JP3851668B2 - Pharmaceutical composition - Google Patents

Description

【０００６】
［式中、Ｑはフェニル基、ｐ−ハロゲノ−フェニル基、ｏ−アルコキシ−ｐ−ホルミルフェニル基、ビスフェニル基、ｐ−カルボキシビニルフェニル基、ｐ−カルボキシフェニル基、ｐ−（β−アミノカルボキシエチル）−フェニル基、ｐ−カルボキシ低級アルキルフェニル基またはβ−ナフチル基を意味する。］で示される化合物またはその塩を含有する医薬用組成物、
【０００７】
▲２▼カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレンおよびチョウジからなる群より選ばれる１種または２種以上の胃腸薬用生薬類、および一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有する医薬用組成物、
【０００８】
▲３▼一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が４−（２−カルボキシエチル）フェニル トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレートまたはその塩である医薬用組成物、
【０００９】
▲４▼一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が４−（２−カルボキシエチル）フェニル トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート ハイドロクロリド（塩酸セトラキサート）である医薬用組成物、
【００１０】
▲５▼カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレン、チョウジおよび４−（２−カルボキシエチル）フェニル トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート ハイドロクロリド（塩酸セトラキサート）を含有する医薬用組成物、
【００１１】
▲６▼カンゾウ １重量部、ケイヒ １重量部、ウイキョウ ０．３重量部、ニンジン ０．２５重量部、シュクシャ ０．２５重量部、リョウキョウ ０．１５重量部、オウレン ０．１重量部、チョウジ ０．０１重量部および４−（２−カルボキシエチル）フェニル トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート ハイドロクロリド（塩酸セトラキサート） １重量部を含有する医薬用組成物、および
▲７▼上記の医薬用組成物からなる胃腸薬に関する。
【００１２】
一般に「生薬類」とは、▲１▼動植物そのもの、動植物の一部、またはそれらの分泌物等の「生薬」および、▲２▼それら生薬の「抽出物」を意味し、本発明中において、「生薬類」とは、生薬あるいは生薬の抽出物各々単独、もしくは生薬と生薬の抽出物の混合物を意味する。
【００１３】
生薬類の形態は、必要に応じて自由に調節することができ、動植物またはその一部については、小片、小塊に切断もしくは破砕することができ、または粉末に粉砕することもできる。また、動植物の分泌物および生薬の抽出物については、そのまま、または濃縮して粘稠な液にすることもでき、さらに乾燥して固体にして用いることができる。
【００１４】
ここで、ある生薬の粉末を通例「生薬末」といい、例えば「アセンヤク」の粉末は「アセンヤク末」という。ある生薬から抽出された油状物質（抽出油）を通例「生薬油」といい、例えば「ウイキョウ」の抽出油を「ウイキョウ油」という。ある生薬の抽出物とは、生薬に適当な浸出剤を加えて浸出した液、あるいは浸出液を濃縮した液をいい、具体的には「エキス」および「チンキ」等が挙げられ、例えば「ショウキョウ」の抽出物としては「ショウキョウエキス」および「ショウキョウチンキ」等を挙げることができる。特に「エキス」を乾燥したものを通例「乾燥エキス」といい、例えば「カンゾウ」の乾燥エキスを「カンゾウ乾燥エキス」という。
【００１５】
一般に、生薬類は、起源とする動植物が同一であれば、いずれの形態であっても同様の効果を得ることができる。
【００１６】
本発明にかかる胃腸薬用生薬類としては、具体的には、アセンヤク、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウバイ、ウヤク、エンゴサク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、カンキョウ、カンゾウ、キジツ、クジン、ケイヒ、ケツメイシ、ゲンチアナ、ゲンノショウコ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、五倍子、コロンボ、コンズランゴ、サンザシ、サンショウ、山奈、シソシ、シャクヤク、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、赤芽柏、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆（熊胆、牛胆）、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ、セイヨウハッカ、ヒハツ、ビャクジュツ、ホップ、ホミカ、睡菜葉、モッコウ、ヤクチ、ヨウバイヒ、リュウタンおよびリョウキョウ等の生薬、並びに列記した生薬の抽出物を挙げることができる。本発明にかかる胃腸薬用生薬類は上述の生薬類にのみに限定されるべきものではない。
【００１７】
本発明にかかる胃腸薬用生薬類の中で、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレンおよびチョウジの生薬、並びにこれら生薬の抽出物を好ましいものとして挙げることができる。
【００１８】
本発明にかかる一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩において、最も好ましいものは、４−（２−カルボキシエチル）フェニル トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート ハイドロクロリドであり、一般名を塩酸セトラキサートといい、次の化学構造式で示される化合物である。
【００１９】
【化３】

