JP3946826B2 - 薬剤の重量計測方法及び薬剤計量機械 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は薬剤の重量計測方法及び計量機械に関する。
【０００２】
特に、以下の記載に於いては、カプセル内に計量された薬剤の重量計測方法について特定の例を挙げて説明するが、この例は純然たる例であることを断っておく。
【０００３】
【従来の技術】
薬剤は計量システムを使用してカプセルに入れられる。この計量システムは、規則的に連続する空のカプセルの列を計量ユニットを介して供給し、これらカプセルに所定量の薬剤を満たして、それぞれ薬剤を充填したカプセルを形成する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
周知の上記形式の計量システムでは、カプセル中の薬剤量はカプセルの移動方向に関して、計量ユニットの上流側及び下流側にある第１及び第２の重量計測ユニットによって統計的に制御される。第１重量計測ユニットは、与えられたサンプルグループに於ける空のカプセルの質量を決定し、第２重量計測ユニットは、同じサンプルグループに於ける各薬剤充填済みカプセルの質量を決定する。これら両重量計測ユニットはデータ処理システムに接続され、この処理システムはサンプルグループ内の各カプセルに関して、２つの重量計測ユニットによって検出された質量の差を決定し、カプセル中の薬剤量が与えられた許容範囲内に入っているか否かを決定する。
【０００５】
しかし、上記制御方法には幾つかの欠点がある。その原因は全て、カプセル中の薬剤質量が統計的に制御されている点にある。即ち、連続供給される全てのカプセルに対して、あるサンプルグループのカプセルだけが制御され、所定の薬剤量以外の薬剤量を含むカプセルの或るものは検出されずに流れると言う結果を招くからである。
【０００６】
他の計量システムでは、上記問題をセンサを用いて解決している。通常、このセンサは容量型センサであって、カプセルの移動方向に関し計量ユニットの下流側に位置し、カプセルが其処を通って連続的に供給されるように構成されている。即ち、カプセルがセンサを通り抜けるとき、各カプセルはセンサの容量に変化（センサのアーマチュア間に挿入されている誘電体の変化）を生じさ、この変化に基づいて薬剤充填済みカプセルの質量を決めている。そして、各カプセル内容物の質量は、センサが決定した充填済みカプセルの質量と、前述の統計的に決めた空のカプセルの質量との差として決定される。
【０００７】
斯うして、このシステムは各カプセルの内容物の質量を決定し、統計的制御がもたらす問題を解決してはいるが、この方法は精度の面で十分とは言えない。先ず、空のカプセルの質量は間接的に決められており、各カプセル毎に決められているわけではない。また第２に、センサの容量変化は薬剤の形によってだけ影響を受けるものではなく、周知のようにカプセル毎に変化するカプセル自体の特性によっても影響を受ける。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明の目的は薬剤の重量を測定する方法を提供することにある。
【０００９】
本発明によれば、各薬剤毎にその質量に関する信号を発生するセンサに対し、送路に沿って、連続的に送られる薬剤の重量を計測する方法であって、多数の薬剤の質量を直接決定する第１の段階と、これら多数の薬剤の質量の関数としてセンサを校正する第２の段階を含むことを特徴とする薬剤の重量計測方法が提供される。
【００１０】
また、本発明は薬剤計量機械にも関する。
【００１１】
本発明によれば、所定の送路に沿って薬剤を連続的に送る搬送手段、及び薬剤の重量を測る少なくとも１つのユニットを含と共に、この重量計測ユニットは上記送路に沿って位置して、薬剤の質量に関連した信号を発生する少なくとも１つのセンサを含む薬剤計量機械であって、上記重量計測ユニットは、多数の薬剤の質量を直接決定する直接重量測定手段と、上記センサを制御すると共に、上記直接重量測定手段によって決定される質量の関数として上記センサを校正する制御手段を含むことを特徴とする薬剤計量機械が提供される。
【００１２】
以下、本発明による非限定性の実施例を添付図面を参照して述べる。
【００１３】
【発明の実施の形態】
図１の参照番号１は硬質ゼラチンカプセル２に薬剤を計量する機械を示し、各カプセルは底部容器３ａと、この底部容器３ａの開口を閉成する上部容器３Ｂからなっている（図３及び５参照）。
【００１４】
薬剤計量機械１は制御システム３によって制御され、周知の計量ユニット４と、この計量ユニット４の入力側に規則的に連続する空のカプセル２ａの列を供給するカプセル供給ユニット６を含んでいる。この計量ユニット４は、図１の面に対して垂直な軸８の周りに時計方向（図１の図上）に回転すると共に、各カプセル２を吸引力によって受けとり、保持するための多数の垂直座９を有する計量ドラム７と、空のカプセル２ａを開けるための周知の分離ユニット（図示せず）と、上記ドラム７と組み合わされ、各カプセル２ａに所定量の薬剤、この例では粉状薬剤を周知の仕方で供給する多数の周知の計量装置（図示せず）と、各充填済みカプセル２ａを閉成して多数の薬剤充填済みカプセル２ｂを形成するカプセル閉成ユニットとを有している。
【００１５】
