JP3836777B2 - Production method of fluorine-containing compounds - Google Patents

Description

【０００４】
その構造的特徴は１位にシス−フルオロシクロプロピル基を有していることである。
【０００５】
化３２に示す化合物の１位のシスフルオロシクロプロピル基の構築には1,2-シス-2-フルオロシクロプロピルアミンを用いている。
【０００６】
2-フルオロシクロプロピルアミンは例えば、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸から変換する方法があるが、この2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の合成法としては化３３に示す方法（和歌山大学教育学部紀要 33, 33 (1984))が知られている。ここでは、まず、ブタジエンとジブロモフルオロメタンから1-ブロモ-1-フルオロ-2-ビニルシクロプロパンを得、これを過マンガン酸カリウムで酸化して2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸とした後に、エステルに変換し、さらに脱ブロム反応および加水分解を行なって2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を得ていた。
【０００７】
【化９】

【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この製法は脱ブロム反応の際に毒性の高い水素化トリブチルスズを使用すること、また酸化工程において過マンガン酸カリウム等の酸化剤が大量に必要であること等、工業的には不利な製法であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体は水素源の存在下に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に属する金属で処理する、または含水アセトン中において亜鉛で処理する、あるいは塩基存在下で接触的水素化分解反応を行うことにより、収率よく安全に脱ブロム反応を行うことができること、またヒドロキシメチルシクロプロパン誘導体は少量の酸化剤によってカルボン酸誘導体への酸化を行なうことができることを見いだし本発明を完成させた。
【００１０】
【発明の構成】
本発明は一般式Ｉ
【００１１】
【化１０】

（式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物、
一般式II
【００１２】
【化１１】

（式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいベンジル基を意味する。）
で表される化合物、
式III
【００１３】
【化１２】

で表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン、
式IV
【００１４】
【化１３】

で表される2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンに関する。
【００１５】
また、本発明は一般式Ｉで表される化合物を脱臭素し、一般式IIで表される化合物を得る製法に関する。
【００１６】
そして、本発明は2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを脱臭素し、2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得る製法に関する。
【００１７】
さらに、本発明は2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を脱臭素し、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を得る製法に関する。
【００１８】
あるいは、本発明は一般式VIで表される化合物を脱臭素し、一般式VIIで表される化合物を得る製法に関する。
【００１９】
次に本発明について詳しく説明する。
【００２０】
一般式Ｉおよび一般式IIで表される化合物中のＲ¹ は置換基を有していてもよいベンジル基であるが、例えば、ベンゼン環部分がアルキル基やアルコキシル基で置換されたものが挙げられ、これらの置換基は１種以上が１以上あってもよい。また、酸素原子とベンゼン環をつなぐメチレン部分がアルキル基によって置換されていてもよい。なお、ベンゼン環部分の置換基とメチレン部分の置換基は両方あるいはどちらか一方だけでもよい。
【００２１】
一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン誘導体、例えば、1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンは、ベンジルアリルエーテルにブロモフルオロカルベンを反応させることにより製造することができる。この製法は、従来の方法で用いていたガス状物質であるブタジエンの使用を回避でき、反応操作および合成した化合物の単離操作が著しく簡便であるという特徴を有している。
【００２２】
この様にして得られた1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンに通常用いられる脱ベンジル反応を行い、式IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得ることができる。
【００２３】
一般式Ｉあるいは式IIIで表される化合物は脱臭素することにより、それぞれ一般式IIで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン誘導体および式IVで表される2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得ることができる。なお、式IVで表される2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンは一般式IIで表される化合物を脱ベンジル反応に付すことによっても得ることができる。
【００２４】
式IIIあるいは式VIの化合物は酸化反応によって2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を製造することができる。式IIIおよび式VIの化合物は、従来のビニル基を有するシクロプロパン類を酸化するのに比べ少量の酸化剤でカルボン酸に変換できる利点を有している。
【００２５】
式IIIで表される化合物を酸化することによって式Ｖで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を得ることができる。得られた式Ｖの化合物をエステル化することにより一般式VIの2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体が得られる。ここで、一般式VIのＲ² の低級アルキル基は、炭素数が１から６のアルキル基を意味する。
【００２６】
本発明に関する化合物の関係を化３８に示す。
【００２７】
【化１４】

