocarbonate. Yield 67%. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.50-1.80 (2H, m), 1.97-2.14 (1H, m), 2.23-2.40 (1H, m), 2.69-2.96 (2H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.25- 3.38 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.72 (1H, br s), 6.72 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.4Hz), 6.74 (1H, br s ), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Example 58 (E) -7-Bromo-6-methoxy-5-methyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from (E) -1- (2-aminoethylidene) -7-bromo-6-methoxy-5-methylindane and trifluoroacetic anhydride. Yield 88%.
Melting point 117-118 ° C (recrystallization from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.33 (3H, s), 2.78-2.88 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.42 (1H , br s), 6.81-6.91 (1H, m), 7.03 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₅ BrF _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 47.64; H, 4.00; N, 3.70.
Found: C, 47.85; H, 3.90; N, 3.75.
[0155]
Example 59 6-Methoxy-5-methyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from (E) -7-bromo-6-methoxy-5-methyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethylidene] indane. Yield 49%.
Melting point 105-106 ° C (recrystallized from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.61-1.80 (2H, m), 2.04-2.41 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.70-2.96 (2H, m), 3.08-3.21 (1H, m), 3.50 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.82 (3H, s), 6.30 (1H, br s), 6.68 (1H, s), 7.00 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 59.79; H, 6.02; N, 4.65.
Found: C, 59.44; H, 6.04; N, 4.71.
[0156]
Example 60 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-hydroxyindane
Boron tribromide (5.19 ml, 54.8 mmol) was added to a dichloromethane (150 ml) solution of 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane (6.40 g, 27.4 mmol) under ice cooling. Was added dropwise and stirred for 1 hour after completion of the addition. The reaction solution was poured into water, stirred at room temperature for 8 hours, and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to obtain 4.70 g (yield 78%) of the title compound.
Melting point 107-108 ° C
NMR (CDCl _Three ): 1.50-1.75 (2H, m), 1.90-2.08 (1H, m), 1.98 (3H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.66-2.87 (2H, m), 2.98-3.13 ( 1H, m), 3.35 (2H, dd, J = 7.0Hz, 13.2Hz), 5.80 (1H, br s), 6.64-6.74 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.8Hz).
Elemental analysis value: C ₁₃ H ₁₇ NO ₂ As
Calculated values: C, 71.21; H, 7.81; N, 6.39.
Found: C, 70.93; H, 7.90; N, 6.21.
[0157]
Example 61 1-Benzyloxycarbonyl-N- [2- (6-methoxyindan-1-yl) ethyl] -4-piperidinecarboxamide
1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane (1.00 g, 5.23 mmol), 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinecarboxylic acid (1.38 g, 5.23 mmol) and 1-hydroxy-1H- To a solution of benzotriazole (0.78 g, 5.75 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC; 1.10 g, 5.75 mmol). ) And stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol, 95: 5) to obtain 2.10 g (yield 92%) of the title compound.
Melting point 132-133 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.50-1.88 (6H, m), 1.95-2.40 (3H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.78 ( 3H, s), 4.13-4.26 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.42 (1H, br s), 6.67-6.74 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.35 (5H, s).
Elemental analysis value: C ₂₆ H ₃₂ N ₂ O _Four As
Calculated values: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42.
Found: C, 72.00; H, 7.53; N, 7.09.
[0158]
Example 62 6-Ethoxy-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-ethoxyindane and trifluoroacetic anhydride. Yield 36%.
Melting point 85-86 ° C (recrystallized from isopropyl ether / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.62-1.81 (2H, m), 2.04-2.20 (1H, m), 2.28-2.41 (1H, m), 2.71-2.98 (2H, m) , 3.08-3.21 (1H, m), 3.50 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.32 (1H, br s), 6.71-6.76 (2H, m) 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 59.79; H, 6.02; N, 4.65.
