JP3899542B2 - Optically active bidentate phosphine ligand palladium complex - Google Patents
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【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体及びその用途に関する。
【０００２】
本発明の新規な光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体は、医薬品の製造中間体である光学活性β−ヒドロキシケトン類を製造する際に、触媒として用いることができる。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
近年、遷移金属錯体を触媒として用いる有機合成反応は精力的に開発されており、中でも光学活性二座ホスフィン配位子との組合せによる不斉合成は、望みとする光学活性体を効率的に得る方法として活発に研究がなされている。例えば、遷移金属としてパラジウムを用いる不斉触媒の開発はこれまでに幾つか報告されており、下記の（Ａ）の構造を有するPd(BINAP)2や（Ｂ）（Ｏｚａｗａ，Ｆ．；Ｋｕｂｏ，Ａ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｙ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９９３，１２，４１８８）等が知られているが、光学活性二座ホスフィンを配位子として持ち、さらに水分子又は水酸基が配位したパラジウム錯体は知られていない。
【０００４】
【化８】
光学活性β−ヒドロキシケトンを得る触媒的不斉アルドール反応は、光学活性ルイス酸触媒によるシリルエノールエーテル、ケテンシリルアセタール又はケテンシリルチオアセタールとアルデヒドとの縮合反応である。たとえば（ａ）Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ｈ．Ｉｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｍｏｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４；Ｖｏｌ．３，Ｃｈａｐｔｅｒ２．（ｂ）Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ｈ．Ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｐｅｒｇａｎｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｖｏｌ．２，Ｃｈａｐｔｅｒ１．５〜１．９などの文献に報告されている。しかし、これら不斉ルイス酸触媒によるアルドール反応では、極めて高い不斉収率が報告されているものの、ルイス酸の性質上、医薬品の製造において様々な酸素官能基等に親和性をもつことが予想され、このような反応を複雑な化合物に適応する場合には困難が予想される。
【０００６】
一方、様々な酸素官能基等に親和性をもたないと予想される遷移金属エノレートを経る触媒的不斉アルドール反応に関しては、Ｒｅｅｔｚ，Ｍ．Ｔ．；Ｖｏｕｇｉｏｕｋａｓ，Ａ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，７９３．Ｒｏｏｓ，Ｇ．Ｈ．Ｐ．；Ｈａｉｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｒａａｂ，Ｃ．Ｅ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，２３，１２５１．などの文献に報告されているが、不斉収率は２０％程度であり、新規な光学活性な配位子をもつ遷移金属錯体及び、該錯体を用いた効率の良い不斉合成法の開発が望まれていた。不斉アルドール反応はエリスロマイシンＡ、エリスロマイシンＢ等ポリオキソマクロライド抗生物質のアグリコンの不斉合成に応用できることから、アルドール反応の立体化学に関する研究が活発におこなわれてきた。又、β−ヒドロキシケトンを部分構造に有する化合物としてはジンゲロール類縁化合物が挙げられる。ジンゲロール類は強心作用（特開昭６４−９２１号公報及び特開平６−４０８９５号公報）、血小板凝集作用（特開昭６３−７２６２５号公報）、鎮痛作用（特開昭５９−１６８４号公報）、抗炎症作用（特開平３−９００２１号公報）、抗寄生虫作用（特開平２−４７１１号公報）等が知られている化合物である。またＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のメバロン酸部位にはβ−ヒドロキシエステルを有しており、効率の良い光学活性β−ヒドロキシケトンを得る方法は有用である。しかし、既知の錯体（Ａ）や（Ｂ）を用いてもアルドール反応は進行せず、β−ヒドロキシケトンは得られない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意努力した結果、水分子又は水酸基が配位した新規な光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体を開発した。
該錯体はアルドール反応の触媒として極めて有用である。しかも反応中間体としてパラジウムエノレートを経るという、これまでに知られている不斉ルイス酸触媒による反応と異なる、全く新しいタイプの反応であり、高い化学収率及び光学収率を与える不斉触媒として有効であることを見出した。
また、本発明のパラジウム錯体合成に用いる光学活性二座ホスフィン配位子は、両エナンチオマーが入手容易であるため、ふたつの光学活性体を作り分けることが可能であり、自由に立体を制御できる新規な光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体および、該錯体による光学活性β−ヒドロキシケトン類を得る新規反応系を確立し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体、および該錯体を触媒として用いた光学活性β−ヒドロキシケトン類の合成法に関する。
【０００９】
すなわち、本発明は、パラジウム化合物、光学活性二座ホスフィン配位子及び銀塩から調製されるか、又はパラジウム−光学活性二座ホスフィン配位子錯体と銀塩から調製される光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体に関する。
【００１０】
このように調製される光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体は、式（Ｉ）又は式（II）により表される。
【００１１】
【化９】
〔式中Ｙ-は、塩を形成しうる陰イオン対を意味し、
Ｘは、
【００１３】
【化１０】
｛式中、R1は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基（該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、いずれもハロゲン原子、水酸基、トリC1-6アルキルシリル基、C1-6アルキルジフェニルシリル基、ジC1-6アルキルフェニルシリル基、C1-6アルコキシ基、C6-10芳香族基又は複素環基で任意に置換されても良い）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子で任意に置換されていても良い）を意味し、R3及びR4は独立してC1-6アルキル基を意味し、R5は水素原子、COR6、CO2R6又はCONHR6（R6はC1-6アルキル基を意味する）を意味し、R7は、水酸基、NR4 2又はOCOR4を意味し、ｍは、１又は２を意味する。ｍが２の場合、２つのR1は、同じでも異なっていてもよい。｝を意味し、
Ａ及びＢは独立して、フェニル基又はシクロヘキシル基｛該フェニル基及びシクロヘキシル基は、R2（R2は、R1と同じ意味を表す）で任意に置換されていてもよい｝を表す〕
【００１５】
以下、本明細書における光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体の置換基についての具体例を挙げて説明する。
【００１６】
なお、ｎは、ノルマルを、ｉは、イソをｓはセカンダリーを、ｔはターシャリーを、それぞれ表す。
【００１７】
C1-6アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル及び２−エチルブチル等が挙げられる。
【００１８】
C2-6アルケニル基としては、エテニル、1-プロぺニル、2-プロぺニル、1-メチルビニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロぺニル、1-メチル-2-プロぺニル、2-メチル-2-プロぺニル、1-エチル-2-ビニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1,2-ジメチル-1-プロぺニル、1,2-ジメチル-2-プロぺニル、1-エチル-1-プロぺニル、1-エチル-2-プロぺニル、1-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、1-i-プロピルビニル、2,4-ペンタジエニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル及び1-メチル-1-ペンテニル等が挙げられる。
【００１９】
C2-6アルキニル基としては、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5-ヘキシニル等が挙げられる。
【００２０】
C1-6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、i-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ及び２−エチルブトキシ等が挙げられる。
【００２１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２２】
トリC1-6アルキルシリル基は、上記に掲げたC1-6アルキルでトリ置換されたシリル基を表す。例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリル、トリ−ｎ−ペンチルシリル及びトリ−ｎ−ヘキシルシリル等が挙げられ、好ましくはトリメチルシリルが挙げられる。
【００２３】
C1-6アルキルジフェニルシリル基は、上記に掲げたC1-6アルキルでモノ置換されたジフェニルシリル基を表す。例として、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、ｎ−ブチルジフェニルシリル及びt-ブチルジフェニルシリル等が挙げられ、好ましくはt-ブチルジフェニルシリルが挙げられる。
【００２４】
ジC1-6アルキルフェニルシリル基は、上記に掲げたC1-6アルキルでジ置換されたフェニルシリル基を表す。例として、ジメチルフェニルシリル、ジエチルフェニルシリル、ジ−ｎ−ブチルフェニルシリル及び、ジ-t-ブチルフェニルシリル等が挙げられ、好ましくはジメチルフェニルシリル及びジ-t-ブチルフェニルシリルが挙げられる。
【００２５】
C6-10芳香族基としては、例えば、フェニル、1-インデニル、2-インデニル、3-インデニル、4-インデニル、5-インデニル、6-インデニル、7-インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-テトラヒドロナフチル、2-テトラヒドロナフチル、5-テトラヒドロナフチル及び6-テトラヒドロナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-テトラヒドロナフチル及び2-テトラヒドロナフチルが挙げられる。いずれもC1-6アルキル、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよい。
【００２６】
複素環基としては、芳香族系複素環基及び非芳香族系複素環基が挙げられる。
【００２７】
芳香族系複素環基としては、５〜７員環までの単環式複素環基、構成原子数が８〜１０までの縮合二環式複素環基が挙げられ、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１〜３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる。
【００２８】
非芳香族系複素環基としては、５〜７員環までの単環式複素環基、構成原子数が６〜１０までの縮合二環式複素環基が挙げられ、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１〜３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる。
【００２９】
芳香族系複素環基としては、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、4-ベンゾフラニル、5-ベンゾフラニル、6-ベンゾフラニル、7-ベンゾフラニル、1-イソベンゾフラニル、4-イソベンゾフラニル、5-イソベンゾフラニル、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、4-ベンゾチエニル、5-ベンゾチエニル、6-ベンゾチエニル、7-ベンゾチエニル、1-イソベンゾチエニル、4-イソベンゾチエニル、5-イソベンゾチエニル、2-クロメニル、3-クロメニル、4-クロメニル、5-クロメニル、6-クロメニル、7-クロメニル、8-クロメニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1-インドリジニル、2-インドリジニル、3-インドリジニル、5-インドリジニル、6-インドリジニル、7-インドリジニル、8-インドリジニル、1-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル、1-インダゾリル、2-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル、1-プリニル、2-プリニル、3-プリニル、6-プリニル、7-プリニル、8-プリニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル、2-ナフチリジニル、3-ナフチリジニル、4-ナフチリジニル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル、2-プテニジニル、4-プテニジニル、6-プテニジニル、7-プテニジニル及び3-フラザニル等が挙げられる。
【００３０】
芳香族系複素環基として好ましくは、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、4-ベンゾフラニル、5-ベンゾフラニル、6-ベンゾフラニル、7-ベンゾフラニル、1-イソベンゾフラニル、4-イソベンゾフラニル、5-イソベンゾフラニル、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、4-ベンゾチエニル、5-ベンゾチエニル、6-ベンゾチエニル、7-ベンゾチエニル、1-イソベンゾチエニル、4-イソベンゾチエニル、5-イソベンゾチエニル、2-クロメニル、3-クロメニル、4-クロメニル、5-クロメニル、6-クロメニル、7-クロメニル、8-クロメニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1-インドリジニル、2-インドリジニル、3-インドリジニル、5-インドリジニル、6-インドリジニル、7-インドリジニル、8-インドリジニル、1-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル及び7-インドリルが挙げられる。
【００３１】
非芳香族複素環としては、例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、4-ピロリニル、5-ピロリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、1-ピラゾリニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、1-インドリニル、2-インドリニル、3-インドリニル、4-インドリニル、5-インドリニル、6-インドリニル、7-インドリニル、1-イソインドリニル、2-イソインドリニル、4-イソインドリニル、5-イソインドリニル、2-キヌクリジニル、3-キヌクリジニル、4-キヌクリジニル、2-モルフォリニル、3-モルフォリニル、4-モルフォリニル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、1-アゼチジノニル、3-アゼチジノニル及び4-アゼチジノニル等が挙げられる。
【００３２】
非芳香族複素環として好ましくは、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、4-ピロリニル、5-ピロリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、1-ピラゾリニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、2-モルフォリニル、3-モルフォリニル、4-モルフォリニルが挙げられる。
【００３３】
以下、本発明化合物の好ましい例を示す。
【００３４】
（１）
Ｙ-が、ClO4 -、NO3 -、CH3COO-、CF3SO3 -、BF4 -、PF6 -、CF3CO2 -、AgCO3 -又はAgPO4 -である式（Ｉ）又は式（II）で表される光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００３５】
（２）
