JP3773578B2 - Taxol synthetic intermediate - Google Patents
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、タキソール合成中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】
タキソールは、西洋いちいの一種から1971年に単離され、構造決定された天然有機化合物である。タキソールは米国国立ガンセンターでの臨床試験の結果から強い抗腫瘍活性を示すことが明らかにされ、有望な抗腫瘍剤として注目されている。しかし、近年の世界的な森林保護の高揚により、西洋いちいからの採取が困難となり、化学合成による供給が待たれていた。
【0003】
最近、米国の二つのグループによりそれぞれ全合成が達成された(J. Am. Chem. Soc., 116, 1597-1600(1994), Nature 367, 630-634(1994)) 。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの方法では、総収率が低く、また、多数の反応工程を経るため、その合成の繁雑さが問題となっており、より簡便な合成法の開発が望まれていた。
【0005】
また、類縁体の合成を容易にするためにも、より柔軟性に富む合成法の確立が急務とされていた。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ある種の合成中間体を経由することにより、タキソ−ルを効率的に合成することができることを見い出し、本発明を完成した。
【0007】
本発明の化合物は、
一般式
【0008】
【化2】
【0009】
(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 はそれぞれ独立に水素原子又は水酸基の保護基を示す)で表される化合物である。
【0010】
前記式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 が示す水酸基の保護基としては、ホルミル、アセチルのような低級脂肪族アシル基;メトキシアセチルのような低級アルコキシ基が置換したアルカノイル基;ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−トルオイルのようなハロゲン原子または低級アルキル基が置換していてもよいベンゾイル基;テトラヒドロピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イルのような低級アルコキシ基が置換していてもよいテトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基;トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基;ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリルのような1又は2個のフェニル基が置換していてもよい低級アルキルシリル基;メトキシメチル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチルのような低級アルコキシ置換低級アルキル;ベンジル、4−メチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−シアノベンジル、トリフェニルメチルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はシアノがベンゼン環に置換していてもよいアラルキル基;メチルチオメチルのような低級アルキルチオメチル基があげられる。
【0011】
また、R4 及びR5 は一緒になって一つの保護基を示すこともあり、具体的には、例えば、メチリデン、エチリデン、イソプロピリデンのような低級アルキリデン基;ベンジリデンのようなアラルキリデン基;メトキシエチリデン、エトキシエチリデンのようなアルコキシエチリデン基;オキソメチレン;チオキソメチレン及びジメチルシリル、フェニルメチルシリル、ジフェニルシリル、ジメトキシシリルのような2価のシリル基を挙げることができる。
【0012】
R1 及びR3 の保護基のうち、好適なものとしては、トリ低級アルキルシリル基であり、さらに好適にはトリエチルシリル基である。
【0013】
R2 の保護基のうち、好適なものとしては、トリ低級アルキルシリル基であり、さらに好適にはトリエチルシリル基である。
【0014】
R4 及びR5 の保護基のうち、好適なものとしては、R4 及びR5 が一緒になってオキソメチレン基である。
【0015】
本発明の化合物のうち、好適なものとしては、
2)R1 及びR3 がそれぞれ独立に水酸基の保護基であり、R2 、R4 及びR5 が水素原子である化合物、
3)R1 及びR3 がトリ低級アルキルシリル基である化合物、
4)R2 が脂肪族アシル基である化合物、
5)R1 及びR3 がトリエチルシリル基であり、R2 がアセチル基であり、R4 及びR5 が一緒になってオキソメチレン(−(C=O)−)基である化合物、
6)R1 及びR3 がトリエチルシリル基であり、R2 、R4 及びR5 が水素原子である化合物をあげることができる。
【0016】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【0017】
【化3】
【0018】
【化4】
【0019】
【化5】
【0020】
【化6】
【0021】
【化7】
【0022】
【化8】
【0023】
【化9】
【0024】
【化10】
【0025】
上記工程表中、Acはアセチル基を、Bnはベンジル基を、Bzはベンゾイル基を、Phはフェニル基を、PMBはp−メトキシベンジル基を、TBSはtert−ブチルジメチルシリル基を、TESはトリエチルシリル基を、TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリル基を、MOMはメトキシメチル基を示す。
【0026】
A法は、化合物(25)を出発原料として、第1工程から第24工程までを行うことにより本発明の化合物(1a)を製造する方法であり、
B法は、化合物(25)を出発原料として、第25工程から第45工程までを行うことにより本発明の化合物(1c)を製造する方法であり、
C法は、公知化合物(46)(Chem.Lett.,1995,181)を出発原料として、第46工程から第59工程までを行うことにより本発明の化合物(1a)を,さらに第60工程を続いて行うことにより、(1b)を製造する方法である。
【0027】
D法は、公知化合物(64)(Chem.Lett.,1995,781)を出発原料として、第61工程から第63工程までを行うことにより化合物(25)を製造する方法である。
【0028】
E法は、公知化合物(67)(J.Am.Chem.Soc.,110,5917(1988)、Angewante Chem.Int.Eng.,33,15(1994))を出発原料として、第64工程から第71工程までを行うことにより本発明の化合物(1a)を製造する方法である。
【0029】
(A法)
(第1工程)アルコールの酸化
本工程は、不活性溶剤中、公知化合物(25)に、酸化剤を反応し、化合物(2)を製造する工程である。
【0030】
使用される溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルが好適である。
【0031】
使用される酸化剤としては、テトラn−プロピルアンモニウム=ペルルテネート、Dess−Martin試薬、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、DMSO−脱水剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)が好適であり、場合により、補助の酸化剤としてN−メチルモルホリン−N−オキシドが好適である。
【0032】
必要に応じ、モレキュラーシーブズ4Aを使用する。
【0033】
反応温度は0℃乃至50℃で行なわれる。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、30分乃至20時間である。
【0034】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、残存する酸化剤を分解し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法;セファデックスLH−20(ファルマシア社製)、アンバーライトXAD−11(ローム・アンド・ハース社製)、ダイヤイオンHP−20(三菱化成社製)ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィーである。)を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0035】
(第2工程)メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(2)に、メチル化剤を反応し、化合物(3)を製造する工程である。
【0036】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【0037】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム=tert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザジド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザジド等が好適である。
【0038】
使用される試薬としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチル硫酸、等が好適である。
【0039】
反応温度は−100℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、−80℃乃至50℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至24時間であり、好適には、30分乃至15時間である。
【0040】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0041】
(第3工程)ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物(3)に、還元剤を反応し、化合物(4)を製造する工程である。
【0042】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【0043】
使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒドリド試薬、ジ(イソブチル)アルミニウムヒドリド、ジ(メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムジヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤等が好適である。
【0044】
反応温度は−100℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、−80℃乃至25℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1乃至100時間であり、好適には、2乃至50時間である。
【0045】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0046】
(第4工程)アセタール化
本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物(4)に、アセタール化剤を反応し、化合物(5)を製造する工程である。
【0047】
使用される溶剤としては、アセトン;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類;酢酸エチルが好適である。
【0048】
使用されるアセタール化剤としては、2,2−ジメトキシプロパン、ジメトキシシクロペンタン、ベンズアルデヒドジメチルアセタール等が好適である。
【0049】
使用される酸としては、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸等が好適である。
【0050】
反応温度は−20℃乃至50℃で行なわれる。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1乃至36時間である。
【0051】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0052】
