JP3805392B2 - Process for producing 1,1-cyclopropanedimethanol - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、１，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法ならびにその中間体および中間体の製造方法に関する。本発明により製造される１，１−シクロプロパンジメタノールは、抗喘息薬、抗アレルギー薬として有用なフッ素化ヒドロキシアルキルキノリン酸誘導体（特開平６−２５１７３号公報参照）、害虫およびダニの防除剤として有用なビニルシクロプロパン誘導体（特開昭６２−１６４６４３号公報参照）等の医薬、農薬中間体等として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法としては、１，１−シクロプロパンジカルボン酸またはその低級エステルを原料とし、これをリチウムアルミニウムヒドリド、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ナトリウム水素ビスメトキシエトキシアルミニウム等の還元剤の存在下に還元する方法が知られている［ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、第58巻、4122頁（1993年）；ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティー（Journal of the American Chemical Society）、第113 巻、8807頁（1991年）；および特開平６−１０７５７６号公報参照］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の還元剤はいずれも取扱いが容易ではなく、しかも高価であることから、上記の製造方法は工業的に有利な方法とはいい難い。
しかして本発明の１つの目的は、取扱いが容易であり、かつ安価な試薬を用いて、１，１−シクロプロパンジメタノールを工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、１，１−シクロプロパンジメタノールを与える新規な合成中間体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、式（Ｉ）
【０００５】
【化１１】
で示される２，３−ジヒドロフラン（以下、これを２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）と略記する。）を、ルイス酸の存在下にオルトギ酸エステルと反応させることにより一般式（II）
【０００７】
【化１２】
（式中、Ｒはアルキル基を表す。）
で示されるアセタール体（以下、これをアセタール体（II）と略記する。）を得、該アセタール体（II）をハロゲン化剤と反応させたのち加水分解することにより一般式（III ）
【０００９】
【化１３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲン化ジアルデヒド体（以下、これをハロゲン化ジアルデヒド体（III ）と略記する。）を得、該ハロゲン化ジアルデヒド体（III ）を塩基の存在下に環化させることにより式（IV）
【００１１】
【化１４】
で示される１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（以下、これを１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（IV）と略記する。）を得、該１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（IV）を還元することを特徴とする式（Ｖ）
【００１３】
【化１５】
で示される１，１−シクロプロパンジメタノール（以下、これを１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）と略記する。）の製造方法、該製造方法を構成する工程で得られる合成中間体であるハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）、およびハロゲン化ジアルデヒド体（ＩＩＩ）からの１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（ＩＶ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１５】
前記一般式（II）において、Ｒが表すアルキル基としては、炭素数６以下のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。また、前記一般式（III ）において、Ｘが表すハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。
【００１６】
本発明の製造方法の各工程を詳細に説明する。
２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）からアセタール体（II）を得る工程において、反応に使用されるオルトギ酸エステルとしては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピル等を挙げることができる。オルトギ酸エステルの使用量は、２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）１モルに対して１．０〜２．０モルの範囲が好ましく、１．０〜１．２モルの範囲がより好ましい。
【００１７】
上記反応系に触媒として存在させるルイス酸としては、塩化鉄（III ）、三弗素化ホウ素エーテル錯体、塩化亜鉛、塩化チタン（IV）、塩化アルミニウム、塩化タングステン（VI）、ヨウ化亜鉛、塩化スズ（II）、塩化スズ（IV）、トリエチルアルミニウム等のアルキルアルミニウム等が使用される。ルイス酸の使用量は、２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）に対して０．０１〜１．０モル％の範囲が好ましく、０．０３〜０．１０モル％の範囲がより好ましい。
【００１８】
かかる反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ジクロロエタン等を使用するのが好ましい。反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、３０〜４０℃の範囲がより好ましい。
【００１９】
アセタール体（II）からハロゲン化ジアルデヒド体（III ）を得る工程において、使用されるハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等を挙げることができる。中でも塩化チオニルが特に好適である。ハロゲン化剤の使用量は、アセタール体（II）１モルに対して０．８〜１．５モルの範囲が好ましく、０．９５〜１．０５モルの範囲がより好ましい。
【００２０】