更に図１に於いて、カプセル供給ユニット６は前述の規則的に連続した空のカプセル２ａの列を形成する周知のカプセル供給装置１０と、軸８に平行な軸１２を中心に時計方向（図１に関し）回転し、吸引力によって各空のカプセル２ａを受け取り、保持する多数の垂直座１３を有するドラム１１と、軸８、１２に平行な軸１５を中心に反時計方向に回転し、ドラム７、１１に接すると共に、その外側面１４ａに等間隔に形成され、吸引力によって各空のカプセル２ａを受け取り、保持する多数の座１６を含むもう一つのドラム１４とを含んでいる。
【００１６】
更に図１に於いて、薬剤計量機械１は上記計量装置（図示せず）によって各カプセル２ａに供給される薬剤の量を決定する制御ユニット１７と、薬剤の質量が所定の許容範囲内ある薬剤充填済みカプセル２ｂを周知の包装機械（図示せず）に供給すると共に、この範囲に適合しないカプセルを拒絶するカプセル選別ユニット１８とを含んでいる。更に明確に言えば、ユニット１７は上記連続したカプセル２ａの各々を制御すると共に、各空のカプセル２ａの質量及び対応する薬剤充填済みカプセル２ｂの各々の質量を決定する第１及び第２重量測定ユニット１９及び２０を含み、これらユニットは中央処理制御ユニット（ＣＰＵ）２１に電気的に接続され、このＣＰＵ２１が重量測定ユニット１９、２０からの信号に基づいて、薬剤充填済みカプセル２ｂの質量と、対応する空のカプセル２ａの質量との差として各カプセルの薬剤質量を決定する。
【００１７】
重量測定ユニット１９はＣＰＵ２１に電気的に接続する精密天秤２４を収納している重量測定ステーション２３と、この重量測定ステーション２３に或いはそこから多数の空のカプセル２ａを送り出すようにＣＰＵ２１によって制御される移送装置２５とを含んでいる。この移送装置２５はステーション２３に集中するそれぞれの直線路２８、２９に沿って、空のカプセル２ａを送るための周知の供給コンベヤ２６及び周知の積み降ろしコンベヤ２７と、コンベヤ２６とドラム１１との間に間挿され、軸１２及び１５に平行な軸３１を中心に反時計回りに回転し、吸引力によって空のカプセル２ａを受け取り、保持する吸引座３２を有する第１の動力ピックアップ部材３０とを含み、軸３１と同軸であって、且つドラム１１と直線路２８とに接触する円形路に沿って上記部材３０によって移動される。また、移送装置２５はドラム１１とコンベヤ２７との間に間挿され、軸３１に平行な軸３４を中心に回転し、空のカプセル２ａを受け取り、保持する吸引座３５を有する第２の積み降ろし部材３３を含み、軸３４と同軸であって、且つドラム１１と直線路２９とに接触する円形路に沿って移動可能に構成されている。上記部材３０及び３３は、ドラム１１上の座１３と同じ面速度で座３２及び３５をそれぞれ移動させる角速度で相互に丁度良く回転するので、部材３０がカプセル２ａをドラム１１から取り除くと、部材３３はカプセル２ａを重量測定ステーション２３から空席となった座１３に置くように構成されている。
【００１８】
また、ユニット１９はドラム１４の所でカプセル２の送路に沿って位置する容量型センサ３６（図１、３、４参照）を含み、空のカプセル２ａの各々について、その質量に関する第１信号と、座１５にカプセルが無いことを示す第２のゼロ（無負荷）信号をＣＰＵ２１に連続的に供給する。
【００１９】
図３及び４に示すように、センサ３６はドラム１４に対向する開口３９を有する外側ケース３８と、２つのアーマチュアとを含み、これらアーマチュアの一方はドラム１４の外側垂直部分４０によって移動可能に形成され、他の一つは金属板４１によって固定状態に形成される。この金属板４１は開口３９を閉じているプラスチック要素４２に一体に接続され、ドラム１４の表面１４ａに対向して延在し、且つ外側対向表面１４ａに関して、カプセル２の横寸法（外径）より大きい所定距離だけ表面１４ａから離れた凸面４３として形成される。表面１４ａ及び４３はチャンネル４４を定義し、このチャンネル内を空のカプセル２ａがドラム１４によって連続的に移送される。空のカプセル２ａがチャンネル４４を通ると、各カプセルはセンサ３６の容量に変化を生じさせる。周知の通り、この変化はアーマチュア間に間挿される手段の誘電率に依存し、この例の場合、空のカプセル２ａの誘電率と質量によって影響を受ける。更に明確に言えば、カプセル２ａがアーマチュア（図３及び４参照）の間に来た時センサ３６の容量は次式によって表される。
Ｃ＝Ｃ₀ ×（１＋Ｋ×ｍ） （１）
ここで、Ｃは上記条件に於けるセンサ３６の容量、Ｃ₀ は無負荷時のセンサ３６の容量、ｍは空のカプセル２ａの質量、Ｋは主に空のカプセル２ａの誘電率に依存する係数である。
【００２０】
従って、係数Ｋに値を与えて式（１）を用いれば、センサ３６を介して各カプセル２ａに関して、第１の無負荷時の値ｄ_1V、及びアーマチュア間に空のカプセル２ａがある時の第２の値ｄ_1Cが決まれば、質量ｍの値を決めることが出来る。重量ｍ_C は次式によって値Ｖ_1C＝（ｄ_1C−ｄ_1V) に関係付けられる。
ｍ_C ＝Ｖ_1C／Ｋ_1C （２）
【００２１】
再び図１を参照するに、計量ユニット４の出力点に於いて、各薬剤充填済みカプセル２ｂはドラム７によってユニット２０に送られる。このユニット２０はユニット１９と同様に構成されていて、軸８及び１５に平行な軸４７を中心に反時計周りに（図１上で）回転するドラム４６を含んでいる。ドラム４６はドラム７に接すると共に、その外側面４６ａに吸引力を使ってそれぞれの充填済みカプセルを受け取り、保持する等間隔に形成した多数の座４８を含んでいる。
【００２２】