R1及びR2が、独立して、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基（該アルキル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、いずれもハロゲン原子、トリC1-6アルキルシリル基、C1-6アルキルジフェニルシリル基、ジC1-6アルキルフェニルシリル基、C1-6アルコキシ基、C6-10芳香族基又は複素環基で任意に置換されても良い）、シアノ基、ハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基又はハロゲン原子で任意に置換されていても良い）である上記（１）記載の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００３６】
（３）
R1が水素原子を表す上記（２）記載の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００３７】
（４）
Ｘが、
【００３８】
【化１１】
である上記（３）記載の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００４０】
（５）
Ｙ-が、ClO4 -、CF3SO3 -、BF4 -又はPF6 -である上記（４）記載の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００４１】
（６）
R2が水素原子又はC1-6アルキル基である上記（５）記載の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００４２】
（７）
R2が水素原子又はC1-6アルキル基で、R2の数が３である上記（６）記載の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００４３】
（８）
R2が水素原子、メチル基又はメトキシ基で、R2の数が１である上記（７）記載の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００４４】
（９）
R2がメチル基又はメトキシ基で、R2の数が１であり、Ｙ-が、BF4 -である上記（８）記載の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００４５】
（１０）
R2が水素原子であり、Ｙ-が、BF4 -である上記（８）記載の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体。
【００４６】
以下に、本発明化合物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。
なお、Meはメチル基、Etはエチル基、Buはブチル基、Phはフェニル基を表す。
【００４７】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
本発明化合物である光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体は、下記のように光学活性β−ヒドロキシケトンを得る不斉アルドール反応の触媒として用いることができる。
【００５７】
【化２１】
〔式中、R8は、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基｛該アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、いずれもハロゲン原子、水酸基、C1-10アルコキシ基、NR13R13'（R13及びR13'はそれぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基又はC6-10芳香族基を意味する）、SR14（R14はR13と同じ意味を表す）、C6-10芳香族基又は複素環基で任意に置換されても良い。｝、C6-10芳香族基又は複素環基（該芳香族基及び複素環基は、いずれもC1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、C1-10アルコキシカルボニル基、C1-10アルカノイル基、アミノ基、Ｎ−モノC1-10アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジC1-10アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノC1-10アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジC1-10アルキルカルバモイル基、アミノC1-10アルキル基、Ｎ−モノC1-10アルキルアミノC1-10アルキル基及びＮ，Ｎ−ジC1-10アルキルアミノC1-10アルキル基よりなる群から選ばれる１〜３個の同一又は異なる置換基を有しても良い）を意味する。
R9は置換シリル基を意味する。
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C1-10チオアルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基｛該アルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、いずれもハロゲン原子、水酸基、C1-10アルコキシ基、NR13R13'（R13及びR13'はそれぞれ独立して、前記に同じ）、SR14（R14は前記に同じ）、C6-10芳香族基又は複素環基で任意に置換されても良い。｝、C6-10芳香族基又は複素環基（該芳香族基及び複素環基は、いずれもC1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、C1-10アルコキシカルボニル基、C1-10アルカノイル基、アミノ基、Ｎ−モノC1-10アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジC1-10アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノC1-10アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジC1-10アルキルカルバモイル基、アミノC1-10アルキル基、Ｎ−モノC1-10アルキルアミノC1-10アルキル基及びＮ，Ｎ−ジC1-10アルキルアミノC1-10アルキル基よりなる群から選ばれる１〜３個の同一又は異なる置換基を有しても良い）を意味するか、又はR10とR11が、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜７員炭素環式基を意味する。
R12は水素原子、C1-10アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はC1-10アルコキシ基で任意に置換されても良い）を意味する。
R15は、水素原子、置換シリル基を意味する。〕
【００５９】
すなわち、式（III）で表されるアルデヒドと式（IV）で表されるシリルエノールエーテルを反応させ、式（Ｖ）で表される光学活性β−ヒドロキシケトン類を製造する際に、本発明化合物である光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体を触媒として用いることができる。
【００６０】
次に、本発明の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体を触媒として用いた光学活性β−ヒドロキシケトン類の製造法に関わる化合物の置換基についての具体例を挙げて説明する。
【００６１】
C1-10アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-1-エチル-n-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、1-ヘプチル、2-ヘプチル、1-エチル-1,2-ジメチル-n-プロピル、1-エチル-2,2-ジメチル-n-プロピル、1-オクチル、3-オクチル、4-メチル-3-n-ヘプチル、6-メチル-2-n-ヘプチル、2-プロピル-1-n-ヘプチル、2,4,4-トリメチル-1-n-ペンチル、1-ノニル、2-ノニル、2,6-ジメチル-4-n-ヘプチル、3-エチル-2,2-ジメチル-3-n-ペンチル、3,5,5-トリメチル-1-n-へキシル、1-デシル、2-デシル、4-デシル、3,7-ジメチル-1-n-オクチル及び3,7-ジメチル-3-n-オクチル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、1-ヘキシル、1-ヘプチル、1-オクチル、1-ノニル、1-デシル等が挙げられる。
【００６２】
C3-10シクロアルキル基としては、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、4-メチルシクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００６３】
C2-10アルケニル基としては、エテニル、1-プロぺニル、2-プロぺニル、1-メチルビニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロぺニル、1-メチル-2-プロぺニル、2-メチル-2-プロぺニル、1-エチル-2-ビニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1,2-ジメチル-1-プロぺニル、1,2-ジメチル-2-プロぺニル、1-エチル-1-プロぺニル、1-エチル-2-プロぺニル、1-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、1-i-プロピルビニル、2,4-ペンタジエニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、1-メチル-1-ペンテニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル、1-ノネニル及び1-デセニル等が挙げられ、好ましくはエテニル、1-プロぺニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロぺニル、1-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、5-ヘキセニル、、1-ヘプテニル、1-オクテニル、1-ノネニル及び1-デセニル等が挙げられる。
【００６４】
C2-10アルキニル基としては、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニル、1-ノニニル及び1-デシニル等が挙げられ、好ましくはエチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、1-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニル、1-ノニニル及び1-デシニル等が挙げられる。
【００６５】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００６６】
C1-10アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オクチルオキシ、n-ノニルオキシ及びn-デシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシが挙げられる。
【００６７】
C6-10芳香族基としては、例えば、フェニル、1-インデニル、2-インデニル、3-インデニル、4-インデニル、5-インデニル、6-インデニル、7-インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-テトラヒドロナフチル、2-テトラヒドロナフチル、5-テトラヒドロナフチル及び6-テトラヒドロナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-テトラヒドロナフチル及び2-テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００６８】
複素環基としては、芳香族系複素環基及び非芳香族系複素環基が挙げられる。
【００６９】
芳香族系複素環基としては、５〜７員環までの単環式複素環基、構成原子数が８〜１０までの縮合二環式複素環基が挙げられ、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１〜３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる。
【００７０】
非芳香族系複素環基としては、５〜７員環までの単環式複素環基、構成原子数が６〜１０までの縮合二環式複素環基が挙げられ、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１〜３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる。
【００７１】
芳香族系複素環基としては、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、4-ベンゾフラニル、5-ベンゾフラニル、6-ベンゾフラニル、7-ベンゾフラニル、1-イソベンゾフラニル、4-イソベンゾフラニル、5-イソベンゾフラニル、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、4-ベンゾチエニル、5-ベンゾチエニル、6-ベンゾチエニル、7-ベンゾチエニル、1-イソベンゾチエニル、4-イソベンゾチエニル、5-イソベンゾチエニル、2-クロメニル、3-クロメニル、4-クロメニル、5-クロメニル、6-クロメニル、7-クロメニル、8-クロメニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1-インドリジニル、2-インドリジニル、3-インドリジニル、5-インドリジニル、6-インドリジニル、7-インドリジニル、8-インドリジニル、1-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル、1-インダゾリル、2-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル、1-プリニル、2-プリニル、3-プリニル、6-プリニル、7-プリニル、8-プリニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル、2-ナフチリジニル、3-ナフチリジニル、4-ナフチリジニル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル、2-プテニジニル、4-プテニジニル、6-プテニジニル、7-プテニジニル及び3-フラザニル等が挙げられる。
【００７２】
芳香族系複素環基として好ましくは、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、4-ベンゾフラニル、5-ベンゾフラニル、6-ベンゾフラニル、7-ベンゾフラニル、1-イソベンゾフラニル、4-イソベンゾフラニル、5-イソベンゾフラニル、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、4-ベンゾチエニル、5-ベンゾチエニル、6-ベンゾチエニル、7-ベンゾチエニル、1-イソベンゾチエニル、4-イソベンゾチエニル、5-イソベンゾチエニル、2-クロメニル、3-クロメニル、4-クロメニル、5-クロメニル、6-クロメニル、7-クロメニル、8-クロメニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1-インドリジニル、2-インドリジニル、3-インドリジニル、5-インドリジニル、6-インドリジニル、7-インドリジニル、8-インドリジニル、1-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル及び7-インドリルが挙げられる。
【００７３】
非芳香族複素環としては、例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、4-ピロリニル、5-ピロリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、1-ピラゾリニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、1-インドリニル、2-インドリニル、3-インドリニル、4-インドリニル、5-インドリニル、6-インドリニル、7-インドリニル、1-イソインドリニル、2-イソインドリニル、4-イソインドリニル、5-イソインドリニル、2-キヌクリジニル、3-キヌクリジニル、4-キヌクリジニル、2-モルフォリニル、3-モルフォリニル、4-モルフォリニル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、1-アゼチジノニル、3-アゼチジノニル及び4-アゼチジノニル等が挙げられる。
【００７４】
非芳香族複素環として好ましくは、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、4-ピロリニル、5-ピロリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、1-ピラゾリニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、2-モルフォリニル、3-モルフォリニル、4-モルフォリニルが挙げられる。
【００７５】
C1-10チオアルコキシ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、i-プロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、t-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、n-ヘプチルチオ、n-オクチルチオ、n-ノニルチオ及びn-デシルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、i-プロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、t-ブチルチオが挙げられる。
【００７６】