上記反応工程において、反応系に触媒量の塩基を共存させることにより、より好ましい結果が得られる。共存させる塩基としては、トリエチルアミン、トリオクチルアミン等の第三級アミン類またはその塩；ピリジン等の芳香族塩基類またはその塩；塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリメチルステアリルアンモニウム等の塩化４級アンモニウム塩等が使用される。塩基の使用量は、アセタール体（II）に対して１〜２０モル％の範囲が好ましく、２〜５モル％の範囲がより好ましい。
【００２１】
かかる反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド等を使用することができる。反応温度は、０〜１５０℃の範囲が好ましく、２５〜８０℃の範囲がより好ましい。
【００２２】
続いて行われる加水分解反応は、水性二層系または水性均一系で行うことができる。反応系のｐＨは１．０〜６．０に維持することが好ましく、４．０〜５．０に維持することがさらに好ましい。反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜７０℃の範囲がより好ましい。
【００２３】
また、加水分解反応に先立って、アセタール体（II）とハロゲン化剤との反応混合物を水処理し、反応生成物の抽出操作を行うことも可能である。かかる場合には、加水分解反応系でのｐＨ制御が容易となる。
【００２４】
ハロゲン化ジアルデヒド体（III ）から１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（IV）を得る環化工程において、反応系に存在させる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等が使用される。塩基の使用量は、ハロゲン化ジアルデヒド体（III ）１モルに対して１．０〜５．０モルの範囲が好ましく、１．０〜２．０モルの範囲がより好ましい。
【００２５】
かかる環化反応は、有機溶媒中で、または有機溶媒と水の二層系において、実施することができる。ここで好適な有機溶媒としてはアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類等を挙げることができる。反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜７０℃の範囲がより好ましい。
【００２６】
また、環化反応は、加水分解反応に引き続いて行うことができる。すなわち、アセタール体（II）とハロゲン化剤との反応混合物を加水分解反応に付して得られるハロゲン化ジアルデヒド体（III ）を単離することなく塩基で処理することにより、１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（IV）を得ることができる。
【００２７】
１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（IV）を還元し、１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）を得る工程は、例えば、ラネーニッケル、ラネーコバルト、活性炭担持ロジウム、酸化白金、活性炭担持白金、ヘキサクロロ白金、銅クロマイト等の触媒の存在下、常圧または加圧下に水素添加することにより行うことができる。触媒濃度は０．１〜２０重量％の範囲が好ましく、０．２〜５重量％の範囲がより好ましい。水素圧は１〜２０ｋｇ／ｃｍ2 の範囲が好ましい。
【００２８】
かかる反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類等を使用することが好ましい。反応温度は、２５〜１００℃の範囲が好ましく、４０〜６０℃の範囲がより好ましい。
【００２９】
また１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）は、１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（IV）を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより得ることもできる。水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（IV）１モルに対し１．０〜２．０モルの範囲が好ましく、１．０〜１．２モルの範囲がより好ましい。
【００３０】
水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を使用するのが望ましい。反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜７０℃の範囲がより好ましい。
【００３１】
このようにして得られた１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられるのと同様の方法で行われる。例えば、反応混合物を水、塩化アンモニウム水溶液または重曹水に注ぎ、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、該抽出液を水、食塩水で洗浄したのち、乾燥、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー等により精製することにより行われる。
【００３２】
本発明により得られる１，１−シクロプロパンジメタノール（Ｖ）は、特開平６−２５１７３号に記載の方法により、抗喘息薬、抗アレルギー薬として有用なフッ素化ヒドロキシアルキルキノリン酸誘導体に導くことができる。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
窒素雰囲気下、滴下漏斗、還流冷却器および温度計を備えた５００ｍｌ容三頭フラスコに、無水塩化鉄（III ）２５ｍｇおよびオルトギ酸メチル２６．０ｍｌを仕込んだ。次いで、反応混合物の温度が４０℃を越えない速度で、２，３−ジヒドロフラン１５．０ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応混合物を減圧下に蒸留し、７８〜８４℃（１０ｍｍＨｇ）の留分として無色透明の３−（ジメトキシメチル）テトラヒドロ−２−メトキシフラン２６．８ｇ（収率７７％）を２種の異性体の混合物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２７０ＭＨｚ）
異性体Ａ： 1.6-2.1(2H, m), 2.5(1H, q-like), 3.2-3.4(9H, s), 3.9(2H, t), 4.20(1H, d), 4.95(1H, d)
異性体Ｂ： 1.6-2.1(2H, m), 2.4-2.5(1H, m), 3.2-3.4(9H, s)
【００３５】
実施例２