(第5工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(4)の保護基PMBを除去して、化合物(5)を製造する工程である。
【0053】
使用される溶剤としては、アセトニトリル;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;アセトン;水及びこれらの混合溶剤が好適である。
【0054】
使用される脱保護剤としては、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン、オゾン等が好適である。
【0055】
使用される酸としては、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸等が好適である。
【0056】
反応温度は−100℃乃至50℃で行なわれるが、好適には、−78℃乃至30℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至10時間である。
【0057】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0058】
(第6工程)酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(5)に、酸化剤を反応し、化合物(6)を製造する工程である。
【0059】
なお、本工程は、第1工程と同様にして行うことができる。
【0060】
(第7工程)アリル化
本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸の存在下又は非存在下、化合物(7)に、アリル化剤を反応し、化合物(8)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類;酢酸エチルが好適である。
【0061】
使用されるアリル化剤としては、アリルマグネシウムハライド(特にブロミド)、アリルリチウム、ジアリル亜鉛、トリアルキル=アリル錫(特にトリブチル=アリル錫)、トリアルキルシリルアリル(特にトリメチルアリルシラン)が好適である。
【0062】
使用されるルイス酸としては、トリフルオロボラン−エーテル錯体、ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムクロリドが好適である。
【0063】
反応温度は−100℃乃至50℃で行なわれるが、好適には、−80℃乃至20℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至24時間であり、好適には、10分乃至10時間である。
【0064】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0065】
(第8工程)酸化(メチルケトンの生成)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(8)に、酸化剤を反応し、化合物(9)を製造する工程である。
【0066】
使用される溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類;ジメチルホルムアミド;水が好適である。
【0067】
使用される酸化剤としては、酸素、酢酸水銀−リチウムパラジウムクロリド、重クロム酸ナトリウム等が好適である。
【0068】
使用される触媒としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化第一銅、塩化第二銅及びこれらの組み合わせが好適である。
【0069】
反応温度は−100℃乃至50℃で行なわれるが、好適には、−80℃乃至20℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至24時間であり、好適には、10分乃至10時間である。
【0070】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0071】
(第9工程)還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物(9)に、還元剤を反応し、化合物(10)を製造する工程である。
【0072】
なお、本工程は、第3工程と同様にして行うことができる。
【0073】
(第10工程)アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(10)の水酸基を保護して、化合物(11)を製造する工程である。
【0074】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;アセトニトリル;ピリジンが好適である。
【0075】
使用される試薬としては、トリエチルシリルハライド(特にクロリド)、トリエチルシリルペルクロレート、トリエチルシリルトリフレート、トリエチルシリルジメチルアミド、トリエチルシリルシアニド等が好適である。
【0076】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、イミダゾール、2,6−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
【0077】
使用される触媒としては、4,4−ジメチルアミノピリジン、18−クラウン−6が好適である。
【0078】
反応温度は−100℃乃至150℃で行なわれるが、好適には、−78℃乃至80℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1分乃至20時間であり、好適には、5分乃至12時間である。
【0079】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0080】
(第11工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(11)の水酸基の保護基Bnの一つを脱保護して、化合物(12)を製造する工程である。
【0081】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;アセトニトリル;液体アンモニアが好適である。
【0082】
脱保護の方法は、通常用いられる方法で行うことができるが、例えば、金属ナトリウム、金属カルシウムを液体アンモニア中用いる方法、電気酸化法、電気還元法、水素−パラジウム炭素等による還元法により行われる。
【0083】
反応温度は−100℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、−78℃乃至50℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至5時間であり、好適には、15分乃至3時間である。
【0084】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0085】
(第12工程)ジオールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(12)の隣接する水酸基を同時に保護して、化合物(13)を製造する工程である。
【0086】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドが好適である。
【0087】
使用される試薬としては、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール等が好適である。
【0088】
使用される触媒としては、塩化亜鉛、濃硫酸、p−トルエンスルホン酸;炭酸カリウム、ピリジン等が好適である。
【0089】
反応温度は0℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、20℃乃至80℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1乃至10時間であり、好適には、2乃至6時間である。
【0090】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0091】
(第13工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(13)の水酸基の保護基TBSを脱保護して、化合物(14)を製造する工程である。
【0092】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類;シクロヘキサン、シクロペンタンのような環式炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;アセトン;水及びこれらの混合溶液が好適である。
【0093】
使用される試薬としては、フッ素イオンを生成するものであれば、特に限定はないが、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン−弗化水素、ピリジン−弗化水素等が好適である。
【0094】
使用される触媒としては、18−クラウン−6、テトラブチルアンモニウムクロリドが好適である。
【0095】
反応温度は−20℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、0℃乃至50℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至200時間であり、好適には、30分乃至100時間である。
【0096】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0097】
(第14工程)酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(14)に、酸化剤を反応し、化合物(15)を製造する工程である。
【0098】
なお、本工程は、第1工程と同様にして行うことができる。
【0099】
(第15工程)メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(15)に、メチル化剤を反応し、化合物(16)を製造する工程である。
【0100】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【0101】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム=tert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザジド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザジド等が好適である。
【0102】
使用されるメチル化剤としては、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸が好適である。
反応温度は−100℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、−80℃乃至50℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至24時間であり、好適には、30分乃至15時間である。
【0103】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0104】
(第16工程)アルドール縮合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(16)を分子内アルドール縮合し、化合物(17)を製造する工程である。
【0105】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド;ヘキサメチルホスホロアミドが好適である。
【0106】
使用される試薬としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム=tert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザジド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザジド等が好適である。
【0107】
使用される触媒としては、18−クラウン−6、テトラブチルアンモニウムクロリドが好適である。
【0108】
反応温度は−100℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、−50℃乃至80℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至24時間であり、好適には、20分乃至10時間である。
