JP3834084B2 - 痒疹治療剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、γ−インターフェロンを有効成分として含有する痒疹の治療剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
皮膚疾患には、過敏反応に基づく炎症性皮膚疾患、すなわちアレルギー性反応に起因する接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹などがあるが,これらの疾患に対しては、副腎皮質ホルモン含有外用剤や非ステロイド系外用剤を用いた外用治療と、抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤による内服療法が有効であることが知られている。
【0003】
痒疹は、主として体幹、四肢伸側にみられ、激しい掻痒を伴う皮疹(やや硬い大型の紅色丘疹ないし結節−いわゆる痒疹結節)が散在することを特徴とする炎症性皮膚疾患である。その発症原因は虫刺など局所的要因によるものや、全身性の基礎疾患すなわち、妊娠、腎不全、肝障害、痛風、ホジキン病、白血病、内臓癌、糖尿病、多血症などが誘因である場合など種々様々である。皮疹は掻破により浸潤、肥厚、苔癬化を生じ多様となるが、お互いが決して融合することはなく、その病巣間の皮膚は通常正常である。
【0004】
痒疹は経過により急性、亜急性、慢性の3種に分けられる。急性痒疹は、やや大型の尋麻疹様丘疹として単発・多発し、漿液性丘疹あるいは小結節となり散在する。湿疹様病変に見られるように各々が融合することなく、個疹は孤立して存在し、激烈な掻痒感を訴える。亜急性痒疹は、中年女性に多く見られ、通常左右対称性に体幹、四肢伸側に分布し、時には顔面や頭部にも出現することがある。慢性痒疹は、急性期においては滲出傾向の比較的強い皮疹であったものが進行するに従い増殖傾向を示し、次第に大きな硬い充実性、角化性の結節に成長する。これらの結節は体幹、四肢伸側に単発、集簇性あるいは汎発性に分布するが、特に下腿に限局することが多い。慢性期においても個疹は互いに決して融合せず、通常病巣間の皮膚は正常である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
痒疹の治療にあたっては、明瞭な基礎疾患が存在する場合においてはその改善が第一義的であり、基礎疾患の治療とともに掻痒・皮疹の改善がみられることがある。しかし、こうした症例は実際は痒疹全体の一部に過ぎず、実地上薬物治療に頼らざるをえない。薬剤療法としては、痒みを取る目的で抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤が用いられるが、投与量の増減、種類の変更などの工夫をしても充分な効果は期待しがたい。副腎皮質ホルモンの外用剤も一般的であり、時には全身投与が試みられることもあるが,副作用への配慮が必要となる。現状では有効な治療手段はなく、新しい治療法の出現が望まれている。
従って、本発明は、痒疹の治療法に有効な薬剤を提供することが目的である。
【0006】
【課題を解決するための手段】
一方、インターフェロンは細胞が生産するウイルス増殖抑制因子として発見されて以来、種々の生物学的作用が明らかにされてきた。そして、これらの作用に基づいて臨床応用を目指した研究が進み、皮膚疾患においては、アトピー性皮膚炎、ヘルペス感染症、皮膚T細胞リンパ腫などに対する有効性が明らかにされてきた。しかしながら、痒疹に対する有効性を検討した結果は未だ報告されておらず、臨床使用例も全く報告されていない。
【0007】
本発明者らは、このような状況に鑑み、γ−インターフェロン(以下IFN−γと略す)の痒疹に対する臨床応用を試み、IFN−γを痒疹患者に投与し、症状の重症度を、4段階で示した掻痒の程度及び、同様に4段階で示した皮疹の程度のスコアを合計したスコア(以下、重症度スコアという)を用いて判定し、IFN−γ投与前後における重症度の推移でインターフェロンの効果を評価した。掻痒の程度及び皮疹の程度は次の通りである。
【0008】
【表1】
【0009】