実施例１で得られた３−（ジメトキシメチル）テトラヒドロ−２−メトキシフラン２２．０ｇを、滴下漏斗、還流冷却器および温度計を備えた５０ｍｌ容三頭フラスコに仕込み、ピリジン塩酸塩０．５０ｇを加え、油浴中で７０℃に加熱した。該反応液に塩化チオニル１０ｍｌを注意深く滴下し、滴下終了後、同温で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を希重曹水１００ｍｌに注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせ、水、重曹水で順次洗浄したのち、減圧下に約１００ｍｌまで濃縮した。この溶液に水１００ｍｌを加え、水層のｐＨを希重曹水で４．０に調整し、室温で一晩激しく撹拌した。有機層を分離し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルで６回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４−クロロ−２−ホルミルブタナール１４．５ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２７０ＭＨｚ）
2.73(2H, t), 3.30(1H, m), 3.60(2H, m), 8.35(2H, s)
【００３６】
実施例３
実施例２で得られた４−クロロ−２−ホルミルブタナール１０．０ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、室温で激しく撹拌しながら飽和重曹水５０ｍｌを加えた。３０分間撹拌したのち分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を減圧下に蒸留した。５２〜５８℃（８ｍｍＨｇ）の留分として１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド６．５ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）
1.78(4H, s), 9.86(2H, s)
【００３７】
実施例４
実施例１で得られた３−（ジメトキシメチル）テトラヒドロ−２−メトキシフラン１７．６ｇを、滴下漏斗、還流冷却器および温度計を備えた１００ｍｌ容三頭フラスコに仕込み、ピリジン塩酸塩０．５９ｇおよびジクロロエタン３０ｍｌを加え、油浴中で７０℃に加熱した。該反応液に塩化チオニル７．３ｍｌを注意深く滴下し、滴下終了後、同温で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を希重曹水７０ｍｌに注ぎ、水層のｐＨを希重曹水を用いて４．０に調整し、室温で一晩激しく撹拌した。得られた反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、１時間撹拌したのち分液し、水層を１００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を減圧下に蒸留した。５３〜５８℃（８ｍｍＨｇ）の留分として１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド７．１ｇ（７０％）を得た。
【００３８】
実施例５
１００ｍｌ容オートクレーブにラネーニッケル６０ｍｇ、メタノール３０ｍｌおよび実施例３で得られた１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド６．０ｇを仕込み、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ2 、６０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物から触媒を除去したのち蒸留し、１３３〜１３７℃（１５ｍｍＨｇ）の留分として１，１−シクロプロパンジメタノール５．９ｇ（収率９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）
1.50(4H, s), 1.94(2H, br-s), 3.62(4H, s)
【００３９】
実施例６
アルゴン雰囲気下、２００ｍｌ容三頭フラスコに水素化ホウ素ナトリウム４．４ｇ、メタノール５０ｍｌおよび実施例３で得られた１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド１０．０ｇを仕込み、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、希塩酸を加え、中和した反応成績体を蒸留し、１２５〜１４０℃（１５ｍｍＨｇ）の留分として粗精製物を得た。この粗精製物を再度蒸留し、１３２−１３６℃（１５ｍｍＨｇ）の留分として１，１−シクロプロパンジメタノール３．８ｇ（収率６８％）を得た。
【００４０】
【発明の効果】
本発明によれば、１，１−シクロプロパンジメタノールが工業的に有利に製造される。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method and to methods of making intermediates Oyo in beauty between body preparation of 1,1-cyclopropane-dimethanol. 1,1-cyclopropanedimethanol produced according to the present invention is a fluorinated hydroxyalkyl quinolinic acid derivative (see JP-A-6-25173) useful as an anti-asthma drug or anti-allergic drug, and a pest and mite control agent. It is useful as a pharmaceutical, agrochemical intermediate, etc., such as a vinylcyclopropane derivative (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-164463).
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing 1,1-cyclopropanedimethanol, 1,1-cyclopropanedicarboxylic acid or a lower ester thereof is used as a raw material, and this is used as lithium aluminum hydride, borane / tetrahydrofuran complex, sodium hydrogen bismethoxyethoxyaluminum, etc. There are known methods for reduction in the presence of reducing agents [Journal of Organic Chemistry, Vol. 58, p. 4122 (1993); Journal of the American Chemical Society (Journal of the American Chemical Society). Society), 113, 8807 (1991); and JP-A-6-107576].
