JP3830711B2 - Method for purifying optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative - Google Patents

Description

【０００３】
［式中、Ｘは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を示し、＊は不斉炭素を表す］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の光学純度を向上させる精製法に関する。本発明で対象とする化合物は、医薬、農薬および強誘電性液晶を初めとする機能性材料の重要中間体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の前駆体である。
【０００４】
【従来の技術】
光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体は、医薬、農薬および強誘電性液晶を初めとする機能性材料の重要中間体である。光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の光学純度を向上させる精製法については、いくつかの方法が知られている。例えば、Helvetica Chimica Acta,67,1843,1984には、光学純度の低い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの光学純度を向上させる精製法として、再結晶操作におけるラセミ結晶の優先的析出により、母液の光学純度を向上させる精製法の記載がある。
【０００５】
しかしながら、析出したラセミ結晶の融点が１６℃で、室温ではオイル状になるため、工業的観点からみた場合、再結晶、濾過等の一連の操作を低温下で行う必要があり、設備的に負荷がかかる。また、光学純度の低い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの３，５−ジニトロベンゾエート体の再結晶操作により、光学純度を向上させる精製法の記載もあるが、アルコールからエステルへの誘導および精製後の加水分解工程を必要とし、操作が煩雑である。
【０００６】
一方、欧州特許公開ＥＰ−Ａ−０４２４２４４号明細書には、光学活性α−フェニルエチルアミンと４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸のジアステレオマー塩の再結晶操作による光学分割の方法が記載されている。しかしながら、この方法は、高価な分割剤を必要とし、更に光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸を再生させるために、中和抽出等の操作を必要とする。
【０００７】
このように、光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体を得るための、工業的に簡便で且つ効率の良い精製法はなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、工業的に簡便で且つ効率の良い、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の前駆体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の光学純度を向上させる精製法を提供する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決すべく、鋭意検討した結果、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の前駆体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体から、ラセミ結晶を優先的に析出させ、残存物の光学純度を向上させる精製法を見いだした。
すなわち、本発明は、
（１）光学純度の低い一般式［１］
【００１０】
【化３】

【００１１】
［式中、Ｘは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を示し、＊は不斉炭素を表す］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体から、ラセミ結晶を優先的に析出させ、残存物の光学純度を向上させることを特徴とする、光学純度の高い一般式［１］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の精製法である。
【００１２】
かかる精製法においては、必要により再結晶溶媒を使用したり、ラセミ種結晶を添加する。また、これらの方法を繰り返し行うことにより、更に光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体を得ることができる。
【００１３】
ここで得られた光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体は、ケトン類の多置換側に酸素原子を導入するベイヤー・ビリガー酸化により、光学純度を損なうことなく、光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体に変換することができる。
【００１４】
【化４】