なお、これらの化合物はそれぞれ４つの立体異性体が存在するが、単一の立体異性体あるいはそれらの混合物のいずれであってもよい。
【００２８】
次に、本発明の脱臭素反応には以下の３つの方法がある。
１．水素源の存在下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属で処理
２．含水アセトン中において亜鉛で処理
３．接触的水素化分解
以下に、それぞれの方法を詳しく説明する。
【００２９】
１．水素源の存在下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属で処理する方法
この方法は、一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体、式IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン、式Ｖで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸および一般式VIで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体に適用することができる。
【００３０】
この方法は具体的には、上記化合物と水素源を含む溶媒に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を加えればよい。
【００３１】
本反応で用いるアルカリ金属またはアルカリ土類金属としては、例えば金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウムまたは金属カルシウムがある。
【００３２】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、原料化合物に対して 5 から 50 当量使用すればよい。
【００３３】
この方法に使用できる溶媒としては液体アンモニア、アルコール類またはエーテル類を挙げることができるが、これらは混合溶媒としてもよい。また、溶媒に塩基を混在させてもよい。塩基としてはピリジンあるいはトリエチルアミン等のアルキルアミン類が使用できる。特に、原料化合物がカルボン酸であるときは塩基を混在させる方が好ましい。アルコール類としてはメタノール、エタノール、プロパノール、第三級ブタノール等を挙げることができるほか、ペンタノール類、ヘキサノール類を挙げることができる。また、エーテル類としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンを例示することができる。
【００３４】
この反応には水素源が必要であるが、水素源とは、水素原子を供給できる化合物のことである。例えば、水、塩化アンモニウムあるいはアルコールなどが挙げられる。なお、反応溶媒としてエーテル類を使用する場合は水素源が必須であるが、反応溶媒としてアルコール類を使用する場合はアルコール類自体が水素源となるために、特に水素源を用いなくてもよい。また、液体アンモニアを溶媒として使用し、金属としてリチウムを使用する場合も水素源を用いなくともよい。
【００３５】
実際に反応に使用できる溶媒の混合物としては、液体アンモニアと水もしくはアルコール類の混合物、エーテル類とアルコール類もしくは水との混合物またはアルコール類と水の混合物を挙げることができる。具体的にはテトラヒドロフランと第三級ブタノールまたはテトラヒドロフランとメタノールの混合物、あるいは液体アンモニアと水の混合物等である。
【００３６】
反応温度は約零下 100 ℃から約 150 ℃の範囲で溶媒の沸点以下であればよいが、好ましくは約零下 50 ℃から溶媒の沸点までの範囲である。
【００３７】
反応時間はおよそ 5 分から 48 時間の範囲であればよいが、好ましくは 1 時間から 24 時間の範囲である。
【００３８】
２．含水アセトン中で亜鉛で処理する方法
この方法は、一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体、式IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン、式Ｖで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸および一般式VIで表される2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体に適用することができる。
【００３９】
この方法は具体的には、上記化合物と含水アセトンの混合物に、金属亜鉛を加えればよい。
【００４０】
金属亜鉛の使用量は、原料化合物に対して 5 から 50 当量使用すればよい。
【００４１】
この方法で使用できる溶媒としては、含水アセトン単独でもよいが、塩基を混在させてもよい。塩基としてはピリジンあるいはトリエチルアミン等のアルキルアミン類が使用できる。
【００４２】
使用する含水アセトンは、アセトンと水を混合比、アセトン：水＝ 70 : 30 から 90 : 10 (v/v) で混合させたものが好ましい。
【００４３】
反応温度は約零下 100 ℃から約 150 ℃の範囲で溶媒の沸点以下であればよいが、好ましくは約零下 50 ℃から溶媒の沸点の範囲である。
【００４４】
反応時間はおよそ 5 分から 48 時間の範囲であればよいが、好ましくは 1 時間から 24 時間の範囲である。
【００４５】
３．接触的水素化分解による方法
この方法は、一般式Ｉで表される1-置換ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン誘導体、式IIIで表される2-ブロモ-2-フルオロ -1-ヒドロキシメチルシクロプロパンに適用することができる。
【００４６】
この方法は具体的には、原料化合物を塩基および触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で処理すればよい。
【００４７】
この製法に用いることができる触媒としては、この種の水素化で通常使用される金属触媒でよい。これらのうちで好ましくは、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等である。
【００４８】
また、この水素化分解反応は塩基存在下に実施するが、この塩基としては無機または有機塩基でよい。無機塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、そして炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩類を挙げることができる。一方、有機塩基としてはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、エタノールアミン等のアルカノールアミン類、1,2-ジアミノエタン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等のアルキレンジアミン類、ベンジルアミン等のアラルキルアミン類、ジシアンジアミド等、ピリジン、ピペリジン等の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環化合物等を例示することができる。これらの塩基のうちでは有機塩基が好ましく、特にエチレンジアミンが好ましい。
【００４９】
この方法は水素ガス雰囲気下において実施するが、水素圧は、通常、1 から 100気圧 (bar) の範囲、好ましくは 1 から 50 気圧 (bar) での範囲で実施すればよい。
【００５０】
反応温度は、通常 0 から 80 ℃、好ましくは 5 ないし 60 ℃の範囲であればよい。
【００５１】
本反応を実施する際、一般式IIで表される化合物 1 モルに対して、1.1 から 11 モルの範囲の塩基を使用し、通常は触媒量でよい必要量の触媒が使用され、水素化は常圧または加圧化の水素ガス雰囲気下において、数時間から数十時間にわたって実施すればよい。
【００５２】
以下、実施例および参考例をもって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５３】
なお、実施例および参考例中においてシクロプロパン環平面に対して２位のフッ素原子と１位の置換基が同じ側にあるものをシス(Cis) とし、異なる側にあるものをトランス(Trans) とする。
【００５４】
【実施例】
参考例１：1- ベンジルオキシメチル -2- フルオロシクロプロパン
【００５５】
【化１５】