【0109】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0110】
(第17工程)還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物(17)に、還元剤を反応し、化合物(18)を製造する工程である。
【0111】
なお、本工程は、第3工程と同様にして行うことができる。
【0112】
(第18工程)アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(18)の水酸基を保護して、化合物(19)を製造する工程である。
【0113】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;アセトニトリル;ピリジンが好適である。
【0114】
使用される試薬としては、トリエチルシリルハライド(特にクロリド)、トリエチルシリルペルクロレート、トリエチルシリルトリフレート、トリエチルシリルジメチルアミド、トリエチルシリルシアニド等が好適である。
【0115】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、イミダゾール、2,6−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
【0116】
使用される触媒としては、4,4−ジメチルアミノピリジン、18−クラウン−6が好適である。
【0117】
反応温度は−100℃乃至150℃で行なわれるが、好適には、−78℃乃至80℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1分乃至20時間であり、好適には、5分乃至12時間である。
【0118】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0119】
(第19工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(19)のジオールの保護基の一つを脱保護して、化合物(20)を製造する工程である。
【0120】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド;液体アンモニアが好適である。
【0121】
使用される脱保護剤としては、ナトリウム−液体アンモニア、よう素、塩化第二鉄が用いられ、電気分解法も行なうことができる。
【0122】
反応温度は−100℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、−78℃乃至50℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至20時間であり、好適には、20分乃至10時間である。
【0123】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0124】
(第20工程)保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(20)の隣接する水酸基を同時に保護して、化合物(21)を製造する工程である。
【0125】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類;ピリジンが好適である。
【0126】
使用される試薬としては、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニウムジイミダゾライド、一酸化炭素−硫黄−トリエチルアミン−塩化第2銅等が好適である。
【0127】
反応温度は0℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、10℃乃至80℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、30分乃至200時間であり、好適には、1乃至100時間である。
【0128】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0129】
(第21工程)アセチル化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(21)の水酸基をアセチル化にして、化合物(22)を製造する工程である。
【0130】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;ピリジンが好適である。
【0131】
使用されるアセチル化剤としては、無水酢酸、アセチルハライド(特にクロリド)、酢酸ペンタフルオロフェニル、酢酸、アセチルイミダゾール、酢酸=2,2,2−トリフルオロエチル等が好適である。
【0132】
使用される試薬としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジクロロ白金エチル、硫酸、トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルクロリド、4,4−ジメチルアミノピリジン等が好適である。
【0133】
反応温度は−20℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、0℃乃至50℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分乃至200時間であり、好適には、30分乃至100時間である。
【0134】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0135】
(第22工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(22)のジオールの保護基を除去して、化合物(23)を製造する工程である。
【0136】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;アセトニトリル;アセトン;水及びこれらの混合溶液が好適である。
【0137】
使用される保護基の除去剤としては、塩酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、陽イオン交換樹脂、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、三塩化鉄−二酸化珪素、ピリジニウムp−トルエンスルホネート;トリクロロボラン、臭素、ジクロロパラジウム−ジアセトニトリル等が好適である。
【0138】
反応温度は0℃乃至150℃で行なわれるが、好適には、10℃乃至100℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1分乃至36時間であり、好適には、2分乃至24時間である。
【0139】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0140】
(第23工程)アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(23)の水酸基を保護して、化合物(24)を製造する工程である。
【0141】
なお、本工程は、第18工程と同様にして行うことができる。
【0142】
(第24工程)酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(24)に、酸化剤を反応し、化合物(1a)を製造する工程である。
【0143】
なお、本工程は、第6工程と同様にして行うことができる。
【0144】
(B法)
(第25工程)ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、公知化合物(25)に、還元剤を反応し、化合物(26)を製造する工程である。
【0145】
なお、本工程は、第3工程と同様にして行うことができる。
【0146】
(第26工程)アセタール化
本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物(26)に、アセタール化剤を反応し、化合物(27)を製造する工程である。
【0147】
なお、本工程は、第4工程と同様にして行うことができる。
【0148】
(第27工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物(27)に、アセタール化剤を反応し、化合物(28)を製造する工程である。
【0149】
なお、本工程は、第5工程と同様にして行うことができる。
【0150】
(第28工程)酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(28)に、酸化剤を反応し、化合物(29)を製造する工程である。
【0151】
なお、本工程は、第6工程と同様にして行うことができる。
【0152】
(第29工程)アリル化
本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸の存在下、化合物(29)に、アリル化剤を反応し、化合物(30)を製造する工程である。
【0153】
なお、本工程は、第7工程と同様にして行うことができる。
【0154】
(第30工程)酸化(メチルケトンの生成)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(30)に、酸化剤を反応し、化合物(31)を製造する工程である。
【0155】
なお、本工程は、第8工程と同様にして行うことができる。
【0156】
(第31工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(31)の水酸基の保護基Bnの一つを脱保護して、化合物(32)を製造する工程である。
【0157】
なお、本工程は、第11工程と同様にして行うことができる。
【0158】
(第32工程)ジオールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(32)の隣接する水酸基を同時に保護して、化合物(33)を製造する工程である。
【0159】
なお、本工程は、第12工程と同様にして行うことができる。
【0160】
(第33工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(33)の水酸基の保護基TBSを脱保護して、化合物(34)を製造する工程である。
【0161】
なお、本工程は、第13工程と同様にして行うことができる。
【0162】
(第34工程)酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(34)に、酸化剤を反応し、化合物(35)を製造する工程である。
【0163】
なお、本工程は、第14工程と同様にして行うことができる。
【0164】
(第35工程)メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(35)に、メチル化剤を反応し、化合物(36)を製造する工程である。
【0165】
なお、本工程は、第15工程と同様にして行うことができる。
【0166】
(第36工程)アルドール縮合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(36)を分子内アルドール縮合し、化合物(37)を製造する工程である。
【0167】
なお、本工程は、第16工程と同様にして行うことができる。
【0168】
(第37工程)ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物(37)に、還元剤を反応し、化合物(38)を製造する工程である。
【0169】
なお、本工程は、第3工程と同様にして行うことができる。
【0170】
(第38工程)アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(37)の水酸基を保護して、化合物(38)を製造する工程である。
【0171】
なお、本工程は、第18工程と同様にして行うことができる。
【0172】
(第39工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(39)のジオールの保護基の一つを脱保護して、化合物(40)を製造する工程である。
【0173】
なお、本工程は、第19工程と同様にして行うことができる。
【0174】
(第40工程)保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(40)の隣接する水酸基を同時に保護して、化合物(41)を製造する工程である。
【0175】
なお、本工程は、第20工程と同様にして行うことができる。
【0176】
(第41工程)アセチル化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(41)の水酸基をアセチル化にして、化合物(42)を製造する工程である。