【００２０】
本発明の医薬用組成物において、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレンおよびチョウジからなる群から選ばれる１種または２種以上の胃腸薬用生薬類、および一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有する医薬用組成物が好ましい。
【００２１】
また、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレンおよびチョウジからなる群から選ばれる１種または２種以上の胃腸薬用生薬類、および４−（２−カルボキシエチル）フェニル トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート ハイドロクロリド（以下、塩酸セトラキサート）を含有する医薬用組成物が特に好ましい。
【００２２】
好ましい医薬用組成物の具体例としては、例えば、
カンゾウおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ケイヒおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ウイキョウおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ニンジンおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
シュクシャおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
リョウキョウおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
オウレンおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
カンゾウ、ニンジン、オウレンおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
カンゾウ、ケイヒ、ニンジン、オウレンおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ウイキョウ、シュクシャ、リョウキョウ、チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ケイヒ、ウイキョウ、シュクシャ、リョウキョウおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、
ケイヒ、ウイキョウ、シュクシャ、リョウキョウ、チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物、および
カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレン、チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物等を挙げることができる。
【００２３】
最も好ましい医薬用組成物としては、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレン、チョウジおよび塩酸セトラキサートを含有する医薬用組成物を挙げることができる。
【００２４】
好ましい医薬用組成物における胃腸薬用生薬類の好ましい形態としては、カンゾウはカンゾウ乾燥エキスを、ケイヒはケイヒ末を、ウイキョウはウイキョウ末を、ニンジンはニンジン末を、シュクシャはシュクシャ末を、リョウキョウはリョウキョウ末を、オウレンはオウレン末を、チョウジはチョウジ末を挙げることができる。本発明における胃腸薬用生薬類の形態はこれらに限定されるべきものではない。
【００２５】
本発明の好ましい医薬用組成物において、ニンジンの代用として、コウジンまたはチクセツニンジンを用いてもよく、またオウレンの代用として、オウバクまたはコロンボを用いてもよく、シュクシャの代用として、ショウズクまたはヤクチを用いてもよい。
【００２６】
本発明の医薬用組成物は、経口または非経口的に投与することができるが、好ましくは経口的に投与される。
【００２７】
本発明の医薬用組成物は、公知の製剤技術により種々の剤型に製剤化することができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができ、製剤添加物の具体例としては賦形剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味剤および香料等を挙げることができる。
【００２８】
製剤中に加えることができる製剤添加物は、製剤の投与量において、人体等の生体にとって無害でなければならず、また、製剤の有効成分による効果を障害しないものである。
【００２９】
使用できる賦形剤としては、乳糖、デンプン、結晶セルロースおよび軽質無水ケイ酸等を挙げることができる。
【００３０】
使用できる結合剤としては、アラビアゴム末、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール等を挙げることができる。
【００３１】
使用できる崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム等を挙げることができる。
【００３２】
使用できる乳化剤としては、ポリソルベート８０、コレステロール等を挙げることができる。
【００３３】
使用できる懸濁化剤としては、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
【００３４】
使用できる防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル等を挙げることができる。
【００３５】
使用できる抗酸化剤としては、アスコルビン酸、トコフェノール等を挙げることができる。
【００３６】
使用できる矯味剤としては、白糖、ハチミツ等を挙げることができる。
【００３７】
具体的な製剤例としては、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤およびリモナーデ剤等の経口製剤を挙げることができる。好ましくは、散剤、細粒剤、顆粒剤を挙げることができる。
【００３８】
本発明の医薬用組成物の構成比は、塩酸セトラキサート１重量部に対して、個々の胃腸薬用生薬類が原生薬として、各々０．００１〜１００重量部が好ましく、更に好ましくは０．００５〜１０重量部、より好ましくは０．０１〜３重量部である。
【００３９】
本発明の最も好ましい医薬用組成物において、カンゾウ、ケイヒ、ウイキョウ、ニンジン、シュクシャ、リョウキョウ、オウレン、チョウジおよび塩酸セトラキサートの各成分の構成比は、塩酸セトラキサート１重量部に対して次のとおりである。すなわち、
【００４０】
カンゾウは、０．０５〜１０重量部が好ましく、更に好ましくは０．１〜５重量部、より好ましくは０．２５〜２重量部である。
【００４１】
ケイヒは、０．１〜１５重量部が好ましく、更に好ましくは０．２〜６．５重量部、より好ましくは０．５〜２．５重量部である。
【００４２】
ウイキョウは、０．０２〜４重量部が好ましく、更に好ましくは０．０５〜２重量部、より好ましくは０．１〜０．８重量部である。
【００４３】
ニンジンは、０．０２〜４重量部が好ましく、更に好ましくは０．０５〜２重量部、より好ましくは０．１〜０．８重量部である。
【００４４】
シュクシャは、０．０２〜４重量部が好ましく、更に好ましくは０．０４〜２重量部、より好ましくは０．１〜０．８重量部である。
【００４５】
リョウキョウは、０．０１〜２．５重量部が好ましく、更に好ましくは０．０２〜１．５重量部、より好ましくは０．０５〜０．５重量部である。
【００４６】
オウレンは、０．０１〜２．５重量部が好ましく、更に好ましくは０．０２〜１．５重量部、０．０５〜０．５重量部である。
【００４７】
チョウジは、０．００１〜２．５重量部が好ましく、更に好ましくは０．００２〜１．５重量部、より好ましくは０．００５〜０．５重量部である。
【００４８】
なかでも、カンゾウ １重量部、ケイヒ １重量部、ウイキョウ ０．３重量部、ニンジン ０．２５重量部、シュクシャ ０．２５重量部、リョウキョウ ０．１５重量部、オウレン ０．１重量部、チョウジ ０．０１重量部および塩酸セトラキサート １重量部を含有する医薬用組成物が非常に好ましい。
【００４９】
本発明の医薬用組成物の投与量は、本発明の医薬用組成物の１つの成分である塩酸セトラキサートの投与量に依存し、塩酸セトラキサートの投与量は通常成人１人１日１００〜２０００ｍｇが適しており、好ましくは、２００〜８００ｍｇである。
【００５０】
本発明の医薬用組成物を経口的に服用するには、１〜４回に分割して服用することとして、食前、食間、食後または就寝前に服用すればよい。なお、年齢、体重、症状により適宜投与量を増減することができる。
【００５１】
本発明の医薬用組成物は胃腸疾患治療予防薬、好ましくは胃腸薬として使用されるものであり、効能・効果として、食欲不振（食欲減退）、胃部・腹部膨満感、消化不良、胃弱、食べ過ぎ、飲み過ぎ、胸やけ、胃もたれ、胸つかえ、はきけ（むかつき、悪心）嘔吐およびげっぷ等を挙げることができる。
【００５２】
以下に、実施例および試験例を挙げて、更に本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【００５３】
【実施例】
１．実施例１
下記の処方により、細粒剤（１包）を調製した。
【００５４】
成分 分量
塩酸セトラキサート ２００ｍｇ
カンゾウ乾燥エキス ４０ｍｇ
ケイヒ末 ２００ｍｇ
ウイキョウ末 ６０ｍｇ
ニンジン末 ５０ｍｇ
シュクシャ末 ５０ｍｇ
リョウキョウ末 ３０ｍｇ
オウレン末 ２０ｍｇ
チョウジ末 ２ｍｇ
製剤添加物 ６４８ｍｇ
合計 １３００ｍｇ
なお、カンゾウ乾燥エキス４０ｍｇは、カンゾウ２００ｍｇに相当する。
【００５５】
２．実施例２〜２３
表１および表２の組成に種々の添加剤を加え調剤した。
【００５６】
【表１】