【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられる光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体において、Ｘは、水素または置換基を示し、置換基の位置は、オルト位またはパラ位のものが好ましく、特に、パラ位のものが好ましい。
【００１６】
置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐状の低級アルキル基または低級アルコキシ基およびハロゲン原子が挙げられる。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチロキシ、ｎ−ヘキシロキシ等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１７】
一般式［１］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体は、どのような方法で製造されたものでもよく、例えば、光学活性ビナフトール−チタン錯体の存在下、α−メトキシスチレン誘導体とフルオラールを反応させることにより得られるフリーデル−クラフツ型生成物を酸加水分解することで得られる。
【００１８】
本発明の光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の精製法は、ラセミ結晶を優先的に析出させ、残存物の光学純度を向上させることを特徴とする方法であり、この手法は、特に、本発明で対象とする化合物において有効である。なぜならば、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体は、同一分子内に水素結合に関与できるヒドロキシル基とケトン基を併せ持ち、Ｓ体とＲ体の互いのヒドロキシル基とカルボニル基の間で水素結合をつくり、アリール基が積層構造をとることがラセミ単結晶のＸ線結晶構造解析により明らかにされており、優先的にラセミ結晶が析出しやすい化合物群である。
【００１９】
本発明における精製法では、ラセミ結晶を析出させる場合、再結晶溶媒を使用する場合と使用しない場合があるが、これは、用いる原料の光学純度、目標とする精製後の光学純度および回収率等により適宜使い分ければよい。また、ラセミ種結晶を添加することにより、円滑に且つ効率良くラセミ結晶を析出させることができる。
【００２０】
本発明の対象とする光学純度の低い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体は、Ｒ体またはＳ体のいずれを過剰に含んでいてもよい。その光学純度に関しては、５％ｅｅ以上のものが好ましい。
【００２１】
本発明における再結晶溶媒は、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体と反応しないものであれば、特に、制限はなく、用いる原料の光学純度、目標とする精製後の光学純度および回収率等により適宜決めればよい。かかる再結晶溶媒としては、脂肪族炭化水素系（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等）、芳香族炭化水素系（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素系（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル系（例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、エステル系（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）等が挙げられる。その中でも、ｎ−へキサン、トルエン、酢酸エチルおよびアセトンが好ましく、特にｎ−ヘキサンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００２２】
再結晶操作の温度条件は、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、一般には、室温（２５℃）から溶媒の沸点付近の温度で、用いる原料を溶解させ、−４０〜８０℃でラセミ結晶を析出させることができる。溶媒として、ｎ−ヘキサン（凝固点−９４℃、沸点６９℃）を使用する場合には、３０〜６９℃で原料を溶解させ、−２０〜６５℃でラセミ結晶を析出させるのが好ましい。
【００２３】
用いる再結晶溶媒の量は、用いる原料が完全に溶解する範囲であれば特に制限はなく、用いる原料の光学純度、目標とする精製後の光学純度および回収率等により適宜決めればよい。
【００２４】
用いるラセミ種結晶の量は、用いる原料に対して、１／１０〜１／１００００重量の添加が好ましく、特に１／２０〜１／１０００重量の添加がより好ましい。
【００２５】
本発明においては、残存物の光学純度が向上するため、析出したラセミ結晶を濾過等で取り除くことにより、光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体を回収する。
【００２６】
これら光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析（ダイセルＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９５：５、２５４ｎｍ）にてＲ体およびＳ体の各ピーク面積を測定し、エナンチオマー過剰率（ｅｅ％）で示した。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加しない系−１
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン １５．９ｍｇ（４３％ｅｅ、Ｒ）をｎ−ヘキサン０．８ｍｌ（５０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、室温で３時間、５℃で１２時間放置後、上澄液の光学純度を測定したところ、８５％ｅｅ（Ｒ）であった。析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、光学純度を測定したところ、４％ｅｅ（Ｒ）であった。光学純度の測定は、キラルＨＰＬＣ分析（ダイセルＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９５：５、２５４ｎｍ）で行った。
［実施例２］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加しない系−２
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン １６５．３ｍｇ（８８％ｅｅ、Ｒ）をｎ−ヘキサン５ｍｌ（３０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、室温で３時間、５℃で１２時間放置後、上澄液の光学純度を測定したところ、９４％ｅｅ（Ｒ）であった。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
［実施例３］
再結晶溶媒を使用せず、ラセミ種結晶を添加しない系
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン ２ｇ（６０％ｅｅ、Ｒ）を酢酸エチル３ｍｌに加熱溶解し、開放系で酢酸エチルを自然に蒸発させながら、室温で３日間放置後、結晶を含まないオイル状の残存物の光学純度を測定したところ、８５％ｅｅ（Ｒ）であった。析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、光学純度を測定したところ、１％ｅｅ（Ｒ）であった。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
［実施例４］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加する系−１
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン
１．８２ｇ（３１％ｅｅ，Ｒ）をｎ−ヘキサン３６．４ｍｌ（２０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、熱時、ラセミ種結晶１８．２ｍｇ（１／１００重量）を添加し、室温で２．５時間放置後、析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサン９．１ｍｌ（５ｍｌ／ｇ）で洗浄し、真空乾燥後、結晶１．３３ｇと母液濃縮物０．５３ｇを回収した。それぞれの光学純度を測定したところ、６％ｅｅ（Ｒ）と９５％ｅｅ（Ｒ、Ｒ体の理論回収率は９１％）であった。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
［実施例５］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加する系−２
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン
１．３２ｇ（６％ｅｅ，Ｒ）をｎ−ヘキサン３９．５ｍｌ（３０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、熱時、ラセミ種結晶１３．２ｍｇ（１／１００重量）を添加し、室温で３日間放置後、上澄液の光学純度を測定したところ、６３％ｅｅ（Ｒ）であった。析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサン９．９ｍｌ（７．５ｍｌ／ｇ）で洗浄し、真空乾燥後、結晶１．１８ｇと母液濃縮物０．１４ｇを回収した。それぞれの光学純度を測定したところ、０．２％ｅｅ（Ｒ）と５７％ｅｅ（Ｒ、Ｒ体の理論回収率は＞９５％）であった。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
［実施例６］
再結晶溶媒を使用し、ラセミ種結晶を添加する系−３
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン
０．１４ｇ（５７％ｅｅ，Ｒ）をｎ−ヘキサン４．１ｍｌ（３０ｍｌ／ｇ）に加熱溶解し、熱時、ラセミ種結晶１．４ｍｇ（１／１００重量）を添加し、以下の▲１▼〜▲３▼の順番で各放置温度に対する上澄液の光学純度を測定した。
【００２８】