【００５６】
1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン 259 mg(1 mmol、Trans / Cis = 1.04）をメタノール 5 ml に溶解し、金属ナトリウム 644 mg(28 mmol) を加え、室温にて 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1 : 4）に付し、黄色油状物として、トランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 50.9 mg(28.2 %) およびシス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 77.6 mg(43.1 %) を得た。
【００５７】
トランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン
¹H-NMR(CDCl₃)δ：
0.61 - 1.49(3H, m), 3.34(2H, dd, J = 3.6, 7.2 Hz), 4.11, 4.82(each 0.5H, m), 4.53(2H, s), 7.38(5H, s).
シス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン
¹H-NMR(CDCl₃)δ：
0.60 - 1.54(3H, m), 3.34 - 3.81(2H, m), 4.34, 5.08(each 0.5H, m), 4.58(2H, s), 7.38(5H, s).
【００５８】
参考例２：1- ベンジルオキシメチル -2- フルオロシクロプロパン
【００５９】
【化１６】

【００６０】
1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン 259 mg(1 mmol、Cis / Trans = 1.04) をエタノール 5 ml に溶解し、金属ナトリウム 805 mg(35 mmol) を加え、室温にて 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1 : 4）に付し、黄色油状物として、トランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 71.4 mg(39.6 %) およびシス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 82.0 mg(45.5 %) を得た。
【００６１】
参考例３：1- ベンジルオキシメチル -2- フルオロシクロプロパン
【００６２】
【化１７】

1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン 252 mg(0.98 mmol 、Cis / Trans = 1.04) をイソプロパノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（混合比 5 : 2 (v/v)) 7 mlに溶解し、 55 ℃にて金属ナトリウム 460 mg(20 mmol) を加え、 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1 : 4）に付し、黄色油状物として、トランス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 63.0 mg(35.8 %) およびシス-1-ベンジルオキシメチル-2-フルオロシクロプロパン 62.9 mg(35.8 %) を得た。
【００６３】
参考例４：2- フルオロ -1- ヒドロキシメチルシクロプロパン
【００６４】
【化１８】

【００６５】
2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン 676 mg(4 mmol）を含水アセトン（混合比、アセトン：水＝ 80 : 20 (v/v)） 10 ml に溶解し、亜鉛末 3.92 g(60 mmol) を加えて、 16 時間加熱還流した。反応液を室温にもどし、亜鉛末を濾去した後、エーテルで抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物として、2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン 291.2 mg (80.8 %) を得た。このものを分留しシス体とトランス体を単離した。
【００６６】
シス-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン
沸点; 140℃
¹H-NMR(CDCl₃)δ：
0.5 - 1.6(3H, m), 2.18(1H), 3.4 - 4.21(2H, m), 4.5, 5.1(each 0.5H, m).
トランス-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン
沸点： 142℃
¹H-NMR(CDCl₃)δ：
0.4 - 1.9(3H, m), 1.90(1H), 3.5(2H, d), 4.15, 4.85(each 0.5H, m).
【００６７】
実施例１：2- フルオロシクロプロパンカルボン酸
【００６８】
【化１９】

【００６９】
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 183 mg(1 mmol) をn-ブタノールとトリエチルアミンの混合溶媒 (混合比4 : 1 (v/v)) 5 ml に溶解し、金属ナトリウム 460 mg(20 mmol) を室温にて加え、1 時間撹拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、濃塩酸を加えて水層を pH 1 に調整した。酢酸エチルにて抽出を行ない、抽出液をガスクロマトグラフィーによって分析したところ、トランス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸が収率 10 % およびシス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸が収率 9.6 % で生成していた。
【００７０】
実施例２：2- フルオロシクロプロパンカルボン酸
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 183 mg(1 mmol) を 80 % 含水アセトンとトリエチルアミンの混合溶媒 (混合比 4 : 1 (v/v)) 5 ml に溶解し、亜鉛末 784.7 mg(12 mmol) を加え、 20 時間加熱還流した。反応液に水を加え、反応を停止し、亜鉛末の濾去を行ない、濃塩酸を加えて水層を pH 1 に調整した。酢酸エチルにて抽出を行ない、抽出液をガスクロマトグラフィーによって分析したところ、トランス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸が収率 32.6 % およびシス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸が収率 26.1 % で生成していた。
【００７１】
実施例３：2- フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【００７２】
【化２０】