【００５７】
【００５８】
【表２】

【００５９】
【試験例】
１．ラット塩酸・エタノール胃損傷モデルにおける効果
摂水下で２４時間絶食させた６週齢のＫｂｌ：Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重２０４〜２４８ｇ、北山ラベス株式会社）を体重の平均が各群ほぼ均一になるように、１群１０匹に群分け後、塩酸・エタノール（８０％エタノールに１５０ｍＭ塩酸を含む）５ｍｌ／ｋｇを経口投与した。塩酸・エタノール投与１時間後に、ラットを頸椎脱臼により屠殺し、胃を摘出した。摘出した胃は内容物を排泄し、噴門部を動脈クレンメで結紮して生理食塩水１０ｍｌを注入後、幽門部側をクリップで結紮し、更に２％ホルマリン液中に固定した。次に、大穹に沿って切開し、１匹当たり腺胃部に発現している個々の損傷の長さ（ｍｍ）を測定し、損傷の長さを合計した。なお、表中の薬剤は塩酸・エタノール投与３０分前に経口投与した。結果を表３および表４に示す。表中の損傷発現率および抑制率は次に示す式により算出した。
【００６０】
損傷発現率（％）＝（損傷発現動物数／使用動物数）×１００
【００６１】
抑制率（％）＝
（１−被験薬剤の損傷係数の平均値／媒体対照の損傷係数の平均値）×１００
【００６２】
【表３】