その結果、本発明者らは、IFN−γが、難治性疾患である痒疹に顕著な治療効果を示すことを明らかにし、本発明を完成した。即ち、本発明によれば、IFN−γを有効成分とする皮膚痒疹治療剤を提供することができる。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明に使用するIFN−γは、天然型または遺伝子組み替え型のいずれでも良いが、安定した供給源としては、遺伝子組み替え型のIFN−γが好ましく、例えば、菌状息肉症治療剤としてサントリー株式会社から市販されているIFN−γ製剤である、ビオガンマ(登録商標)をそのまま使用することができる。また、本発明の有効性を失わない限り、上記IFN−γに代えて、構成アミノ酸を欠失、挿入および置換したIFN−γ変異体を、臨床使用が可能なように調製して用いることができる。このようなIFN−γ変異体の例としては、例えば、N末端の4個のアミノ酸(Cys−Tyr−Cys−Gln)を欠失したもの(特公平7−45516号公報)、プロセッシングによりC末端のアミノ酸を欠失したもの(例えば特開昭60−84298号公報に記載されたC末端11アミノ酸を欠失した変異体)、例えば9番目のアミノ酸がLysからGlnに変換されたもの(特公平7−45515号公報)等が例示される。
【0011】
これらのIFN−γを、痒疹の治療剤として使用するには、1日あたり25万〜400万JRUを、好ましくは1回、症状および副作用に応じて、数回に分割して、全身投与、好ましくは静脈内投与、さらに好ましくは点滴静注とすることが望ましい。また、この投与量は、症状、年齢等に応じて変更することも可能である。また、IFN−γ投与の副作用である発熱を抑制するために、解熱鎮痛剤を併用することも可能である。さらに、痒疹の対症療法として用いられる抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤、抗アレルギー剤等との併用およびPUVA療法との併用も可能である。
【0012】
【作用】
IFN−γがどのようにして痒疹の治療に有効であるかの作用機作は、痒疹の病因が未だ不明であるのと同様に、未だ詳らかではない。しかし、後述の臨床例が示すように、IFN−γが末梢性リンパ球の不均衡を是正することにより、痒疹を治療するものと考えられる。即ち、末梢性ヘルパーT細胞は、その産生するサイトカインのパターンにより、Th1細胞とTh2細胞に分類される。Th1細胞はインターロイキン−2(IL−2)およびIFN−γを産生し、一方、Th2細胞はIL−4,IL−5,およびIL−10を産生する。正常状態では、これらの2種類の細胞の間には、Th1細胞がIFN−γを介してTh2細胞を抑制し、Th2細胞がIL−10によりTh1細胞を抑制するという均衡が存在しているが、何らかの理由でこの均衡が崩れると、痒疹を始めとする種々の疾病を発症するものと考えられている。
【0013】
後述の2症例にみられるように、少なくとも、難治性痒疹のある部分の患者では、Th2細胞がThl細胞に対し優位な状態にあると考えられるので、IFN−γ投与は、Th2細胞の機能を抑制することにより、この不均衡を是正し、症状の改善に導くものと考えられる。事実、臨床例1.では末梢血リンパ球においてTh2細胞の産生するサイトカインであるIL−4のメッセンジャーRNA(以下mRNAと略す)が、IFN−γ投与により減少しており、こうした機序を裏付けている。さらに、慢性痒疹はしばしば自家感作性皮膚炎から移行することがあり、同症にもIFN−γが有用であると考えられる。実際、臨床例2.は当初自家感作性皮膚炎の臨床症状を示しており、この考えを支持している。
【0014】
【実施例】
次いで、2例の臨床例によって、IFN−γの痒疹に対する有効性を説明するが、本発明の範囲はこれらに限られるものではない。
【0015】
臨床例1.痒疹患者のIFN−γによる治療例(1)
被験者:48歳 女性
主訴:全身の掻痒性皮疹
既往歴:特記すべきことなし。
家族歴:特記すべきことなし。