【００７３】
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステル 211 mg(1 mmol) を含水アセトン（混合比、アセトン：水＝ 80 : 20 (v/v)） 5 ml に溶解し、亜鉛末 588.6 mg(9 mmol）を加え、5.5 時間加熱還流した。反応液を室温にもどし、亜鉛末の濾去を行ない、酢酸エチルにて抽出を行なった。抽出液をガスクロマトグラフィーによって分析したところ、トランス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルが収率 47.4 % およびシス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルが収率 45.4 % で生成していた。
【００７４】
参考例５：2- フルオロ -1- ヒドロキシメチルシクロプロパン
【００７５】
【化２１】

【００７６】
1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパン 200 mg(0.78 mmol) をメタノール 4 ml に溶解し、5 % パラジウム−炭素 20 mg を加えてオートクレーブ中で、 40 気圧の水素圧下、室温で 17 時間撹拌した。その後、反応系にエチレンジアミン 80 μl を加えた後、更に 40 気圧の水素圧下で 15 時間撹拌を行ない、触媒を濾過して 73 % の収率（シス体 35 %) で、2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを得た。
【００７７】
参考例６： 1- ベンジルオキシメチル -2- ブロモ -2- フルオロシクロプロパン
【００７８】
【化２２】

【００７９】
アリルベンジルエーテル 14.2 g(100 mmol）に水酸化カリウム 2.24 g(40 mmol)、無水硫酸マグネシウム 3.61 g(30 mmol) およびベンジルトリブチルアンモニウムブロミド 178.2 mg(2 mol) を加え、氷冷下、ジブロモフルオロメタン 1.92 g(10 mmol)を滴下した。そのままの温度にて 1 時間、室温にて 3 時間撹拌した。反応液に、塩化メチレンを加え、濾過を行ない、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて、析出したベンジルトリブチルアンモニウムブロミドを濾去した。濾液を減圧蒸留に付し、30 mmHg で 105 から 108 ℃にてアリルベンジルエーテルを回収し、1-ベンジルオキシメチル-2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンを無色油状物として 1.53 g(59 %) 得た。
【００８０】
参考例７：2- ブロモ -2- フルオロ -1- ヒドロキシメチルシクロプロパン
【００８１】
【化２３】

【００８２】
2-ブロモ-2-フルオロ-1-ベンジルオキシメチルシクロプロパン 2.59 g(10 mmol) をメタノール 26 mlに溶解し、5 % パラジウム−炭素 259 mg を加え、水素雰囲気下、室温にて 4時間撹拌した。5 % パラジウム−炭素を濾去し、溶媒を減圧留去を行ない、2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパンを黄色油状物として 1.5 g(98 %) 得た。
【００８３】
¹H-NMR(CDCl₃)δ：
0.82 - 2.16(3H, m), 2.44(1H, bs), 3.46 - 4.04(2H, m), 4.15, 4.85(each 0.5H, m).
【００８４】
参考例８：2- フルオロシクロプロパンカルボン酸
【００８５】
【化２４】

【００８６】
2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン 291.2 mg(3.23 mmol) を含水アセトン（混合比、アセトン：水＝ 80 : 20 (v/v)） 10 ml に溶解し、過マンガン酸カリウム 1.26 g(8 mmol）を加え、室温にて 23 時間撹拌した。溶媒を留去し、水 10 ml を加え、濃塩酸にて pH 1 に調整し、酢酸エチル(30 ml）で 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色結晶として、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 235.3 mg(70.0 %）を得た。
【００８７】
参考例９：2- ブロモ -2- フルオロシクロプロパンカルボン酸
【００８８】
【化２５】

【００８９】
2-ブロモ-2-フルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロプロパン 200 mg(2.2 mmol) を 7 ml のアセトンに溶解し、炭酸水素ナトリウム 373 mg およびアセトン 7 ml に過マンガン酸カリウム 420 mg(2.6 mmol) を溶解したものを加えた後、室温で一晩撹拌した。濃硫酸および亜硫酸水素ナトリウム溶液を沈殿物が溶解するまで適量加えた後濃縮し、水を加えてクロロホルムで 3 回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を、粗収率 90 % で得た。
【００９０】
参考例１０：2- ブロモ -2- フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【００９１】
【化２６】

【００９２】
2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸 107 mg (0.58 mmol) を、10 ml のエタノールに溶解し、触媒量の濃硫酸を添加した後、4 時間加熱還流したのち、水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-ブロモ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを定量的に得た。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method for producing an intermediate of an antibacterial agent.
[0002]
[Prior art]
A compound having a structure represented by Chemical Formula 32 (see JP-A-2-231475) is expected as an excellent antibacterial agent having a broad antibacterial spectrum, high antibacterial activity, and higher safety.
[0003]
[Chemical 8]