【００６３】
【表４】

【００６４】
表３から明らかなように、塩酸セトラキサートに胃腸薬用生薬類を添加した組成物群は、塩酸セトラキサート単独投与群に比べて損傷発現抑制が認められた。特に、カンゾウ乾燥エキス、ケイヒ末、ニンジン末およびオウレン末からなる胃腸薬用生薬混合物、あるいはカンゾウ乾燥エキス、ケイヒ末、ニンジン末、オウレン末、ウイキョウ末、シュクシャ末、リョウキョウ末およびチョウジ末からなる胃腸薬用生薬混合物を塩酸セトラキサートに添加した組成物群は、優れた損傷発現抑制が認められた。したがって、胃腸薬用生薬混合物と塩酸セトラキサートを配合することにより、各々の単独に比べて協力作用が確認された。
【００６５】
表３に示す実験の結果において、優れた胃損傷発現抑制が認められた塩酸セトラキサート、カンゾウ乾燥エキス、ケイヒ末、ニンジン末、オウレン末、ウイキョウ末、シュクシャ末、リョウキョウ末およびチョウジ末からなる組成物について、組成物中の成分の組成比を一定にし、組成物の投与量の検討を行った（表４）。 表４から明らかなように、塩酸セトラキサート１２ｍｇ／ｋｇ、カンゾウ乾燥エキス２．４ｍｇ／ｋｇ、ケイヒ末１２ｍｇ／ｋｇ、ニンジン末３ｍｇ／ｋｇ、オウレン末１．２ｍｇ／ｋｇ、ウイキョウ末３．６ｍｇ／ｋｇ、シュクシャ末３ｍｇ／ｋｇ、リョウキョウ末１．８ｍｇ／ｋｇおよびチョウジ末０．１２ｍｇ／ｋｇからなる組成物、および塩酸セトラキサート４０ｍｇ／ｋｇ、カンゾウ乾燥エキス８ｍｇ／ｋｇ、ケイヒ末４０ｍｇ／ｋｇ、ニンジン末１０ｍｇ／ｋｇ、オウレン末４ｍｇ／ｋｇ、ウイキョウ末１２ｍｇ／ｋｇ、シュクシャ末１０ｍｇ／ｋｇ、リョウキョウ末６ｍｇ／ｋｇおよびチョウジ末０．４ｍｇ／ｋｇからなる組成物は、優れた損傷発現抑制が認められた。
【００６６】
２．患者の自覚症状および他覚所見に及ぼす影響（ヒト臨床試験）
食欲不振、胸やけ、もたれ、胃部・腹部膨満感等の自覚症状を有する慢性胃炎等のヒト患者１６２名を被験者とした。被験者に実施例１の試験用製剤を１回１包、１日３回（１日３包、計３９００ｍｇ）、食前に経口的に服用し、服用を１〜４週間続けた。自覚症状および他覚所見を投与前および投与後に検査した。結果を表５に示す。
【００６７】
【表５】

【００６８】
表５から明らかなように、本発明の医薬用組成物の服用により、嘔気、げっぷ・おくび、食欲不振、胸やけ、心窩部痛、心窩部圧痛、もたれ・胃重感および腹部膨満感等の症状を有する患者の症状は改善された。
【００６９】
【発明の効果】
本発明の医薬用組成物は、ラット塩酸・エタノール胃損傷モデルおよびヒト臨床試験で優れた効果を示した。したがって、これらの結果から、本発明の医薬用組成物は優れたものであることがわかる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a pharmaceutical composition, and more particularly to a pharmaceutical composition useful as a gastrointestinal drug.
[0002]
[Prior art]
The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof has hitherto been known to be useful as an ulcer treatment agent (see Japanese Examined Patent Publication No. 56-32296), but a drug having a better effect is desired. .
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of intensive studies, the present inventors added various gastrointestinal herbal medicines to the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, thereby comparing with the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof alone. Thus, the present inventors have found that a drug having a more excellent effect can be provided, and completed the present invention.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention comprises (1) one or more gastrointestinal herbal medicines, and the general formula (I)
[0005]
[Chemical 2]