Found: C, 59.31; H, 6.00; N, 4.85.
[0159]
Example 63 6- (2-Phenylethoxy) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6- (2-phenylethoxy) indane and trifluoroacetic anhydride. Yield 63%.
Melting point 114-115 ° C (recrystallized from isopropyl ether / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-1.80 (2H, m), 2.02-2.18 (1H, m), 2.22-2.40 (1H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 3.04-3.19 (3H, m), 3.48 ( 2H, q, J = 7.2Hz), 4.15 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.23 (1H, br s), 6.69-6.74 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.6Hz) 7.20-7.38 (5H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty one} H _{twenty two} F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 66.83; H, 5.88; N, 3.71.
Found: C, 66.86; H, 5.77; N, 4.04.
[0160]
Example 64 1- [2- (acetylamino) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-7- (N-methylamino) naphthalene
To a solution of 1- (2-aminoethyl) -7-formylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (1.80 g, 8.25 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added lithium aluminum hydride (0.63 g, 16 0.5 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was heated to reflux under an argon atmosphere for 4 hours. The reaction mixture was ice-cooled, water (0.9 ml) was added, and ethyl acetate, anhydrous magnesium sulfate and celite were successively added, followed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 ml). To this was added 4-nitrophenyl acetate (1.33 g, 7.34 mmol) and stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate, 97: 3 to 95: 5) to obtain 1.10 g (yield 54%) of the title compound. Oily.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.60-2.00 (6H, m), 1.95 (3H, s), 2.60-2.85 (3H, m), 2.81 (3H, s), 3.20-3.50 (3H, m), 5.63 (1H, br s) ), 6.40-6.47 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.8Hz).
[0161]
Example 65 (R) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane
1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane was subjected to high performance liquid chromatography (pump, L-6000; detector, L-4000; data processor, D-2500; autosampler, AS-2000; Column, Ceramosphere RU-1; mobile phase, methanol; flow rate, 0.6 ml / min; column temperature, 50 ° C .; detection wavelength, 290 nm; sample concentration, 6%; injection volume, 0.1 ml; number of injections, 100 times) To give the title compound (yield 99 mg). [Α] _Hg365 −61.3 ° (c 0.3, CHCl _Three ).
Melting point 95-96 ° C
[0162]
Example 66 (S) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane
In the same manner as in Example 65, 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane was optically resolved using high performance liquid chromatography to obtain the title compound (yield 119 mg). [Α] _Hg365 + 80.7 ° (c 0.3, CHCl _Three ).
Melting point 93-94 ° C
Example 67 (R) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -6-methoxyindane
A mixture of (R) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane (50 mg, 0.21 mmol) and hydrazine hydrate (1 ml) was heated to reflux for 26 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled, saturated brine was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 39 mg (yield 95%) of (R) -1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane. Oily. This was dissolved in chloroform (0.8 ml), triethylamine (57 μl, 0.41 mmol) was added, and the mixture was ice-cooled. To this, trifluoroacetic anhydride (43 μl, 0.31 mmol) was added dropwise and stirred for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 7: 3) to obtain 41 mg (yield 70%) of the title compound. [Α] _Hg365 −51.8 ° (c 0.3, CHCl _Three ).
Melting point 65-66 ° C. (recrystallization from isopropyl ether / hexane)
[0163]
Example 68 (S) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -6-methoxyindane
Analogously to Example 67, (S) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane (50 mg, 0.21 mmol) to (S) -1- (2-aminoethyl) -6 -38 mg (93% yield) of methoxyindane was obtained. A portion of this was dissolved in a hydrogen chloride ethanol solution, diethyl ether was added, and the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain (S) -1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane hydrochloride. [Α] _D -30.0 ° (c 0.15, H ₂ O).