[0004]
Its structural feature is that it has a cis-fluorocyclopropyl group at the 1-position.
[0005]
1,2-cis-2-fluorocyclopropylamine is used for the construction of the 1-position cisfluorocyclopropyl group of the compound shown in Chemical formula 32.
[0006]
For example, 2-fluorocyclopropylamine can be converted from 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid. As a method for synthesizing this 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid, the method shown in Chemical formula 33 (Wakayama University, Faculty of Education, Bulletin 33 , 33 (1984)) is known. Here, first, 1-bromo-1-fluoro-2-vinylcyclopropane was obtained from butadiene and dibromofluoromethane, which was oxidized with potassium permanganate to give 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid. Later, it was converted to an ester, and further debrominated and hydrolyzed to obtain 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid.
[0007]
[Chemical 9]

[0008]
[Problems to be solved by the invention]
However, this production method is industrially disadvantageous because it uses highly toxic tributyltin hydride in the debromination reaction and requires a large amount of an oxidizing agent such as potassium permanganate in the oxidation process. Met.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have treated 2-bromo-2-fluorocyclopropane derivatives with a metal belonging to an alkali metal or alkaline earth metal in the presence of a hydrogen source, or with zinc in hydrous acetone. Or the catalytic hydrocracking reaction in the presence of a base allows the debromination reaction to be carried out safely in a high yield, and the hydroxymethylcyclopropane derivative can be oxidized to a carboxylic acid derivative with a small amount of an oxidizing agent. The present invention has been completed.
[0010]
[Structure of the invention]
The present invention relates to general formula I
[0011]
[Chemical Formula 10]

(In the formula, R ¹ represents an optionally substituted benzyl group.)
A compound represented by
Formula II
[0012]
Embedded image

(In the formula, R ¹ represents an optionally substituted benzyl group.)
A compound represented by
Formula III
[0013]
Embedded image

2-bromo-2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane represented by:
Formula IV
[0014]
Embedded image

To 2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane represented by:
[0015]
The present invention also relates to a process for obtaining a compound represented by the general formula II by debromination of the compound represented by the general formula I.
[0016]
The present invention relates to a process for obtaining 2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane by debromination of 2-bromo-2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane.
[0017]
Furthermore, the present invention relates to a production method for obtaining 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid by debromination of 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid.
[0018]
Alternatively, the present invention relates to a process for debromination of a compound represented by the general formula VI to obtain a compound represented by the general formula VII.
[0019]
Next, the present invention will be described in detail.
[0020]
R ¹ in the compounds represented by the general formulas I and II is a benzyl group which may have a substituent, and examples thereof include those in which the benzene ring portion is substituted with an alkyl group or an alkoxyl group. One or more of these substituents may be one or more. Further, the methylene moiety connecting the oxygen atom and the benzene ring may be substituted with an alkyl group. In addition, the substituent of a benzene ring part and the substituent of a methylene part may be both or only one.
[0021]
A 1-substituted benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane derivative represented by the general formula I, for example 1-benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane, reacts bromofluorocarbene with benzylallyl ether. Can be manufactured. This production method is characterized in that the use of butadiene, which is a gaseous substance used in the conventional method, can be avoided, and the reaction operation and the isolation operation of the synthesized compound are remarkably simple.
[0022]
The 1-benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane thus obtained was subjected to a debenzylation reaction usually used to obtain 2-bromo-2-fluoro-1-hydroxymethyl represented by the formula III. Cyclopropane can be obtained.
[0023]
The compounds represented by general formula I or formula III are debrominated to give 1-substituted benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane derivatives represented by general formula II and 2-fluoro- 1-hydroxymethylcyclopropane can be obtained. The 2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane represented by the formula IV can also be obtained by subjecting the compound represented by the general formula II to a debenzylation reaction.
[0024]
A compound of formula III or formula VI can produce 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid by an oxidation reaction. The compounds of formula III and formula VI have the advantage that they can be converted to carboxylic acids with a small amount of oxidizing agent compared to the oxidation of conventional cyclopropanes having a vinyl group.
[0025]
The 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid represented by the formula V can be obtained by oxidizing the compound represented by the formula III. By esterifying the resulting compound of formula V, a 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid ester derivative of general formula VI is obtained. Here, the lower alkyl group of R ² in the general formula VI means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0026]
The relationship of the compounds related to the present invention is shown in Chemical formula 38.
[0027]
Embedded image

