JP3823268B2 - ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導剤 - Google Patents
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-
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）の細胞死誘導タンパク質に関し、より詳細には、この細胞死誘導タンパク質を構成する２つのタンパク質に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヘリコバクター・ピロリは人間の胃に持続感染し、胃炎や胃潰瘍の原因となる。ヘリコバクター・ピロリは胃の上皮細胞に細胞死を誘導することによって胃炎や胃潰瘍を発生させる。従来、ヘリコバクター・ピロリの感染には抗生物質による除菌療法が適応されているが、薬剤耐性菌の出現などにより除菌不成功な場合も少なくない。よって、新しい治療法や予防法が望まれてきた。
ヘリコバクター・ピロリが持つ細胞死誘導活性を阻害する方法は非常に有力な方法である。この菌の細胞死誘導活性が中和できれば、この菌に感染しても胃上皮細胞に細胞死は誘導されず、従って胃炎や胃潰瘍の発生が抑制できる可能性が高い。
現在までに、この菌が産生する細胞死誘導活性物質の候補として、ＣａｇＡ蛋白、ウレアーゼ、リポ多糖（ＬＰＳ）、空泡化毒素が研究されてきたが（特表2001-509167等）、ヘリコバクター・ピロリが持つ細胞死活性誘導の中で、それらが占める役割は極めて小さいものであり、細胞死の誘導には未知の因子が関与することが予想されてきた（K. Shibatama et al., Infection and Immunity vol.69, No.5, 3181-3189 (2001)）。
なお、ゲノムプロジェクトにより１９９７年にヘリコバクター・ピロリの全ゲノムが決定され（Tomb J. F., et al., Naure Vol. 388,539-547,1997)、全塩基配列がデータベースに登録されている。しかし、細胞死を誘導する機能を有するタンパク質をコードする塩基配列は特定されていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質を特定し、その構造を解析し、そのアミノ酸配列及びそれをコードする塩基配列を提供することを目的とする。本発明は更に、この菌に起因する疾患を治療するための、この菌の細胞死誘導活性の阻害剤、及びその予防のためのワクチンを提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ヘリコバクター・ピロリから細胞死誘導活性を持つタンパク質を精製し、同定することに成功し、本発明を完成するに至った。この細胞死誘導活性タンパク質は、２種類のタンパク質から構成されていた。この２種類のタンパク質のアミノ酸配列を解析し、データベースを検索した結果、この２つのタンパク質はいずれもＨＰ１１１８という遺伝子にコードされているものであることが分かった。この遺伝子はγ−glutamyltransferaseという酵素をコードしていると報告されている（Chevalier C., et al., Molecular Microbiology,Bol.31,1359-1372,1999)ものであった。しかし、その報告ではこのタンパク質の細胞死誘導活性については調べられておらず、それ以降もこのタンパク質が細胞死誘導活性を持つことを示した報告はない。また、γ−glutamyltransferaseは、細菌やその他非常に多くの種の生物が持つ酵素で、アミノ酸を細胞内に取り込む機能を持つが、この酵素が細胞死誘導活性を持つということは報告されていなかった。
【０００５】
即ち、本発明は、γ−glutamyltransferaseの遺伝子（ＨＰ１１１８）がコードするアミノ酸配列の一部から構成される２種のタンパク質が会合して形成されるタンパク質複合体が、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導機能を持つことを初めて明らかにしたものである。
【０００６】
本発明は、γ−glutamyltransferase遺伝子（ＨＰ１１１８）がコードするアミノ酸配列の一部から構成される２種のタンパク質が会合して形成されるタンパク質複合体から成るヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導剤である。
この２種のタンパク質は、分子量がそれぞれ約４０ｋＤａと約２２ｋＤａである。
即ち、本発明は、（１）配列番号１及び配列番号２で表されるアミノ酸配列から成る２種のタンパク質が会合して形成されるタンパク質複合体、（２）配列番号１で表されるアミノ酸配列から成るタンパク質と、配列番号２の１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から成るタンパク質とが会合して形成され、胃癌由来の細胞株に対する細胞死誘導活性を示すタンパク質複合体、（３）配列番号１の１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から成るタンパク質と、配列番号２で表されるアミノ酸配列から成るタンパク質とが会合して形成され、胃癌由来の細胞株に対する細胞死誘導活性を示すタンパク質複合体、又は（４）配列番号１及び該配列番号２のそれぞれ１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から成る２種のタンパク質が会合して形成され、胃癌由来の細胞株に対する細胞死誘導活性を示すタンパク質複合体から成るヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の２種のタンパク質が会合して形成されるタンパク質複合体は、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導機能を持つため、ヘリコバクター・ピロリによる胃炎や胃潰瘍に対する治療薬の標的分子とすることができる。
例えば、２つのサブユニットをコードする遺伝子をそれぞれ大腸菌等の発現ベクターに導入して、これらサブユニットを別々に発現させて混合することにより複合体を形成してもよいし、２つのサブユニットをコードする遺伝子を一つの大腸菌等の発現ベクターに導入して、これらサブユニットを同時に発現させて複合体を形成してもよい。
このようにして得たタンパク質複合体を精製して、このタンパク質の細胞死誘導活性を阻害する薬剤を選択するのに用いることができる。細胞死誘導活性は常法に従い胃癌由来の細胞株の細胞死を調べることにより測定することができる。
【０００９】
本発明は、上記タンパク質を用いて、ヘリコバクター・ピロリの持つ細胞死誘導活性を阻害するワクチンを開発することができる。
例えば、動物を用いて上記のようにして得た精製タンパク質複合体を抗原として、経口投与又は鼻腔投与、皮下注射などで免疫をする。そしてその動物に菌体を経口投与し、感染防御が見られるかどうかを調べ、感染防御が見られればさらに人での効果を調べる。また、このタンパク質と、人の細胞が産生する物質と共通抗原があるかどうかについて調べ、もしあるようであれば共通抗原性を持つアミノ酸配列を調べ、その部分を除いたタンパク質を作成し、同様に感染防御効果を調べていく。最終的に人で感染防御効果がみられるタンパク質が出来れば、ワクチンとして用いることができる。
【００１０】
また、本発明のヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質をコードする遺伝子に変異を導入し、細胞死活性を失ったタンパク質を作成して、ワクチンとして利用することもできる。