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, since all of the above reducing agents are not easy to handle and are expensive, the above production method is hardly an industrially advantageous method.
Accordingly, one object of the present invention is to provide a method for industrially advantageously producing 1,1-cyclopropanedimethanol using an inexpensive reagent that is easy to handle.
Another object of the present invention is to provide a novel synthetic intermediate that provides 1,1-cyclopropanedimethanol.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, the above object is achieved by formula (I)
[0005]
[Chemical Formula 11 ]
Is reacted with orthoformate in the presence of a Lewis acid in the general formula (II).
[0007]
[Chemical formula 12 ]
(In the formula, R represents an alkyl group.)
(Hereinafter abbreviated as acetal body (II)), and the acetal body (II) is reacted with a halogenating agent and then hydrolyzed to give a general formula (III)
[0009]
[Chemical 13 ]
(In the formula, X represents a halogen atom.)
(Hereinafter, abbreviated as a halogenated dialdehyde (III)), and the halogenated dialdehyde (III) is cyclized in the presence of a base. (IV)
[0011]
[Chemical formula 14 ]
1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde (hereinafter, abbreviated as 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde (IV)), and the 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde Formula (V) characterized by reducing (IV)
[0013]
[Chemical 15 ]
And a synthetic intermediate obtained in the steps constituting the production method, 1,1-cyclopropanedimethanol (hereinafter abbreviated as 1,1-cyclopropanedimethanol (V)) there halogenated dialdehyde body (III), and is achieved by providing a manufacturing how halogenated dialdehyde body 1,1 cyclopropane carboxaldehyde from (III) (IV).
[0015]
In the general formula (II), the alkyl group represented by R is preferably an alkyl group having 6 or less carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, pentyl group. And a hexyl group. In the general formula (III), examples of the halogen atom represented by X include a chlorine atom and a bromine atom.
[0016]
Each process of the manufacturing method of this invention is demonstrated in detail.
In the step of obtaining the acetal compound (II) from 2,3-dihydrofuran (I), examples of the orthoformate used in the reaction include methyl orthoformate, ethyl orthoformate, and propyl orthoformate. The amount of orthoformate used is preferably in the range of 1.0 to 2.0 mol and more preferably in the range of 1.0 to 1.2 mol with respect to 1 mol of 2,3-dihydrofuran (I).
[0017]
The Lewis acid present as a catalyst in the above reaction system includes iron chloride (III), boron trifluoride ether complex, zinc chloride, titanium chloride (IV), aluminum chloride, tungsten chloride (VI), zinc iodide, tin chloride. Alkyl aluminum such as (II), tin (IV) chloride, and triethylaluminum is used. The amount of Lewis acid used is preferably in the range of 0.01 to 1.0 mol%, more preferably in the range of 0.03 to 0.10 mol% with respect to 2,3-dihydrofuran (I).
[0018]
Such a reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. As the solvent, for example, toluene, dichloroethane or the like is preferably used. The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, more preferably in the range of 30 to 40 ° C.
[0019]
In the step of obtaining the halogenated dialdehyde (III) from the acetal (II), examples of the halogenating agent used include thionyl chloride and thionyl bromide. Of these, thionyl chloride is particularly preferred. The amount of the halogenating agent used is preferably in the range of 0.8 to 1.5 mol and more preferably in the range of 0.95 to 1.05 mol with respect to 1 mol of the acetal compound (II).
[0020]
In the above reaction step, a more preferable result can be obtained by allowing a catalytic amount of a base to coexist in the reaction system. Examples of the coexisting base include tertiary amines such as triethylamine and trioctylamine or salts thereof; aromatic bases such as pyridine or salts thereof; quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride and trimethylstearylammonium chloride, etc. Is used. The amount of the base used is preferably in the range of 1 to 20 mol%, more preferably in the range of 2 to 5 mol% with respect to the acetal body (II).
[0021]
Such a reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and chlorobenzene; ethers such as isopropyl ether and tetrahydrofuran; dimethylformamide and the like. The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 150 ° C, more preferably in the range of 25 to 80 ° C.
[0022]
The subsequent hydrolysis reaction can be carried out in an aqueous two-layer system or an aqueous homogeneous system. The pH of the reaction system is preferably maintained at 1.0 to 6.0, more preferably 4.0 to 5.0. The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, more preferably in the range of 25 to 70 ° C.
[0023]
Prior to the hydrolysis reaction, the reaction mixture of the acetal (II) and the halogenating agent can be treated with water to extract the reaction product. In such a case, pH control in the hydrolysis reaction system becomes easy.