置換シリル基としては、トリクロロシリル、メチルジクロロシリル、ジメチルクロロシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリエトキシシリル、エチルジエトキシシリル、エチルジイソプロポキシシリル、ジエチルエトキシシリル、ジメチルメトキシシリル、ジメチルエトキシシリル、ジエトキシメチルシリル、ジメチルイソプロポキシシリル、t-ブチルジメチルシリル及びt-ブチルジフェニルシリルが挙げられ、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル及びt-ブチルジフェニルシリルが挙げられる。
【００７７】
本発明の光学活性β−ヒドロキシケトン類の製造法として、下記のものが好ましい。
【００７８】
（１）
R8が、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基｛該アルキル基及びシクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-10アルコキシ基、NR13R13'（R13及びR13'はそれぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基又はC6-10芳香族基を意味する）、SR14（R14はR13に同じ）、C6-10芳香族基、又は複素環基で任意に置換されても良い。｝、C6-10芳香族基又は複素環基（該芳香族基及び複素環基は、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、C1-10アルコキシカルボニル基、C1-10アルカノイル基、アミノ基、Ｎ−モノC1-10アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジC1-10アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノC1-10アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジC1-10アルキルカルバモイル基、アミノC1-10アルキル基、Ｎ−モノC1-10アルキルアミノC1-10アルキル基及びＮ，Ｎ−ジC1-10アルキルアミノC1-10アルキル基よりなる群から選ばれる１〜３個の同一又は異なる置換基を有しても良い）である上記の光学活性β−ヒドロキシケトン類の製造法。
【００７９】
（２）
R10及びR11が、それぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C1-10チオアルコキシ基、C3-10シクロアルキル基｛該アルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基及びシクロアルキル基は、いずれもハロゲン原子、水酸基、C1-10アルコキシ基、NR13R13'（R13及びR13'はそれぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基又はC6-10芳香族基を意味する）、SR14（R14はR13に同じ）、C6-10芳香族基、又は複素環基で任意に置換されても良い。｝、C6-10芳香族基又は複素環基（該芳香族基及び複素環基は、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、C1-10アルコキシカルボニル基、C1-10アルカノイル基、アミノ基、Ｎ−モノC1-10アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジC1-10アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノC1-10アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジC1-10アルキルカルバモイル基、アミノC1-10アルキル基、Ｎ−モノC1-10アルキルアミノC1-10アルキル基及びＮ，Ｎ−ジC1-10アルキルアミノC1-10アルキル基よりなる群から選ばれる１〜３個の同一又は異なる置換基を有しても良い）を意味するか、又はR10とR11が、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜７員炭素環式基である上記（１）記載の光学活性β−ヒドロキシケトン類の製造法。
【００８０】
（３）
R9が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシリルである上記（２）記載の製造法。
【００８１】
【発明の実施の形態】
次に本発明化合物である光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体の製造法を説明する。
【００８２】
製法１
【００８３】
本発明化合物（Ｉ）は下記の反応式によって示されるように、パラジウム化合物、光学活性二座ホスフィン配位子及び銀塩から含水溶媒中で製造される。
【００８４】
【化２２】
式中、Lnはパラジウムに配位する配位子を意味し、ｐは配位子の数である０から２の整数を意味し、ＺはOSO2CF3又はハロゲン原子を意味する。
【００８６】
なお化合物の置換基の種類によっては化合物（Ｉ）のかわりに化合物（II）ができる場合もある。化合物（II）も本発明の用途に用いることができる。
【００８７】
【化２３】
パラジウム化合物としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノメタン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノエタン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノプロパン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノブタン）パラジウムが挙げられ、好ましくは塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウムが挙げられる。
【００８９】
光学活性二座ホスフィン配位子として、一般式（Ｃ）で表される化合物は試薬として入手可能であるか、又は既知の方法（例えばAcc. Chem. Res., 23, 345 (1990)を参照）により得られる。一般式（Ｄ）で表される化合物は試薬として入手可能であるか、又は既知の方法（例えばSynthesis, 350 (1979)を参照）により得られる。一般式（Ｅ）で表される化合物は試薬として入手可能であるか、又は既知の方法（例えばTetrahedron Lett., 4405 (1974), Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1138 (1980)を参照）により得られる。一般式（Ｆ）で表される化合物は試薬として入手可能であるか、又は既知の方法（例えばBull. Chem. Soc. Jpn., 52, 2605 (1979)を参照）により得られる。一般式（Ｇ）で表される化合物は試薬として入手可能であるか、又は既知の方法（例えばJ. Am. Chem. Soc., 98, 8265 (1976), Chem. Lett., 777 (1977), Tetrahedron Lett., 21, 1051 (1980)を参照）により得られる。
【００９０】
【化２４】
【化２５】
例えば、光学活性二座ホスフィン配位子としては、N，N−ジメチル−１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］−エチルアミン、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エタノール、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアセテート、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ビス［ビス（４’−メトキシ−３’，５’−ジメチルフェニル）ホスフィノメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（４−メチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロヘキサン、ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン、１−t-ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン、１−t-ブトキシカルボニル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン等が挙げられ、好ましくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（４−メチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチルが挙げられる。
【００９３】
銀塩としてはトリフルオロメタンスルホン酸銀、過塩素酸銀、りん酸銀、硝酸銀、酸化銀、炭酸銀、酢酸銀、テトラフルオロほう酸銀、ヘキサフルオロりん酸銀、硫酸銀、トリフルオロ酢酸銀又は銀ゼオライトが挙げられる。
【００９４】
パラジウム化合物、光学活性二座ホスフィン配位子と銀塩のモル比が１：１：１〜１：３：３の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは、１：１：１〜１：２：２である。
【００９５】
さらに好ましい態様としては、パラジウム化合物に光学活性二座ホスフィン配位子が配位したパラジウム−光学活性二座ホスフィン配位子錯体を用いる。そのとき、パラジウム−光学活性二座ホスフィン配位子錯体と銀塩のモル比が１：１〜１：３の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは、１：２〜１：３である。
【００９６】
本発明の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体の製造は、含水溶媒中で行うのが好ましい。
【００９７】
好ましい態様としては、含水溶媒中の水の割合が、パラジウム化合物１モルに対して１〜１００モルであり、好ましくは１〜５０モルである。
【００９８】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであればよく、通常ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ−ル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、エチレンジクロリド等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｉ−ブチルケトン等のケトン系溶媒、その他、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒や水等、或いは、これらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｉ−ブチルケトン等のケトン系溶媒やアセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。
【００９９】
反応温度は通常−１００℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−３０〜５０℃である。
【０１００】
製法２
【０１０１】
パラジウム化合物と光学活性二座ホスフィン配位子錯体のかわりにパラジウム−光学活性二座ホスフィン配位子錯体
【０１０２】
【化２６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘは前記と同じである。ＺはOSO2CF3又はハロゲン原子を意味する）を用いてもよい。
【０１０４】
銀塩は製法１と同じものを用いることができる。
【０１０５】
パラジウム−光学活性二座ホスフィン配位子錯体と銀塩のモル比が１：１〜１：３の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは、１：２〜１：３である。
【０１０６】
本発明の光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体の製造は、含水溶媒中で行うのが好ましい。
【０１０７】
好ましい態様としては、含水溶媒中の水の割合が、パラジウム化合物１モルに対して１〜１００モルであり、好ましくは１〜５０モルである。
【０１０８】
反応溶媒、反応温度は製法１と同じである。
【０１０９】
本発明の光学活性β−ヒドロキシケトンの製造について、より具体的に説明する。
【０１１０】
式（III）で表されるアルデヒドと式（IV）で表されるシリルエノールエーテルを光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体の触媒存在下、反応させる。
【０１１１】
好ましい態様としては、アルデヒド（III）とシリルエノールエーテル（IV）のモル比は１：０．３〜１：３であり、好ましくは１：０．５〜１：２であり、さらに好ましくは、１：１〜１：２である。
【０１１２】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであればよく、通常ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ−ル系溶媒、クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンジクロリド等のハロゲン系溶媒、その他、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒、水等、或いは、これらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒である。
【０１１３】
又、本反応は、無水溶媒中でも含水溶媒中でも行うことができるが、含水溶媒中で行うのが好ましい。
【０１１４】
好ましい態様としては、含水溶媒中の水の割合がアルデヒド（III）１モルに対して０．１〜５０モルであり、好ましくは０．５〜１０モルである。
【０１１５】
本反応の触媒である光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体の使用量は、アルデヒド（III）に対して０．１〜５０モル％であり、好ましくは、０．５〜３０モル％であり、さらに好ましくは、１〜２０モル％である。
【０１１６】
本反応における温度は、−１００℃〜８０℃であり、好ましくは−４０℃〜３０℃である。
【０１１７】
本反応は、反応条件によって化合物（V）のR15が水素原子又は置換シリル基である単一化合物として得られるか、又はこれらの化合物の混合物として得られる。なおR15が置換シリル基である化合物（V）は、塩酸、フッ化水素酸又はフッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護することにより、R15が水素原子である化合物（V）に変換することができる。
【０１１８】
又、本反応の触媒である光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体は、単離することなく、反応系内で生成させ、本発明の用途に用いることもできる。
【０１１９】
【実施例】
以下、実施例で本発明を説明する。光学純度は液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析（ダイセルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ）により決定した。
【０１２０】
参考例
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウムジクロライドの合成（Ozawa, F.; Kubo, A.; Matsumoto, Y.; Hayashi, T. Organometallics 1993, 12, 4188に従って合成）
【０１２１】
【化２７】
ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のベンゼン（４ｍｌ）懸濁溶液に、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（６２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濾過した後、結晶はベンゼン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して目的物を黄色結晶（６３０ｍｇ）として得た。
【０１２３】
実施例１
パラジウム，ジ−μ−ヒドロキシ[（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル]−ビステトラフルオロボレートの合成
【０１２４】
【化２８】
参考例により調製された（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス[ジフェニルホスフィノ]−１，１’−ビナフチルパラジウムジクロライド（２１０．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍｌ）と蒸留水（４５μｌ）の溶液に、テトラフルオロほう酸銀（１０２．０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（６ｍｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した後、１０分間静置した。析出した銀塩を濾過した後、濾液を濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。この油状物質を塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化し、目的物質（１２７．２ｍｇ）をオレンジ色の結晶として得た。
【０１２６】
1HNMR(500MHz);δ(CDCl3) 2.30-3.22(brs), 6.70(2H, d, J=10.5Hz), 6.77-6.97(2H, m), 6.98-7.06(2H, m), 7.19(2H, t, J=9.2Hz), 7.38-7.92(24H, m).