また、ユニット２０は薬剤充填済みカプセル２ｂの重量を量る精密天秤５０を収納する重量測定ステーション４９を含んでいる。この天秤５０は電気的にＣＰＵ２１に接続されると共に、ドラム４６から多数の薬剤充填済みカプセル２ｂを連続して取り外し、それを天秤５０に送る取出し／送り装置５１によるカプセル２ｂの供給を受ける。図２に示すように、この装置５１は導管５２を含み、その出力口は天秤５０上に延び、その入力口はドラム４６垂直金属部５３の下側に位置して、それぞれの座４８の内部に収納された薬剤充填済みカプセル２ｂを連続して受け取る。薬剤充填済みカプセル２ｂは、ＣＰＵ２１によって制御される圧力空気システム５５と、ノズル５６を含む圧力空気放出システム５４（図２及び５参照）によってドラム４６から導管５２の入力口に移される。ノズル５６は導管５２の入力口に対向するドラム４６の側面にある固定支持板５４ａに接続され、圧力流体の流れをカプセル２ｂに向けて放出し、カプセルを導管５２の入力口に送る。最後に、取り出し／送り装置５１は、重量を測った薬剤充填済みカプセルを天秤５０から受け箱５８に送るために、天秤５０の近くに設けた圧力空気放出部材５７を含んでいる（図２参照）。
【００２３】
また、重量測定ユニット２０はセンサ３６とその幾何形状、動作に於いて同様な容量型センサ５９（図１及び２参照）を含み、このセンサもまたＣＰＵ２１に電気的に接続されている。更に明確に言えば、容量型センサ５９はドラム４６の部分５３によって定められる可動アーマチュアを含み、薬剤充填済みカプセル２ｂの質量を検出するとき、その容量はカプセルの誘電率によって影響を受けるだけではなく、薬剤の誘電率によっても影響されるため、センサ５９は次式に等しい値Ｖ_t を読み取る。即ち
Ｖ_t ＝Ｖ_C ＋Ｖ_P （３）
それ故、
Ｖ_2t＝Ｋ_2C×ｍ_C ＋Ｋ_2P×ｍ_P （４）
ここで、Ｖ_t ＝（ｄ_2P−ｄ_2V) 、ｄ_2Pはカプセル２ｂがある時の測定値、ｄ_2Vはカプセル２ｂが無いときの測定値、Ｋ_2C及びＫ_2Pはそれぞれ空のカプセル２ａ及びその中の薬剤に関する係数、ｍ_P は薬剤の質量を示す。
【００２４】
特に、標準的に計測されている材料の誘電率は２から５の範囲にあるのに対して、水は約８０という高い誘電率εを持っているため、容量型センサは湿度に対して高い感度を示すことが知られている。それ故、センサの水に対する感度は、乾燥した薬剤に対する感度よりも少なくとも一桁大きく、従ってほんの僅かな湿度によっても影響を受ける。
【００２５】
通常、産業用に使用されるゼラチンカプセルは、約１５％の水分を含んでおり、そのためこの水分は全容量変化の少なくとも３／４の要因ともなる測定値の主要素を構成している。
【００２６】
薬の製剤は通常、カプセルの湿度分よりは低く、ロット毎に変化する湿度分を含む要素を含んでいて、容量型センサの相関因子（感度）は変化するから、各薬剤毎に感度を校正し、各ロットの初めに感度校正を反復する必要がある。しかし、制御下とは言え、湿度変化は初期設定に影響を与える。
【００２７】
図６は、空のカプセル及び薬剤内容に関して、両者の質量を異にする多くの薬剤充填済みカプセルの通路際に設けた容量型センサの典型的な動作を示すグラフである。この図に見られるように、薬剤質量の変化が空のカプセル質量の変化より大きくても、測定結果に与える変化は小さい。
【００２８】
その理由は係数Ｋ_C 及びＫ_P の可成りな差、即ち主として薬剤とは違うゼラチンの湿度分（薬剤の非常に低い湿度分に較べて、ゼラチンは約１５％の水分を含んでいる）に起因しており、そのため薬剤に対する感度はゼラチンに対するものより３〜４倍も低くなる。
【００２９】
それ故、Ｖ_C は空のカプセルの質量変化によって大きく変化し、Ｖ_P 項はＶ_C 項に較べて変化が少なく、全体の測定結果Ｖ_t はＶ_C 項の変化によって有意な影響を受けることはなく、もしカプセルがその湿度分に関して異なれば、測定結果Ｖ_C は係数Ｋ_C の変化によって大きく変化する。事実、Ｖ_C に関連する測定結果の大きさと変化の両者は、Ｖ_P の測定結果と変化とに類似している。
【００３０】
従って、全測定結果Ｖ_t だけを与えて、成分Ｖ_P を算出し、それから計量した薬剤の質量を出すことは極めて難しいことは明らかである。
【００３１】
従来の容量型システムでは、平均感度係数Ｋ_m を用いて総体質量を測り、其処から一定の風袋値を差し引いて正味質量を決定している。単一測定による場合、係数Ｋ_P の決定を可能にする更に複雑な校正技術を用いても、ゼラチンの寄与度と薬剤の寄与度を区別することは不可能なため、計量した薬剤の量を正確に決めることは出来ない。
【００３２】
従来システムは、カプセルがその名目質量から大きく異なる時、そのカプセルを確定はするが、少量の薬剤を計量する際、例えば薬剤の測定値が空のカプセルの測定値より低くなるような場合、そのカプセルを正確に選別しない。
【００３３】
例：
名目質量が約１００ｍｇであるＯ−サイズカプセルの場合、センサの対薬剤感度は対ゼラチン感度より４倍低く、カプセル質量の許容量を±５ｍｇ（典型値）と仮定すると、薬剤量評価の際のセンサによる誤差は約±２０ｍｇとなる。もし、カプセルに１００ｍｇの薬剤が充填すると、センサの真性誤差は薬剤量の評価に於いて２０％の不確定さに帰着し、このことは±２０％の公式薬局方限界から見て、全く受け入れ難いものである。現行ではは±５％の領域に於ける選択性を持つ制御を目指しており、そのためシステムの範囲を４００〜５００ｍｇ（完全充填カプセルに対応）の範囲の調剤に限定している。
【００３４】