[0024]
In the cyclization step of obtaining 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde (IV) from the halogenated dialdehyde (III), the base to be present in the reaction system is an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal alcoholates such as sodium methylate and sodium ethylate are used. The amount of the base used is preferably in the range of 1.0 to 5.0 mol, more preferably in the range of 1.0 to 2.0 mol, relative to 1 mol of the halogenated dialdehyde (III).
[0025]
Such a cyclization reaction can be carried out in an organic solvent or in a two-layer system of an organic solvent and water. Suitable organic solvents here include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether; alcohols such as methanol, ethanol and t-butyl alcohol. Can be mentioned. The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, more preferably in the range of 25 to 70 ° C.
[0026]
The cyclization reaction can be performed subsequent to the hydrolysis reaction. That is, by treating a halogenated dialdehyde (III) obtained by subjecting a reaction mixture of an acetal (II) and a halogenating agent to a hydrolysis reaction with a base without isolation, 1,1- Cyclopropanedicarboxaldehyde (IV) can be obtained.
[0027]
The step of reducing 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde (IV) to obtain 1,1-cyclopropanedimethanol (V) is, for example, Raney nickel, Raney cobalt, activated carbon supported rhodium, platinum oxide, activated carbon supported platinum. In the presence of a catalyst such as hexachloroplatinum or copper chromite, hydrogenation can be carried out under normal pressure or under pressure. The catalyst concentration is preferably in the range of 0.1 to 20% by weight, and more preferably in the range of 0.2 to 5% by weight. The hydrogen pressure is preferably in the range of 1-20 kg / cm 2 .
[0028]
Such a reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. As the solvent, for example, alcohols such as methanol and ethanol; esters such as ethyl acetate and methyl acetate are preferably used. The reaction temperature is preferably in the range of 25-100 ° C, more preferably in the range of 40-60 ° C.
[0029]
1,1-cyclopropanedimethanol (V) can also be obtained by reducing 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde (IV) with sodium borohydride. The amount of sodium borohydride to be used is preferably in the range of 1.0 to 2.0 mol and in the range of 1.0 to 1.2 mol with respect to 1 mol of 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde (IV). More preferred.
[0030]
The reduction reaction with sodium borohydride is preferably performed in a solvent. As the solvent, for example, alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran are preferably used. The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, more preferably in the range of 25 to 70 ° C.
[0031]
Isolation / purification from the reaction mixture of 1,1-cyclopropanedimethanol (V) thus obtained is carried out in the same manner as used in the isolation / purification of ordinary organic compounds. For example, the reaction mixture is poured into water, an aqueous ammonium chloride solution or an aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with an organic solvent such as diethyl ether, methylene chloride, ethyl acetate, and the extract is washed with water and brine, dried and concentrated. A crude product is obtained, and the crude product is purified by recrystallization, chromatography or the like, if necessary.
[0032]
1,1-cyclopropanedimethanol (V) obtained by the present invention is led to a fluorinated hydroxyalkylquinolinic acid derivative useful as an anti-asthma drug or anti-allergy drug by the method described in JP-A-6-25173. Can do.
[0033]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited by these Examples.
[0034]
Example 1
Under a nitrogen atmosphere, a 500 ml three-headed flask equipped with a dropping funnel, a reflux condenser and a thermometer was charged with 25 mg of anhydrous iron (III) chloride and 26.0 ml of methyl orthoformate. Subsequently, 15.0 ml of 2,3-dihydrofuran was added dropwise at a rate such that the temperature of the reaction mixture did not exceed 40 ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was distilled under reduced pressure, and 26.8 g (yield 77%) of colorless and transparent 3- (dimethoxymethyl) tetrahydro-2-methoxyfuran was obtained as a fraction at 78 to 84 ° C. (10 mmHg). Obtained as a mixture of species isomers.