【0177】
なお、本工程は、第21工程と同様にして行うことができる。
【0178】
(第42工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(42)のジオールの保護基を除去して、化合物(43)を製造する工程である。
【0179】
なお、本工程は、第22工程と同様にして行うことができる。
【0180】
(第43工程)酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(43)に、酸化剤を反応し、化合物(44)を製造する工程である。
【0181】
なお、本工程は、第6工程と同様にして行うことができる。
【0182】
(第44工程)メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(44)に、メチル化剤を反応し、化合物(45)を製造する工程である。
【0183】
なお、本工程は、第2工程と同様にして行うことができる。
【0184】
(第45工程)ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物(45)に、還元剤を反応し、化合物(1c)を製造する工程である。
【0185】
なお、本工程は、第3工程と同様にして行うことができる。
【0186】
(C法)
(第46工程)メチル化
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、公知化合物(46)に、メチル化剤を反応し、化合物(47)を製造する工程である。
【0187】
なお、本工程は、第15工程と同様にして行うことができる。
【0188】
(第47工程)アルドール縮合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(47)を分子内アルドール縮合し、化合物(48)を製造する工程である。
【0189】
なお、本工程は、第16工程と同様にして行うことができる。
【0190】
(第48工程)ケトンの還元
本工程は、不活性溶剤中、化合物(48)に、還元剤を反応し、化合物(49)を製造する工程である。
【0191】
なお、本工程は、第3工程と同様にして行うことができる。
【0192】
(第49工程)アルコールの保護
本工程は、不活性溶剤中、化合物(49)の水酸基を保護して、化合物(50)を製造する工程である。
【0193】
使用される溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;ピリジンが好適である。
【0194】
使用される試薬としては、イミダゾール、ポリ(ビニルピリジン)、トリエチルアミン、ジブチル酸化錫が好適である。
【0195】
使用されるシリル化剤としては、t−ブチルジフェニルシリルクロリド、t−ブチルジフェニルシリルトリフレートなどが好適である。
【0196】
使用される触媒としては、ジメチルアミノピリジン、ヘキサメチルホスホラス=トリアミド等が好適である。
【0197】
反応温度は0℃乃至150℃で行なわれるが、好適には、20℃乃至100℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、1乃至60時間であり、好適には、2乃至20時間である。
【0198】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0199】
(第50工程)脱保護
本工程は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物(50)の水酸基の保護基MOMを脱保護して、化合物(51)を製造する工程である。
【0200】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;2−ブタノンが好適である。
【0201】
使用される酸としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウム=p−トルエンスルホン酸;トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルブロミド、臭化ジメチルホウ素、トリチルテトラフルオロボレート等が好適である。
【0202】
反応温度は−100℃乃至200℃で行なわれるが、好適には、−80℃乃至100℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至24時間であり、好適には、10分乃至15時間である。
【0203】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0204】
(第51工程)アルコールの酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(51)に、酸化剤を反応し、化合物(52)を製造する工程である。
【0205】
なお、本工程は、第1工程と同様にして行うことができる。
【0206】
(第52工程)エノンへの共役付加及びメチル化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(52)に、メチル化剤及び化合物(52a)を反応し、化合物(53)を製造する工程である。
【0207】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類;ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類;ヘキサメチルホスホラミドが好適である。
【0208】
使用されるメチル化剤としては、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、メチルハライド(特にブロミド)等が好適である。
【0209】
使用される触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅等の銅塩が好適である。
【0210】
化合物(52a)において、M1 はリチウム、マグネシウムハライド(特にブロミド)、亜鉛ハライド(特にクロリド)、銅であり、M2 はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムハライド(特にブロミド)である。
【0211】
反応温度は−100℃乃至100℃で行なわれるが、好適には、−80℃乃至40℃である。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至24時間であり、好適には、10分乃至15時間である。
【0212】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0213】
(第53工程)アルコールの酸化
本工程は、不活性溶剤中、化合物(53)に、酸化剤を反応し、化合物(54)を製造する工程である。
【0214】
なお、本工程は、第1工程と同様にして行うことができる。
【0215】
(第54工程)アルドール縮合
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(54)を分子内アルドール縮合し、化合物(55)を製造する工程である。
【0216】
なお、本工程は、第16工程と同様にして行うことができる。
【0217】
(第55、56工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(55)の水酸基の保護基TBDPSを脱保護して、得られる化合物の水酸基を保護して、化合物(56)を製造する工程である。
【0218】
なお、本工程は、第13、18工程と同様にして行うことができる。
【0219】
(第57、58、59工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(56)の水酸基の保護基Bnの一つを脱保護して、得られる化合物の隣接する水酸基を同時に保護して、さらに、得られる化合物の水酸基をアセチル化にして、化合物(1a)を製造する工程である。
【0220】
なお、本工程は、第11、20、21工程と同様にして行うことができる。
【0221】
(第60工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(1a)に、塩基を反応し、化合物(1b)を製造する工程である。
【0222】
使用される溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類;水及びこれらの混合溶剤が好適である。
【0223】
使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好適である。
反応温度は通常0℃乃至50℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至24時間であり、好適には、30分乃至5時間である。
【0224】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0225】
(D法)
(第61工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(64)に、メチル化剤及び化合物(52a)を反応し、化合物(65)を製造する工程である。
【0226】
なお、本工程は、第52工程と同様にして行うことができる。
【0227】
(第62工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(65)に、酸化剤を反応し、化合物(66)を製造する工程である。
【0228】
なお、本工程は、第1工程と同様にして行うことができる。
【0229】
(第63工程)(54)
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(66)を分子内アルドール縮合し、化合物(25)を製造する工程である。
【0230】
なお、本工程は、第16工程と同様にして行うことができる。
【0231】
(E法)
(第64工程)
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、公知化合物(67)の水酸基を保護して、化合物(68)を製造する工程である。
【0232】
なお、本工程は、第23工程を行うことにより達成されるが、溶剤及び塩基としてピリジンを使用するのが好適である。
【0233】
(第65工程)
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(68)の水酸基を保護して、化合物(69)を製造する工程である。
【0234】
なお、本工程は、第21工程を行うことにより達成されるが、溶剤及び塩基としてピリジンを使用するのが好適である。
【0235】
(第66工程)
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(69)の水酸基を保護して、化合物(70)を製造する工程である。
【0236】
なお、本工程は、第23工程と同様にして行うことができるが、溶剤としてジメチルホルムアミドを使用し、塩基としてイミダゾールを使用するのが好適である。
【0237】
(第67工程)
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物(70)のベンゾイル基を除去した後、隣接する水酸基を同時に保護して、化合物(71)を製造する工程である。
【0238】
前段の工程で使用される溶剤としては、テトラヒドロフランが好適である。
【0239】
前段の工程で使用される還元剤としては、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム=ナトリウムが好適である。
【0240】
反応温度は通常−20℃乃至20℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至24時間であり、好適には、30分乃至5時間である。
【0241】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、残存する還元剤を分解し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0242】
なお、後段の工程は、第20工程と同様にして行うことができる。
【0243】
(第68工程)
本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸を用いて、化合物(71)のオキセタン構造を開環し、化合物(72)を製造する工程である。
【0244】
使用される溶剤としては、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素類が好適である。