本発明によるシステムは誤差を大きく低減し、部分充填カプセルの場合さえも信頼の置ける処理を可能にするものである。
【００３５】
上記式（２）及び（４）を組み合わせることによって、２つのセンサからの値及び係数Ｋ_1C、Ｋ_2C、Ｋ_2Pの関数として薬剤質量ｍ_P を与える次式が得られる。
ｍ_P ＝（Ｖ_2t／Ｋ_2P) −｛Ｖ_1C×Ｋ_2C／（Ｋ_2P×Ｋ_1C）｝ （５）
【００３６】
いま、便宜上α＝Ｋ_2C／Ｋ_1Cと仮定すれば、次式が与えられる。
ｍ_P ＝（Ｖ_2t−αＫ_1C) ／Ｋ_2P （６）
【００３７】
それ故、ここでαは感度Ｋ_1CとＫ_2Cの比を示し、２つのセンサが事実上同じであるときには、この比は通常１に近い。αが測定した製品（ゼラチン）特性の変化によっては変化しないことを示すのは容易である。事実、何れの場合にも、感度Ｋ_1CとＫ_2Cの両者は同等に影響を受けるから、その比は変わらない。
【００３８】
従って、２つのセンサと式（６）を使用すれば、薬剤の質量測定はカプセルを形成しているゼラチンの質量にも、またセンサのゼラチンに対する感度にも依存せずに独立することになる。
【００３９】
再度、図１に立ち返って見よう。一度チェックを受けた薬剤充填済みカプセル２ｂはドラム４６によって選別ユニット１８に送られる。このユニットは圧力空気式構成を採っていて、圧力空気システム５５に接続され、第１出力口を含んでいる。そして、この出力口を介して所定の許容範囲内にある薬剤質量を充填した全てのカプセル２ｂが包装機械（図示せず）に供給される。選別ユニット１８は更に２つの出力口６１、６２及び装置５４（図５）と実質的に同様な圧力空気放出装置６３、６４を含み、ＣＰＵ２１の制御下にあるシステム５５によって作動され、最大許容値以上、及び最小許容値以下の薬剤質量を充填したカプセル２ｂをそれぞれの出力口６１、６２に供給する。
【００４０】
ここで、薬剤計量機械１の動作の説明に入るが、初めにカプセル２又は測定する薬剤が変る毎に繰り返す必要のある計量機械１の設定段階について説明し、次ぎに各カプセル２の薬剤質量の決定段階について説明する。
【００４１】
機械１の設定及び実際の生産サイクル中、カプセル供給装置１０は規則的に連続した空のカプセルの列を供給し、ドラム１１、１４、７、４６の大きさ、及びそれぞれの座の間隔は、ドラム１１、７の座１３、９の全てがそれぞれカプセルを含み、一方、ドラム１４、４６上では、カプセルは交互の座、即ち各々２つの隣接カプセルの間の空座１６、４８に入るように設定する。次いで、センサ３６及び５９の係数Ｋ_1C及びＫ_2Cの初期値を、空のカプセル２ａだけを装着した機械１を稼働、即ち計量ユニット４を稼働させずに、センサ３６、５９によって所定数の空のカプセルを測定し（質量の関数として）、同じ空のカプセル２ａの実際質量を天秤２４及び５０によって決定することによって決める。各空のカプセル２ａに対して、それぞれの係数Ｋは次式によって決められる。
Ｋ_1C＝ｍ_C ／Ｖ_1C及び Ｋ_2C＝ｍ_C ／Ｖ_2C （７）
【００４２】
より高い精度を得るためには、平均測定値を使用する。この平均値は質量の平均値及びカプセルを含んだ座に於いてセンサで測った平均値を上記の式に代入することによって得ることが出来る。
【００４３】
カプセル２ａが供給されると、ユニット１９は周期的に稼働し、空のカプセル２ａはコンベヤ２６及び部材３０によってステーション２３に送られ、天秤２４によってその重量が測定され、重量測定の済んだカプセル２ａはドラム１１上に戻され、センサ３６及び５９によって測定される。各空のカプセル２ａがセンサ３６及び５９によって測定（質量の関数として）された後、両方のセンサ３６及び５９は、カプセルのない状態のゼロ値、即ち測定されたカプセル２を収納している座に隣接する空の座が通過するセンサ３６及び５９のアーマチュア間の通路に関する値をＣＰＵ２１に供給する。
【００４４】
この時点では、薬剤計量機械は計量ユニットと共に稼働しており、対薬剤感度係数Ｋ_2Pの初期値は、先ず初めにセンサ５９によって有意な数の薬剤充填済みカプセル２ｂの質量が測られ、次ぎに同じ薬剤充填済みカプセル２ｂの各々の質量が天秤５０によって測られ、最後に式（４）によって決定される。係数Ｋ_1C及びＫ_2Cに関しては、係数Ｋ_2Pの平均値がより高い精度で計算され、各充填済みカプセル２ｂがセンサ５９によって決められた後、センサ５９は各座にカプセル２ｂが無い状態に対応するゼロ値をＣＰＵ２１に送る。既に述べたように、各カプセル２ａはコンベヤ２７及び部材３３によってセンサ３６に送られ、このセンサは信号ｄ_1C及び関連するゼロ値ｄ_1Vをユニットに供給する。この時点で、当のカプセル２ａは計量ユニット４によって薬剤を充填され、センサ５９に送られ、このセンサは前述のように薬剤充填済みカプセル２ｂの質量を決定すると共に、対応する信号ｄ_2t及びゼロ信号ｄ_2VをＣＰＵ２１に供給する。この時、選別ユニット１８は稼働しておらず、当の薬剤充填済みカプセル２ｂはシステム５２によって導管５２を介して天秤５０に送られ、この天秤はそのカプセルの質量を測って、対応する信号をＣＰＵ２１に送る。上記の動作は所定数のカプセルについて反復される。その後、ＣＰＵ２１は上記のデータに基づいて、カプセル及び薬剤に関する係数Ｋ_C およびＫ_P の値を再計算し、これら係数Ｋ_C 及びＫ_P の平均値を求めた後、再計算したＫ_C 及びＫ_P の値の関数としてセンサ３６及び５９を校正、又はリセットする。