なお、光学純度の測定は、実施例１に記載した方法で行った。
【００２９】
【発明の効果】
医薬、農薬および強誘電性液晶を初めとする機能性材料の重要中間体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸誘導体の前駆体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体の光学純度を工業的に簡便で且つ効率良く向上させることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention provides a general formula [1] having a low optical purity.
[0002]
[Chemical 2]

[0003]
[Wherein X represents hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy or a halogen atom (F, Cl, Br or I), * represents an asymmetric carbon] The present invention relates to a purification method for improving the optical purity of a 4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative. The compounds targeted by the present invention are precursors of optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid derivatives which are important intermediates for functional materials such as pharmaceuticals, agricultural chemicals and ferroelectric liquid crystals. It is.
[0004]
[Prior art]
Optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid derivatives are important intermediates for functional materials including pharmaceuticals, agricultural chemicals and ferroelectric liquid crystals. As a purification method for improving the optical purity of the optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid derivative, several methods are known. For example, Helvetica Chimica Acta, 67,1843,1984 describes a racemic crystal in a recrystallization operation as a purification method for improving the optical purity of ethyl 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoate having a low optical purity. There is a description of a purification method that improves the optical purity of the mother liquor by preferential precipitation.
[0005]
However, since the melting point of the precipitated racemic crystal is 16 ° C. and becomes oily at room temperature, it is necessary to perform a series of operations such as recrystallization and filtration at a low temperature from an industrial point of view. It takes. In addition, there is a description of a purification method for improving optical purity by recrystallization of 3,4-dinitrobenzoate of 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoate having low optical purity. It requires a hydrolysis step after induction and purification to an ester, and the operation is complicated.
[0006]
On the other hand, EP-A-0424244 discloses an optical resolution by recrystallization operation of a diastereomeric salt of optically active α-phenylethylamine and 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid. A method is described. However, this method requires an expensive resolving agent and further requires an operation such as neutralization extraction to regenerate the optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid.
[0007]
Thus, there was no industrially simple and efficient purification method for obtaining a 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid derivative with high optical purity.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an optically active 4,4,4-trifluoro-3 which is a precursor of an optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid derivative that is industrially simple and efficient. Provided is a purification method for improving the optical purity of a hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-hydroxy-a precursor of an optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid derivative is obtained. From the 1-aryl-1-butanone derivative, a purification method was found in which racemic crystals were preferentially precipitated and the optical purity of the residue was improved.
That is, the present invention
(1) General formula [1] with low optical purity
[0010]
[Chemical 3]

[0011]
[Wherein X represents hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy or a halogen atom (F, Cl, Br or I), * represents an asymmetric carbon] A racemic crystal is preferentially precipitated from a 4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative to improve the optical purity of the residue, and the general formula [1 ] The purification method of the optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative shown by this.
[0012]
In such a purification method, if necessary, a recrystallization solvent is used, or a racemic seed crystal is added. Further, by repeating these methods, a 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative having higher optical purity can be obtained.
[0013]
The 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative having high optical purity obtained here was subjected to Bayer-Billiger oxidation in which an oxygen atom was introduced into the polysubstituted side of the ketones. Without impairing the optical purity, it can be converted to a 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid aryl ester derivative having a high optical purity.
[0014]
[Formula 4]