Each of these compounds has four stereoisomers, but may be either a single stereoisomer or a mixture thereof.
[0028]
Next, there are the following three methods for the debromination reaction of the present invention.
1. 1. Treatment with alkali metal or alkaline earth metal in the presence of a hydrogen source Treatment with zinc in hydrous acetone 3. Catalytic hydrocracking Each method is described in detail below.
[0029]
1. Method of treatment with alkali metal or alkaline earth metal in the presence of a hydrogen source This method comprises a 1-substituted benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane derivative represented by the general formula I: 2-bromo-2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane represented by formula III, 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid represented by formula V and 2-bromo- represented by formula VI It can be applied to 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid ester derivatives.
[0030]
Specifically, in this method, an alkali metal or an alkaline earth metal may be added to a solvent containing the above compound and a hydrogen source.
[0031]
Examples of the alkali metal or alkaline earth metal used in this reaction include metal lithium, metal sodium, metal potassium, and metal calcium.
[0032]
The amount of alkali metal or alkaline earth metal used may be 5 to 50 equivalents relative to the raw material compound.
[0033]
Examples of the solvent that can be used in this method include liquid ammonia, alcohols, and ethers, but these may be mixed solvents. Further, a base may be mixed in the solvent. As the base, alkylamines such as pyridine and triethylamine can be used. In particular, when the raw material compound is a carboxylic acid, it is preferable to mix a base. Examples of alcohols include methanol, ethanol, propanol, tertiary butanol and the like, as well as pentanols and hexanols. Examples of ethers include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane.
[0034]
This reaction requires a hydrogen source, which is a compound that can supply a hydrogen atom. For example, water, ammonium chloride, alcohol, etc. are mentioned. In addition, when using ethers as a reaction solvent, a hydrogen source is indispensable. However, when alcohols are used as a reaction solvent, the alcohol itself is a hydrogen source, so it is not particularly necessary to use a hydrogen source. . Further, even when liquid ammonia is used as a solvent and lithium is used as a metal, it is not necessary to use a hydrogen source.
[0035]
As a mixture of solvents that can be actually used in the reaction, a mixture of liquid ammonia and water or alcohols, a mixture of ethers and alcohols or water, or a mixture of alcohols and water can be mentioned. Specifically, tetrahydrofuran and tertiary butanol or a mixture of tetrahydrofuran and methanol, or a mixture of liquid ammonia and water.
[0036]
The reaction temperature may be in the range of about 100 ° C. to about 150 ° C. below the boiling point of the solvent, preferably in the range of about 50 ° C. to the boiling point of the solvent.
[0037]
The reaction time may be in the range of about 5 minutes to 48 hours, but is preferably in the range of 1 hour to 24 hours.
[0038]
2. Method of treatment with zinc in hydrous acetone This method comprises a 1-substituted benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane derivative represented by the general formula I, a 2- Bromo-2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane, 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid represented by formula V and 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid ester represented by general formula VI It can be applied to derivatives.
[0039]
Specifically, in this method, metallic zinc may be added to a mixture of the above compound and hydrous acetone.
[0040]
The amount of metallic zinc used may be 5 to 50 equivalents relative to the raw material compound.
[0041]
As a solvent that can be used in this method, hydrous acetone alone may be used, or a base may be mixed. As the base, alkylamines such as pyridine and triethylamine can be used.
[0042]
The hydrous acetone used is preferably a mixture of acetone and water in a mixing ratio of acetone: water = 70: 30 to 90:10 (v / v).
[0043]
The reaction temperature may be in the range of about 100 ° C. to about 150 ° C. below the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of about 50 ° C. below the boiling point of the solvent.
[0044]
The reaction time may be in the range of about 5 minutes to 48 hours, but is preferably in the range of 1 hour to 24 hours.
[0045]
3. Method by catalytic hydrogenolysis This method comprises a 1-substituted benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane derivative represented by general formula I, 2-bromo- Applicable to 2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane.
[0046]
Specifically, in this method, the raw material compound may be treated in the presence of a base and a catalyst in a hydrogen gas atmosphere.
[0047]
The catalyst that can be used in this production method may be a metal catalyst usually used in this type of hydrogenation. Of these, palladium-carbon, Raney nickel and the like are preferable.
[0048]
The hydrogenolysis reaction is carried out in the presence of a base, and the base may be an inorganic or organic base. Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate. On the other hand, organic bases include alkylamines such as methylamine, ethylamine, diethylamine and triethylamine, alkanolamines such as ethanolamine, alkylenediamines such as 1,2-diaminoethane, trimethylenediamine and hexamethylenediamine, and benzylamine. Examples thereof include aralkylamines such as dicyandiamide, and saturated, unsaturated or aromatic heterocyclic compounds such as pyridine and piperidine. Of these bases, organic bases are preferable, and ethylenediamine is particularly preferable.
[0049]
This method is carried out in a hydrogen gas atmosphere, and the hydrogen pressure is usually in the range of 1 to 100 atm (bar), preferably in the range of 1 to 50 atm (bar).
[0050]
The reaction temperature may be in the range of usually 0 to 80 ° C, preferably 5 to 60 ° C.
[0051]
In carrying out this reaction, a base in the range of 1.1 to 11 moles is used per 1 mole of the compound represented by the general formula II, and a necessary amount of catalyst, usually a catalytic amount, is used. What is necessary is just to carry out over several hours to several tens of hours in a normal pressure or pressurized hydrogen gas atmosphere.
[0052]
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a reference example demonstrate this invention further in detail, this invention is not limited to these.
[0053]
In Examples and Reference Examples, cis (Cis) means that the fluorine atom at the 2-position and the substituent at the 1-position are on the same side with respect to the plane of the cyclopropane ring. And
[0054]
【Example】
Reference Example 1: 1- Benzyloxymethyl- 2- fluorocyclopropane
Embedded image