【００４５】
実際の使用時には、空のカプセル２ａはセンサ３６を介して連続的に供給され、センサ３６は各カプセル２ａ毎に、それが座にあるときの第１信号ｄ_1Cと、それが座に無いとき、即ち重量測定されたカプセル２ａを載せた座に隣接した空の座１６が、センサ３６を通る通路に関する第２の信号ｄ_1VとをＣＰＵ２１に連続供給し、ＣＰＵ２１はセンサ３６から受信した信号に基づいて、空のカプセル２ａの値Ｖ_1Cを決定する。
【００４６】
ユニット１９によって重量測定されたカプセル２ａは、周知の仕方で開放され、この開放カプセルが計量ユニット４を通過する際、その底部容器３ｂに薬剤が計量され、ここでカプセル２ａは閉じられてセンサ５９に送られ、センサ５９は薬剤充填済みカプセルが座にあるときの第１信号Ｖ_2tと、センサ３６と同様に、座４８内に充填済みカプセル２ｂが無い状態に対応する第２のゼロ信号Ｖ_2VをＣＰＵ２１に供給する。
【００４７】
ＣＰＵ２１はセンサ５９から受信した信号の関数として、薬剤充填済みカプセル２ｂのパラメータＶ_2tを決定し、式（６）を用いてカプセル２ｂの薬剤質量を決定し、この薬剤質量を記憶されている最大許容値及び最小許容値と比較し、薬剤質量が許容範囲内に在れば、カプセル２ｂを出力口６０に送り出して、包装機械（図示せず）に供給する。
【００４８】
逆に、薬剤質量が許容範囲内に入らない場合には、ＣＰＵ２１は薬剤質量が最大許容値以上か又は最小許容値以下かによって、装置６３又は６４を作動させる。上記の工程はカプセル供給装置１０によって供給される各カプセルについて反復される。
【００４９】
正味質量計算方法の概略を図７のフローチャートに示す。
【００５０】
それ故、薬剤計量機械１のコントロールユニット１７は、空のカプセル２ａ及び薬剤充填済みカプセル２ｂの質量、並びにその直接質量差によってカプセル２の薬剤２内容を正確に決めることによって、各カプセル２の薬剤質量を決めるだけではなく、極めて高い精度で薬剤質量を決定する。また、薬剤の質量は製造サイクル中継続的に校正され、常にカプセル及び薬剤内容のその時点、時点に於ける特性に基づいて作動するセンサ３６及び５９によって、更に精度良く決定される。
【００５１】
ここに記載し、また図示した薬剤計量機械１は、本発明の範囲を超えることなく改変が可能であることは明らかである。特に、精密天秤２４、５０の一方は省略しても良く、また欠陥を持っていたり、又は他の空のカプセルの平均特性からは大きく外れている空のカプセル２ａを拒絶するために、センサ３６と計量ユニット４との間にもう一つのカプセル選別ユニットを設けても良い。この場合、付加したカプセル選別ユニット２２は、計量ユニット４を不能化する適当な信号をＣＰＵ２１に供給し、上流で拒絶された空のカプセル２ａによって空となった座に薬剤が計量されないようにしなければならない。
【００５２】
更に、ここで述べた容量型センサ３６及び５９に対する改変に加えて、可動アーマチュアを固定アーマチュアに代えれば、ここで述べているものとは違った動作をする違った形のセンサが得られる。
【００５３】
本発明による方法は、所望の平均正味質量（理論正味質量）を維持する調剤調整要素を作用させることによって自動的に計量機械を補正する、所謂自己調整処理工程を提供する。
【００５４】
従来のサンプリング法を用いるシステムとは違って、本発明による方法は製造された全てのユニットを測定するから、その動作は速く（従来、数分のオーダーだったものを、数秒でこなす）、調剤に影響する薬剤の特性（例えば密度）の如何なる変化にも速やかに対応することが出来る。
【００５５】
本発明によるシステムの重要な利点は、薬剤計量機械がその始動段階（薬剤をセットしている時）及び最終段階（薬剤が尽きた時）に於いてさえ正確な薬剤計量を行うことが出来、従って薬剤を全て使い果たすことを可能にするから、製造開始及び終了時に生ずる通常の薬剤浪費を低減することが出来る。
【００５６】
また、測定と選択機能の同時に実行するため、製造開示及び終了時の過渡期に於いても、所定の許容範囲外にあるカプセルが受け入れられることはない。
【００５７】
平均値は、天秤で測ったサンプルカプセルの実質量と常に関係付けられているセンサによって計測されるため、精度調整は極めて高く、最良の統計的質量制御システムによるものに匹敵する。
【００５８】
システムによって検出された実平均質量と所望の理論的質量との間の差が統計的に有意である（以下に明記する意味に於いて）ときは何時でも、質量は自己調整され、周知の方法で現在用いられている従来の統計システムに一般に採用される。（図８参照）
【００５９】
決定される実平均質量の信頼度は明らかに測定システムの精度に依存し、また測定量の変化（標準測定偏差）及びサンプルグループの大きさにも依存する。本発明のシステムによって決定される平均質量値は事実上、薬剤計量機械による将来生産の平均値を統計的に評価することに等しい。
【００６０】
統計技術を用いれば、実（未知）平均質量値を“妥当な確実性”で見出すことが出来る区間、所謂“信頼区間”の分析的決定が可能である。即ち、この信頼区間は実平均質量値が、通常可成り高い確率で其処に入ると期待される限界範囲を表す。統計的に、信頼区間はまさしく本発明のシステムに於いて行われているスチューデントｔ−分布を用いて最も良く評価され、９５％台の信頼度が得られる。
【００６１】
実平均質量を含むと合理的に期待される区間は、サンプルグループを検証し、以下の十分に高いｎの値について成立する近似式を用いて推定できる。