[0006]
[Wherein, Q is a phenyl group, a p-halogeno-phenyl group, an o-alkoxy-p-formylphenyl group, a bisphenyl group, a p-carboxyvinylphenyl group, a p-carboxyphenyl group, p- (β-aminocarboxy group) (Ethyl) -phenyl group, p-carboxy lower alkylphenyl group or β-naphthyl group. A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
[0007]
(2) One or more gastrointestinal medicinal herbs selected from the group consisting of licorice, keihi, fennel, carrot, shukusha, ryokyo, auren and clove, and a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof A pharmaceutical composition comprising
[0008]
(3) A pharmaceutical composition wherein the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is 4- (2-carboxyethyl) phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate or a salt thereof,
[0009]
(4) A pharmaceutical composition wherein the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is 4- (2-carboxyethyl) phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate hydrochloride (cetraxate hydrochloride),
[0010]
(5) Pharmaceutical composition containing licorice, keihi, fennel, carrot, Shukusha, Ryokyo, auren, clove and 4- (2-carboxyethyl) phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate hydrochloride (cetraxate hydrochloride) object,
[0011]
(6) Licorice 1 part by weight, Keihi 1 part by weight, Fennel 0.3 part by weight, Carrot 0.25 part by weight, Shukusha 0.25 part by weight, Ryokyo 0.15 part by weight, Ouren 0.1 part by weight, Clove A pharmaceutical composition containing 0.01 part by weight and 1 part by weight of 4- (2-carboxyethyl) phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate hydrochloride (cetraxate hydrochloride), and (7) the above pharmaceutical composition It relates to gastrointestinal drugs consisting of things.
[0012]
In general, “herbal medicines” means (1) “herbal medicines” such as animals and plants themselves, parts of animals and plants, or secretions thereof, and (2) “extracts” of these herbal medicines. The “herbal medicine” means herbal medicine or herbal extracts alone or a mixture of herbal medicine and herbal extracts.
[0013]
The form of the herbal medicine can be freely adjusted as necessary, and the animal or plant or a part thereof can be cut or crushed into small pieces, small chunks, or pulverized into powder. In addition, animal and plant secretions and herbal extracts can be used as they are or concentrated to a viscous liquid, and further dried to be used as a solid.
[0014]
Here, a certain herbal powder is commonly referred to as “herbal powder”, for example, “Asenyaku” powder is referred to as “Asenyaku powder”. An oily substance (extracted oil) extracted from a herbal medicine is commonly referred to as a “herbal medicine oil”. For example, an extracted oil of “weather” is called “weather oil”. An extract of a herbal medicine is a liquid that has been leached by adding an appropriate leaching agent to the herbal medicine, or a liquid obtained by concentrating the leaching liquid. Specific examples include “extract” and “tincture”. Examples of the extract of "" can include "shower extract" and "shower tincture". In particular, a dried “extract” is usually referred to as a “dry extract”. For example, a dried extract of “licorice” is referred to as a “licorice dry extract”.
[0015]
In general, the same effect can be obtained with herbal medicines in any form as long as the origins of animals and plants are the same.
[0016]
Specific examples of the herbal medicine for gastrointestinal medicine according to the present invention include asenyaku, aniseed fruit, aloe, fennel, turmeric, ubai, uyaku, engosaku, prolonging herb, ogon, oak, auren, processed oak, gadget, cuckoo, and calamus Roots, citrus, licorice, pheasant, kujin, keihi, katsumeshi, gentian, gennoshouko, koujin, koboku, goshyu, cucumber, quintuplet, colombo, condurango, hawthorn, sansho, yamana, shisoshi, peonies, shukusha, shozu, shozu Blue skin, red bud, stone root, centaurium grass, sea bream, red clover, red sea bream, scented carrot, clover, red pepper, spruce, animal gall (bear gall, cow gall), nigaki, nikuzuku, carrot, mint , Mint, Hearts, may be mentioned Byakujutsu, hop, Nux vomica, Nemunaha, woodworking, Yakuchi, Youbaihi, crude drugs such as Ryuutan and Ryo ginger and an extract of listed the crude drugs. The herbal medicine for gastrointestinal medicine according to the present invention should not be limited only to the above-mentioned herbal medicines.
[0017]
Among the herbal medicines for gastrointestinal medicine according to the present invention, herbs of licorice, keihi, fennel, carrot, shukusha, ryokyo, auren and clove, and extracts of these herbs can be mentioned as preferred.
[0018]
In the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to the present invention, the most preferable one is 4- (2-carboxyethyl) phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate hydrochloride, and the general name is hydrochloric acid. It is called cetraxate and is a compound represented by the following chemical structural formula.
[0019]
[Chemical 3]