更に、本発明のヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質をコードする遺伝子を破壊して、病原性を持たないヘリコバクター・ピロリ菌株を作成し、ワクチンとして利用することもできる。
本発明のヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質をコードする遺伝子の塩基配列を元にして、この遺伝子を増幅するようなＰＣＲプライマーを作成し、ヘリコバクターピロリの病原性株と非病原性株を識別するのに用いることもできる。
【００１１】
【実施例】
実施例１
本実施例では、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質の精製と同定を行った。
本実施例において、細胞死誘導活性は胃癌由来の細胞株ＡＧＳ（ATCC CRL 1739）に対する細胞死誘導活性をＭＢＬ社のQuick Cell Proliferation Assay Kit(Cat.BV-K301-10)を用いて測定した。この細胞死誘導活性は、細胞のミトコンドリア脱水素酵素を指標にして細胞のバイアビリティ（細胞の生きの良さ）を測るものであり、基質を加えて、３７℃で１時間反応後に、４５０ｎｍの吸光度を測定した。この吸光度の値がすなわち細胞のバイアビリティを示す。この測定方法では細胞死が多く起こっているほどこの吸光度の値が小さい。
まず、ヘリコバクター・ピロリ２６６９５株(ATCC CTL 700392)を１０％血清添加ＢＨＩ培地（ベクトン・ディッキンソン社、Brain Heart Infusion No.237500）１０００ｍｌで培養した。遠心、集菌後、ＰＢＳ（Phosphate buffered saline、生理食塩水(0.9% NaCl)に、50mMの濃度のリン酸ナトリウムをpH 7.4になるように加えたもの）に懸濁し、再度遠心して菌体を洗浄した。得られた菌体を５０ｍｌのＰＢＳに懸濁し、フレンチプレスを用いて１２０ＭＰａで菌体を粉砕した。この粉砕物から５０００×ｇ １０分の遠心で未破砕の菌体を除き、１００，０００×ｇ ２時間の超遠心で菌体の膜画分を回収した。その膜画分を１Ｍ ＮａＣｌを含む５０ｍＭリン酸バッファーｐＨ６．０に懸濁し、再度１００，０００×ｇ ２時間の超遠心を行った。この条件で、細胞死誘導タンパク質は膜画分より遊離し、上清中に可溶化された。
【００１２】
この上清から、細胞死誘導タンパク質を以下のように精製した。
まず透析によりＮａＣｌの濃度を２５０ｍＭとし、陽イオン交換カラム（HiTrap SP カラム、Pharmacia社）を用いてＮａＣｌ濃度２５０ｍＭ−５００ｍＭの勾配で分画し、細胞死誘導活性を測定した。結果を図１に示す。活性の高い画分１０〜１２を集め、次の精製過程に用いた。
次に、これら細胞死誘導活性のある画分を疎水カラム(HiTrap Phenyl カラム、Pharmacia社)を用いて硫酸アンモニウム濃度２０％−１０％の勾配で分画し、細胞死誘導活性を測定した。結果を図２に示す。活性の高い画分８〜１２を集め、次の精製過程に用いた。
次に、これら細胞死誘導活性のある画分をゲル濾過カラム(Pharmacia社)で５００ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭリン酸バッファーｐＨ６．０で分画し、細胞死誘導活性を測定した。結果を図３に示す。活性の高い画分１２〜１４を集め、次の精製過程に用いた。
次に、これら細胞死誘導活性のある画分を透析によりＮａＣｌ濃度２５０ｍＭとし、さらに陽イオン交換カラム(MonoS カラム、Pharmacia社)を用いてＮａＣｌ濃度２５０ｍＭ−５００ｍＭの勾配で分画し、細胞死誘導活性を測定した。結果を図４に示す。活性の高い画分７と８を集めた。
【００１３】
以上の操作で精製されたタンパク質を酸性条件下のＮａｔｉｖｅ ＰＡＧＥで解析したところ、図５に示すように、バンドは１つのみ認められ、更にそれをＳＤＳ−ＰＡＧＥで２次元展開したところ、図６に示すように、バンドは２つに分かれた（分子量約４０ｋＤａ及び約２２ｋＤａ）。
Native Pageでは、アクリルアミドゲルにＳＤＳという強力な界面活性剤を加えていないため、タンパク質の３次元構造が保たれる。このバンドが１つであることは、このタンパク質が自然の状態では１つの複合体を形成していることを示す。
一方、ＳＤＳ−ＰＡＧＥでは、ＳＤＳによりすべてのタンパク質は３次元構造が破壊され、複数のタンパク質が結合している場合もすべて分離する。このバンドが２つに分かれたことは、このタンパク質が２つのサブユニットからなることを示す。
即ち、ヘリコバクターピロリの細胞死誘導タンパク質は、２種類のサブユニットが会合して１つの分子を形成したものであることが分かった。
【００１４】
実施例２
本実施例では、実施例１で精製されたタンパク質の、胃癌由来の細胞株ＡＧＳ（ATCC CRL 1739）、胃癌由来のＫＡＴＯ III細胞（ヒューマンサイエンス資源バンク、Cat No.JCRB0611）、及び腎癌由来のＨｅＬａ細胞（ヒューマンサイエンス資源バンク、Cat No.JCRB9004）に対する細胞死誘導活性を調べた。
この細胞死誘導活性は、Roche Diagnostics社のキット（ＷＳＴ−１）を用いて測定した。その結果を図７及び８に示す。
その結果、実施例１で精製されたタンパク質は、これらいずれの細胞に対しても細胞死誘導活性を持っていたことがわかった。
【００１５】
またこのタンパク質のＡＧＳ細胞に対するアポトーシスの誘導を調べた。
アポトーシスを誘導した細胞と、対照とする細胞をそれぞれトリプシン処理して回収し、蛍光色素（Hoechst 33342）で染色した。この色素は細胞の核を染める。アポトーシス細胞は核が濃縮し断片化するので、蛍光顕微鏡で観察するとアポトーシス細胞と正常な細胞を容易に判別することができる。細胞をスライドグラスに乗せて、蛍光顕微鏡で、実際にアポトーシスを起こしている細胞と、正常な細胞の数を数え、全細胞数中に占めるアポトーシス細胞の割合を計算した。細胞は少なくとも５００以上数えた。その結果を図９に示す。
その結果、このタンパク質のＡＧＳ細胞に対する細胞死の誘導は主にアポトーシスによるものであることがわかった。
【００１６】
実施例３
実施例１で精製されたサブユニットのＮ末端アミノ酸配列を常法により分析したところ、いずれもＨＰ１１１８という遺伝子にコードされているものであることが分かった。図１０に、ＨＰ１１１８と２つのサブユニット（１及び２）のアミノ酸配列を示す。即ち、一方のサブユニット１（配列番号１）は、ＨＰ１１１８のアミノ酸配列（配列番号３）の２７〜３７９番目のアミノ酸から成り、もう一方のサブユニット２（配列番号２）はＨＰ１１１８のアミノ酸配列（配列番号３）の３８０〜５６７番目のアミノ酸から成るものであった。
以上より、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質は、図１１に示すように、ＨＰ１１１８遺伝子が転写されて出来たタンパク質のアミノ酸残基の２６番目と２７番目との間及び３７９番目と３８０番目との間で切断されてできるタンパク質（サブユニット１）、並びに３７９番目と３８０番目との間で切断されてできるタンパク質の２種類のタンパク質（サブユニット２）から構成されており、これら２つのサブユニットが会合して１つの分子を形成したものであることが分かった。
【００１７】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> Japan Science and Technology Agency
<120> ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質
<130> PS02-1170
<160> 3
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 353