μ＝ｘ±２ｓ／ｎ^1/2 （８）
ここで、ｓは標準測定偏差、ｘは測定の平均値、ｎは実施した測定の数を示す。測定誤差は標準偏差ｓの増加に寄与する方向で絶対的に式に含まれるが、高精度システム（例えば、分析用天秤）を使用する場合には無視できる。しかし、例えば容量型センサ等の精度の低いシステムを使用した場合には無視することは出来ない。
【００６２】
式（８）に示すように、平均質量値に関する不確実性（即ち、信頼区間）は、サンプルグループの大きさｎを増加させれば減少していく。サンプルグループｎが小さい場合、統計的不確実性は、正確な測定システムを全体として不必要なものとしてしまうほど重要になる。
【００６３】
それ故、従来の統計システムは通常、測定時間の増加に繋がるサンプルグループの大きさを増加させるから、介入応答(intervention response) と精度調整との間で困難な処理を伴うことになる。サンプルグループに対して生産を１００％制御する場合、天秤に較べたセンサの不正確さは、センサが実施した多数の測定結果として得られた大きな統計的確実さによって十分に補償される。
【００６４】
以下、数値例によって、この間の事情をもっとはっきりさせよう。
【００６５】
いま、薬剤計量機械は精度（標準偏差）を名目質量の１％（ｓ＝５ｍｇ）として、薬剤５００ｍｇをゼラチンカプセルに計量すると仮定する。また、簡単のため、空のカプセルの質量変化は無視できる（全カプセルは同質量）と仮定する。
【００６６】
統計的制御の場合、カプセル１００個のサンプルグループは約１ｍｇの統計的不確定さで推定実平均質量を与える（信頼区間Ｉｃ＝２×５／１０＝１ｍｇ）。
天秤によるカプセル１００個の重量測定には時間が掛かりすぎるから（数分）、サンプルグループを１０個に減少しても、その時の統計的不確定さは３ｍｇになる。この場合、統計的誤差が天秤の精度を十分に越えている以上、高精度の天秤は不必要となる。その上、精度を上げた測定には多くの時間を要するから、事態を更に悪くする。
【００６７】
逆に、本発明の方法、即ち容量型センサを用いる方法は、天秤よりも少なくとも１００倍も早い割合で測定するから、統計的誤差は少なくとも１０分の１に減少し、従って無視することが出来る。事実、測定誤差（個々の測定の反復性）が５ｍｇである場合、カプセル１０００個のサンプルグループの推定平均値に関する不確定さは、何れにしても数十分の１ｍｇ内に入るだろう。測定誤差のために、センサによって“判断される(seen)”標準偏差は、５ｍｇに対して７．５ｍｇによるから、これは統計的不確定さが、Ｉｃ＝２×７．５／３０＝０．５ｍｇであることを意味する。従って、本発明による方法は、統計システムが数ユニットを測定するのに掛ける時間と同じ時間で、１０００個の測定を可能にするものであることを指摘しておく。
【００６８】
それ故、多数の測定を実施する際、その平均質量の精度は主として校正誤差に影響される。これに反して、個々の測定の反復性は僅かな重要性しか持たない。
本発明によるシステムは、既に初期の高い精度に対して校正され、自己校正機構によってその後調整、維持される。
【００６９】
言い換えれば、本発明による方法は高い精度と、早い介入応答を提供する。即ち、十分に大きいサンプルグループ（校正用）を正確に測定することによって高い精度を保証し、１００％の生産制御によって早い介入応答を確実に得るようにしている。実際問題として、本発明によるシステムは如何なる統計システムの介入応答よりも少なくとも一桁大きい介入応答を可能にし、一方、精度に関しては、たとえ統計システムよりは高くないとしても、少なくともそれと同等の精度を確実に得られるようにする。
【００７０】
本発明が採用する質量調整方法は正確な統計原理に基づいており、従って統計的不確定性がある場合の調整を避け、計量の安定性を損なう付加的外乱要因の導入を防止している。
【００７１】
一般に、実際の平均質量は理論値からの非常に小さいな偏差に応じて修正されるが、事実上は機械的及び物理的要因による実質上の限界が存在し、それ以下の更に小さい修正は行われない。
【００７２】
言い換えれば、本発明によるアルゴリズムは、システムによって推定される正味質量を含み、平均質量及び標準偏差を計算して信頼区間を推定する。
【００７３】
従って、名目上の生産質量が信頼区間内に在れば、修正は行わず。反対に、理論質量が信頼区間外にある場合には、修正が行われる。
【００７４】
同様に、センサの自己校正は、サンプルグループの平均質量とシステムによって計算した平均質量との間の差が統計的に有意である場合に作動され、その場合、センサの感度係数を修正するため、信頼できる正確な天秤測定が用いられる。
【００７５】
天秤測定によるサンプルの平均質量値と、センサによって計算された質量の平均値の両者は、未知の実平均質量μの統計的推定値を構成し、その精度は前述のように、測定システムの精度、測定量の変動性、及び実施した測定の数に依存する。
【００７６】
上記の推定平均値を基に、未知の平均質量値が明確な、そして通常可成り高い確率で入ることが期待される区間−前述の所謂“信頼区間”−を解析的に決定することが可能である。
【００７７】
平均値１及び平均値２が演算平均正味質量であって、平均値１は天秤測定によるサンプル重量から平均風袋（空カプセルの質量）を差し引いて計算し、平均値２はセンサ測定から計算したものである場合、２つの平均値の差の絶対値、｜平均値１−平均値２｜が２つの２分の１信頼区間の和より大きいとき、推定値は統計的に（例えば、９５％程度の確率で）異なると言える。