融点：140℃から着色し、233〜234℃で分解
IR：3450 cm-1
【０１２７】
実施例２
３Ｒ−トリメチルシリルオキシ−１，３−ジフェニル−１−プロパノンの合成
【０１２８】
【化２９】
実施例１により調製された錯体（１４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で１．８％含水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に加え、さらにベンズアルデヒド（０．４１０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．２３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈しシリカゲルカラムで濾過し、濃縮して黄色油状物質を得た。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１５：１）で精製し、シリル化合物（１．１４、９５％）を無色油状物質として得た。鏡像体過剰率は高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、７２％であった。
【０１３０】
シリル化合物：
1HNMR(270MHz);δ(CDCl3) -0.04(9H, S), 3.02(1H, dd, J=15.5, 4.0Hz), 3.56(1H, dd, J=15.5, 8.8Hz), 5.38(1H, dd, J=8.8, 4.0Hz), 7.21-7.59(8H, m), 7.92-8.02(2H, m).
【０１３１】
実施例３
３Ｒ−トリメチルシリルオキシ−１，３−ジフェニル−１−プロパノン及び３Ｒ−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１−プロパノンの合成
【０１３２】
【化３０】
参考例により調製された（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウムジクロライド（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（１．２ｇ）を室温で１．８％含水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に加え２０分間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液にベンズアルデヒド（０．４１０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．２３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１３時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈しシリカゲルカラムで濾過し、濃縮して黄色油状物質を得た。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製し、シリル化合物（１．０４ｇ、８７％）とヒドロキシ化合物（８２ｍｇ、９％）を無色油状物質として得た。鏡像体過剰率は高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、それぞれ７１％、７３％であった。
得られたシリル化合物のスペクトルデータは、実施例２のデータと一致した。ヒドロキシ化合物：
1HNMR(270MHz);δ(CDCl3) 3.38(2H, d, J=6.0Hz), 3.60(1H, d, J=3.0Hz), 5.35(1H, dt, J=6.0, 3.0Hz), 7.24-7.51(7H, m), 7.54-7.63(1H, m), 7.91-8.00(2H, m).
【０１３４】
実施例４
３Ｒ−ヒドロキシ−１，５−ジフェニル−１−ペンタノンの合成
【０１３５】
【化３１】
実施例１により調製された錯体（１４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で１．８％含水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に加え、さらにヒドロシンナムアルデヒド（０．５３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．２３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈しショートシリカゲルカラムで濾過し、濃縮して黄色油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン２０ｍｌ、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加え室温で３０分間撹拌した。ジエチルエーテルで３回抽出した後、エーテル層をあわせ飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製し、目的物質（９３４ｍｇ、９２％）を無色油状物質として得た。鏡像体過剰率は７３％であった。
【０１３７】
1HNMR(270MHz);δ(CDCl3) 1.73-2.04(2H, m), 2.68-2.97(2H, m), 3.06(1H, dd, J=18.0, 8.5Hz), 3.17(1H, dd, J=18.0, 3.2Hz), 3.36(1H, brd, J=3.2Hz), 4.17-4.31(1H, m), 7.14-7.34(5H, m), 7.42-7.52(2H, m), 7.54-7.63(1H, m), 7.89-7.99(2H, m)
【０１３８】
実施例５
３Ｒ−ヒドロキシ−１，５−ジフェニル−１−ペンタノンの合成
【０１３９】
【化３２】
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウムジクロライド（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（１．２ｇ）を室温で１．８％含水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に加え２０分間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液にヒドロシンナムアルデヒド（０．５３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン（１．２３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３８時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈しショートシリカゲルカラムで濾過し、濃縮して黄色油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン２０ｍｌ、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加え室温で３０分間撹拌した。ジエチルエーテルで３回抽出した後、エーテル層をあわせ飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製し、目的物質（ヒドロキシ体）（８７３ｍｇ、８６％）を無色油状物質として得た。鏡像体過剰率は７３％であった。得られた物質は、実施例４で得られた物質とスペクトルデータが一致した。
【０１４１】
実施例６
（Ｒ*，Ｒ*）−２−（ヒドロキシフェニルメチル）シクロヘキサノン及び（Ｒ*，Ｓ*）−２−（ヒドロキシフェニルメチル）シクロヘキサノンの合成
【０１４２】
【化３３】
実施例１により調製された錯体（１４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で１．８％含水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に加え、さらにベンズアルデヒド（０．４１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）、１−（トリメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキセン（１．２０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１０時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈しショートシリカゲルカラムで濾過し、濃縮して黄色油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン２０ｍｌ、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加え室温で３０分間撹拌した。ジエチルエーテルで３回抽出した後、エーテル層をあわせ飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製し、シン体（３４９ｍｇ、４３％）、アンチ体（１２３ｍｇ、１５％）を無色油状物質として得た。主生成物シン体の鏡像体過剰率は７３％であった。
【０１４４】
シン体1HNMR(270MHz);δ(CDCl3) 1.41-1.91(5H, m), 2.02-2.15(1H, m), 2.29-2.52(2H, m), 2.54-2.66(1H, m), 3.02(1H, d, J=3.0Hz), 3.59(1H, brs), 7.20-7.39(5H, m).
アンチ体1HNMR(270MHz);δ(CDCl3) 1.21-1.40(1H, m), 1.42-1.85(4H, m), 2.02-2.16(1H, m), 2.28-2.69(3H, m), 3.96(1H, brd, J=2.2Hz), 4.79(1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 7.23-7.40(5H, m).
【０１４５】
実施例７
（Ｒ*，Ｒ*）−２−（ヒドロキシフェニルメチル）シクロヘキサノン及び（Ｒ*，Ｓ*）−２−（ヒドロキシフェニルメチル）シクロヘキサノンの合成
【０１４６】
【化３４】
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウムジクロライド（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（１．２ｇ）を室温で１．８％含水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に加え２０分間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液にベンズアルデヒド（０．４１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）、１−（トリメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキセン（１．２０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０９時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈しショートシリカゲルカラムで濾過し、濃縮して黄色油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン２０ｍｌ、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加え室温で３０分間撹拌した。ジエチルエーテルで３回抽出した後、エーテル層をあわせ飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製し、シン体（３４９ｍｇ、４３％）、アンチ体（１２３ｍｇ、１５％）を無色油状物質として得た。得られた物質のスペクトルデータは、実施例６で得られた物質のデータと同一であった。
【発明の効果】
本発明は、新規な光学活性二座ホスフィン配位子パラジウム錯体及び、該錯体を使用することによる光学活性β−ヒドロキシケトン類の製造法で、従来より飛躍的にすぐれた不斉収率で目的物を得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel optically active bidentate phosphine ligand palladium complex and use thereof.
[0002]
The novel optically active bidentate phosphine ligand palladium complex of the present invention can be used as a catalyst when producing optically active β-hydroxyketones that are intermediates for the production of pharmaceuticals.
[0003]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
In recent years, organic synthesis reactions using transition metal complexes as catalysts have been energetically developed. Among them, asymmetric synthesis by combining with optically active bidentate phosphine ligands can efficiently obtain the desired optically active form. Active research is being conducted as a method. For example, several developments of asymmetric catalysts using palladium as a transition metal have been reported so far. Pd (BINAP) having the following structure (A)2And (B) (Ozawa, F .; Kubo, A .; Matsumoto, Y .; Hayashi, T. Organometallics, 1993, 12, 4188) and the like are known. A palladium complex having water molecules or hydroxyl groups coordinated is not known.
[0004]
[Chemical 8]
The catalytic asymmetric aldol reaction to obtain an optically active β-hydroxyketone is a condensation reaction of silyl enol ether, ketene silyl acetal or ketene silyl thioacetal with an aldehyde by an optically active Lewis acid catalyst. For example, (a) Heathcock, C.I. H. In Asymmetric Synthesis; D. Ed. Academic press: New York, 1984; Vol. 3, Chapter2. (B) Heathcock, C.I. H. In Comprehensive Organic Synthesis; Perganon Press: Oxford, 1991; Vol. 2, Chapter 1.5-1.9. However, aldol reactions using these asymmetric Lewis acid catalysts have reported extremely high asymmetric yields, but due to the nature of Lewis acids, they are expected to have affinity for various oxygen functional groups in pharmaceutical production. However, difficulties are expected when such reactions are applied to complex compounds.