<212> PRT
<213> Helicobacter Pylori
<400> 1
Ala Ser Tyr Pro Pro Ile Lys Asn Thr Lys Val Gly Leu Ala Leu Ser
1 5 10 15
Ser His Pro Leu Ala Ser Glu Ile Gly Gln Lys Val Leu Glu Glu Gly
20 25 30
Gly Asn Ala Ile Asp Ala Ala Val Ala Ile Gly Phe Ala Leu Ala Val
35 40 45
Val His Pro Ala Ala Gly Asn Ile Gly Gly Gly Gly Phe Ala Val Ile
50 55 60
His Leu Ala Asn Gly Glu Asn Val Ala Leu Asp Phe Arg Glu Lys Ala
65 70 75 80
Pro Leu Lys Ala Thr Lys Asn Met Phe Leu Asp Lys Gln Gly Asn Val
85 90 95
Val Pro Lys Leu Ser Glu Asp Gly Tyr Leu Ala Ala Gly Val Pro Gly
100 105 110
Thr Val Ala Gly Met Glu Ala Met Leu Lys Lys Tyr Gly Thr Lys Lys
115 120 125
Leu Ser Gln Leu Ile Asp Pro Ala Ile Lys Leu Ala Glu Asn Gly Tyr
130 135 140
Ala Ile Ser Gln Arg Gln Ala Glu Thr Leu Lys Glu Ala Arg Glu Arg
145 150 155 160
Phe Leu Lys Tyr Ser Ser Ser Lys Lys Tyr Phe Phe Lys Lys Gly His
165 170 175
Leu Asp Tyr Gln Glu Gly Asp Leu Phe Val Gln Lys Asp Leu Ala Lys
180 185 190
Thr Leu Asn Gln Ile Lys Thr Leu Gly Ala Lys Gly Phe Tyr Gln Gly
195 200 205
Gln Val Ala Glu Leu Ile Glu Lys Asp Met Lys Lys Asn Gly Gly Ile
210 215 220
Ile Thr Lys Glu Asp Leu Ala Ser Tyr Asn Val Lys Trp Arg Lys Pro
225 230 235 240
Val Val Gly Ser Tyr Arg Gly Tyr Lys Ile Ile Ser Met Ser Pro Pro
245 250 255
Ser Ser Gly Gly Thr His Leu Ile Gln Ile Leu Asn Val Met Glu Asn
260 265 270
Ala Asp Leu Ser Ala Leu Gly Tyr Gly Ala Ser Lys Asn Ile His Ile
275 280 285
Ala Ala Glu Ala Met Arg Gln Ala Tyr Ala Asp Arg Ser Val Tyr Met
290 295 300
Gly Asp Ala Asp Phe Val Ser Val Pro Val Asp Lys Leu Ile Asn Lys
305 310 315 320
Ala Tyr Ala Lys Lys Ile Phe Asp Thr Ile Gln Pro Asp Thr Val Thr
325 330 335
Pro Ser Ser Gln Ile Lys Pro Gly Met Gly Gln Leu His Glu Gly Ser
340 345 350
Asn
<210> 2
<211> 188
<212> PRT
<213> Helicobacter Pylori
<400> 2
Thr Thr His Tyr Ser Val Ala Asp Arg Trp Gly Asn Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Thr Tyr Thr Ile Asn Ala Ser Tyr Gly Ser Ala Ala Ser Ile Asp Gly
20 25 30
Ala Gly Phe Leu Leu Asn Asn Glu Met Asp Asp Phe Ser Ile Lys Pro
35 40 45
Gly Asn Pro Asn Leu Tyr Gly Leu Val Gly Gly Asp Ala Asn Ala Ile
50 55 60
Glu Ala Asn Lys Arg Pro Leu Ser Ser Met Ser Pro Thr Ile Val Leu
65 70 75 80
Lys Asn Asn Lys Val Phe Leu Val Val Gly Ser Pro Gly Gly Ser Arg
85 90 95
Ile Ile Thr Thr Val Leu Gln Val Ile Ser Asn Val Ile Asp Tyr Asn
100 105 110
Met Asn Ile Ser Glu Ala Val Ser Ala Pro Arg Phe His Met Gln Trp
115 120 125
Leu Pro Asp Glu Leu Arg Ile Glu Lys Phe Gly Met Pro Ala Asp Val
130 135 140
Lys Asp Asn Leu Thr Lys Met Gly Tyr Gln Ile Val Thr Lys Pro Val
145 150 155 160
Met Gly Asp Val Asn Ala Ile Gln Val Leu Pro Lys Thr Lys Gly Ser
165 170 175
Val Phe Tyr Gly Ser Thr Asp Pro Arg Lys Glu Phe
180 185
<210> 3
<211> 567
<212> PRT
<213> Helicobacter Pylori
<400> 3
Met Arg Arg Ser Phe Leu Lys Thr Ile Gly Leu Gly Val Ile Ala Leu
1 5 10 15
Phe Leu Gly Leu Leu Asn Pro Leu Ser Ala Ala Ser Tyr Pro Pro Ile
20 25 30
Lys Asn Thr Lys Val Gly Leu Ala Leu Ser Ser His Pro Leu Ala Ser
35 40 45
Glu Ile Gly Gln Lys Val Leu Glu Glu Gly Gly Asn Ala Ile Asp Ala
50 55 60
Ala Val Ala Ile Gly Phe Ala Leu Ala Val Val His Pro Ala Ala Gly
65 70 75 80
Asn Ile Gly Gly Gly Gly Phe Ala Val Ile His Leu Ala Asn Gly Glu
85 90 95
Asn Val Ala Leu Asp Phe Arg Glu Lys Ala Pro Leu Lys Ala Thr Lys
100 105 110
Asn Met Phe Leu Asp Lys Gln Gly Asn Val Val Pro Lys Leu Ser Glu
115 120 125
Asp Gly Tyr Leu Ala Ala Gly Val Pro Gly Thr Val Ala Gly Met Glu
130 135 140
Ala Met Leu Lys Lys Tyr Gly Thr Lys Lys Leu Ser Gln Leu Ile Asp