【００７８】
以下、相対アルゴリズム（概略を図８のフローチャートに図示）について述べる。
１．多数のサンプルを天秤測定すると同時に、センサ測定を実施し、事前に決定した感度係数を用いて正味質量を計算する。
２．重量測定したサンプル及び計算した正味質量の平均質量及び標準偏差を計算する。重量測定したサンプルが薬剤充填済みカプセルであれば、その質量は風袋込み総対質量であって、正味質量は其処から空のカプセル（風袋）の平均質量を差し引くことよって推定される。
３．これら２つの計算された平均質量に対して、スチューデントｔ−検査を適用する。そして、これらが有意に異なっていれば、センサはその薬剤感度を修正するため自動的に校正され、処理は最初からやり直される。
【００７９】
更に進んだ形の方法は変動性平均質量を用いて実行される。即ち、この方法では、平均値は最後に行われた測定に関して計算される。測定数が必要な数に達すると、変動性平均質量は比較され、新たに重量を測定したサンプルの各々は、最初のものを消した後、既に記憶されているものに追加され、そして同様にサンプル重量を測定したとき得た新たな正味質量は、前に得られたものを消した後、他のものに追加される。
【００８０】
しかし、センサは分析用天秤によって最小数のサンプル重量を測った後に自動的に校正されると言う意味で、最小介入閾値が存在する。
【００８１】
それ故、次のことが推論される。
− 最小介入閾値を除けば、重量測定したサンプル質量の分布及び本発明のシステムによって計算された正味質量の分布に実質的に依存する正確な自己校正閾値（即ち、常時有効な単一値）は無い。一般に、センサは非常に小さい偏差に応じて校正される。
− 本発明によるシステムはセンサ５９を高精度に校正し、如何なる修正も不確定なデータに基づいて行われることを厳密に統計的に防止する。
【００８２】
更に、本発明の測定システムは似てはいるが同一ではない多数の測定用容量からなっていて、この測定用容量を形成するの２つのアーマチュアの一方は事実上可動に構成され、幾何形状的には僅かに異なる多数の測定用の座を含んでいる。
【００８３】
これらの違いは、センサが測定用容量の寸法に対して高い感度を示すため、測定に可成りな影響を与えるから、適当なアルゴリズムによって補償しなければならない。
【００８４】
前述のように、幾何形状的及び構造上の理由の最たるものは、座１６、４８が形成されているドラム１４、４６（図１）に見られる不可避的な偏心率であって、種々の測定位置は異なる無負荷容量値を示す。しかしこの違いは、理論的に個々のアーマチュアに対応する個々の座１６、４８の無負荷容量を個々に測定することによって消去することが出来る。
【００８５】
このため、個々の座１６、４８の無負荷容量、即ちカプセルも薬剤も載せていないときの容量を十分に何回も繰り返して計測し、各座１６、４８の平均容量値を計算し、測定誤差を消去する。
【００８６】
システムの動作中、例えば不規則な熱膨張によって、可動アーマチュアもまた位置的に変形する。
【００８７】
座１６、４８はそれぞれ常にカプセルと接しているため、直接測定は不可能で、位置的パラメータの変動は無負荷容量値の計算精度を害する。前述の方法は座から直ぐ上流及び直ぐ下流にあるドラム上の測定を個々に用いて各座を補償する。この技術は如何なる動的、形状的不規則性から来る問題の殆どを解決する。
【００８８】
測定はシステムが正常な動作をしている際に行われ、座１６、４８から直ぐ上流及び直ぐ下流にある部分を測定することによって、座１６、４８の無負荷容量値を算定することにあり、この測定の平均値は位置的変動がある場合に於いてさえも、座１６、４８の容量に関し十分に正確な近似を与える。
【００８９】
座１６、４８の間にある幾何学的差異、即ちドラム１４、４６の偏心率から来るアーマチュア間の距離に関する差異のため、感度係数Ｋ_P は座毎に僅かに異なっている。
【００９０】
それ故、より高い測定精度は各座１６、４８に関する感度を計算することによって達成される。
【００９１】
これを実施するため、センサ３６、５９による測定の平均値及び天秤５０で重量測定したサンプルの平均質量から決まるＫ_P の値を全ての座１６、４８に対して使用する。各測定位置は十分な数の実質量測定を与えるから、各位置でのＫ_P の値は正確になる。
【００９２】
動作中、本発明の方法はカプセルの質量だけではなく、測定に関連するドラム４６上の座４８を決定する。各座４８に関して十分な数のカプセル重量が測定されると、座４８に関する測定の平均値と同座４８の平均質量との比を計算することによって、平均係数が次式によって修正される。
Ｋ_Pi＝ｖ_Pi／ｍ_Pi （９）
式中、ｖ_Piはｉ−番目の位置に関する測定の平均値を示し、ｍ_Piはｉ−番目の位置に関し、対応して重量測定されたカプセルの平均質量を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による薬剤計量機械の好適実施例を示す概略図である。
【図２】図１のII−II線側から見た側面図である。
【図３】図１の細部に関する拡大断面図である。
【図４】図３のIV−IV線に沿って取った断面図である。
【図５】図２の細部に関する断面図である。
【図６】カプセル及び薬剤質量の関数としてセンサ容量の変化を示す図である。
【図７】カプセルの中身薬剤の質量を決定する工程のフローチャート図である。