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz)
Isomer A: 1.6-2.1 (2H, m), 2.5 (1H, q-like), 3.2-3.4 (9H, s), 3.9 (2H, t), 4.20 (1H, d), 4.95 (1H, d )
Isomer B: 1.6-2.1 (2H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 3.2-3.4 (9H, s)
[0035]
Example 2
22.0 g of 3- (dimethoxymethyl) tetrahydro-2-methoxyfuran obtained in Example 1 was charged into a 50 ml three-headed flask equipped with a dropping funnel, a reflux condenser and a thermometer, and 0.50 g of pyridine hydrochloride was used. And heated to 70 ° C. in an oil bath. To the reaction solution, 10 ml of thionyl chloride was carefully added dropwise, and after completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into 100 ml of dilute sodium bicarbonate water and extracted four times with 50 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and aqueous sodium bicarbonate, and then concentrated to about 100 ml under reduced pressure. 100 ml of water was added to this solution, the pH of the aqueous layer was adjusted to 4.0 with dilute sodium bicarbonate water, and the mixture was vigorously stirred overnight at room temperature. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted 6 times with 50 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 14.5 g (88% yield) of 4-chloro-2-formylbutanal as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz)
2.73 (2H, t), 3.30 (1H, m), 3.60 (2H, m), 8.35 (2H, s)
[0036]
Example 3
10.0 g of 4-chloro-2-formylbutanal obtained in Example 2 was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and 50 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added with vigorous stirring at room temperature. After stirring for 30 minutes, liquid separation was performed, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was distilled under reduced pressure. As a fraction at 52 to 58 ° C. (8 mmHg), 6.5 g (yield 88%) of 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz)
1.78 (4H, s), 9.86 (2H, s)
[0037]
Example 4
17.6 g of 3- (dimethoxymethyl) tetrahydro-2-methoxyfuran obtained in Example 1 was charged into a 100 ml three-headed flask equipped with a dropping funnel, a reflux condenser and a thermometer, and 0.59 g of pyridine hydrochloride was used. And 30 ml of dichloroethane were added and heated to 70 ° C. in an oil bath. 7.3 ml of thionyl chloride was carefully added dropwise to the reaction solution, and after completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into 70 ml of dilute aqueous sodium bicarbonate, the pH of the aqueous layer was adjusted to 4.0 using dilute aqueous sodium bicarbonate, and stirred vigorously at room temperature overnight. The resulting reaction mixture was neutralized by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, stirred for 1 hour, and separated. The aqueous layer was extracted four times with 100 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was distilled under reduced pressure. As a fraction at 53 to 58 ° C. (8 mmHg), 7.1 g (70%) of 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde was obtained.
[0038]
Example 5
A 100 ml autoclave was charged with 60 mg of Raney nickel, 30 ml of methanol and 6.0 g of 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde obtained in Example 3, and the mixture was heated and stirred at a hydrogen pressure of 10 kg / cm 2 and 60 ° C. for 1 hour. After removing the catalyst from the reaction mixture, it was distilled to obtain 5.9 g (yield 95%) of 1,1-cyclopropanedimethanol as a fraction at 133 to 137 ° C. (15 mmHg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz)
1.50 (4H, s), 1.94 (2H, br-s), 3.62 (4H, s)
[0039]
Example 6
Under an argon atmosphere, 4.4 g of sodium borohydride, 50 ml of methanol, and 10.0 g of 1,1-cyclopropanedicarboxaldehyde obtained in Example 3 were charged into a 200 ml three-head flask and stirred at room temperature for 12 hours. . After completion of the reaction, dilute hydrochloric acid was added, and the neutralized reaction product was distilled to obtain a crude product as a fraction at 125 to 140 ° C. (15 mmHg). The crude product was distilled again to obtain 3.8 g of 1,1-cyclopropanedimethanol (yield 68%) as a fraction at 132 to 136 ° C. (15 mmHg).
[0040]
【The invention's effect】
According to the present invention, 1,1-cyclopropanedimethanol is advantageously produced industrially.
Claims (3)
で示されるアセタール体を得、該アセタール体をハロゲン化剤と反応させたのち加水分解することにより式（ＩＩＩ）
で示されるハロゲン化ジアルデヒド体を得、該ハロゲン化ジアルデヒド体を塩基の存在下に環化させることにより式（ＩＶ）
An acetal compound represented by the formula (III) is obtained by reacting the acetal compound with a halogenating agent and then hydrolyzing the acetal compound.
A halogenated dialdehyde compound represented by formula (IV) is obtained, and the halogenated dialdehyde compound is cyclized in the presence of a base.
で示されるハロゲン化ジアルデヒド体。Formula (III)
Halogenated dialdehyde represented by
で示されるハロゲン化ジアルデヒド体を塩基の存在下に環化させることを特徴とする式（ＩＶ）
Wherein the halogenated dialdehyde is cyclized in the presence of a base (IV)
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