[0006]
On the other hand, regarding the catalytic asymmetric aldol reaction via transition metal enolate which is expected to have no affinity for various oxygen functional groups and the like, Reetz, M. et al. T. T. et al. Vougioukas, A .; E. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 793. Roos, G .; H. P. Haines, R .; J. et al. Raab, C .; E. Synth. Commun. 1993, 23, 1251. Although the asymmetric yield is about 20%, development of a transition metal complex having a novel optically active ligand and an efficient asymmetric synthesis method using the complex is reported. Was desired. Since the asymmetric aldol reaction can be applied to the asymmetric synthesis of aglycones of polyoxomacrolide antibiotics such as erythromycin A and erythromycin B, research on the stereochemistry of the aldol reaction has been actively conducted. Moreover, as a compound which has (beta) -hydroxyketone in a partial structure, a gingerol analog compound is mentioned. Gingerols have cardiotonic effects (Japanese Patent Laid-Open Nos. 64-921 and 6-40895), platelet aggregation (Japanese Patent Laid-Open No. 63-72625), and analgesic actions (Japanese Patent Laid-Open No. 59-1684). , Anti-inflammatory action (Japanese Patent Laid-Open No. 3-90021), anti-parasitic action (Japanese Patent Laid-Open No. 2-4711), and the like. Further, a method for obtaining an efficient optically active β-hydroxyketone is useful because it has a β-hydroxy ester at the mevalonic acid site of the HMG-CoA reductase inhibitor. However, the aldol reaction does not proceed even when the known complexes (A) and (B) are used, and β-hydroxyketone cannot be obtained.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent efforts to solve the above problems, the present inventor has developed a novel optically active bidentate phosphine ligand palladium complex coordinated with a water molecule or a hydroxyl group.
The complex is extremely useful as a catalyst for the aldol reaction. Moreover, it is a completely new type of reaction, which is different from the reaction with the known asymmetric Lewis acid catalyst, through the palladium enolate as a reaction intermediate, and gives high chemical yield and optical yield. As effective.
In addition, since the optically active bidentate phosphine ligand used in the synthesis of the palladium complex of the present invention is easily available in both enantiomers, it is possible to create two optically active substances separately and to control the stereo freely. A novel reaction system for obtaining an optically active bidentate phosphine ligand palladium complex and an optically active β-hydroxyketone by the complex was established, and the present invention was completed.
[0008]
The present invention relates to an optically active bidentate phosphine ligand palladium complex and a method for synthesizing optically active β-hydroxyketones using the complex as a catalyst.
[0009]
That is, the present invention is an optically active bidentate phosphine prepared from a palladium compound, an optically active bidentate phosphine ligand and a silver salt, or prepared from a palladium-optically active bidentate phosphine ligand complex and a silver salt. It relates to a ligand palladium complex.
[0010]
The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex thus prepared is represented by the formula (I) or the formula (II).
[0011]
[Chemical 9]
[Where Y-Means an anion pair capable of forming a salt;
X is
[0013]
Embedded image
{Where R1Is a hydrogen atom, C1-6Alkyl group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C1-6An alkoxy group (the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group and alkoxy group are all halogen atom, hydroxyl group, tri-C1-6Alkylsilyl group, C1-6Alkyldiphenylsilyl group, di-C1-6Alkylphenylsilyl group, C1-6Alkoxy group, C6-10Optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group), a cyano group, a nitro group, a halogen atom or a phenyl group (the phenyl group is C1-6Alkyl group, C1-6And optionally substituted with an alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a halogen atom), RThreeAnd RFourIs independently C1-6Means alkyl group, RFiveIs a hydrogen atom, COR6, CO2R6Or CONHR6(R6Is C1-6Meaning alkyl group) and R7Is a hydroxyl group, NRFour 2Or OCORFourAnd m means 1 or 2. If m is 2, then two R1May be the same or different. },
A and B are independently a phenyl group or a cyclohexyl group (the phenyl group and the cyclohexyl group are R2(R2R1Represents the same meaning as) and may be optionally substituted}
[0015]
Hereinafter, specific examples of substituents of the optically active bidentate phosphine ligand palladium complex in the present specification will be described.
[0016]
Note that n represents normal, i represents iso, s represents secondary, and t represents tertiary.
[0017]
C1-6As the alkyl group, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, s-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl and the like.
[0018]
C2-6Examples of alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methylvinyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl- 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-vinyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl Nyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 1-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 1-i-propylvinyl, 2,4-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2,4-hexadienyl and 1-methyl -1-pentenyl and the like.
[0019]
C2-6Alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl , 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
[0020]
C1-6Alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, i-pentyloxy, s-pentyloxy, neopentyl Examples include oxy, 1-methylbutoxy, 1,2-dimethylpropoxy, n-hexyloxy, 1-methylpentyloxy and 2-ethylbutoxy.
[0021]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0022]
Tori C1-6The alkylsilyl group is the C listed above.1-6Represents a silyl group trisubstituted with alkyl. Examples include trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-n-propylsilyl, tri-n-butylsilyl, tri-n-pentylsilyl, tri-n-hexylsilyl, and preferably trimethylsilyl.
[0023]
C1-6Alkyldiphenylsilyl group is the C listed above.1-6Represents a diphenylsilyl group monosubstituted with alkyl. Examples include methyldiphenylsilyl, ethyldiphenylsilyl, n-butyldiphenylsilyl and t-butyldiphenylsilyl, preferably t-butyldiphenylsilyl.
[0024]
The C1-6The alkylphenylsilyl group is the C listed above.1-6Represents a phenylsilyl group disubstituted with alkyl. Examples include dimethylphenylsilyl, diethylphenylsilyl, di-n-butylphenylsilyl and di-t-butylphenylsilyl, preferably dimethylphenylsilyl and di-t-butylphenylsilyl.
[0025]
C6-10Examples of the aromatic group include phenyl, 1-indenyl, 2-indenyl, 3-indenyl, 4-indenyl, 5-indenyl, 6-indenyl, 7-indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and 1-tetrahydronaphthyl. 2-tetrahydronaphthyl, 5-tetrahydronaphthyl, 6-tetrahydronaphthyl and the like, preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-tetrahydronaphthyl and 2-tetrahydronaphthyl. Both are C1-6It may be substituted with an alkyl, halogen atom or hydroxyl group.
[0026]
Examples of the heterocyclic group include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
[0027]
Examples of the aromatic heterocyclic group include monocyclic heterocyclic groups having 5 to 7 members and condensed bicyclic heterocyclic groups having 8 to 10 atoms, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur One to three atoms can be contained alone or in combination.
[0028]
Examples of the non-aromatic heterocyclic group include monocyclic heterocyclic groups having 5 to 7 membered rings, condensed bicyclic heterocyclic groups having 6 to 10 constituent atoms, oxygen atoms, nitrogen atoms, Sulfur atoms can be contained alone or in combination.
[0029]
Examples of the aromatic heterocyclic group include 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, and 4-benzofuranyl. 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 1-isobenzofuranyl, 4-isobenzofuranyl, 5-isobenzofuranyl, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl, 4-benzothienyl, 5 -Benzothienyl, 6-benzothienyl, 7-benzothienyl, 1-isobenzothienyl, 4-isobenzothienyl, 5-isobenzothienyl, 2-chromenyl, 3-chromenyl, 4-chromenyl, 5-chromenyl, 6- Chromenyl, 7-chromenyl, 8-chromenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-indolidinyl, 2-indolidinyl, 3-indolidinyl, 5-indolidinyl, 6- Indolizinyl, 7-indolidinyl, 8-indolizinyl, 1-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 1-indazolyl, 2-indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazoly 7-indazolyl, 1-purinyl, 2-prinyl, 3-prinyl, 6-purinyl, 7-purinyl, 8-purinyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl, 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl, 6-phthalazinyl, 2- Naphthyridinyl, 3-naphthyridinyl, 4-naphthyridinyl, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl, 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8-quinazolinyl, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl, 2-ptenidinyl, 4-ptenidinyl, 6-ptenidinyl, 7-ptenidinini And 3-furazanyl, and the like.
[0030]
The aromatic heterocyclic group is preferably 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 1-isobenzofuranyl, 4-isobenzofuranyl, 5-isobenzofuranyl, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl, 4-benzothienyl, 5- Benzothienyl, 6-benzothienyl, 7-benzothienyl, 1-isobenzothienyl, 4-isobenzothienyl, 5-isobenzothienyl, 2-chromenyl, 3-chromenyl, 4-chromenyl, 5-chromenyl, 6-chromenyl 7-chromenyl, 8-chromenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-indolidinyl, 2-indolidinyl, 3-indolidinyl, 5-indolidinyl, 6- Indolizinyl, 7-indolidinyl, 8-indolizinyl, 1-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl and 7-indolyl Can be mentioned.
[0031]
Non-aromatic heterocycles include, for example, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 4-pyrrolinyl, 5-pyrrolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 5-pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl, 1-indolinyl, 2-indolinyl, 3-indolinyl, 4-indolinyl, 5-indolinyl, 6-indolinyl, 7-indolinyl, 1-isoindolinyl, 2-isoindolinyl, 4-isoindolinyl, 5-isoindolinyl Examples include 2-quinuclidinyl, 3-quinuclidinyl, 4-quinuclidinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 4-morpholinyl, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl, 1-azetidinonyl, 3-azetidinonyl and 4-azetidinonyl. It is done.
[0032]
Preferably, the non-aromatic heterocycle is 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 4-pyrrolinyl, 5-pyrrolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4 -Imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 5-pyrazolinyl, 1-piperidyl 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 4-morpholinyl.
[0033]
Hereinafter, preferable examples of the compound of the present invention will be shown.
[0034]
(1)
Y-But ClOFour -, NOThree -, CHThreeCOO-, CFThreeSOThree -, BFFour -, PF6 -, CFThreeCO2 -, AgCOThree -Or AgPOFour -An optically active bidentate phosphine ligand palladium complex represented by the formula (I) or (II):
[0035]
(2)
R1And R2But independently a hydrogen atom, C1-6Alkyl group, C2-6Alkynyl group, C1-6An alkoxy group (the alkyl group, alkynyl group and alkoxy group are all halogen atoms, tri-C1-6Alkylsilyl group, C1-6Alkyldiphenylsilyl group, di-C1-6Alkylphenylsilyl group, C1-6Alkoxy group, C6-10Optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group), a cyano group, a halogen atom or a phenyl group (the phenyl group is C1-6Alkyl group, C1-6The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex according to the above (1), which may be optionally substituted with an alkoxy group, a cyano group or a halogen atom.
[0036]
(3)
R1The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex according to the above (2), wherein represents a hydrogen atom.
[0037]
(4)
X is
[0038]
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The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex as described in (3) above.