145 150 155 160
Pro Ala Ile Lys Leu Ala Glu Asn Gly Tyr Ala Ile Ser Gln Arg Gln
165 170 175
Ala Glu Thr Leu Lys Glu Ala Arg Glu Arg Phe Leu Lys Tyr Ser Ser
180 185 190
Ser Lys Lys Tyr Phe Phe Lys Lys Gly His Leu Asp Tyr Gln Glu Gly
195 200 205
Asp Leu Phe Val Gln Lys Asp Leu Ala Lys Thr Leu Asn Gln Ile Lys
210 215 220
Thr Leu Gly Ala Lys Gly Phe Tyr Gln Gly Gln Val Ala Glu Leu Ile
225 230 235 240
Glu Lys Asp Met Lys Lys Asn Gly Gly Ile Ile Thr Lys Glu Asp Leu
245 250 255
Ala Ser Tyr Asn Val Lys Trp Arg Lys Pro Val Val Gly Ser Tyr Arg
260 265 270
Gly Tyr Lys Ile Ile Ser Met Ser Pro Pro Ser Ser Gly Gly Thr His
275 280 285
Leu Ile Gln Ile Leu Asn Val Met Glu Asn Ala Asp Leu Ser Ala Leu
290 295 300
Gly Tyr Gly Ala Ser Lys Asn Ile His Ile Ala Ala Glu Ala Met Arg
305 310 315 320
Gln Ala Tyr Ala Asp Arg Ser Val Tyr Met Gly Asp Ala Asp Phe Val
325 330 335
Ser Val Pro Val Asp Lys Leu Ile Asn Lys Ala Tyr Ala Lys Lys Ile
340 345 350
Phe Asp Thr Ile Gln Pro Asp Thr Val Thr Pro Ser Ser Gln Ile Lys
355 360 365
Pro Gly Met Gly Gln Leu His Glu Gly Ser Asn Thr Thr His Tyr Ser
370 375 380
Val Ala Asp Arg Trp Gly Asn Ala Val Ser Val Thr Tyr Thr Ile Asn
385 390 395 400
Ala Ser Tyr Gly Ser Ala Ala Ser Ile Asp Gly Ala Gly Phe Leu Leu
405 410 415
Asn Asn Glu Met Asp Asp Phe Ser Ile Lys Pro Gly Asn Pro Asn Leu
420 425 430
Tyr Gly Leu Val Gly Gly Asp Ala Asn Ala Ile Glu Ala Asn Lys Arg
435 440 445
Pro Leu Ser Ser Met Ser Pro Thr Ile Val Leu Lys Asn Asn Lys Val
450 455 460
Phe Leu Val Val Gly Ser Pro Gly Gly Ser Arg Ile Ile Thr Thr Val
465 470 475 480
Leu Gln Val Ile Ser Asn Val Ile Asp Tyr Asn Met Asn Ile Ser Glu
485 490 495
Ala Val Ser Ala Pro Arg Phe His Met Gln Trp Leu Pro Asp Glu Leu
500 505 510
Arg Ile Glu Lys Phe Gly Met Pro Ala Asp Val Lys Asp Asn Leu Thr
515 520 525
Lys Met Gly Tyr Gln Ile Val Thr Lys Pro Val Met Gly Asp Val Asn
530 535 540
Ala Ile Gln Val Leu Pro Lys Thr Lys Gly Ser Val Phe Tyr Gly Ser
545 550 555 560
Thr Asp Pro Arg Lys Glu Phe
565
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１において、細胞死誘導タンパク質を陽イオン交換カラム（HiTrap SP カラム、Pharmacia社）を用いて分画を行った際の各画分の細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図２】実施例１において、細胞死誘導タンパク質を疎水カラム(HiTrap Phenyl カラム、Pharmacia社)を用いて分画を行った際の各画分の細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図３】実施例１において、細胞死誘導タンパク質をゲル濾過カラム(Pharmacia社)を用いて分画を行った際の各画分の細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図４】実施例１において、細胞死誘導タンパク質を陽イオン交換カラム(MonoS カラム、Pharmacia社)を用いて分画を行った際の各画分の細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図５】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のＮａｔｉｖｅ−ＰＡＧＥを示す図である。
【図６】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す図である。
【図７】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のＡＧＳ細胞及びＨｅｌａ細胞についての細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図８】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のＫＡＴＯ III細胞についての細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図９】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質によるＡＧＳ細胞のアポトーシス細胞の割合を示す図である。
【図１０】ＨＰ１１１８遺伝子から転写されてできるタンパク質（配列番号３、５６７アミノ酸残基）、並びにヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のサブユニット１（配列番号１）及びサブユニット２（配列番号２）のアミノ酸配列を示す図である。
【図１１】ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質の構成を示す図である。
【発明の属する技術分野】
この発明は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）の細胞死誘導タンパク質に関し、より詳細には、この細胞死誘導タンパク質を構成する２つのタンパク質に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヘリコバクター・ピロリは人間の胃に持続感染し、胃炎や胃潰瘍の原因となる。ヘリコバクター・ピロリは胃の上皮細胞に細胞死を誘導することによって胃炎や胃潰瘍を発生させる。従来、ヘリコバクター・ピロリの感染には抗生物質による除菌療法が適応されているが、薬剤耐性菌の出現などにより除菌不成功な場合も少なくない。よって、新しい治療法や予防法が望まれてきた。