[0020]
In the pharmaceutical composition of the present invention, one or more gastrointestinal medicinal herbs selected from the group consisting of licorice, keihi, fennel, carrot, shukusha, ryokyo, auren and clove, and the general formula (I) Pharmaceutical compositions containing the indicated compounds or salts thereof are preferred.
[0021]
In addition, one or more gastrointestinal medicinal herbs selected from the group consisting of licorice, keihi, fennel, carrot, shukusha, ryokyo, auren and clove, and 4- (2-carboxyethyl) phenyl trans-4- A pharmaceutical composition containing aminomethylcyclohexanecarboxylate hydrochloride (hereinafter referred to as cetraxate hydrochloride) is particularly preferred.
[0022]
Specific examples of preferred pharmaceutical compositions include, for example,
A pharmaceutical composition comprising licorice and cetraxate hydrochloride,
A pharmaceutical composition comprising keihi and cetraxate hydrochloride,
A pharmaceutical composition comprising fennel and cetraxate hydrochloride;
A pharmaceutical composition comprising carrot and cetraxate hydrochloride,
A pharmaceutical composition comprising Shuksha and cetraxate hydrochloride,
A pharmaceutical composition comprising Ryokyo and cetraxate hydrochloride;
A pharmaceutical composition comprising aurene and cetraxate hydrochloride;
A pharmaceutical composition comprising clove and cetraxate hydrochloride,
A pharmaceutical composition comprising licorice, carrot, auren and cetraxate hydrochloride,
A pharmaceutical composition comprising licorice, cinnamon, carrot, auren and cetraxate hydrochloride;
A pharmaceutical composition comprising fennel, shuksha, ryokyou, clove and cetraxate hydrochloride;
A pharmaceutical composition comprising Keihi, Fennel, Shukusha, Ryokyo and cetraxate hydrochloride;
A medicinal composition containing keihi, fennel, shukusha, ryokyo, clove and cetraxate hydrochloride, and a medicinal composition containing licorice, keihi, fennel, carrot, shukusha, ryokyo, auren, clove and cetraxate hydrochloride, etc. Can be mentioned.
[0023]
The most preferred pharmaceutical composition includes a pharmaceutical composition containing licorice, cinnamon, fennel, carrot, shukusha, ryokan, auren, clove and cetraxate hydrochloride.
[0024]
As preferred forms of the herbal medicine for gastrointestinal tracts in a preferred pharmaceutical composition, licorice is dried licorice extract, keihi is keihi powder, fennel is fennel powder, carrots are carrot powder, shukusha is shushusha powder, ryokyou is For example, you can list the end of Ryokyo, the end of Ouren, and the end of Chouji. The form of the herbal medicine for gastrointestinal tract in the present invention should not be limited to these.
[0025]
In a preferred pharmaceutical composition of the present invention, carrot or chrysanthemum may be used as a substitute for carrots, and a buckwheat or colombo may be used as a substitute for auren. Shozuk or yakchi is used as a substitute for Shukusha. It may be used.
[0026]
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally, but is preferably administered orally.
[0027]
The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into various dosage forms by known formulation techniques, and appropriate formulation additives can be added to the formulation. Specific examples of formulation additives are Examples thereof include a shape agent, a binder, a disintegrant, an emulsifier, a suspending agent, an antiseptic, an antioxidant, a corrigent and a fragrance.
[0028]
The formulation additive that can be added to the formulation must be harmless to a living body such as a human body in the dosage of the formulation, and does not impair the effect of the active ingredient of the formulation.
[0029]
Examples of excipients that can be used include lactose, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
[0030]
Examples of binders that can be used include gum arabic powder, dextrin, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and polyvinyl alcohol.
[0031]
Examples of disintegrants that can be used include starch, carboxymethylcellulose, and carboxymethylcellulose calcium.
[0032]
Examples of emulsifiers that can be used include polysorbate 80 and cholesterol.
[0033]
Examples of the suspending agent that can be used include sodium alginate and polyvinylpyrrolidone.
[0034]
Examples of the preservative that can be used include ethyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate.
[0035]
Examples of antioxidants that can be used include ascorbic acid and tocophenol.
[0036]
Examples of the flavoring agent that can be used include sucrose and honey.
[0037]
Specific examples of preparations include oral preparations such as powders, fine granules, granules, pills, tablets, capsules, suspensions, syrups, elixirs and limonades. Preferably, a powder, a fine granule, and a granule can be mentioned.
[0038]
The composition ratio of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.001 to 100 parts by weight, more preferably 0.005 to 100 parts by weight for each gastrointestinal crude drug as a raw drug for 1 part by weight of cetraxate hydrochloride. 10 parts by weight, more preferably 0.01 to 3 parts by weight.
[0039]
In the most preferred pharmaceutical composition of the present invention, the components of licorice, caihi, fennel, carrot, shukusha, ryokyo, auren, clove and cetraxate hydrochloride are as follows with respect to 1 part by weight of cetraxate hydrochloride: is there. That is,
[0040]
As for licorice, 0.05-10 weight part is preferable, More preferably, it is 0.1-5 weight part, More preferably, it is 0.25-2 weight part.
[0041]
Keii is preferably 0.1 to 15 parts by weight, more preferably 0.2 to 6.5 parts by weight, and more preferably 0.5 to 2.5 parts by weight.
[0042]
The fennel is preferably 0.02 to 4 parts by weight, more preferably 0.05 to 2 parts by weight, more preferably 0.1 to 0.8 parts by weight.
[0043]
The carrot is preferably 0.02 to 4 parts by weight, more preferably 0.05 to 2 parts by weight, more preferably 0.1 to 0.8 parts by weight.
[0044]
The Shuksha is preferably 0.02 to 4 parts by weight, more preferably 0.04 to 2 parts by weight, more preferably 0.1 to 0.8 parts by weight.
[0045]
As for Ryokyo, 0.01-2.5 weight part is preferable, More preferably, it is 0.02-1.5 weight part, More preferably, it is 0.05-0.5 weight part.
[0046]
Oulene is preferably 0.01 to 2.5 parts by weight, more preferably 0.02 to 1.5 parts by weight, and 0.05 to 0.5 parts by weight.
[0047]
The amount of clove is preferably 0.001 to 2.5 parts by weight, more preferably 0.002 to 1.5 parts by weight, and more preferably 0.005 to 0.5 parts by weight.
[0048]
Among them, licorice 1 part by weight, Keihi 1 part by weight, fennel 0.3 part by weight, carrot 0.25 part by weight, Shukusha 0.25 part by weight, Ryokyo 0.15 part by weight, auren 0.1 part by weight, clove A pharmaceutical composition containing 0.01 parts by weight and 1 part by weight of cetraxate hydrochloride is highly preferred.
[0049]
The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention depends on the dosage of cetraxate hydrochloride, which is one component of the pharmaceutical composition of the present invention, and the dosage of cetraxate hydrochloride is usually 100 to 2000 mg per adult per day. Suitable, preferably 200-800 mg.
[0050]
In order to take the pharmaceutical composition of the present invention orally, it may be taken before meals, between meals, after meals, or before going to bed as divided into 1 to 4 times. The dose can be appropriately increased or decreased depending on age, weight and symptoms.
[0051]
The pharmaceutical composition of the present invention is used as a gastrointestinal disease therapeutic / prophylactic agent, preferably as a gastrointestinal agent. As an effect / effect, anorexia (decreased appetite), stomach / abdominal fullness, indigestion, weak stomach, Excessive eating, drinking too much, heartburn, stomach upset, chest gripping, scalding (mustache, nausea) vomiting and belching.
[0052]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples. However, the present invention should not be limited to these examples.
[0053]
【Example】
1. Example 1
A fine granule (1 packet) was prepared according to the following formulation.
[0054]
Ingredients Quantity Cetraxate hydrochloride 200mg
Licorice dried extract 40mg
Keihi powder 200mg
Fennel powder 60mg
Carrot powder 50mg
Shuksha powder 50mg
Ryokyo powder 30mg
Ouren powder 20mg
Clove powder 2mg
Formulation additive 648mg
Total 1300mg
In addition, 40 mg of dried licorice extract corresponds to 200 mg of licorice.
[0055]
2. Examples 2-23
Various additives were added to the compositions shown in Tables 1 and 2 to prepare them.
[0056]
[Table 1]