Melting point 180-181 ° C
Further, in the same manner as in Example 67, (S) -1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane was trifluoroacetylated to obtain the title compound. Yield 63%. [Α] _Hg365 + 54.9 ° (c 0.3, CHCl _Three ).
Melting point 65-66 ° C. (recrystallization from isopropyl ether / hexane)
[0164]
Example 69 1- [2- (Isobutyrylamino) ethyl] -6-methoxyindane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane and isobutyryl chloride (yield 94%).
Melting point 104-105 ° C (recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.14 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.50-1.81 (2H, m), 1.96-2.14 (1H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.68-2.95 (2H, m) , 3.02-3.18 (1H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.78 (3H, s), 5.49 (1H, br s), 6.67-6.75 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H _{twenty three} NO ₂ As
Calculated values: C, 73.53; H, 8.87; N, 5.36.
Found: C, 73.64; H, 9.02; N, 5.35.
[0165]
Example 70 (S) -1- [2- (3-Ethylureido) ethyl] -6-methoxyindane
To a suspension of (S) -1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane hydrochloride (0.10 g, 0.44 mmol) and triethylamine (61 μl, 0.44 mmol) in acetonitrile (3 ml) was added ethyl isocyanate ( 35 μl, 0.44 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to obtain 79 mg (yield 69%) of the title compound.
[Α] _Hg365 + 48.8 ° (c 0.5, CHCl _Three ).
Melting point 104-105 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.52-1.80 (2H, m), 1.97-2.15 (1H, m), 2.26-2.40 (1H, m), 2.68-2.95 (2H, m) 3.07-3.37 (5H, m), 3.79 (3H, s), 4.20-4.35 (2H, m), 6.68-6.75 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.2 Hz).
[0166]
Example 71 1- [2- (4-Bromobenzoylamino) ethyl] -6-methoxyindane
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 1- (2-aminoethyl) -6-methoxyindane and 4-bromobenzoyl chloride (yield 94%).
Melting point 142-143 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.62-1.95 (2H, m), 2.03-2.24 (1H, m), 2.26-2.43 (1H, m), 2.70-2.96 (2H, m), 3.12-3.30 (1H, m), 3.56- 3.63 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.09 (1H, br s), 6.68-6.77 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (4H, s).
Elemental analysis value: C ₁₉ H ₂₀ BrNO ₂ As
Calculated values: C, 73.53; H, 8.87; N, 5.36.
Found: C, 73.64; H, 9.02; N, 5.35.
[0167]
Example 72 6-Methoxy-2-phenyl-1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] indane
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 5-methoxy-2-phenyl-3- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -1H-indene (yield 68%).
Melting point: 109-111 ° C (recrystallized from ethyl acetate / hexane)
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 1.20-1.45 (2H, m), 2.95-3.38 (5H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 3.75 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.16-7.36 (6H, m), 9.31 (1H, br s).
Elemental analysis value: C ₂₀ H ₂₀ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 66.11; H, 5.55; N, 3.85; F, 15.68.
Found: C, 66.04; H, 5.58; N, 3.79; F, 15.73.
[0168]
Example 73 1- [3- (trifluoroacetylamino) propyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 4- [3- (trifluoroacetylamino) propyl] -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene (yield 91%, oily).
NMR (CDCl _Three ): 1.53-1.90 (8H, m), 2.69 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.77 (1H, m), 3.30-3.46 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.33 (1H) , br s), 6.65 to 6.73 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₂₀ F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 60.94; H, 6.39; N, 4.44.
Found: C, 61.01; H, 6.30; N, 4.39.
[0169]
Example 74 1- [3- (Acetylamino) propyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
The title compound was obtained from 4- [3- (acetylamino) propyl] -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene by the same method as in Example 11 (yield 84%).
Melting point 71-73 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.50-1.95 (8H, m), 1.97 (3H, s), 2.61-2.81 (3H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.78 (3H, s), 5.47 (1H, br s) ), 6.63-6.71 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H _{twenty three} NO ₂ As