ヘリコバクター・ピロリが持つ細胞死誘導活性を阻害する方法は非常に有力な方法である。この菌の細胞死誘導活性が中和できれば、この菌に感染しても胃上皮細胞に細胞死は誘導されず、従って胃炎や胃潰瘍の発生が抑制できる可能性が高い。
現在までに、この菌が産生する細胞死誘導活性物質の候補として、ＣａｇＡ蛋白、ウレアーゼ、リポ多糖（ＬＰＳ）、空泡化毒素が研究されてきたが（特表2001-509167等）、ヘリコバクター・ピロリが持つ細胞死活性誘導の中で、それらが占める役割は極めて小さいものであり、細胞死の誘導には未知の因子が関与することが予想されてきた（K. Shibatama et al., Infection and Immunity vol.69, No.5, 3181-3189 (2001)）。
なお、ゲノムプロジェクトにより１９９７年にヘリコバクター・ピロリの全ゲノムが決定され（Tomb J. F., et al., Naure Vol. 388,539-547,1997)、全塩基配列がデータベースに登録されている。しかし、細胞死を誘導する機能を有するタンパク質をコードする塩基配列は特定されていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質を特定し、その構造を解析し、そのアミノ酸配列及びそれをコードする塩基配列を提供することを目的とする。本発明は更に、この菌に起因する疾患を治療するための、この菌の細胞死誘導活性の阻害剤、及びその予防のためのワクチンを提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ヘリコバクター・ピロリから細胞死誘導活性を持つタンパク質を精製し、同定することに成功し、本発明を完成するに至った。この細胞死誘導活性タンパク質は、２種類のタンパク質から構成されていた。この２種類のタンパク質のアミノ酸配列を解析し、データベースを検索した結果、この２つのタンパク質はいずれもＨＰ１１１８という遺伝子にコードされているものであることが分かった。この遺伝子はγ−glutamyltransferaseという酵素をコードしていると報告されている（Chevalier C., et al., Molecular Microbiology,Bol.31,1359-1372,1999)ものであった。しかし、その報告ではこのタンパク質の細胞死誘導活性については調べられておらず、それ以降もこのタンパク質が細胞死誘導活性を持つことを示した報告はない。また、γ−glutamyltransferaseは、細菌やその他非常に多くの種の生物が持つ酵素で、アミノ酸を細胞内に取り込む機能を持つが、この酵素が細胞死誘導活性を持つということは報告されていなかった。
【０００５】
即ち、本発明は、γ−glutamyltransferaseの遺伝子（ＨＰ１１１８）がコードするアミノ酸配列の一部から構成される２種のタンパク質が会合して形成されるタンパク質複合体が、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導機能を持つことを初めて明らかにしたものである。
【０００６】
本発明は、γ−glutamyltransferase遺伝子（ＨＰ１１１８）がコードするアミノ酸配列の一部から構成される２種のタンパク質が会合して形成されるタンパク質複合体から成るヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導剤である。
この２種のタンパク質は、分子量がそれぞれ約４０ｋＤａと約２２ｋＤａである。
即ち、本発明は、（１）配列番号１及び配列番号２で表されるアミノ酸配列から成る２種のタンパク質が会合して形成されるタンパク質複合体、（２）配列番号１で表されるアミノ酸配列から成るタンパク質と、配列番号２の１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から成るタンパク質とが会合して形成され、胃癌由来の細胞株に対する細胞死誘導活性を示すタンパク質複合体、（３）配列番号１の１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から成るタンパク質と、配列番号２で表されるアミノ酸配列から成るタンパク質とが会合して形成され、胃癌由来の細胞株に対する細胞死誘導活性を示すタンパク質複合体、又は（４）配列番号１及び該配列番号２のそれぞれ１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から成る２種のタンパク質が会合して形成され、胃癌由来の細胞株に対する細胞死誘導活性を示すタンパク質複合体から成るヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の２種のタンパク質が会合して形成されるタンパク質複合体は、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導機能を持つため、ヘリコバクター・ピロリによる胃炎や胃潰瘍に対する治療薬の標的分子とすることができる。
例えば、２つのサブユニットをコードする遺伝子をそれぞれ大腸菌等の発現ベクターに導入して、これらサブユニットを別々に発現させて混合することにより複合体を形成してもよいし、２つのサブユニットをコードする遺伝子を一つの大腸菌等の発現ベクターに導入して、これらサブユニットを同時に発現させて複合体を形成してもよい。
このようにして得たタンパク質複合体を精製して、このタンパク質の細胞死誘導活性を阻害する薬剤を選択するのに用いることができる。細胞死誘導活性は常法に従い胃癌由来の細胞株の細胞死を調べることにより測定することができる。
【０００９】
本発明は、上記タンパク質を用いて、ヘリコバクター・ピロリの持つ細胞死誘導活性を阻害するワクチンを開発することができる。
例えば、動物を用いて上記のようにして得た精製タンパク質複合体を抗原として、経口投与又は鼻腔投与、皮下注射などで免疫をする。そしてその動物に菌体を経口投与し、感染防御が見られるかどうかを調べ、感染防御が見られればさらに人での効果を調べる。また、このタンパク質と、人の細胞が産生する物質と共通抗原があるかどうかについて調べ、もしあるようであれば共通抗原性を持つアミノ酸配列を調べ、その部分を除いたタンパク質を作成し、同様に感染防御効果を調べていく。最終的に人で感染防御効果がみられるタンパク質が出来れば、ワクチンとして用いることができる。
【００１０】
また、本発明のヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質をコードする遺伝子に変異を導入し、細胞死活性を失ったタンパク質を作成して、ワクチンとして利用することもできる。
更に、本発明のヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質をコードする遺伝子を破壊して、病原性を持たないヘリコバクター・ピロリ菌株を作成し、ワクチンとして利用することもできる。
本発明のヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質をコードする遺伝子の塩基配列を元にして、この遺伝子を増幅するようなＰＣＲプライマーを作成し、ヘリコバクターピロリの病原性株と非病原性株を識別するのに用いることもできる。
【００１１】
【実施例】
実施例１
本実施例では、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質の精製と同定を行った。