[0056]
1-Benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane 259 mg (1 mmol, Trans / Cis = 1.04) is dissolved in 5 ml of methanol, and 644 mg (28 mmol) of metallic sodium is added. Stir for hours. Water was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give trans-1-benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane as a yellow oil. 50.9 mg (28.2%) and cis-1-benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane 77.6 mg (43.1%) were obtained.
[0057]
Trans-1-benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
0.61-1.49 (3H, m), 3.34 (2H, dd, J = 3.6, 7.2 Hz), 4.11, 4.82 (each 0.5H, m), 4.53 (2H, s), 7.38 (5H, s).
Cis-1-benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
0.60-1.54 (3H, m), 3.34-3.81 (2H, m), 4.34, 5.08 (each 0.5H, m), 4.58 (2H, s), 7.38 (5H, s).
[0058]
Reference Example 2: 1- Benzyloxymethyl- 2- fluorocyclopropane
Embedded image

[0060]
Dissolve 1-benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane 259 mg (1 mmol, Cis / Trans = 1.04) in 5 ml of ethanol, add 805 mg (35 mmol) of metallic sodium, and Stir for hours. Water was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give trans-1-benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane as a yellow oil. 71.4 mg (39.6%) and cis-1-benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane 82.0 mg (45.5%) were obtained.
[0061]
Reference Example 3: 1- Benzyloxymethyl- 2- fluorocyclopropane
Embedded image

1-Benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane 252 mg (0.98 mmol, Cis / Trans = 1.04) is dissolved in 7 ml of a mixed solvent of isopropanol and tetrahydrofuran (mixing ratio 5: 2 (v / v)) Then, 460 mg (20 mmol) of metallic sodium was added at 55 ° C. and stirred for 24 hours. Water was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give trans-1-benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane as a yellow oil. 63.0 mg (35.8%) and cis-1-benzyloxymethyl-2-fluorocyclopropane 62.9 mg (35.8%) were obtained.
[0063]
Reference Example 4: 2- Fluoro -1 -hydroxymethylcyclopropane
Embedded image

[0065]
676 mg (4 mmol) of 2-bromo-2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane is dissolved in 10 ml of water-containing acetone (mixing ratio, acetone: water = 80:20 (v / v)), and zinc powder 3.92 g (60 mmol) was added and heated to reflux for 16 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and zinc dust was filtered off, followed by extraction with ether. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 291.2 mg (80.8%) of 2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane as a colorless oil. This was fractionated to isolate cis and trans isomers.
[0066]
Cis-2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane boiling point; 140 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
0.5-1.6 (3H, m), 2.18 (1H), 3.4-4.21 (2H, m), 4.5, 5.1 (each 0.5H, m).
Trans-2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane Boiling point: 142 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
0.4-1.9 (3H, m), 1.90 (1H), 3.5 (2H, d), 4.15, 4.85 (each 0.5H, m).
[0067]
Example 1: 2 -Fluorocyclopropanecarboxylic acid
Embedded image

[0069]
Dissolve 183 mg (1 mmol) of 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid in 5 ml of a mixed solvent of n-butanol and triethylamine (mixing ratio 4: 1 (v / v)) to obtain 460 mg (20 mg of sodium metal) mmol) was added at room temperature and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution to stop the reaction, and concentrated hydrochloric acid was added to adjust the aqueous layer to pH 1. Extraction with ethyl acetate and analysis of the extract by gas chromatography revealed that trans-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid was produced in a yield of 10% and cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid in a yield of 9.6%. Was.
[0070]
Example 2: 2 -Fluorocyclopropanecarboxylic acid
Dissolve 183 mg (1 mmol) of 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid in 5 ml of a mixed solvent of 80% hydrous acetone and triethylamine (mixing ratio 4: 1 (v / v)). 12 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 20 hours. Water was added to the reaction solution to stop the reaction, and zinc dust was filtered off. Concentrated hydrochloric acid was added to adjust the aqueous layer to pH 1. Extraction with ethyl acetate and analysis of the extract by gas chromatography revealed that trans-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid was produced in a yield of 32.6% and cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid in a yield of 26.1%. Was.
[0071]
Example 3: 2 -Fluorocyclopropanecarboxylic acid ethyl ester
Embedded image