[0057]
[0058]
[Table 2]

[0059]
[Test example]
1. Effect on Rat Hydrochloric Acid / Ethanol Gastric Injury Model 6-week-old Kbl: Wistar rats (weights 204-248 g, Kitayama Labes Co., Ltd.) fasted for 24 hours under water intake so that the average weights are almost uniform in each group Then, after grouping into 10 mice per group, 5 ml / kg of hydrochloric acid / ethanol (80% ethanol containing 150 mM hydrochloric acid) was orally administered. One hour after administration of hydrochloric acid / ethanol, the rat was sacrificed by cervical dislocation and the stomach was removed. The excised stomach excreted the contents, the cardia was ligated with an arterial clamp, 10 ml of physiological saline was injected, the pyloric part was ligated with a clip, and further fixed in 2% formalin solution. Next, an incision was made along the large vagina, and the length (mm) of the individual lesions expressed in the glandular stomach per animal was measured, and the lengths of the lesions were summed. The drugs in the table were orally administered 30 minutes before administration of hydrochloric acid / ethanol. The results are shown in Table 3 and Table 4. The damage occurrence rate and the inhibition rate in the table were calculated by the following formula.
[0060]
Damage occurrence rate (%) = (number of damaged animals / number of animals used) × 100
[0061]
Suppression rate (%) =
(1—average value of damage factor of test drug / average value of damage factor of vehicle control) × 100
[0062]
[Table 3]

[0063]
[Table 4]