使用されるルイス酸としては、四塩化チタンが好適である。
【0245】
反応温度は通常−20℃乃至20℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至24時間であり、好適には、30分乃至5時間である。
【0246】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0247】
(第69工程)
本工程は、不活性溶剤中、化合物(72)の隣接する水酸基をチオカーボネート化して、化合物(73)を製造する工程である。
【0248】
使用される溶剤としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が好適である。
【0249】
使用されるチオカーボネート化試薬としては、チオカルボニルジイミダゾールが好適である。
【0250】
反応温度は通常50℃乃至100℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至24時間であり、好適には、30分乃至5時間である。
【0251】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0252】
(第70工程)
本工程は、亜りん酸トリメチル中、加熱することにより、化合物(73)から、化合物(74)を製造する工程である。
【0253】
反応温度は通常50℃乃至100℃であり、反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至24時間であり、好適には、30分乃至5時間である。
【0254】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、亜りん酸トリメチルを減圧下留去し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0255】
(第71工程)
本工程は、不活性溶剤中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−メチレンクロリド、トリブチルホスフィン、トリエチルアミン及びぎ酸を用いて 化合物(74)を脱アセトキシ化し、化合物(1a)を製造する工程である。
【0256】
使用される溶剤としては、テトラヒドロフランのようなエーテル類が好適である。
【0257】
反応温度は通常50℃乃至100℃であり、反応時間は、主に反応温度、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分乃至5時間であり、好適には、30分乃至3時間である。
【0258】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、前述の第1工程に記載した方法により、分離、精製することができる。
【0259】
さらに得られた化合物(1a),(1b)及び(1c)の保護基を常法により、除去し、所望の保護基で再度保護することにより、本発明の化合物を製造することができる。
本発明の化合物を出発原料として用いることで、タキソールを効率よく製造することができ、例えば、以下に述べる方法により行うことができる。
【0260】
【化11】
【0261】
工程表中、TESはトリエチルシリル基を示し、Acはアセチル基を示し、Bzはベンゾイル基を示し、Phはフェニル基を示す。
【0262】
(第A工程)
化合物(1a)に、アセトニトリル中、過安息香酸t−ブチルの存在下、臭化銅を、−50乃至−10℃で反応し、化合物(57)を製造する。
【0263】
(第B工程)
Aで得られた化合物(57)に、アセトニトリル中、臭化銅を、40乃至60℃で反応し、化合物(58)を製造する。
【0264】
(第C工程)
Bで得られた化合物(58)に、テトラヒドロフラン中、ピリジンの存在下、四酸化オスミウムを、20乃至40℃で反応し、化合物(59)を製造する。
【0265】
(第D工程)
Cで得られた化合物(59)に、トルエン中、ピリジンの存在下、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン)を用い、20乃至40℃で反応し、化合物(60)を製造する。
【0266】
(第E工程)
Dで得られた化合物(60)に、ピリジン中、ジメチルアミノピリジンの存在下、無水酢酸を、室温で反応して、化合物(61)を製造する。
【0267】
(第F工程)
Eで得られた化合物(61)に、テトラヒドロフラン中、フェニルリチウムを、−78乃至30℃で反応して、化合物(62)を製造する。
【0268】
(第G工程)
Fで得られた化合物(62)に、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを、室温で反応して、得られる化合物を単離し、ジメチルホルムアミド中、イミダゾールの存在下、トリエチルシリルクロリドを、室温で反応して、化合物(63)を製造する。
【0269】
(第H工程)
Gで得られた化合物(63)に、テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾールの存在下、PhCH(NHBz)CH(OH)COOH(Phはフェニル基、Bzはベンゾイル基)を、室温で反応して、得られる化合物を単離し、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを、室温で反応して、タキソールを製造することができる。
【0270】
以下にさらに実施例をあげて本発明を説明する。
【0271】
【実施例1】
1)
【0272】
【化12】
【0273】
1−1) 10−デアセチルバッカチンIII (10-deacetylbaccatin III) (100mg,0.184mmol)を8.3mlのピリジンに溶解し、0℃に冷却した。そこにトリエチルシリルクロリド(以下、TESCl)(0.616ml,3.672mmol、20eq)を加えた。その後室温まで昇温し、29時間攪拌した後、ジエチルエーテル70mlを加えた。硫酸銅水で7回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。PTLC(preparative TLC、n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、目的化合物を118mg(98%の収率)得た。
【0274】
1−2) 上記1−1)で得られた化合物(402mg,0.610mmol)を7mlのピリジンに溶解し、−15℃に冷却した(氷浴)。そこにアセチルクロリド(0.4ml,4.9mmol)を加えた。−10℃で3日間静置した後、ジエチルエーテル200mlを加えた。飽和重曹水で1回、亜硫酸銅水で3回、飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムで精製し(クロロホルム:メタノール=100:2〜100:4)、92mgの原料(23%回収)と、323mgの化合物2(76%、原料回収後収率98%)を、白色結晶として得た。
【0275】
mp 232−234℃(dec)
1H−NMR δ(ppm)(CDCl3 /TMS)
8.09(2H,d,J=7.3Hz), 7.60(1H,t,J=7.6Hz), 7.47(2H,t,J=7.6Hz), 6.46(1H,s),5.63(1H,d,J=6.9Hz), 4.96(1H,dd,J=9.6,1.7Hz), 4.82(1H,m), 4.49(1H,dd,J=10.6,6.6Hz), 4.30(1H,A of AB,d,J=8.3Hz), 4.14(1H,B of AB,d,J=8.3Hz), 3.88(1H,d,J=6.9Hz), 2.53(1H,ddd,J=14.2,9.6,6.6Hz), 2.39(1H,d,J=5.0Hz), 2.28(3H,s), 2.35-2.22(2H,m), 2.18(6H,s), 1.87(1H,ddd,J=14.2,10.6,1.7Hz), 1.68(3H,s), 1.19(3H,s), 1.03(3H,s), 0.92(9H,t,J=7.8Hz), 0.58(6H,q,J=7.8Hz)
13C−NMR
202.8, 171.1, 169.8, 167.5, 144.6, 134.0, 133.0, 130.5, 129.8, 129.0, 84.6, 81.2, 79.1, 76.9, 76.2, 75.1, 72.8, 68.2, 59.0, 47.7, 43.2, 38.7, 37.6, 27.2, 23.1, 21.4, 20.5, 15.4, 10.4, 7.2, 5.7
IR
3469, 2948, 2877, 1744, 1722, 1704, 1236
OR
〔α〕D 29=-52.0 (C=0.39,メタノール)
2)
【0276】
【化13】
【0277】
化合物2(1855mg,2.646mmol)と、イミダゾール(901mg,13.231mmol,5.0eq)を2mlのジメチルホルムアミドに加え、0℃に冷却した。そこにTESCl(2.22ml,13.231mmol,5.0eq)を加えた。その後室温まで昇温し、3時間攪拌した後、300mlの酢酸エチルへ加えた。飽和重曹水1回、水で3回、飽和食塩水1回で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物3を1834mg、白色結晶として得た(85%)。
mp 199−201℃
1H−NMR
8.11(2H,d,J=7.6Hz), 7.60(1H,t,J=7.6Hz), 7.47(2H,t,J=7.6Hz), 6.47(1H,s),5.63(1H,d,J=6.9Hz), 4.96(1H,dd,J=9.6,2.0Hz), 4.92(1H,m), 4.49(1H,dd,J=10.6,6.6Hz), 4.29(1H,A of AB,d,J=8.3Hz), 4.14(1H,B of AB,d,J=8.3Hz), 3.82(1H,d,J=6.9Hz), 2.51(1H,ddd,J=14.2,9.6,6.6Hz), 2.29(3H,s), 2.18(3H,s), 2.12(3H,d,J=1Hz), 2.26-2.03(2H,m), 1.86(1H,ddd,J=14.2,10.6,2.0Hz), 1.67(3H,s), 1.19(3H,s), 1.11(3H,s), 1.02(9H,t,J=7.9Hz), 0.93(9H,t,J=7.9Hz), 0.67(6H,q,J=7.9Hz), 0.61(6H,q,J=7.9Hz)
13C−NMR
202.3, 169.9, 169.2, 167.0, 145.4, 133.5, 131.5, 130.0, 129.4, 128.5,84.1, 80.6, 79.4, 76.4, 75.7, 75.2, 72.1, 68.4, 58.2, 46.8, 42.9, 39.8, 37.1, 26.4, 22.3, 21.2, 20.9, 14.8, 10.0, 6.9, 6.7, 5.2, 4.8
IR
3474,2958,2877,1744,1724,1369,1268,1238
OR
〔α〕D 29=-84.4(C=1.476,ベンゼン)
3)
【0278】
【化14】
【0279】
3−1)
化合物3(165.6mg,0.203mmol)を、4mlのテトラヒドロフランに溶解し、0℃に冷却した。Red−Al(3.4Mトルエン溶液,63mg、0.406mmol,2eq)を加え、15分攪拌した後、同体積の酒石酸ナトリウム=カリウム水を加え、直ちに室温まで昇温し、30分攪拌した。ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。PTLCで精製し(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)、目的化合物を154mg得た(定量的)。
【0280】
3−2) 上記3−1)で得たジオール体(176.7mg,0.249mmol)と、ピリジン(117.9mg,6eq)を4.4mlの塩化メチレンに溶解し、−78℃に冷却したのち、トリホスゲン(221.2mg,3eq)の塩化メチレン溶液1.2mlを加えた。その後、0℃に昇温し、10分間攪拌したのち、再び−78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液10mlで反応を停止した。塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物4を159.0mg(87%)、白色結晶として得た。
【0281】
mp 254−256
1H−NMR