[0073]
2-Bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid ethyl ester 211 mg (1 mmol) was dissolved in water-containing acetone (mixing ratio, acetone: water = 80:20 (v / v)) 5 ml, and zinc powder 588.6 mg ( 9 mmol) was added and heated to reflux for 5.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, the zinc powder was filtered off, and extracted with ethyl acetate. Analysis of the extract by gas chromatography revealed that trans-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid ethyl ester was produced in a yield of 47.4% and cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid ethyl ester in a yield of 45.4%.
[0074]
Reference Example 5: 2- Fluoro -1 -hydroxymethylcyclopropane
Embedded image

[0076]
Dissolve 200 mg (0.78 mmol) of 1-benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane in 4 ml of methanol, add 20 mg of 5% palladium-carbon, and in an autoclave under a hydrogen pressure of 40 atm. For 17 hours. Thereafter, 80 μl of ethylenediamine was added to the reaction system, and the mixture was further stirred for 15 hours under a hydrogen pressure of 40 atm. The catalyst was filtered, and the yield of 73% (cis isomer 35%) was obtained in a 2-fluoro-1- Hydroxymethylcyclopropane was obtained.
[0077]
Reference Example 6: 1-benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluoro-cyclopropane [0078]
Embedded image

[0079]
To 14.2 g (100 mmol) of allylbenzyl ether, add 2.24 g (40 mmol) of potassium hydroxide, 3.61 g (30 mmol) of anhydrous magnesium sulfate and 178.2 mg (2 mol) of benzyltributylammonium bromide, and dibromofluoromethane under ice-cooling. 1.92 g (10 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 3 hours. Methylene chloride was added to the reaction solution, filtration was performed, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitated benzyltributylammonium bromide was removed by filtration. The filtrate was subjected to vacuum distillation, and allyl benzyl ether was recovered at 105 to 108 ° C. at 30 mmHg, and 1.53 g (59%) of 1-benzyloxymethyl-2-bromo-2-fluorocyclopropane was obtained as a colorless oil. Obtained.
[0080]
Reference Example 7: 2 -Bromo- 2- fluoro -1 -hydroxymethylcyclopropane
Embedded image

[0082]
Dissolve 2.59 g (10 mmol) of 2-bromo-2-fluoro-1-benzyloxymethylcyclopropane in 26 ml of methanol, add 259 mg of 5% palladium-carbon, and stir at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere. . 5% Palladium-carbon was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.5 g (98%) of 2-bromo-2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane as a yellow oil.
[0083]
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
0.82-2.16 (3H, m), 2.44 (1H, bs), 3.46-4.04 (2H, m), 4.15, 4.85 (each 0.5H, m).
[0084]
Reference Example 8: 2 -Fluorocyclopropanecarboxylic acid
Embedded image

[0086]
Dissolve 291.2 mg (3.23 mmol) of 2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane in 10 ml of water-containing acetone (mixing ratio, acetone: water = 80:20 (v / v)) to obtain 1.26 g of potassium permanganate (8 mmol) and stirred at room temperature for 23 hours. The solvent was distilled off, 10 ml of water was added, pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (30 ml). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 235.3 mg (70.0%) of 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid as white crystals.
[0087]
Reference Example 9: 2 -Bromo- 2- fluorocyclopropanecarboxylic acid
Embedded image

[0089]
Dissolve 200 mg (2.2 mmol) of 2-bromo-2-fluoro-1-hydroxymethylcyclopropane in 7 ml of acetone, and add 373 mg of sodium bicarbonate and 420 mg (2.6 mmol) of potassium permanganate to 7 ml of acetone. The dissolved one was added and stirred overnight at room temperature. Concentrated sulfuric acid and sodium hydrogen sulfite solution were added in appropriate amounts until the precipitate was dissolved, then concentrated, water was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid with a crude yield of 90%.
[0090]
Reference Example 10: 2 -Bromo- 2- fluorocyclopropanecarboxylic acid ethyl ester
Embedded image

[0092]
Dissolve 107 mg (0.58 mmol) of 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid in 10 ml of ethanol, add a catalytic amount of concentrated sulfuric acid, heat and reflux for 4 hours, add water and add methylene chloride. Extracted with. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-bromo-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid ethyl ester quantitatively.

Claims (2)

Formula V

A process for producing 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid, characterized in that a compound represented by the formula (1) is treated with zinc in hydrous acetone . General formula VI

(Wherein R ² Means a lower alkyl group. )
A compound represented by the general formula characterized by treating with zinc in water-containing acetone: VII

(Wherein R ² Is the same as above. )
The manufacturing method of the compound represented by these.