[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative used in the present invention, X represents hydrogen or a substituent, and the position of the substituent is ortho or para. The one at the position is preferable, and the one at the para position is particularly preferable.
[0016]
Examples of the substituent include a linear or branched lower alkyl group or lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a halogen atom. Examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. Examples of the lower alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like. Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0017]
The optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative represented by the general formula [1] may be produced by any method, for example, optically active binaphthol. -It can be obtained by acid hydrolysis of a Friedel-Crafts type product obtained by reacting an α-methoxystyrene derivative with fluoral in the presence of a titanium complex.
[0018]
The purification method of the optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative of the present invention is to preferentially precipitate racemic crystals and improve the optical purity of the residue. This method is particularly effective for the compounds targeted by the present invention. This is because the 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative has both a hydroxyl group and a ketone group that can participate in hydrogen bonding in the same molecule, and the S-form and R-form each other. A group of compounds in which racemic single crystals are preferentially precipitated, as a result of X-ray crystallographic analysis of racemic single crystals that a hydrogen bond is formed between the hydroxyl group and carbonyl group of the aryl group and the aryl group has a laminated structure. It is.
[0019]
In the purification method of the present invention, when a racemic crystal is precipitated, the recrystallization solvent may or may not be used. This includes the optical purity of the raw material used, the optical purity and recovery rate after the target purification, etc. May be used as appropriate. Further, by adding a racemic seed crystal, the racemic crystal can be precipitated smoothly and efficiently.
[0020]
The 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative having a low optical purity, which is the subject of the present invention, may contain an excess of either R-form or S-form. As for its optical purity, it is preferably 5% ee or more.
[0021]
The recrystallization solvent in the present invention is not particularly limited as long as it does not react with the optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative, and the optical purity of the raw material used is not limited. The target optical purity and the recovery rate may be appropriately determined. Examples of the recrystallization solvent include aliphatic hydrocarbons (eg, n-pentane, n-hexane, c-hexane, n-heptane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, etc.). Halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), ester (eg, , Ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), ketones (for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.) and the like. Among these, n-hexane, toluene, ethyl acetate and acetone are preferable, and n-hexane is particularly preferable. These solvents can be used alone or in combination.
[0022]
The temperature conditions for the recrystallization operation can be determined appropriately depending on the boiling point and freezing point of the solvent used. In general, the raw material used is dissolved at a temperature from room temperature (25 ° C.) to around the boiling point of the solvent, and −40 to 80 ° C. The racemic crystals can be precipitated with When n-hexane (freezing point −94 ° C., boiling point 69 ° C.) is used as the solvent, it is preferable to dissolve the raw material at 30 to 69 ° C. and to precipitate racemic crystals at −20 to 65 ° C.
[0023]
The amount of the recrystallization solvent to be used is not particularly limited as long as the raw material to be used is completely dissolved.
[0024]
The amount of the racemic seed crystal to be used is preferably 1/10 to 1/10000 weight addition, more preferably 1/20 to 1/1000 weight addition to the raw material used.
[0025]
In the present invention, since the optical purity of the residue is improved, 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1- having high optical purity is obtained by removing the precipitated racemic crystal by filtration or the like. The butanone derivative is recovered.
[0026]
The optical purity of these optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivatives was determined by chiral HPLC analysis (Daicel OD-H, n-hexane: i-propanol = 95: 5, The peak areas of the R and S isomers were measured at 254 nm) and indicated by the enantiomeric excess (ee%).
[0027]
【Example】
Hereinafter, the embodiments of the present invention will be specifically described by way of examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[Example 1]