[0040]
(5)
Y-But ClOFour -, CFThreeSOThree -, BFFour -Or PF6 -The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex as described in (4) above.
[0041]
(6)
R2Is a hydrogen atom or C1-6The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex according to the above (5), which is an alkyl group.
[0042]
(7)
R2Is a hydrogen atom or C1-6An alkyl group, R2The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex according to the above (6), wherein the number of is.
[0043]
(8)
R2Is a hydrogen atom, methyl group or methoxy group, R2The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex according to (7), wherein the number of is 1.
[0044]
(9)
R2Is a methyl group or a methoxy group and R2Is 1 and Y-But BFFour -The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex as described in (8) above.
[0045]
(10)
R2Is a hydrogen atom, Y-But BFFour -The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex as described in (8) above.
[0046]
Specific examples of the compound of the present invention are shown below, but the present invention is not limited thereto.
Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, Bu represents a butyl group, and Ph represents a phenyl group.
[0047]
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The optically active bidentate phosphine ligand palladium complex as the compound of the present invention can be used as a catalyst for an asymmetric aldol reaction to obtain an optically active β-hydroxyketone as described below.
[0057]
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(In the formula, R8C1-10Alkyl group, C3-10A cycloalkyl group, C2-10Alkenyl group, C2-10Alkynyl group {the alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group and alkynyl group are all halogen atoms, hydroxyl groups, C1-10Alkoxy group, NR13R13'(R13And R13'Is independently hydrogen atom, C1-10Alkyl group or C6-10SR means an aromatic group), SR14(R14Is R13Meaning the same as C)6-10It may be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. }, C6-10Aromatic group or heterocyclic group (both aromatic group and heterocyclic group are C1-10Alkyl group, C1-10Alkoxy group, halogen atom, nitro group, hydroxyl group, cyano group, C1-10Alkoxycarbonyl group, C1-10Alkanoyl group, amino group, N-mono C1-10Alkylamino group, N, N-di-C1-10Alkylamino group, carbamoyl group, N-monoC1-10Alkylcarbamoyl group, N, N-diC1-10Alkylcarbamoyl group, amino C1-10Alkyl group, N-mono C1-10Alkylamino C1-10Alkyl groups and N, N-di-C1-10Alkylamino C1-101 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkyl groups.
R9Means a substituted silyl group.
RTenAnd R11Each independently represents a hydrogen atom, C1-10Alkyl group, C1-10Alkoxy group, C1-10Thioalkoxy group, C3-10A cycloalkyl group, C2-10Alkenyl group, C2-10Alkynyl group {the alkyl group, alkoxy group, thioalkoxy group, cycloalkyl group, alkenyl group and alkynyl group are all halogen atoms, hydroxyl groups, C1-10Alkoxy group, NR13R13'(R13And R13'Independently the same as above), SR14(R14Is the same as above), C6-10It may be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. }, C6-10Aromatic group or heterocyclic group (both aromatic group and heterocyclic group are C1-10Alkyl group, C1-10Alkoxy group, halogen atom, nitro group, hydroxyl group, cyano group, C1-10Alkoxycarbonyl group, C1-10Alkanoyl group, amino group, N-mono C1-10Alkylamino group, N, N-di-C1-10Alkylamino group, carbamoyl group, N-monoC1-10Alkylcarbamoyl group, N, N-diC1-10Alkylcarbamoyl group, amino C1-10Alkyl group, N-mono C1-10Alkylamino C1-10Alkyl groups and N, N-di-C1-10Alkylamino C1-101 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkyl groups) or RTenAnd R11Means a 5- to 7-membered carbocyclic group together with the carbon atom to which they are attached.
R12Is a hydrogen atom, C1-10An alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group or C1-10Optionally substituted with an alkoxy group).
R15Means a hydrogen atom or a substituted silyl group. ]
[0059]
That is, when the aldehyde represented by the formula (III) is reacted with the silyl enol ether represented by the formula (IV) to produce an optically active β-hydroxyketone represented by the formula (V), An optically active bidentate phosphine ligand palladium complex which is a compound can be used as a catalyst.
[0060]
Next, a specific example of a substituent of a compound related to a method for producing optically active β-hydroxy ketones using the optically active bidentate phosphine ligand palladium complex of the present invention as a catalyst will be described.
[0061]
C1-10Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neopentyl , T-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-methyl-1-ethyl-n-pentyl, 1,1,2-trimethyl-n-propyl, 1,2,2-trimethyl-n -Propyl, 3,3-dimethyl-n-butyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 1-ethyl-1,2-dimethyl-n-propyl, 1-ethyl-2,2-dimethyl-n-propyl, 1 -Octyl, 3-octyl, 4-methyl-3-n-heptyl, 6-methyl-2-n-heptyl, 2-propyl-1-n-heptyl, 2,4,4-trimethyl-1-n-pentyl 1-nonyl, 2-nonyl, 2,6-dimethyl-4-n-heptyl, 3-ethyl-2,2-dimethyl-3-n-pentyl, 3,5,5-trimethyl-1-n- Xyl, 1-decyl, 2-decyl, 4-decyl, 3,7-dimethyl-1-n-octyl and 3,7-dimethyl-3 -n-octyl and the like, preferably methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl 1-octyl, 1-nonyl, 1-decyl and the like.
[0062]
C3-10Examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 4-methylcyclohexyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, and the like, preferably cyclopropyl , Cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
[0063]
C2-10Examples of alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methylvinyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl- 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-vinyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl Nyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 1-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 1-i-propylvinyl, 2,4-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 1-methyl -1-pentenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl and the like, preferably ethenyl, 1-propenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1 -Pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl and the like.
[0064]
C2-10Alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl , 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl, 1-nonynyl, 1-decynyl and the like, preferably ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, 4 -Pentynyl, 1-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl, 1-noninyl, 1-decynyl and the like.
[0065]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0066]
C1-10Examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, and n-octyloxy. , N-nonyloxy, n-decyloxy and the like, preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy and t-butoxy.
[0067]
C6-10Examples of the aromatic group include phenyl, 1-indenyl, 2-indenyl, 3-indenyl, 4-indenyl, 5-indenyl, 6-indenyl, 7-indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and 1-tetrahydronaphthyl. 2-tetrahydronaphthyl, 5-tetrahydronaphthyl, 6-tetrahydronaphthyl and the like, preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-tetrahydronaphthyl and 2-tetrahydronaphthyl.
[0068]
Examples of the heterocyclic group include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
[0069]
Examples of the aromatic heterocyclic group include monocyclic heterocyclic groups having 5 to 7 members and condensed bicyclic heterocyclic groups having 8 to 10 atoms, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur One to three atoms can be contained alone or in combination.
[0070]
Examples of the non-aromatic heterocyclic group include monocyclic heterocyclic groups having 5 to 7 membered rings, condensed bicyclic heterocyclic groups having 6 to 10 constituent atoms, oxygen atoms, nitrogen atoms, Sulfur atoms can be contained alone or in combination.
[0071]
Examples of the aromatic heterocyclic group include 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, and 4-benzofuranyl. 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 1-isobenzofuranyl, 4-isobenzofuranyl, 5-isobenzofuranyl, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl, 4-benzothienyl, 5 -Benzothienyl, 6-benzothienyl, 7-benzothienyl, 1-isobenzothienyl, 4-isobenzothienyl, 5-isobenzothienyl, 2-chromenyl, 3-chromenyl, 4-chromenyl, 5-chromenyl, 6- Chromenyl, 7-chromenyl, 8-chromenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-indolidinyl, 2-indolidinyl, 3-indolidinyl, 5-indolidinyl, 6- Indolizinyl, 7-indolidinyl, 8-indolizinyl, 1-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 1-indazolyl, 2-indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazoly 7-indazolyl, 1-purinyl, 2-prinyl, 3-prinyl, 6-purinyl, 7-purinyl, 8-purinyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl, 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl, 6-phthalazinyl, 2- Naphthyridinyl, 3-naphthyridinyl, 4-naphthyridinyl, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl, 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8-quinazolinyl, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl, 2-ptenidinyl, 4-ptenidinyl, 6-ptenidinyl, 7-ptenidinini And 3-furazanyl, and the like.
[0072]
The aromatic heterocyclic group is preferably 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 1-isobenzofuranyl, 4-isobenzofuranyl, 5-isobenzofuranyl, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl, 4-benzothienyl, 5- Benzothienyl, 6-benzothienyl, 7-benzothienyl, 1-isobenzothienyl, 4-isobenzothienyl, 5-isobenzothienyl, 2-chromenyl, 3-chromenyl, 4-chromenyl, 5-chromenyl, 6-chromenyl 7-chromenyl, 8-chromenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-indolidinyl, 2-indolidinyl, 3-indolidinyl, 5-indolidinyl, 6- Indolizinyl, 7-indolidinyl, 8-indolizinyl, 1-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl and 7-indolyl Can be mentioned.
[0073]
Non-aromatic heterocycles include, for example, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 4-pyrrolinyl, 5-pyrrolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 5-pyrazolinyl, 1- Piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl, 1-indolinyl, 2-indolinyl, 3-indolinyl, 4-indolinyl, 5-indolinyl, 6-indolinyl, 7-indolinyl, 1-isoindolinyl, 2-isoindolinyl, 4-isoindolinyl, 5-isoindolinyl Examples include 2-quinuclidinyl, 3-quinuclidinyl, 4-quinuclidinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 4-morpholinyl, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl, 1-azetidinonyl, 3-azetidinonyl and 4-azetidinonyl. It is done.
[0074]
Preferably, the non-aromatic heterocycle is 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 4-pyrrolinyl, 5-pyrrolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4 -Imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 5-pyrazolinyl, 1-piperidyl 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 4-morpholinyl.
[0075]
C1-10Examples of the thioalkoxy group include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, n-heptylthio, n-octylthio, n- Nonylthio, n-decylthio and the like can be mentioned, and methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, sec-butylthio and t-butylthio are preferred.
[0076]
Examples of substituted silyl groups include trichlorosilyl, methyldichlorosilyl, dimethylchlorosilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, triethoxysilyl, ethyldiethoxysilyl, ethyldiisopropoxysilyl, diethylethoxysilyl, dimethylmethoxysilyl, dimethylethoxysilyl, di- Examples thereof include ethoxymethylsilyl, dimethylisopropoxysilyl, t-butyldimethylsilyl and t-butyldiphenylsilyl, preferably trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl and t-butyldiphenylsilyl.