6.43(1H,s), 5.00(1H,m), 4.97(1H,dd,J=9.2,1.3Hz), 4.62(1H,A of AB,d,J=8.9Hz), 4.49(1H,d,J=5.9Hz), 4.46(1H,B of AB,d,J=8.9Hz), 4.43(1H,dd,J=9.4,6.9Hz), 3.42(1H,d,J=5.9Hz), 2.57(1H,ddd,J=14.5,9.2,6.9Hz), 2.40(1H,dd,J=15.3,9.1Hz), 2.17(3H,s), 2.16(3H,s), 2.11(3H,d,J=1Hz), 2.10(1H,blind), 1.89(1H,ddd,J=14.5,9.4,1.3Hz), 1.73(3H,s), 1.27(3H,s), 1.21(3H,s), 1.01(9H,t,J=7.9Hz), 0.91(9H,t,J=7.9Hz), 0.67(6H,q,J=7.9Hz), 0.60(6H,q,J=7.9Hz)
13C−NMR
202.5, 170.0, 169.0, 153.1, 148.6, 129.5, 90.5, 84.1, 81.6, 79.4, 76.3,71.4, 67.5, 59.9, 43.7, 41.2, 37.8, 37.0, 25.3, 22.3, 20.9, 20.8, 15.5, 10.0, 6.9, 6.7, 5.1, 4.7
IR(KBr)
2962,2879,1814,1737,1726,1369,1238
OR
〔α〕D 29=-46.4(C=0.866,ベンゼン)
4)
【0282】
【化15】
【0283】
化合物4(84.9mg,0.115mmol)を6mlの塩化メチレンに溶解し0℃に冷却した。そこに、四塩化チタンの0.5mol/l塩化メチレン溶液(0.25ml,1.075eq)を2分間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後1時間攪拌した後に、飽和重曹水2mlを加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物5を73.1mg(84.0%)、化合物6を15.0mg(17.2%)で得た
1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm,Hz) 化合物5
6.55(s,1H), 5.24(dd,1H,J=2.6,3.6Hz),4.99(dd,1H,J=6.6,9.6Hz), 4.29(d,1H,J=4.6Hz),4.27(dd,1H,J=4.6,11.6Hz), 4.09(dd,1H,J=4.6,10.9Hz),3.58(dd,1H,J=7.3,10.9Hz),3.46(d,1H,J=4.6Hz),3.21(dd,1H,J=6.6,15.2Hz),3.20(s,1H),2.64(bs,1H),2.35(dd,1H,J=9.6,15.2Hz),2.29(s,3H), 2.23(s,3H),2.17(s,3H), 2.00(ddd,1H,J=3.6,11.6,16.2Hz),1.90(ddd,1H,J=2.6,4.6,16.2Hz), 1.24(s,3H), 1.20(s,3H), 1.18(s,3H), 0.87-1.01(band,18H,J=7.6,7.9Hz), 0.49-0.70(band,12H,J=7.6,7.9Hz)
1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm,Hz) 化合物6
6.59(s,1H), 4.83(ddd,1H,J=1.0,4.3,9.9Hz), 4.54(d,1H,J=11.9Hz), 4.46(dd,1H,J=4.6,11.2Hz), 4.36(d,1H,J=11.9Hz), 4.24(d,1H,J=5.0Hz), 3.71(d,1H,J=5.0Hz), 3.70(br.m,1H), 3.19(dd,1H,J=4.3,15.2Hz), 3.05(s,1H), 2.41(dd,1H,J=9.9,15.2Hz), 2.25(d,1H,J=1.0Hz), 2.17(s,3H), 2.15(m,1H), 2.15(s,3H), 1.74(m,1H), 1.25(s,3H), 1.17(s,6H), 0.87-1.04(band,18H,J=7.9,7.9Hz), 0.51-0.72(band,12H,J=7.9,7.9Hz)
5)
【0284】
【化16】
【0285】
チオカルボニルジイミダゾール(137.7mg,10eq)と化合物5(58.2mg,0.077mmol)を4mlのトルエンに溶解し130℃で1時間加熱還流したのち、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物7を98%(60.4mg)で得た。
【0286】
1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm,Hz)
6.56(s,1H), 5.28(dd,1H,J=2.6,3.0Hz), 5.05(dd,1H,J=6.9,9.2Hz), 4.75(d,1H,J=8.9Hz), 4.35(d,1H,J=5.3Hz), 4.32(dd,1H,J=4.3,11.2Hz), 4.30(d,1H,J=8.9Hz), 3.76(d,1H,J=5.3Hz), 2.80(dd,1H,J=6.9,15.5Hz), 2.50(d,1H,J=9.2,15.5Hz), 2.31(s,3H), 2.27(s,3H), 2.18(s,3H), 2.10(ddd,1H,J=3.0,4.3,14.9Hz),1.87(ddd,1H,J=2.6,11.2,14.9Hz), 1.36(s,3H), 1.19(s,3H), 1.23(s,3H), 0.87-1.05(band,18H,J=7.6,7.9Hz), 0.51-0.74(band,12H,J=7.6,7.9Hz)
6)
【0287】
【化17】
【0288】
6−1) 化合物6(39.8mg.0.053mmol)を5.5mlのメタノールに溶解し、0℃に冷却した。そこに、0.42mol/lの炭酸カリウム水溶液(1.26ml,10eq)を2分間かけて滴下したのち、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水2mlで反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を99%(37.1mg)で得た。
【0289】
6−2) チオカルボニルイミダゾール(258mg,2eq)と6−1)で得た化合物(518.7mg,0.727mmol)を25mlのトルエンに溶解し、130℃で2時間加熱還流したのち室温まで冷却し、そのままシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物を471.3mg得た(85%)。
【0290】
6−3) 6−2)で得た化合物(250.0mg,0.329mmol)とジメチルアミノピリジン(47mg,0.385mmol,1.17eq)を7mlのトリエチルアミンに加え、0℃に冷却した。無水酢酸2.8mlを加え、室温に昇温し、75分攪拌した後0℃に冷却し、7mlのメタノールを加えた。室温まで昇温して10分攪拌した後ジエチルエーテルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物7を262.5mg(定量的)得た。
【0291】
7)
【0292】
【化18】
【0293】
化合物7(80.3mg,0.101mmol)に、亜リン酸トリメチル(6.25ml,0.016mmol/l)を加え、130℃で23時間加熱還流したのち、亜リン酸トリメチルを減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物8を70.4mg(97%)得た。
【0294】
1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm,Hz)
6.55(s,1H), 5.72(d,1H,J=1.3Hz), 5.35(d,1H,J=1.0Hz), 5.35(dd,1H,J=2.6,3.3Hz), 5.09(ddd,1H,J=1.3,6.6,8.9Hz), 4.39(d,1H,J=5.9Hz), 4.34(dd,1H,J=4.6,11.2Hz), 3.64(dd,1H,J=5.9Hz), 2.45(dd,1H,J=8.9,14.9Hz), 2.28(d,3H,J=1.3Hz), 2.19(dd,1H,J=6.6,14.9Hz), 2.18(s,3H), 2.17(s,3H), 2.10(dd,1H,J=2.6,4.6,14.5Hz), 1.75(dd,1H,J=3.3,11.2,14.5Hz), 1.29(s,3H), 1.23(s,3H), 1.17(s,3H), 0.85-1.00(band,18H,J=7.6,8.2Hz), 0.50-0.69(band,12H,J=7.6,8.2Hz)8)
【0295】
【化19】
【0296】
Pd2 (ジベンジリデンアセトン)3 −CHCl3 (53.5mg,1.42eq)にアルゴン雰囲気下で、トリブチルホスフィン(75.2mg,10.2eq)のテトラヒドロフラン溶液3mlを加え10分間攪拌した。これに、トリエチルアミン(378.1mg,102eq)のテトラヒドロフラン溶液0.6mlを加えたのち0℃に冷却した。これにギ酸(162.3mg,96.7eq)のテトラヒドロフラン溶液0.6mlを加えたのち、化合物8(26.3mg,0.036mmol)のテトラヒドロフラン溶液2mlを加えた。75℃で35分間加熱攪拌したのち0℃に冷却して飽和重曹水5mlで反応を停止した。エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物9を19.5mg(85%)、淡黄色オイルとして得た。
【0297】
1H−NMR 270MHz CDCl3
6.54(1H,s), 5.41(1H,s), 5.00(1H,s), 4.80(1H,ddd,J=9.4,4.0,1Hz), 4.26(1H,d,J=5.3Hz), 4.14(1H,dd,J=10.9,4.6Hz), 3.26(1H,d,J=5.3Hz), 2.56(1H,dd,J=15.2,9.4Hz), 2.21(3H,d,J=1Hz), 2.17(3H,s), 2.26-1.89(4H,m), 1.58(1H,m), 1.19(3H,s), 1.14(6H,s), 0.98(9H,t,J=7.9Hz), 0.89(9H,t,J=7.9Hz)
0.65(6H,q,J=7.9Hz),0.56(6H,q,J=7.9Hz)
13C−NMR 67.8M CDCl3
203.71, 169.2, 153.3, 146.4, 140.0, 130.7, 114.5, 110.2, 82.1, 76.5, 73.7, 68.4, 62.6, 48.8, 40.3, 38.0, 36.2, 32.1, 27.5, 20.8, 19.0, 17.9, 11.2, 6.7, 5.2, 4.7
IR neat
2948.63, 2881.13, 1812.76, 1747.19, 1722.12, 1457
OR
〔α〕D 27=-89.6°(C=1.086,ベンゼン)
【0298】
【実施例2】
【0299】
【化20】
【0300】
実施例1の化合物9(5.5mg,0.0083mmol)を0.5mlのメタノールに溶解し、そこに1.82mol/l水酸化ナトリウム水溶液(0.15ml,30eq)を加え、15分間攪拌したのちに0℃に冷却し、0.2N CH3 COOH水溶液2mlを加えて、反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物1を63%(3.1mg)、化合物10を30%(1.6mg)で得た。化合物10(6.1mg,0.0095mmol)を0.6mlのメタノールに溶解し0℃に冷却した。そこに2.06mmol/l水酸化ナトリウム水溶液(0.09ml,20eq)を加えたのち、室温まで昇温し、25分間攪拌したのち、再び0℃に冷却し、0.2N CH3 COOH水溶液2mlを加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物1を54%(3.1mg)化合物10を1.3mg(21%)で得た。
【0301】
1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm,Hz) 化合物 10
6.52(s,1H), 5.26(s,1H), 5.16(s,1H), 4.73(ddd,1H,J=1.0,4.6,9.6Hz), 4.07(dd,1H,J=4.6,11.2Hz), 3.73(t,1H,J=6.9Hz), 3.33(d,1H,J=6.9Hz), 3.18(s,1H), 2.39(d,1H,J=6.9Hz), 1.91-2.40(m,5H), 1.42-1.59(m,1H), 2.17(s,3H), 2.14(d,3H,J=1.0Hz), 1.16(s,3H), 1.11(s,3H), 1.06(s,3H), 0.69-1.02(band,18H,J=7.9,7.9Hz), 0.49-0.68(band,12H,J=7.9,7.9Hz)
IR
3532.95, 1745.26, 1714.41