[0064]
As is apparent from Table 3, the composition group in which gastrointestinal herbal medicines were added to cetraxate hydrochloride was found to inhibit the occurrence of damage compared to the cetraxate hydrochloride alone administration group. Gastrointestinal herbal mixture consisting of dried licorice powder, cinnamon powder, carrot powder and uren powder, or gastrointestinal tract consisting of dried licorice powder, cinnamon powder, carrot powder, lauren powder, fennel powder, Shukusha powder, Ryokyo powder and clove powder. In the composition group in which the medicinal herb mixture was added to cetraxate hydrochloride, excellent suppression of damage was observed. Therefore, the synergistic action was confirmed by combining the herbal medicine mixture for gastrointestinal medicine and cetraxate hydrochloride compared with each of them alone.
[0065]
In the results of the experiment shown in Table 3, a composition comprising cetraxate hydrochloride, dried licorice extract, cinnamon powder, carrot powder, lauren powder, fennel powder, Shukusha powder, Ryoko powder powder, and clove powder, which showed excellent suppression of gastric damage. Regarding the product, the composition ratio of the components in the composition was kept constant, and the dose of the composition was examined (Table 4). As is apparent from Table 4, cetraxate hydrochloride 12 mg / kg, dried licorice extract 2.4 mg / kg, cinnamon powder 12 mg / kg, carrot powder 3 mg / kg, carrot powder 1.2 mg / kg, fennel powder 3.6 mg / kg , Shukusha powder 3 mg / kg, Ryokyo powder 1.8 mg / kg and Clove powder 0.12 mg / kg, and cetraxate hydrochloride 40 mg / kg, dried licorice extract 8 mg / kg, Keihi powder 40 mg / kg, carrot powder The composition consisting of 10 mg / kg, aurene powder 4 mg / kg, fennel powder 12 mg / kg, shukusha powder 10 mg / kg, ryokyo powder 6 mg / kg and clove powder 0.4 mg / kg has excellent damage suppression. It was.
[0066]
2. Influence on subjective symptoms and objective findings in patients (human clinical trial)
The subjects were 162 human patients with chronic gastritis having subjective symptoms such as anorexia, heartburn, leaning, and stomach / abdominal fullness. The test preparation of Example 1 was given to the test subject once a day, 3 times a day (3 packets per day, 3900 mg in total) orally before meals, and the administration was continued for 1 to 4 weeks. Subjective symptoms and objective findings were examined before and after administration. The results are shown in Table 5.
[0067]
[Table 5]

[0068]
As is apparent from Table 5, by taking the pharmaceutical composition of the present invention, nausea, belching / snaveling, loss of appetite, heartburn, epigastric pain, epigastric tenderness, leaning / stomach sensation, abdominal fullness, etc. Symptoms of patients with symptoms improved.
[0069]
【The invention's effect】
The pharmaceutical composition of the present invention showed excellent effects in a rat hydrochloric acid / ethanol gastric injury model and human clinical trials. Therefore, these results show that the pharmaceutical composition of the present invention is excellent.

Claims (9)

  A gastrointestinal composition comprising one or more gastrointestinal herbs selected from the group consisting of licorice, cinnamon and carrot, and cetraxate hydrochloride.   The gastrointestinal composition according to claim 1, wherein the herbal medicine for gastrointestinal medicine is one or more selected from the group consisting of Keihi and carrot.   The gastrointestinal composition according to claim 1, comprising 0.25 to 2 parts by weight of licorice per 1 part by weight of cetraxate hydrochloride.   The gastrointestinal drug composition according to claim 1 or 2, comprising 0.5 to 2.5 parts by weight of cinnamon per 1 part by weight of cetraxate hydrochloride.   The gastrointestinal composition according to claim 1 or 2, comprising 0.1 to 0.8 parts by weight of carrot per 1 part by weight of cetraxate hydrochloride.   The gastrointestinal composition according to any one of claims 1 to 5, which further comprises auren, fennel, shukusha, ryokyo and clove.   0.25 to 2 parts by weight of licorice, 0.5 to 2.5 parts by weight of cinnamon, 0.1 to 0.8 parts by weight of carrot, 0.05 to 0.5 parts by weight of olene with respect to 1 part by weight of cetraxate hydrochloride , 0.1 to 0.8 parts by weight of fennel, 0.1 to 0.8 parts by weight of Shukusha, 0.05 to 0.5 parts by weight of Ryokyo, and 0.005 to 0.5 parts by weight of clove The gastrointestinal composition according to claim 6.   1 part by weight of cetraxate hydrochloride, 1 part by weight of licorice, 1 part by weight of cinnamon, 0.25 part by weight of carrot, 0.1 part by weight of orange, 0.3 part by weight of fennel, 0.25 part by weight of Shukusha, 0 of Ryokyo The gastrointestinal composition according to claim 6, which contains 0.1 part by weight and 0.01 part by weight clove.   The gastrointestinal composition according to any one of claims 1 to 8, which is an anti-ulcer agent.