Calculated values: C, 73.53; H, 8.87; N, 5.36.
Found: C, 73.26; H, 8.66; N, 5.38.
[0170]
Example 75 1- [4- (trifluoroacetylamino) butyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 4- [4- (trifluoroacetylamino) butyl] -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene (yield 58%, oily).
NMR (CDCl _Three ): 1.30-1.90 (10H, m), 2.61-2.80 (3H, m), 3.38 (2H, q, J = 6.7Hz), 3.78 (3H, s), 6.33 (1H, br s), 6.64 6.72 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.1Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty two} F _Three NO ₂ As
Calculated values: C, 61.99; H, 6.79; N, 4.25; F, 17.30.
Found: C, 61.79; H, 6.72; N, 4.11; F, 17.25.
[0171]
Example 76 1- [4- (Acetylamino) butyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
In the same manner as in Example 11, the title compound was obtained from 4- [4- (acetylamino) butyl] -6-methoxy-1,2-dihydronaphthalene (yield 86%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.30-1.90 (10H, m), 1.97 (3H, s), 2.62-2.80 (3H, m), 3.25 (2H, q, J = 6.4Hz), 3.78 (3H, s), 5.52 (1H) , br s), 6.63-6.72 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty five} NO ₂ As
Calculated values: C, 74.14; H, 9.15; N, 5.09.
Found: C, 73.92; H, 9.10; N, 5.04.
[0172]
The structural formulas of the compounds obtained in Reference Examples and Examples are shown below.
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[0173]
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[0174]
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[0175]
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[0176]
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[0177]
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[0178]
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[0179]
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[0180]
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[0181]
Formulation Example 1
(1) Compound of Example 68 10.0 g
(2) Lactose 60.0g
(3) Cornstarch 35.0g
(4) Gelatin 3.0g
(5) Magnesium stearate 2.0g
A mixture of 10.0 g of the compound obtained in Example 68, 60.0 g of lactose and 35.0 g of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 30 ml of 10% by weight aqueous gelatin solution (3.0 g as gelatin). It dried at 40 degreeC and sieved again. The obtained granules were mixed with 2.0 g of magnesium stearate and compressed. The obtained center tablet was coated with sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablets were polished with beeswax to obtain 1000 coated tablets.
[0182]
Formulation Example 2
(1) Compound of Example 68 10.0 g
(2) Lactose 70.0g
(3) Cornstarch 50.0g
(4) 7.0g soluble starch
(5) Magnesium stearate 3.0 g
10.0 g of the compound obtained in Example 68 and 3.0 g of magnesium stearate are granulated with 70 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), then dried, 70.0 g of lactose and 50.0 g of corn starch Mixed with. The mixture was compressed to obtain 1000 tablets.
[0183]
Experimental example 1
2- [ ¹²⁵ I] Inhibition of iodomelatonin binding
The forebrain was removed from a 7-day-old chick (white leghorn), and a homogenate was prepared with an ice-cooled assay buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.7, 25 ° C.). A sediment was obtained by centrifugation. This was washed once with the same buffer, and then homogenized with an assay buffer to give a membrane sample of 0.3 to 0.4 mg protein / ml. Add chemical, membrane sample, ligand (80 pM2- [ ¹²⁵ I] iodomelatonin (about 100,000 dpm) was mixed in a total amount of 0.5 ml and incubated at 25 ° C. for 90 minutes. 3 ml of ice-cold assay buffer was added and immediately filtered with suction over Whatman GF / B. The filter was further washed twice with 3 ml of ice-cold assay buffer and radioactivity was measured with a γ-counter. A value obtained by subtracting the binding in the presence of 10 μM melatonin as non-specific binding was defined as specific binding. 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) Was calculated by the log-probit method.
[Table 1]