[0077]
As a method for producing the optically active β-hydroxy ketones of the present invention, the following is preferable.
[0078]
(1)
R8But C1-10Alkyl group, C3-10A cycloalkyl group {the alkyl group and cycloalkyl group are a halogen atom, a hydroxyl group, C1-10Alkoxy group, NR13R13'(R13And R13'Is independently hydrogen atom, C1-10Alkyl group or C6-10SR means an aromatic group), SR14(R14Is R13The same as C)6-10It may be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. }, C6-10An aromatic group or a heterocyclic group (the aromatic group and heterocyclic group are C1-10Alkyl group, C1-10Alkoxy group, halogen atom, nitro group, hydroxyl group, cyano group, C1-10Alkoxycarbonyl group, C1-10Alkanoyl group, amino group, N-mono C1-10Alkylamino group, N, N-di-C1-10Alkylamino group, carbamoyl group, N-monoC1-10Alkylcarbamoyl group, N, N-diC1-10Alkylcarbamoyl group, amino C1-10Alkyl group, N-mono C1-10Alkylamino C1-10Alkyl groups and N, N-di-C1-10Alkylamino C1-101 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkyl groups, and the above-mentioned optically active β-hydroxy ketones.
[0079]
(2)
RTenAnd R11Are each independently a hydrogen atom, C1-10Alkyl group, C1-10Alkoxy group, C1-10Thioalkoxy group, C3-10A cycloalkyl group {the alkyl group, alkoxy group, thioalkoxy group and cycloalkyl group are all halogen atoms, hydroxyl groups, C1-10Alkoxy group, NR13R13'(R13And R13'Is independently hydrogen atom, C1-10Alkyl group or C6-10SR means an aromatic group), SR14(R14Is R13The same as C)6-10It may be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. }, C6-10An aromatic group or a heterocyclic group (the aromatic group and heterocyclic group are C1-10Alkyl group, C1-10Alkoxy group, halogen atom, nitro group, hydroxyl group, cyano group, C1-10Alkoxycarbonyl group, C1-10Alkanoyl group, amino group, N-mono C1-10Alkylamino group, N, N-di-C1-10Alkylamino group, carbamoyl group, N-monoC1-10Alkylcarbamoyl group, N, N-diC1-10Alkylcarbamoyl group, amino C1-10Alkyl group, N-mono C1-10Alkylamino C1-10Alkyl groups and N, N-di-C1-10Alkylamino C1-101 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkyl groups) or RTenAnd R11Is a 5-membered to 7-membered carbocyclic group together with the carbon atom to which they are bonded, the process for producing optically active β-hydroxyketones according to (1) above.
[0080]
(3)
R9The production method according to the above (2), wherein is trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl or t-butyldiphenylsilyl.
[0081]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, a method for producing the optically active bidentate phosphine ligand palladium complex as the compound of the present invention will be described.
[0082]
Manufacturing method 1
[0083]
The compound (I) of the present invention is produced from a palladium compound, an optically active bidentate phosphine ligand and a silver salt in a water-containing solvent as shown by the following reaction formula.
[0084]
Embedded image
In the formula, Ln means a ligand coordinated to palladium, p means an integer of 0 to 2, which is the number of ligands, and Z means OSO.2CFThreeOr a halogen atom is meant.
[0086]
Depending on the type of substituent of the compound, compound (II) may be formed instead of compound (I). Compound (II) can also be used in the application of the present invention.
[0087]
Embedded image
Palladium compounds include palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, dichlorobis (acetonitrile) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dichlorobis (trimethylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triethylphosphine) palladium. Dichlorobis (tributylphosphine) palladium, dichlorobis (diphenylphosphinomethane) palladium, dichlorobis (diphenylphosphinoethane) palladium, dichlorobis (diphenylphosphinopropane) palladium, dichlorobis (diphenylphosphinobutane) palladium, preferably chlorinated Palladium, palladium bromide, palladium iodide, dichlorobis (acetonite Le) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium.
[0089]
As the optically active bidentate phosphine ligand, the compound represented by the general formula (C) is available as a reagent or known methods (for example, see Acc. Chem. Res., 23, 345 (1990)). ). The compound represented by the general formula (D) is available as a reagent or can be obtained by a known method (see, for example, Synthesis, 350 (1979)). The compound represented by the general formula (E) is available as a reagent or known methods (for example, Tetrahedron Lett., 4405 (1974), Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1138 (1980)). Reference). The compound represented by the general formula (F) is available as a reagent or can be obtained by a known method (for example, see Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 2605 (1979)). The compound represented by the general formula (G) is available as a reagent or known methods (for example, J. Am. Chem. Soc., 98, 8265 (1976), Chem. Lett., 777 (1977) , Tetrahedron Lett., 21, 1051 (1980)).
[0090]
Embedded image
Embedded image
For example, optically active bidentate phosphine ligands include N, N-dimethyl-1- [1 ′, 2-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] -ethylamine, 1- [1 ′, 2-bis (diphenylphosphine). Fino) ferrocenyl] ethanol, 1- [1 ′, 2-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyl acetate, 4,5-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, 4 , 5-Bis [bis (4′-methoxy-3 ′, 5′-dimethylphenyl) phosphinomethyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, 2,2′-bis (diphenylphosphino)- 1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis [di (4-methylphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphinom) E) cyclohexane, diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidine, 1-t-butoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidine, 1-t-butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino- 2-diphenylphosphinomethylpyrrolidine and the like can be mentioned, preferably 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis [di (4-methylphenyl) phosphino]- 1,1'-binaphthyl is mentioned.
[0093]
Silver salts include silver trifluoromethanesulfonate, silver perchlorate, silver phosphate, silver nitrate, silver oxide, silver carbonate, silver acetate, silver tetrafluoroborate, silver hexafluorophosphate, silver sulfate, silver trifluoroacetate or silver Zeolite may be mentioned.
[0094]
The molar ratio of the palladium compound, the optically active bidentate phosphine ligand and the silver salt is preferably in the range of 1: 1: 1 to 1: 3: 3, more preferably 1: 1: 1 to 1: 2. : 2.
[0095]
As a more preferred embodiment, a palladium-optically active bidentate phosphine ligand complex in which an optically active bidentate phosphine ligand is coordinated to a palladium compound is used. At that time, the molar ratio of the palladium-optically active bidentate phosphine ligand complex and the silver salt is preferably in the range of 1: 1 to 1: 3, more preferably 1: 2 to 1: 3.
[0096]
The production of the optically active bidentate phosphine ligand palladium complex of the present invention is preferably carried out in a hydrous solvent.
[0097]
As a preferred embodiment, the ratio of water in the water-containing solvent is 1 to 100 mol, preferably 1 to 50 mol, relative to 1 mol of the palladium compound.
[0098]
Any reaction solvent may be used as long as it does not participate in the reaction, and usually a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene and hexane, an ether solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, formamide, N, N- Amide solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, and halogens such as chloroform, methylene chloride, ethylene dichloride Solvents, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl-i-butyl ketone, other solvents such as acetonitrile, propionitrile, dimethyl sulfoxide, water, and the like, or mixed solvents thereof can be mentioned, preferably acetone. , Mechi Ethyl ketone, ketone solvents and acetonitrile, such as methyl -i- ketone, propionitrile and the like.
[0099]
The reaction temperature is usually from −100 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent used, and preferably from −30 to 50 ° C.
[0100]
Manufacturing method 2
[0101]
Palladium-optically active bidentate phosphine ligand complexes instead of palladium compounds and optically active bidentate phosphine ligand complexes
[0102]
Embedded image
(In the formula, A, B and X are the same as above. Z is OSO.2CFThreeOr a halogen atom) may be used.
[0104]
The same silver salt as in production method 1 can be used.
[0105]
The molar ratio of the palladium-optically active bidentate phosphine ligand complex and the silver salt is preferably in the range of 1: 1 to 1: 3, more preferably 1: 2 to 1: 3.
[0106]
The production of the optically active bidentate phosphine ligand palladium complex of the present invention is preferably carried out in a hydrous solvent.
[0107]
As a preferred embodiment, the ratio of water in the water-containing solvent is 1 to 100 mol, preferably 1 to 50 mol, relative to 1 mol of the palladium compound.
[0108]
The reaction solvent and reaction temperature are the same as in Production Method 1.
[0109]
The production of the optically active β-hydroxyketone of the present invention will be described more specifically.
[0110]
The aldehyde represented by the formula (III) and the silyl enol ether represented by the formula (IV) are reacted in the presence of a catalyst of an optically active bidentate phosphine ligand palladium complex.
[0111]
In a preferred embodiment, the molar ratio of aldehyde (III) to silyl enol ether (IV) is 1: 0.3 to 1: 3, preferably 1: 0.5 to 1: 2, and more preferably 1: 1 to 1: 2.
[0112]
Any reaction solvent may be used as long as it does not participate in the reaction, and usually a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene and hexane, an ether solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, formamide, N, N- Amide solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, and halogens such as chloroform, methylene chloride, ethylene dichloride Solvents, other solvents such as acetonitrile and dimethyl sulfoxide, water, and the like, and mixed solvents thereof can be mentioned, preferably N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, hexa Methyl phosphate Amide solvents such as polyamide.
[0113]
The reaction can be carried out in an anhydrous solvent or a hydrous solvent, but is preferably carried out in a hydrous solvent.
[0114]
In a preferred embodiment, the ratio of water in the hydrous solvent is 0.1 to 50 mol, preferably 0.5 to 10 mol, relative to 1 mol of aldehyde (III).
[0115]
The amount of the optically active bidentate phosphine ligand palladium complex used as a catalyst for this reaction is 0.1 to 50 mol%, preferably 0.5 to 30 mol%, relative to aldehyde (III). More preferably, it is 1 to 20 mol%.
[0116]
The temperature in this reaction is −100 ° C. to 80 ° C., preferably −40 ° C. to 30 ° C.
[0117]
This reaction depends on the reaction conditions, R of compound (V)15Is obtained as a single compound in which is a hydrogen atom or a substituted silyl group, or as a mixture of these compounds. R15Compound (V) in which is a substituted silyl group can be deprotected with hydrochloric acid, hydrofluoric acid or tetrabutylammonium fluoride to give R15Can be converted to a compound (V) in which is a hydrogen atom.