1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm,Hz) 化合物 1
5.29(s,1H), 5.26(d,1H,J=2.3Hz), 5.16(s,1H), 4.75(ddd,1H,J=1.3,4.6,9.6Hz), 4.10(d,1H,J=2.3Hz), 3.95(dd,1H,J=4.9,10.9Hz), 3.69(dd,1H,J=6.6,6.9Hz),3.40(d,1H,J=6.9Hz), 3.08(s,1H), 2.40(d,1H,J=6.6Hz), 2.27(dd,1H,J=9.6,15.5Hz), 2.17-2.26(m,1H), 2.04(d,3H,J=1.3Hz), 1.89-2.00(m,3H), 1.22(s,3H), 1.10(s,3H), 1.01(s,3H), 0.86-0.98(band,18H,J=7.9,8.3Hz), 0.46-0.69(band,12H,J=7.6,8.3Hz)
IR
3531.02, 3413.39, 1697.05
【0302】
【製造例1】
1)
【0303】
【化21】
【0304】
1−1) 化合物1(5.2mg,0.0087mmol)とピリジン(73.9mg,107eq)を0.6mlの塩化メチレンに溶解し−78℃に冷却した。そこにトリホスゲン(26.0mg,10eq)の塩化メチレン溶液0.6mlを加え15分間攪拌したのち−23℃に昇温して10分間攪拌し、ふたたび−78℃に冷却し酢酸エチル20mlを加えて希釈したのち飽和重曹水2mlを加えて10分間攪拌し反応を停止したのち反応溶液を20mlの飽和重曹水に注ぎ込み過剰のトリホスゲンを加水分解した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を5.2mg(96%)で得た。
【0305】
1−2) 1−1)で得た化合物(5.2mg,0.0084mmol)とジメチルアミノピリジン(27.7mg,27eq)を0.2mlの塩化メチレンに溶解しそこに、無水酢酸(0.0105ml,13.5eq)を加え30分間攪拌したのち、飽和重曹水1mlを加えて反応を停止した。エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物9を4.9mg(88%)で得た。
【0306】
1H−NMR(CDCl3 )δ(ppm,Hz)
5.43(s,1H), 5.32(d,1H,J=2.6Hz), 5.01(s,1H), 4.80(dd,1H,J=4.0,9.6Hz), 4.21(d,1H,J=5.3Hz), 4.10(d,1H,J=2.6Hz), 4.03(dd,1H,J=5.0,10.9Hz), 3.34(d,1H,J=5.3Hz), 2.57(dd,1H,J=9.6,15.5Hz), 2.23(m,1H), 2.13(dd,1H,J=4.0Hz,15.5Hz), 2.11(s,1H), 2.00(m,1H), 1.86(m,1H), 1.60(m,1H), 1.20(s,3H), 1.16(s,3H), 1.10(s,3H), 0.64-1.01(band,18H,J=7.9,8.6Hz), 0.46-0.61(band,12H,J=7.9,8.6Hz)
IR
1812.76
2)
【0307】
【化22】
【0308】
臭化第一銅(113mg,0.790mmol,20eq)を6mlのアセトニトリルに溶解し、tBuOOCOPh(192mg,0.790mmol)を加え、50℃で45分間攪拌した後、−23℃に冷却し、遮光した。それに化合物9(26.2mg,0.0395mmol)を3mlのアセトニトリルに溶解した溶液を加え12時間攪拌した。それに臭化第一銅(157mg,30eq)を加え、1時間攪拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、化合物11:化合物12=62:15の混合物を22.6mg得た(77%)。
【0309】
化合物11(5.3mg,0.0078mmol)と臭化銅(22.7mg,20eq)をアセトニトリル中、55℃で4.5時間加熱攪拌した。その後、0℃に冷却し飽和重曹水7mlで反応を停止した。エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物12を3.4mg(64%)、無色オイルとして、化合物11を1.3mg(25%)、白色結晶として得た。
【0310】
1H−NMR 化合物11
6.43(1H,s), 5.97(1H,m), 4.90(1H,br,dd,J=9.2,5.0Hz), 4.41(1H,d,J=5.0Hz),4.38(1H,A of AB,d,J=10.9Hz), 4.17(1H,B of AB,d,J=10.9Hz), 4.12(1H,dd,J=9.6,6.3Hz), 3.71(1H,br), 2.82(1H,dd,J=15.5,5.0Hz), 2.59(1H,dd,J=15.5,9.2Hz), 2.45(1H,m), 2.17(3H,s), 2.14(3H,s), 2.17-2.05(1H,m), 1.24(3H,s), 1.21(6H,s), 0.99(9H,t,J=7.8Hz), 0.90(9H,t,J=7.9Hz), 0.67(6H,q,J=7.8Hz), 0.57(6H,q,J=7.9Hz)
13 C−NMR
203.1, 169.1, 152.7, 147.8, 134.3, 130.9, 130.0, 90.5, 82.2, 76.6, 70.6, 68.1, 61.0, 44.3, 41.1, 37.8, 35.5, 33.6, 26.6, 20.8, 19.6, 16.6, 11.0, 6.9, 6.7, 5.1, 4.8
IR(KBr)
2956,2912,2879,1815,1749,1718,1234,1014
OR
〔α〕D 25=-43.4(C=0.648、ベンゼン)
1H−NMR 化合物12
6.58(1H,s), 5.68(1H,d,J=1.7Hz), 5.37(1H,s), 5.01(1H,br,dd,J=9.1,6.6Hz),4.84(1H,dd,J=4.3,2.0Hz), 4.54(1H,dd,J=10.6,4.6Hz), 4.40(1H,d,J=5.9Hz),4.05(1H,br.d,J=5.9Hz), 2.51(1H,dd,J=15.5,9.1Hz), 2.40(3H,d,J=1.0Hz), 2.32(1H,ddd,J=14.9,4.6,2.0Hz), 2.30(1H,dd,J=15.5,6.6Hz), 2.18(3H,s), 2.12(1H,ddd,J=14.9,10.6,4.3Hz), 1.24(3H,s), 1.22(3H,s), 1.13(3H,s), 0.97(9H,t,J=7.9Hz), 0.90(9H,t,J=7.9Hz), 0.67-0.53(12H,m)
13C−NMR
203.3, 169.2, 153.0, 149.0, 141.0, 128.6, 118.4, 91.0, 82.0, 76.3, 70.0,68.1, 62.4, 55.9, 43.8, 40.8, 40.5, 38.2, 26.2, 20.9, 20.1, 17.0, 11.4, 6.9, 6.7, 5.2, 4.8
IR(neat)
3033,2954,2914,2879,1817,1749,1718
OR
〔α〕D 26=-18.7(C=1.278、ベンゼン)
3)
【0311】
【化23】
【0312】
化合物12(10.3mg,0.0139mmol)とピリジン0.072mlを2mlのジエチルエーテルに溶解し、0℃に冷却した。そこに5mgの四酸化オスミウムを0.2mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。室温で昇温し、17時間攪拌した後、530mgの亜硫酸水素ナトリウムと、0.30mlのピリジンと2mlのテトラヒドロフランと3mlの水の混合溶液を加えた。2時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。PTLC(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、0.4mg(4%)の原料12と、9.8mg(92%)の化合物13を無色オイルとして得た。
【0313】
1H−NMR
6.57(1H,s), 4.96(1H,t,J=3.1Hz), 4.86(1H,br.dd,J=9.6,5.0Hz), 4.48(1H,dd,J=10.7,4.6Hz), 4.29(1H,d,J=4.8Hz), 4.23(1H,d,J=11.5Hz), 3.68(1H,d,J=4.8Hz), 3.62(1H,br.d,J=11.5Hz), 2.92(1H,dd,J=15.5,5.0Hz), 2.90(1H,s), 2.51(1H,dd,J=15.5,9.6Hz), 2.48(1H,br.s), 2.41-2.23(2H,m), 2.34(3H,d,J=1.0Hz), 2.18(3H,s), 1.23(3H,s), 1.18(3H,s), 1.16(3H,s), 1.00(9H,t,J=7.8Hz), 0.91(9H,t,J=7.9Hz), 0.68(6H,q,J=7.8Hz), 0.57(6H,q,J=7.9Hz)
13C−NMR
201.6, 169.1, 153.1, 148.6, 130.6, 90.4, 81.9, 76.0, 74.8, 69.2, 68.3,62.7, 62.0, 61.3, 46.4, 40.8, 37.3, 36.9, 26.6, 20.8, 19.5, 17.3, 12.9, 6.9, 6.7, 5.0, 4.9
IR(neat)
3489, 3458, 2945, 2908, 2879, 1813, 1749, 1712, 1369, 1234
OR
〔α〕D 28=-16.4(C=0.568、ベンゼン)
4)
【0314】
【化24】
【0315】
化合物13(2.7mg,0.00348mmol)と、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(15.8mg,0.104mmol,30eq)を1.3mlのトルエンに溶解し、50℃で1時間45分攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を直接シリカパッドにあけて原点付近の不要物を除去し、さらにPTLC(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製したところ、1.0mg(42%)の化合物14を無色オイルとして得た。
【0316】
1H−NMR CDCl3 TMS
6.42(1H,s), 4.81(1H,dd,J=9.2,2.1Hz), 4.74(1H,br.dd,J=8.9,3.3Hz), 4.56(1H,A of AB,d,J=8.4Hz), 4.51(1H,B of AB,d,J=8.4Hz), 4.36(1H,d,J=5.0Hz), 4.16(1H,dd,J=10.4,7.1Hz), 3.04(1H,d,J=5.0Hz), 2.96(1H,s), 2.70(1H,dd,J=15.7,3.3Hz), 2.53(1H,dd,J=15.7,8.9Hz), 2.48(1H,ddd,J=14.2,9.2,7.1Hz), 2.18(3H,s), 2.13(3H,s), 1.98(1H,ddd,J=14.2,10.4,2.1Hz), 1.64(3H,s),1.20(3H,s), 1.14(3H,s), 1.01(9H,t,J=7.8Hz), 0.90(7H,t,J=7.9Hz), 0.72(6H,q,J=7.8Hz), 0.57(6H,q,J=7.9Hz)
13C−NMR
202.3, 169.2, 153.1, 145.7, 132.8, 89.7, 87.5, 80.5, 78.7, 76.7, 73.8, 71.9, 68.9, 60.6, 48.8, 40.5, 37.9, 35.8, 28.1, 20.8, 18.8, 17.7, 9.8,6.8, 6.7, 5.1, 4.7
IR(neat)
3462,2935,2881,1811,1747,1718,1232
OR
〔α〕D 29=-65.7(C=0.733、ベンゼン)
5)
【0317】
【化25】
【0318】
化合物14(1.4mg,0.0020mmol)とジメチルアミノピリジン(3.6mg,15eq)をピリジン0.1mlに溶解し、そこに、無水酢酸(0.037ml,200eq)を加え、13時間攪拌したのち飽和重曹水1mlで反応を停止した。エーテルで抽出無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物4を91%(1.3mg)で得た。
【0319】
6)
【0320】
【化26】
【0321】