【図８】薬剤質量の決定に統計方法を適用した場合のフローチャート図である。
【符号の説明】
１…薬剤計量機械
２…硬質ゼラチンカプセル
２ａ…空のカプセル
２ｂ…薬剤充填済みカプセル
３…制御システム
４…計量ユニット
６…カプセル供給ユニット
９、１３、１６、３２、３５、４８…座
１０…カプセル供給装置
１１、１４、４６…ドラム
１７…制御ユニット
１８…カプセル選別ユニット
１９、２０…重量計測ユニット
２１…中央処理制御ユニット（ＣＰＵ）
２３…重量測定ステーション
２４、５０…天秤
２５…移送装置
２６…供給コンベヤ
２７…積み降ろしコンベヤ
３６、５９…容量型センサ
３７…カプセル送路
４０、５３…第１アーマチュア
４１…第２アーマチュア

Claims (15)

1. 各薬剤毎にその質量に関する信号を発生するセンサ（３６、５９）に対し、送路（３７）に沿って、連続的に送られる薬剤の重量を計測する方法であって、多数の薬剤の質量を直接決定する第１の段階と、前記多数の薬剤の質量の関数としてセンサ（３６、５９）を校正する第２の段階と、前記センサ（３６、５９）によって薬剤不在時に対応する基準信号を決定し、該基準信号に基づき前記センサ（３６、５９）の無負荷時の読みを修正する第３の段階とを含むことを特徴とする方法。
2. 前記基準信号の決定及び前記センサ（３６、５９）の無負荷時の読み修正は周期的に実施される請求項１に記載の方法。
3. それぞれの薬剤充填済みカプセル（２ｂ）の内容を明確に決めるため前記送路（３７）に沿って、空のカプセル（２ａ）に計量した薬剤の重量を測る請求項２に記載の方法であって、各空のカプセル（２ａ）を測定する段階と、薬剤充填済みカプセル（２ｂ）を測定する段階と、これら測定結果から処理手段（２１）を介して前記薬剤の質量を決定する段階を含む請求項２に記載の方法。
4. カプセルの推定正味質量を収集し、且つ推定正味質量の平均質量及び標準偏差を計算して、式μ＝ｘ±２ｓ／ｎ^1/2 の最終項が示す信頼区間を定め、もし名目生産質量が信頼区間内に入らない場合は、センサ（３６、５９）を調整する請求項１に記載の方法。
5. 天秤（５０）で測ったサンプル重量から平均風袋を差し引いて計算した第１平均値１、及びセンサによる計測値から計算した第２平均値２との差｜平均値１−平均値２｜が２つの２分の１信頼区間の和より大きいとき、推定値は統計的に異なるため、センサ（３６、５９）は調整される請求項４に記載の方法。
6. 座（１６、４８）に於ける前記センサ（３６、５９）の無負荷時容量は前記座（１６、４８）の近隣領域に於いて決定される請求項４に記載の方法。
7. 座（１６、４８）に於ける前記センサ（３６、５９）の無負荷時容量は前記ドラム（１４、４６）の偏心率を考慮して決定される請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
8. 所定の送路（３７）に沿って薬剤を連続的に送る搬送手段（１１、１４）及び薬剤の重量を測る少なくとも１つの重量計測ユニット（１９、２０）を含み、該重量計測ユニット（１９、２０）が前記送路（３７）に沿って位置すると共に、薬剤の質量に関連した信号を発生する少なくとも１つのセンサ（３６、５９）を含む薬剤計量機械であって、前記重量計測ユニット（１９、２０）は、多数の薬剤の質量を直接決定する直接重量測定手段（２４、５０）と、前記センサ（３６、５９）を制御すると共に、前記直接重量測定手段（２４、５０）によって決定される質量の関数として前記センサ（３６、５９）を校正する制御手段（２１）を含んでいることを特徴とする薬剤計量機械。
9. それぞれ薬剤充填済みカプセル（２ｂ）を形成するため、前記送路（３７）に沿って空のカプセル（２ａ）に計量した薬剤の重量を測る請求項８に記載の機械であって、各空のカプセル（２ａ）を測定するための第１重量測定アセンブリ（１９）と、各薬剤充填済みカプセル（２ｂ）を測定する第２重量測定アセンブリ（２０）と、これら測定結果から各カプセル内の薬剤質量を決定する処理手段（２１）とを含み、前記第１及び第２重量測定アセンブリ（１９、２０）の少なくとも一つは前記重量測定ユニット（１９、２０）を含む機械。
10. 前記第１及び第２重量測定アセンブリはそれぞれ前記重量測定ユニット（１９、２０）を含む請求項９に記載の機械。
11. 前記センサ（３６、５９）は各々対面する第１のアーマチュア（４０、５３）及び第２のアーマチュア（４１）を含み、前記搬送手段（１１、１４）は前記第１のアーマチュア（４０、５３）と前記第２のアーマチュア（４１）との間に前記カプセル（２）を送る動力付コンベヤ（１４、４６）を含んでいる請求項８に記載の機械。
12. 前記第１のアーマチュア（４０、５３）は可動アーマチュアである請求項１１に記載の機械。
13. 前記可動アーマチュアは、前記コンベア（１４、４６）の部分（４０、５３）によって形成される請求項１２に記載の機械。
14. 前記動力付コンベア（１４、４６）はそれぞれの軸（１５、４７）を中心に回転する動力付ドラム（１４、４６）を含み、該ドラム（１４、４６）はその外周部にそれぞれカプセル（２）を保持する、等間隔に設けた多数の座（１６、４８）有し、前記ドラム（１４、４６）の周部（４０、５３）は可動アーマチュアを形成する請求項１１から１３の何れか１項に記載の機械。
15. 前記座（１６、４８）は吸引座である請求項１４に記載の機械。

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