本実施例において、細胞死誘導活性は胃癌由来の細胞株ＡＧＳ（ATCC CRL 1739）に対する細胞死誘導活性をＭＢＬ社のQuick Cell Proliferation Assay Kit(Cat.BV-K301-10)を用いて測定した。この細胞死誘導活性は、細胞のミトコンドリア脱水素酵素を指標にして細胞のバイアビリティ（細胞の生きの良さ）を測るものであり、基質を加えて、３７℃で１時間反応後に、４５０ｎｍの吸光度を測定した。この吸光度の値がすなわち細胞のバイアビリティを示す。この測定方法では細胞死が多く起こっているほどこの吸光度の値が小さい。
まず、ヘリコバクター・ピロリ２６６９５株(ATCC CTL 700392)を１０％血清添加ＢＨＩ培地（ベクトン・ディッキンソン社、Brain Heart Infusion No.237500）１０００ｍｌで培養した。遠心、集菌後、ＰＢＳ（Phosphate buffered saline、生理食塩水(0.9% NaCl)に、50mMの濃度のリン酸ナトリウムをpH 7.4になるように加えたもの）に懸濁し、再度遠心して菌体を洗浄した。得られた菌体を５０ｍｌのＰＢＳに懸濁し、フレンチプレスを用いて１２０ＭＰａで菌体を粉砕した。この粉砕物から５０００×ｇ １０分の遠心で未破砕の菌体を除き、１００，０００×ｇ ２時間の超遠心で菌体の膜画分を回収した。その膜画分を１Ｍ ＮａＣｌを含む５０ｍＭリン酸バッファーｐＨ６．０に懸濁し、再度１００，０００×ｇ ２時間の超遠心を行った。この条件で、細胞死誘導タンパク質は膜画分より遊離し、上清中に可溶化された。
【００１２】
この上清から、細胞死誘導タンパク質を以下のように精製した。
まず透析によりＮａＣｌの濃度を２５０ｍＭとし、陽イオン交換カラム（HiTrap SP カラム、Pharmacia社）を用いてＮａＣｌ濃度２５０ｍＭ−５００ｍＭの勾配で分画し、細胞死誘導活性を測定した。結果を図１に示す。活性の高い画分１０〜１２を集め、次の精製過程に用いた。
次に、これら細胞死誘導活性のある画分を疎水カラム(HiTrap Phenyl カラム、Pharmacia社)を用いて硫酸アンモニウム濃度２０％−１０％の勾配で分画し、細胞死誘導活性を測定した。結果を図２に示す。活性の高い画分８〜１２を集め、次の精製過程に用いた。
次に、これら細胞死誘導活性のある画分をゲル濾過カラム(Pharmacia社)で５００ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭリン酸バッファーｐＨ６．０で分画し、細胞死誘導活性を測定した。結果を図３に示す。活性の高い画分１２〜１４を集め、次の精製過程に用いた。
次に、これら細胞死誘導活性のある画分を透析によりＮａＣｌ濃度２５０ｍＭとし、さらに陽イオン交換カラム(MonoS カラム、Pharmacia社)を用いてＮａＣｌ濃度２５０ｍＭ−５００ｍＭの勾配で分画し、細胞死誘導活性を測定した。結果を図４に示す。活性の高い画分７と８を集めた。
【００１３】
以上の操作で精製されたタンパク質を酸性条件下のＮａｔｉｖｅ ＰＡＧＥで解析したところ、図５に示すように、バンドは１つのみ認められ、更にそれをＳＤＳ−ＰＡＧＥで２次元展開したところ、図６に示すように、バンドは２つに分かれた（分子量約４０ｋＤａ及び約２２ｋＤａ）。
Native Pageでは、アクリルアミドゲルにＳＤＳという強力な界面活性剤を加えていないため、タンパク質の３次元構造が保たれる。このバンドが１つであることは、このタンパク質が自然の状態では１つの複合体を形成していることを示す。
一方、ＳＤＳ−ＰＡＧＥでは、ＳＤＳによりすべてのタンパク質は３次元構造が破壊され、複数のタンパク質が結合している場合もすべて分離する。このバンドが２つに分かれたことは、このタンパク質が２つのサブユニットからなることを示す。
即ち、ヘリコバクターピロリの細胞死誘導タンパク質は、２種類のサブユニットが会合して１つの分子を形成したものであることが分かった。
【００１４】
実施例２
本実施例では、実施例１で精製されたタンパク質の、胃癌由来の細胞株ＡＧＳ（ATCC CRL 1739）、胃癌由来のＫＡＴＯ III細胞（ヒューマンサイエンス資源バンク、Cat No.JCRB0611）、及び腎癌由来のＨｅＬａ細胞（ヒューマンサイエンス資源バンク、Cat No.JCRB9004）に対する細胞死誘導活性を調べた。
この細胞死誘導活性は、Roche Diagnostics社のキット（ＷＳＴ−１）を用いて測定した。その結果を図７及び８に示す。
その結果、実施例１で精製されたタンパク質は、これらいずれの細胞に対しても細胞死誘導活性を持っていたことがわかった。
【００１５】
またこのタンパク質のＡＧＳ細胞に対するアポトーシスの誘導を調べた。
アポトーシスを誘導した細胞と、対照とする細胞をそれぞれトリプシン処理して回収し、蛍光色素（Hoechst 33342）で染色した。この色素は細胞の核を染める。アポトーシス細胞は核が濃縮し断片化するので、蛍光顕微鏡で観察するとアポトーシス細胞と正常な細胞を容易に判別することができる。細胞をスライドグラスに乗せて、蛍光顕微鏡で、実際にアポトーシスを起こしている細胞と、正常な細胞の数を数え、全細胞数中に占めるアポトーシス細胞の割合を計算した。細胞は少なくとも５００以上数えた。その結果を図９に示す。
その結果、このタンパク質のＡＧＳ細胞に対する細胞死の誘導は主にアポトーシスによるものであることがわかった。
【００１６】
実施例３
実施例１で精製されたサブユニットのＮ末端アミノ酸配列を常法により分析したところ、いずれもＨＰ１１１８という遺伝子にコードされているものであることが分かった。図１０に、ＨＰ１１１８と２つのサブユニット（１及び２）のアミノ酸配列を示す。即ち、一方のサブユニット１（配列番号１）は、ＨＰ１１１８のアミノ酸配列（配列番号３）の２７〜３７９番目のアミノ酸から成り、もう一方のサブユニット２（配列番号２）はＨＰ１１１８のアミノ酸配列（配列番号３）の３８０〜５６７番目のアミノ酸から成るものであった。
以上より、ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質は、図１１に示すように、ＨＰ１１１８遺伝子が転写されて出来たタンパク質のアミノ酸残基の２６番目と２７番目との間及び３７９番目と３８０番目との間で切断されてできるタンパク質（サブユニット１）、並びに３７９番目と３８０番目との間で切断されてできるタンパク質の２種類のタンパク質（サブユニット２）から構成されており、これら２つのサブユニットが会合して１つの分子を形成したものであることが分かった。
【００１７】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> Japan Science and Technology Agency
<120> ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質
<130> PS02-1170
<160> 3
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 353
<212> PRT
<213> Helicobacter Pylori
<400> 1
Ala Ser Tyr Pro Pro Ile Lys Asn Thr Lys Val Gly Leu Ala Leu Ser
1 5 10 15
Ser His Pro Leu Ala Ser Glu Ile Gly Gln Lys Val Leu Glu Glu Gly
20 25 30
Gly Asn Ala Ile Asp Ala Ala Val Ala Ile Gly Phe Ala Leu Ala Val
35 40 45
Val His Pro Ala Ala Gly Asn Ile Gly Gly Gly Gly Phe Ala Val Ile
50 55 60