System-1 that uses a recrystallization solvent and does not add racemic seed crystals
1,5.9 mg (43% ee, R) of 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-phenyl-1-butanone was dissolved in 0.8 ml of n-hexane (50 ml / g) by heating and dissolved at room temperature. After standing for 12 hours at 5 ° C., the optical purity of the supernatant was measured and found to be 85% ee (R). The precipitated crystals were filtered, washed with n-hexane, vacuum dried, and the optical purity was measured and found to be 4% ee (R). The optical purity was measured by chiral HPLC analysis (Daicel OD-H, n-hexane: i-propanol = 95: 5, 254 nm).
[Example 2]
System-2 using a recrystallization solvent and not adding racemic seed crystals
165.3 mg (88% ee, R) of 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-phenyl-1-butanone was dissolved in 5 ml of n-hexane (30 ml / g) with heating, and at room temperature for 3 hours, After standing at 5 ° C. for 12 hours, the optical purity of the supernatant was measured and found to be 94% ee (R). The optical purity was measured by the method described in Example 1.
[Example 3]
The system 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-phenyl-1-butanone 2 g (60% ee, R), which does not use a recrystallization solvent and does not add racemic seed crystals, is dissolved in 3 ml of ethyl acetate by heating. Then, after standing for 3 days at room temperature while naturally evaporating ethyl acetate in an open system, the optical purity of the oily residue containing no crystals was measured and found to be 85% ee (R). The precipitated crystals were filtered, washed with n-hexane, dried in vacuo, and the optical purity was measured and found to be 1% ee (R). The optical purity was measured by the method described in Example 1.
[Example 4]
System-1 in which racemic seed crystal is added using recrystallization solvent
1.82, g (31% ee, R) of 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-phenyl-1-butanone was dissolved by heating in 36.4 ml (20 ml / g) of n-hexane, After adding racemic seed crystals (18.2 mg, 1/100 weight) and allowing to stand at room temperature for 2.5 hours, the precipitated crystals were filtered, washed with 9.1 ml (5 ml / g) of n-hexane, and vacuum dried. 1.33 g of crystals and 0.53 g of mother liquor concentrate were recovered. When the optical purity of each was measured, they were 6% ee (R) and 95% ee (theoretical recovery rate of R and R isomers was 91%). The optical purity was measured by the method described in Example 1.
[Example 5]
System-2 using a recrystallization solvent and adding racemic seed crystals
1.32 g (6% ee, R) of 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-phenyl-1-butanone was heated and dissolved in 39.5 ml (30 ml / g) of n-hexane, After adding 13.2 mg (1/100 weight) of racemic seed crystals and allowing to stand at room temperature for 3 days, the optical purity of the supernatant was measured and found to be 63% ee (R). The precipitated crystals were filtered, washed with 9.9 ml (7.5 ml / g) of n-hexane, and vacuum dried to recover 1.18 g of crystals and 0.14 g of mother liquor concentrate. Each optical purity was measured and found to be 0.2% ee (R) and 57% ee (theoretical recovery of R and R isomers was> 95%). The optical purity was measured by the method described in Example 1.
[Example 6]
System-3 using a recrystallization solvent and adding racemic seed crystals
0.14 g (57% ee, R) of 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-phenyl-1-butanone was dissolved by heating in 4.1 ml (30 ml / g) of n-hexane, Racemic seed crystals (1.4 mg, 1/100 weight) were added, and the optical purity of the supernatant was measured for each standing temperature in the order of (1) to (3) below.
[0028]

The optical purity was measured by the method described in Example 1.
[0029]
【The invention's effect】
Optically active 4,4,4 which is a precursor of optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid derivatives which are important intermediates of functional materials such as pharmaceuticals, agricultural chemicals and ferroelectric liquid crystals The optical purity of the -trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative can be improved industrially simply and efficiently.

Claims (4)

General formula [1]

Wherein X represents hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, or a halogen atom (F, Cl, Br or I), and * represents an asymmetric carbon. A general formula having a high optical purity, characterized in that a racemic crystal is preferentially precipitated from a 4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative to improve the optical purity of the residue. A method for purifying the optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative represented by [1]. The purification method according to claim 1, which is carried out with or without a recrystallization solvent. The purification method according to claim 1, wherein the purification is performed with or without the addition of racemic seed crystals. A purification method in which the method according to any one of claims 1 to 3 is repeated.