現病歴および経過:1992年秋より四肢に紅色丘疹が出現し、全身に拡がった。近医にて抗ヒスタミン剤内服、副腎皮質ホルモン外用を行ったが軽快せず、1994年2月7日、浜松医科大学付属病院皮膚科を受診した。以後、1994年2月8日より40日間および同年6月21日より30日間入院し、抗アレルギー剤内服、副腎皮質ホルモン外用、PUVA療法を行った。それぞれ退院時にはある程度皮疹の軽快をみていたが、外来通院によりまたすぐ増悪するという経過を繰り返していた。1994年12月14日3回目の入院となり、抗アレルギー剤内服、副腎皮質ホルモン外用を続けたが、皮疹、掻痒の改善をみないため、12月22日より、IFN−γ製剤であるビオガンマの点滴静注を、25万JRU/日から開始し、翌12月23日には50万JRU/日に増量し、以後6日間連日投与した。
【0016】
投与前の重症度スコアは6であったが、投与3日目には3と減少し、投与7日目には掻痒は患者の訴えで3分の1〜2程度となり、皮疹は平坦化、色素沈着化し重症度スコアは2と明瞭な改善が見られた。さらに投与14日目には、重症度スコアは1とさらに改善が見られた(図1)。好酸球は、投与前に24%(白血球数2400/mm3)であったものが、投与7日目には19%(白血球数5000/mm3)と減少した。以後1995年2月13日まで3〜5日/週のスケジュールで、ビオガンマ50万JRU/日の投与を継続し、皮疹、掻痒のコントロールが可能となったので、2月18日退院となり、外来通院とした。副作用としては、ビオガンマに従来認められている発熱が認められたが、特に問題となるほどではなく、投与は継続可能であった。
【0017】
IFN−γ投与前と、50万JRU/日の5日間投与後の末梢血リンパ球におけるβ−アクチン、IL−2、IL−4、IL−10のmRNAレベルでの発現をRT−PCR法にて検討したところ、β−アクチンおよびIL−2は不変であったが、IL−4の顕著な減弱、IL−10の中等度の減弱を認めた。
【0018】
【表2】
【0019】
このことは、本患者ではTh1に対してTh2が優位の不均衡があり、IFN−γ投与によってTh2が抑制され、皮疹および自覚症状が改善されたものと考えられる。
【0020】
臨床例2.痒疹患者のIFN−γによる治療例(2)
被験者:65才 男性
主訴:全身の掻痒性皮疹
既往歴:高血圧症
家族歴:特記すべきことなし
現病歴および経過:1995年1月、掻痒の強い紅斑性丘疹が全身に散発し、初診5日前より、皮疹の増悪傾向をみたため、1995年5月10日浜松医科大学付属病院皮膚科に入院となった。入院時、躯幹、四肢に強い掻痒を伴う紅色丘疹が多発しており、痒疹と診断した。抗ヒスタミン剤(マレイン酸クロルフェニラミン)の静注、抗アレルギー剤(オキサトミド)の内服、副腎皮質ホルモン(吉草酸ベタメタゾン)の外用を行ったが、治療効果を認めず、皮疹は全身へ拡大した。
【0021】
このため、ビオガンマを200万JRU/日で10日間点滴静注したところ、症状は改善され、投与前の重症度スコア6から、投与5日目には重症度スコア3へ、さらに10日目には痒疹結節の扁平化、掻痒の著しい改善を認め、色素沈着化し、重症度スコアは1と顕著に改善が見られた(図1)。投与終了後の再燃はなく、副腎皮質ホルモン剤の外用のみでコントロールが可能となり、1995年5月29日退院となった。副作用としては、ビオガンマに従来認められている発熱がみられたが、特に問題となるほどのことはなく、10日間の連続投与は問題なく継続することができた。
【0022】
本患者は、好酸球増多、高IgE血症を認めたが、IFN−γの投与前後で末梢血好酸球数は、11%(白血球数6200/mm3)から4%(白血球数6700/mm3)と正常域内に改善した。
【0023】
【発明の効果】
以上の臨床例から、IFN−γは、難治性疾患である痒疹に対して極めて優れた有効性を示すことが明らかになった。従って、本発明によれば、今まで有効な治療法が存在しなかった痒疹に対する治療法を提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、臨床例1(◆)および臨床例2(●)におけるIFN−γの効果を示す図である。X軸はIFN−γの投与日数を示し、Y軸は重症度スコアを示す。
Claims (1)
- γ−インターフェロンを有効成分とする痒疹治療剤
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