His Leu Ala Asn Gly Glu Asn Val Ala Leu Asp Phe Arg Glu Lys Ala
65 70 75 80
Pro Leu Lys Ala Thr Lys Asn Met Phe Leu Asp Lys Gln Gly Asn Val
85 90 95
Val Pro Lys Leu Ser Glu Asp Gly Tyr Leu Ala Ala Gly Val Pro Gly
100 105 110
Thr Val Ala Gly Met Glu Ala Met Leu Lys Lys Tyr Gly Thr Lys Lys
115 120 125
Leu Ser Gln Leu Ile Asp Pro Ala Ile Lys Leu Ala Glu Asn Gly Tyr
130 135 140
Ala Ile Ser Gln Arg Gln Ala Glu Thr Leu Lys Glu Ala Arg Glu Arg
145 150 155 160
Phe Leu Lys Tyr Ser Ser Ser Lys Lys Tyr Phe Phe Lys Lys Gly His
165 170 175
Leu Asp Tyr Gln Glu Gly Asp Leu Phe Val Gln Lys Asp Leu Ala Lys
180 185 190
Thr Leu Asn Gln Ile Lys Thr Leu Gly Ala Lys Gly Phe Tyr Gln Gly
195 200 205
Gln Val Ala Glu Leu Ile Glu Lys Asp Met Lys Lys Asn Gly Gly Ile
210 215 220
Ile Thr Lys Glu Asp Leu Ala Ser Tyr Asn Val Lys Trp Arg Lys Pro
225 230 235 240
Val Val Gly Ser Tyr Arg Gly Tyr Lys Ile Ile Ser Met Ser Pro Pro
245 250 255
Ser Ser Gly Gly Thr His Leu Ile Gln Ile Leu Asn Val Met Glu Asn
260 265 270
Ala Asp Leu Ser Ala Leu Gly Tyr Gly Ala Ser Lys Asn Ile His Ile
275 280 285
Ala Ala Glu Ala Met Arg Gln Ala Tyr Ala Asp Arg Ser Val Tyr Met
290 295 300
Gly Asp Ala Asp Phe Val Ser Val Pro Val Asp Lys Leu Ile Asn Lys
305 310 315 320
Ala Tyr Ala Lys Lys Ile Phe Asp Thr Ile Gln Pro Asp Thr Val Thr
325 330 335
Pro Ser Ser Gln Ile Lys Pro Gly Met Gly Gln Leu His Glu Gly Ser
340 345 350
Asn
<210> 2
<211> 188
<212> PRT
<213> Helicobacter Pylori
<400> 2
Thr Thr His Tyr Ser Val Ala Asp Arg Trp Gly Asn Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Thr Tyr Thr Ile Asn Ala Ser Tyr Gly Ser Ala Ala Ser Ile Asp Gly
20 25 30
Ala Gly Phe Leu Leu Asn Asn Glu Met Asp Asp Phe Ser Ile Lys Pro
35 40 45
Gly Asn Pro Asn Leu Tyr Gly Leu Val Gly Gly Asp Ala Asn Ala Ile
50 55 60
Glu Ala Asn Lys Arg Pro Leu Ser Ser Met Ser Pro Thr Ile Val Leu
65 70 75 80
Lys Asn Asn Lys Val Phe Leu Val Val Gly Ser Pro Gly Gly Ser Arg
85 90 95
Ile Ile Thr Thr Val Leu Gln Val Ile Ser Asn Val Ile Asp Tyr Asn
100 105 110
Met Asn Ile Ser Glu Ala Val Ser Ala Pro Arg Phe His Met Gln Trp
115 120 125
Leu Pro Asp Glu Leu Arg Ile Glu Lys Phe Gly Met Pro Ala Asp Val
130 135 140
Lys Asp Asn Leu Thr Lys Met Gly Tyr Gln Ile Val Thr Lys Pro Val
145 150 155 160
Met Gly Asp Val Asn Ala Ile Gln Val Leu Pro Lys Thr Lys Gly Ser
165 170 175
Val Phe Tyr Gly Ser Thr Asp Pro Arg Lys Glu Phe
180 185
<210> 3
<211> 567
<212> PRT
<213> Helicobacter Pylori
<400> 3
Met Arg Arg Ser Phe Leu Lys Thr Ile Gly Leu Gly Val Ile Ala Leu
1 5 10 15
Phe Leu Gly Leu Leu Asn Pro Leu Ser Ala Ala Ser Tyr Pro Pro Ile
20 25 30
Lys Asn Thr Lys Val Gly Leu Ala Leu Ser Ser His Pro Leu Ala Ser
35 40 45
Glu Ile Gly Gln Lys Val Leu Glu Glu Gly Gly Asn Ala Ile Asp Ala
50 55 60
Ala Val Ala Ile Gly Phe Ala Leu Ala Val Val His Pro Ala Ala Gly
65 70 75 80
Asn Ile Gly Gly Gly Gly Phe Ala Val Ile His Leu Ala Asn Gly Glu
85 90 95
Asn Val Ala Leu Asp Phe Arg Glu Lys Ala Pro Leu Lys Ala Thr Lys
100 105 110
Asn Met Phe Leu Asp Lys Gln Gly Asn Val Val Pro Lys Leu Ser Glu
115 120 125
Asp Gly Tyr Leu Ala Ala Gly Val Pro Gly Thr Val Ala Gly Met Glu
130 135 140
Ala Met Leu Lys Lys Tyr Gly Thr Lys Lys Leu Ser Gln Leu Ile Asp
145 150 155 160
Pro Ala Ile Lys Leu Ala Glu Asn Gly Tyr Ala Ile Ser Gln Arg Gln
165 170 175
Ala Glu Thr Leu Lys Glu Ala Arg Glu Arg Phe Leu Lys Tyr Ser Ser
180 185 190
Ser Lys Lys Tyr Phe Phe Lys Lys Gly His Leu Asp Tyr Gln Glu Gly
195 200 205
Asp Leu Phe Val Gln Lys Asp Leu Ala Lys Thr Leu Asn Gln Ile Lys