[0118]
Moreover, the optically active bidentate phosphine ligand palladium complex which is a catalyst of this reaction can be produced in the reaction system without isolation and used for the application of the present invention.
[0119]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described by way of examples. The optical purity was determined by liquid chromatography (HPLC) analysis (Daicel CHIRALCEL OJ).
[0120]
Reference example
Synthesis of (R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthylpalladium dichloride (Ozawa, F .; Kubo, A .; Matsumoto, Y .; Hayashi, T. Organometallics 1993, 12, 4188)
[0121]
Embedded image
To a suspension of dichlorobis (acetonitrile) palladium (259 mg, 1 mmol) in benzene (4 ml), (R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthylpalladium (622 mg, 1 mmol) in benzene (5 ml) was added and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction solution was filtered, the crystals were washed with benzene (5 ml) and dried to obtain the desired product as yellow crystals (630 mg).
[0123]
Example 1
Synthesis of palladium, di-μ-hydroxy [(R) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl] -bistetrafluoroborate
[0124]
Embedded image
Distilled (R)-(+)-2,2′-bis [diphenylphosphino] -1,1′-binaphthyl palladium dichloride (210.0 mg, 0.262 mmol) prepared in Reference Example with acetone (8 ml) To a solution of water (45 μl) was added an acetone solution (6 ml) of silver tetrafluoroborate (102.0 mg, 0.524 mmol), stirred for 40 minutes at room temperature, and allowed to stand for 10 minutes. The precipitated silver salt was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain an orange oily substance. This oily substance was crystallized from methylene chloride-diethyl ether to obtain the desired substance (127.2 mg) as orange crystals.
[0126]
1HNMR (500 MHz); δ (CDClThree) 2.30-3.22 (brs), 6.70 (2H, d, J = 10.5Hz), 6.77-6.97 (2H, m), 6.98-7.06 (2H, m), 7.19 (2H, t, J = 9.2Hz), 7.38-7.92 (24H, m).
Melting point: Colored from 140 ° C and decomposed at 233-234 ° C
IR: 3450 cm-1
[0127]
Example 2
Synthesis of 3R-trimethylsilyloxy-1,3-diphenyl-1-propanone
[0128]
Embedded image
The complex prepared in Example 1 (149 mg, 0.10 mmol) was added at room temperature to 1.8% hydrous dimethylformamide (8 ml) and further benzaldehyde (0.410 ml, 4.0 mmol), 1-phenyl-1- ( Trimethylsilyloxy) ethylene (1.23 ml, 6.0 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ether, filtered through a silica gel column, and concentrated to give a yellow oil. Further purification by silica gel chromatography (hexane: diethyl ether = 15: 1) gave the silyl compound (1.14, 95%) as a colorless oil. The enantiomeric excess was 72% as a result of analysis by high performance liquid chromatography.
[0130]
Silyl compounds:
1HNMR (270 MHz); δ (CDClThree) -0.04 (9H, S), 3.02 (1H, dd, J = 15.5, 4.0Hz), 3.56 (1H, dd, J = 15.5, 8.8Hz), 5.38 (1H, dd, J = 8.8, 4.0Hz) , 7.21-7.59 (8H, m), 7.92-8.02 (2H, m).
[0131]
Example 3
Synthesis of 3R-trimethylsilyloxy-1,3-diphenyl-1-propanone and 3R-hydroxy-1,3-diphenyl-1-propanone
[0132]
Embedded image
(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl palladium dichloride (160 mg, 0.20 mmol), silver trifluoromethanesulfonate (51 mg, 51 mg, prepared by Reference Example) 0.20 mmol) and molecular sieves 4A (1.2 g) were added to 1.8% hydrous dimethylformamide (8 ml) at room temperature and stirred for 20 minutes. After the reaction solution was filtered, benzaldehyde (0.410 ml, 4.0 mmol) and 1-phenyl-1- (trimethylsilyloxy) ethylene (1.23 ml, 6.0 mmol) were added to the filtrate, followed by stirring at room temperature for 13 hours. did. The reaction mixture was diluted with ether, filtered through a silica gel column, and concentrated to give a yellow oil. Further purification by silica gel chromatography (hexane: diethyl ether = 2: 1) gave a silyl compound (1.04 g, 87%) and a hydroxy compound (82 mg, 9%) as a colorless oil. As a result of analysis by high performance liquid chromatography, the enantiomeric excess was 71% and 73%, respectively.
The spectrum data of the obtained silyl compound agreed with the data of Example 2. Hydroxy compounds:
1HNMR (270 MHz); δ (CDClThree) 3.38 (2H, d, J = 6.0Hz), 3.60 (1H, d, J = 3.0Hz), 5.35 (1H, dt, J = 6.0, 3.0Hz), 7.24-7.51 (7H, m), 7.54- 7.63 (1H, m), 7.91-8.00 (2H, m).
[0134]
Example 4
Synthesis of 3R-hydroxy-1,5-diphenyl-1-pentanone
[0135]
Embedded image
The complex prepared according to Example 1 (149 mg, 0.10 mmol) was added to 1.8% aqueous dimethylformamide (8 ml) at room temperature and further hydrocinnamaldehyde (0.53 ml, 4.0 mmol), 1-phenyl-1 -(Trimethylsilyloxy) ethylene (1.23 ml, 6.0 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 5 hours. The reaction solution was diluted with ether, filtered through a short silica gel column, and concentrated to obtain a yellow oily substance. To this oily substance, 20 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of 1N hydrochloric acid were added and stirred at room temperature for 30 minutes. After extraction three times with diethyl ether, the ether layers were combined, washed with saturated sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: diethyl ether = 2: 1) to obtain the desired substance (934 mg, 92%) as a colorless oily substance. The enantiomeric excess was 73%.
[0137]
1HNMR (270 MHz); δ (CDClThree) 1.73-2.04 (2H, m), 2.68-2.97 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J = 18.0, 8.5Hz), 3.17 (1H, dd, J = 18.0, 3.2Hz), 3.36 (1H , brd, J = 3.2Hz), 4.17-4.31 (1H, m), 7.14-7.34 (5H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.89-7.99 (2H , m)
[0138]
Example 5
Synthesis of 3R-hydroxy-1,5-diphenyl-1-pentanone
[0139]
Embedded image
(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl palladium dichloride (160 mg, 0.20 mmol), silver trifluoromethanesulfonate (51 mg, 0.20 mmol), molecular Sieves 4A (1.2 g) was added to 1.8% hydrous dimethylformamide (8 ml) at room temperature and stirred for 20 minutes. After the reaction solution was filtered, hydrocinnamaldehyde (0.53 ml, 4.0 mmol) and 1-phenyl-1- (trimethylsilyloxy) ethylene (1.23 ml, 6.0 mmol) were added to the filtrate and stirred at room temperature for 38 hours. did. The reaction solution was diluted with ether, filtered through a short silica gel column, and concentrated to obtain a yellow oily substance. To this oily substance, 20 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of 1N hydrochloric acid were added and stirred at room temperature for 30 minutes. After extraction three times with diethyl ether, the ether layers were combined, washed with saturated sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: diethyl ether = 2: 1) to obtain the desired substance (hydroxy compound) (873 mg, 86%) as a colorless oily substance. The enantiomeric excess was 73%. The obtained substance was identical in spectrum data with the substance obtained in Example 4.
[0141]
Example 6
(R*, R*) -2- (hydroxyphenylmethyl) cyclohexanone and (R*, S*) -2- (Hydroxyphenylmethyl) cyclohexanone synthesis
[0142]
Embedded image
The complex prepared in Example 1 (149 mg, 0.10 mmol) was added to 1.8% hydrous dimethylformamide (8 ml) at room temperature, and benzaldehyde (0.41 ml, 4.0 mmol), 1- (trimethylsilyloxy)- 1-Cyclohexene (1.20 ml, 6.0 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 10 hours. The reaction solution was diluted with ether, filtered through a short silica gel column, and concentrated to obtain a yellow oily substance. To this oily substance, 20 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of 1N hydrochloric acid were added and stirred at room temperature for 30 minutes. After extraction three times with diethyl ether, the ether layers were combined, washed with saturated sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: diethyl ether = 2: 1) to obtain a syn form (349 mg, 43%) and an anti form (123 mg, 15%) as a colorless oily substance. . The enantiomer excess of the main product syn form was 73%.
[0144]
Thin body1HNMR (270 MHz); δ (CDClThree1.41-1.91 (5H, m), 2.02-2.15 (1H, m), 2.29-2.52 (2H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 3.02 (1H, d, J = 3.0Hz), 3.59 (1H, brs), 7.20-7.39 (5H, m).
Anti body1HNMR (270 MHz); δ (CDClThree) 1.21-1.40 (1H, m), 1.42-1.85 (4H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 2.28-2.69 (3H, m), 3.96 (1H, brd, J = 2.2Hz), 4.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.2Hz), 7.23-7.40 (5H, m).
[0145]
Example 7
(R*, R*) -2- (hydroxyphenylmethyl) cyclohexanone and (R*, S*) -2- (Hydroxyphenylmethyl) cyclohexanone synthesis
[0146]
Embedded image
(R)-(+)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl palladium dichloride (160 mg, 0.20 mmol), silver trifluoromethanesulfonate (51 mg, 0.20 mmol), molecular Sieves 4A (1.2 g) was added to 1.8% hydrous dimethylformamide (8 ml) at room temperature and stirred for 20 minutes. After the reaction solution was filtered, benzaldehyde (0.41 ml, 4.0 mmol) and 1- (trimethylsilyloxy) -1-cyclohexene (1.20 ml, 6.0 mmol) were added to the filtrate and stirred at room temperature for 109 hours. The reaction solution was diluted with ether, filtered through a short silica gel column, and concentrated to obtain a yellow oily substance. To this oily substance, 20 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of 1N hydrochloric acid were added and stirred at room temperature for 30 minutes. After extraction three times with diethyl ether, the ether layers were combined, washed with saturated sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: diethyl ether = 2: 1) to obtain a syn form (349 mg, 43%) and an anti form (123 mg, 15%) as a colorless oily substance. . The spectrum data of the obtained substance was the same as that of the substance obtained in Example 6.
【The invention's effect】
The present invention is a novel optically active bidentate phosphine ligand palladium complex and a method for producing optically active β-hydroxy ketones by using the complex, and has an asymmetric yield that is dramatically superior to that of the prior art. You can get things.
Claims (4)
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