From the results of [Table 1], it can be seen that the compound (I) of the present invention has excellent melatonin receptor affinity, particularly melatonin receptor agonist activity.
[0184]
【The invention's effect】
Since compound (I) and compound (Ia) of the present invention show excellent affinity for melatonin receptors, it is possible to provide a clinically useful prophylactic / therapeutic agent for diseases associated with melatonin action in vivo. it can.

Claims (39)

formula

[Wherein, R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent (s) or a heterocyclic group optionally having substituent (s), or R ¹ and R ² are A spiro ring which may have a substituent may be formed together with an adjacent carbon atom, and R ³ may have a hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent. An amino group which may be substituted, a hydroxyl group having a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, R ⁴ is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, and ring A is substituted A benzene ring, m and n are each an integer from 1 to 4, and

R ¹ and R ² are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or R ¹ and R ² together with adjacent carbon atoms form a spiro ring, and R ³ is a substituent. The compound according to claim 1, which is a hydrocarbon group optionally having a substituent, an amino group optionally having a substituent, or a hydroxyl group having a substituent.   2. The hydrocarbon group is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, or an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Compound.   The compound according to claim 1, wherein the heterocyclic group is a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.   The compound according to claim 1, wherein the spiro ring is a 3- to 8-membered ring.   The compound according to claim 1, wherein the substituent of the amino group is a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent.   The compound according to claim 1, wherein the hydroxyl group having a substituent is a lower alkoxy group which may have a substituent. The compound according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are each a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group. The compound according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are each a hydrogen atom or a lower alkyl group. R ³ is (i) a lower alkyl group which may have a substituent, (ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent, and (iii) a lower alkenyl which may have a substituent. A group, (iv) an aryl group which may have a substituent, (v) a lower alkylamino group which may have a substituent, (vi) an arylamino group which may have a substituent, The compound according to claim 1, which is (vii) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent, or (viii) a lower alkoxy group which may have a substituent. The compound according to claim 1, wherein R ³ is an optionally halogenated C _1-3 alkyl group. The compound according to claim 1, wherein R ⁴ is a hydrogen atom.

  The compound according to claim 1, wherein n is an integer of 1 to 3.   The compound according to claim 1, wherein n is 1.   The compound according to claim 1, wherein m is 1 or 2.   Ring A is selected from (i) a halogen atom, (ii) a lower alkyl group, (iii) an optionally substituted lower alkoxy group, (iv) a hydroxyl group, and (v) a mono-lower alkylamino group. The compound according to claim 1, which is a benzene ring substituted with 1 to 3 substituents. Ring A is

[R ⁵ represents a lower alkoxy group which may have a substituent. The compound according to claim 1, wherein m is 1, n is 2, and

m is 1, n is 2, and

m is 1 or 2, n is 1, and

m is 1, n is 3, and

The compound according to claim ¹ , wherein R ¹ , R ² and R ⁴ are hydrogen atoms. The compound according to claim 23, wherein R ³ is a lower alkyl group which may be halogenated. The compound according to claim 23, wherein R ³ is a lower cycloalkyl group. The compound according to claim 18, wherein R ¹ , R ² and R ⁴ are hydrogen atoms, R ³ is a lower alkyl group which may be halogenated, and m and n are 1. formula

[The symbols in the formula are as defined in claim 1. The compound of Claim 1 which is a compound represented by this.   (S) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (propionylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (isobutyrate) Rylamino) ethyl] -6-methoxyindane, (S) -1- [2- (acetylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, (S) -7-methoxy- 1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene or (S) -1- [2- (cyclopropylcarbonylamino) ethyl] -7-methoxy-1,2 , The compound of claim 1 wherein the 4-tetrahydronaphthalene.   The compound according to claim 1, which is (S) -1- [2- (trifluoroacetylamino) ethyl] -6-methoxyindane.   The compound according to claim 1, which is (S) -1- [2- (propionylamino) ethyl] -6-methoxyindane. formula

[The symbols in the formula are as defined in claim 1. Or a salt thereof, and the formula R ³ COOH [wherein the symbols in the formula are as defined in claim 1. Carboxylic acid represented by] shows a salt or reactive derivative thereof, or 'in N = C = O [wherein, R ^3' wherein R ^3, a group obtained by removing -NH from R ³ according to claim 1, wherein. The method for producing a compound according to claim 1, wherein the compound is reacted with an isocyanate represented by the formula:   A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1. 33. The composition of claim 32 , which is a melatonin receptor affinity composition. The composition according to claim 33 , which is a biological rhythm regulator. The composition according to claim 34 , which is a sleep / wake rhythm regulator. 36. The composition according to claim 35 , which is a jet lag adjusting agent. The composition according to claim 34 , which is a sleep disorder therapeutic agent. formula

[Wherein, R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent (s) or a heterocyclic group optionally having substituent (s), or R ¹ and R ² are A spiro ring which may have a substituent may be formed together with an adjacent carbon atom, and R ³ may have a hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent. An optionally substituted amino group, a hydroxyl group having a substituent or a heterocyclic group optionally having a substituent, R ⁴ is a hydrogen atom or a lower alkyl group optionally having a substituent, and ring A ¹ is a substituent. A benzene ring optionally having m, n and n are each an integer of 1 to 4, and

A melatonin receptor affinity composition comprising: 40. The composition of claim 38 , which is a melatonin receptor agonist composition.