210 215 220
Thr Leu Gly Ala Lys Gly Phe Tyr Gln Gly Gln Val Ala Glu Leu Ile
225 230 235 240
Glu Lys Asp Met Lys Lys Asn Gly Gly Ile Ile Thr Lys Glu Asp Leu
245 250 255
Ala Ser Tyr Asn Val Lys Trp Arg Lys Pro Val Val Gly Ser Tyr Arg
260 265 270
Gly Tyr Lys Ile Ile Ser Met Ser Pro Pro Ser Ser Gly Gly Thr His
275 280 285
Leu Ile Gln Ile Leu Asn Val Met Glu Asn Ala Asp Leu Ser Ala Leu
290 295 300
Gly Tyr Gly Ala Ser Lys Asn Ile His Ile Ala Ala Glu Ala Met Arg
305 310 315 320
Gln Ala Tyr Ala Asp Arg Ser Val Tyr Met Gly Asp Ala Asp Phe Val
325 330 335
Ser Val Pro Val Asp Lys Leu Ile Asn Lys Ala Tyr Ala Lys Lys Ile
340 345 350
Phe Asp Thr Ile Gln Pro Asp Thr Val Thr Pro Ser Ser Gln Ile Lys
355 360 365
Pro Gly Met Gly Gln Leu His Glu Gly Ser Asn Thr Thr His Tyr Ser
370 375 380
Val Ala Asp Arg Trp Gly Asn Ala Val Ser Val Thr Tyr Thr Ile Asn
385 390 395 400
Ala Ser Tyr Gly Ser Ala Ala Ser Ile Asp Gly Ala Gly Phe Leu Leu
405 410 415
Asn Asn Glu Met Asp Asp Phe Ser Ile Lys Pro Gly Asn Pro Asn Leu
420 425 430
Tyr Gly Leu Val Gly Gly Asp Ala Asn Ala Ile Glu Ala Asn Lys Arg
435 440 445
Pro Leu Ser Ser Met Ser Pro Thr Ile Val Leu Lys Asn Asn Lys Val
450 455 460
Phe Leu Val Val Gly Ser Pro Gly Gly Ser Arg Ile Ile Thr Thr Val
465 470 475 480
Leu Gln Val Ile Ser Asn Val Ile Asp Tyr Asn Met Asn Ile Ser Glu
485 490 495
Ala Val Ser Ala Pro Arg Phe His Met Gln Trp Leu Pro Asp Glu Leu
500 505 510
Arg Ile Glu Lys Phe Gly Met Pro Ala Asp Val Lys Asp Asn Leu Thr
515 520 525
Lys Met Gly Tyr Gln Ile Val Thr Lys Pro Val Met Gly Asp Val Asn
530 535 540
Ala Ile Gln Val Leu Pro Lys Thr Lys Gly Ser Val Phe Tyr Gly Ser
545 550 555 560
Thr Asp Pro Arg Lys Glu Phe
565
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１において、細胞死誘導タンパク質を陽イオン交換カラム（HiTrap SP カラム、Pharmacia社）を用いて分画を行った際の各画分の細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図２】実施例１において、細胞死誘導タンパク質を疎水カラム(HiTrap Phenyl カラム、Pharmacia社)を用いて分画を行った際の各画分の細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図３】実施例１において、細胞死誘導タンパク質をゲル濾過カラム(Pharmacia社)を用いて分画を行った際の各画分の細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図４】実施例１において、細胞死誘導タンパク質を陽イオン交換カラム(MonoS カラム、Pharmacia社)を用いて分画を行った際の各画分の細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図５】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のＮａｔｉｖｅ−ＰＡＧＥを示す図である。
【図６】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す図である。
【図７】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のＡＧＳ細胞及びＨｅｌａ細胞についての細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図８】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のＫＡＴＯ III細胞についての細胞死誘導活性（４５０ｎｍの吸光度）を示す図である。値が小さいほど生細胞が少ないことを示す。
【図９】精製されたヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質によるＡＧＳ細胞のアポトーシス細胞の割合を示す図である。
【図１０】ＨＰ１１１８遺伝子から転写されてできるタンパク質（配列番号３、５６７アミノ酸残基）、並びにヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質のサブユニット１（配列番号１）及びサブユニット２（配列番号２）のアミノ酸配列を示す図である。
【図１１】ヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導タンパク質の構成を示す図である。
Claims (1)
- 配列番号１及び配列番号２で表されるアミノ酸配列から成る２種のタンパク質が会合して形成されるタンパク質複合体、配列番号１で表されるアミノ酸配列から成るタンパク質と、配列番号２の１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から成るタンパク質とが会合して形成され、胃癌由来の細胞株に対する細胞死誘導活性を示すタンパク質複合体、配列番号１の１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から成るタンパク質と、配列番号２で表されるアミノ酸配列から成るタンパク質とが会合して形成され、胃癌由来の細胞株に対する細胞死誘導活性を示すタンパク質複合体、又は配列番号１及び該配列番号２のそれぞれ１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から成る２種のタンパク質が会合して形成され、胃癌由来の細胞株に対する細胞死誘導活性を示すタンパク質複合体から成るヘリコバクター・ピロリの細胞死誘導剤。
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