化合物4(12.7mg,0.0172mmol)を10mlのテトラヒドロフランに溶解し、−78℃に冷却した。フェニルリチウム(1.8Mのシクロヘキサン+ジエチルエーテル溶液を0.288ml、0.518mmol、30eq)を1時間にわたって滴下した。15分攪拌した後、5mlの塩化アンモニウム水を加え、直ちに室温にまで昇温した。ジエチルエーテルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。PTLC(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、化合物3を13.1mg得た(94%)。
【0322】
7)
【0323】
【化27】
【0324】
化合物3(22mg,0.027mmol)を0.5mlのテトラヒドロフランに溶解し0℃に冷却した。そこにテトラブチルアンモニウムフルオライド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液を0.27ml、10eq)を加えた後、室温まで昇温した。25分間攪拌した後、2mlの酢酸エチルを加え、0℃に冷却した。そこに2mlの炭酸水素ナトリウム水を加えた後、クロロホルムで4回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。PTLC(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、目的化合物を13mg得た(81%)。
【0325】
8) 上記7)で得た化合物(15.7mg,0.0268mmol)を1.3mlのピリジンに溶解し0℃に冷却した。そこにTESCl(121mg,30eq)を加え、室温に昇温した。30時間攪拌した後20mlのジエチルエーテルを加え、水、硫酸銅水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、PTLC(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、化合物2を15.7mg得た(87%)。
【0326】
(参考例1)
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2,6−ジベンジルオキシ−4,4−ジメチル−5−p−メトキシベンジルオキシ−7−[1−〔3−(2−ヒドロキシ)〕−プロピル]−エテニル−シクロオクタノン
【0327】
【化28】
【0328】
シアン化第一銅(48.7mg、3.125eq)を−78℃に冷却した後、−78℃で臭化アルキル(159.0mg、6eq)のエーテル溶液(4ml)に1.6Mのtert−ブチルリチウム(1.5ml、15eq)を滴下して別途に調製したアルキルリチウムをカニュラを用いて滴下しエーテル4mlで洗い込んだ。0℃に昇温し20分攪拌した後、再び−78℃まで冷却し化合物1(104.3mg、0.159mmol)のエーテル(4ml)溶液を滴下し−23℃まで昇温し2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物2を85%(101.0mg)の収率で得た。
【0329】
1H−NMR δ(ppm);
0.03(3H,s),0.06(3H,s),0.91(9H,s),1.02-1.37(7H,m),1.68-1.79(2H,m),2.00-2.27(3H,m),2.78(1H,m),3.36(1H,s),3.59-3.81(4H,m),3.81(3H,s),4.23-4.67(6H,m),4.86(1H,s),4.94(1H,s),6.83(2H,d,J=8.91Hz),7.16(2H,d,J=8.58Hz),7.26-7.33(10H,m).
(参考例2)
【0330】
【化29】
【0331】
アルゴン雰囲気下、30ml、2径フラスコに粉末状のモレキュラー・シーブス4Aを8mg加え、減圧下、加熱乾燥した後、4−メチルモルホリンN−オキシド(10.2mg、0.088mmol)を加え、減圧下約1時間乾燥させた。これにケトアルコール1(31.0mg、0.044mmol)の塩化メチレン溶液1mlを加え、0℃に冷却して、約30分間攪拌した後、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(3.06mg、0.0088mmol)の塩化メチレン溶液1mlをゆっくりと加え、内温を0℃に保ち、さらに30分間攪拌した。続いて、アセトニトリル1mlを加え、15分攪拌した後、シリカゲルとセライトを詰めたグラスフィルターで濾過し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製したところ、ケトアルデヒド2を23.8mg、77%の収率で得た。
【0332】
1H−NMR δ(ppm);
0.06(6H,s),0.77(3H,s),0.86(3H,s),0.91(9H,s),2.12-2.48(4H,m),2.52(1H,t),3.64(2H,b・s),3.80(3H,s),4.23-4.66(10H,m),4.25(1H,s),4.93(1H,s),6.82(2H,d),7.16(2H,d),7.27-7.33(10H,m),9.48(1H,s).(参考例3)
【0333】
【化30】
【0334】
アルゴン雰囲気下、30ml、2径フラスコに、ケトアルデヒド2(98.8mg、0.138mmol)のメタノール溶液(10ml)を加え、これにナトリウムメトキシド(28wt% メタノール溶液)を1ml加え、室温で約6時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製したところ、化合物3を78.5mg、80%の収率で得た。
【0335】
1H−NMR δ(ppm);
0.00(6H,s),0.79(3H,s),0.86(9H,s),0.96(3H,s),2.09-3.64(6H,m),3.78(3H,s),4.26-4.67(10H,m),4.73(1H,s),4.98(1H,s),6.78(2H,d),7.10(2H,d),7.30(10H,s).
【0336】
【発明の効果】
本発明の中間体を経由することにより、優れた抗腫瘍活性を有するタキソールを、従来の方法に比し、効率よく製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a taxol synthetic intermediate.
[0002]
[Prior art]
Taxol is a natural organic compound that was isolated in 1971 from a species of western ginger and whose structure was determined. Taxol has been shown to exhibit strong antitumor activity from the results of clinical trials at the National Cancer Center in the United States, and is attracting attention as a promising antitumor agent. However, the recent rise in global forest protection has made it difficult to collect from the western most, and supply by chemical synthesis has been awaited.
[0003]
Recently, total synthesis was achieved by two groups in the United States (J. Am. Chem. Soc., 116, 1597-1600 (1994), Nature 367, 630-634 (1994)).
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, in these methods, the total yield is low, and since many reaction steps are required, the complexity of the synthesis is a problem, and the development of a simpler synthesis method has been desired.
[0005]
In order to facilitate the synthesis of analogs, it has been urgently required to establish a more flexible synthesis method.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that taxol can be efficiently synthesized via a certain synthetic intermediate, and the present invention has been developed. completed.
[0007]
The compounds of the present invention
General formula
[0008]
[Chemical formula 2]
[0009]
(Wherein R1 , R2 , RThree , RFour And RFive Are each independently a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group).
[0010]
In the above formula, R1 , R2 , RThree , RFour And RFive As the protective group for the hydroxyl group represented by the formula, a lower aliphatic acyl group such as formyl and acetyl; an alkanoyl group substituted by a lower alkoxy group such as methoxyacetyl; a halogen atom such as benzoyl, 4-chlorobenzoyl and 4-toluoyl Or a benzoyl group optionally substituted by a lower alkyl group; a lower alkoxy group such as tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-2-yl, or tetrahydrothiopyran-2-yl may be substituted; Good tetrahydropyranyl group or tetrahydrothiopyranyl group; tri-lower alkylsilyl group such as trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl; one or two phenyl groups such as diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl substituted May have lower alk Silyl group; lower alkoxy substituted lower alkyl such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl; benzyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4 -Lower alkylthio group such as cyanobenzyl and triphenylmethyl, aralkyl group optionally substituted by lower alkoxy, halogen or cyano on the benzene ring; lower alkylthiomethyl group such as methylthiomethyl.
[0011]
RFour And RFive May together represent one protecting group, specifically, for example, a lower alkylidene group such as methylidene, ethylidene or isopropylidene; an aralkylidene group such as benzylidene; a methoxyethylidene or ethoxyethylidene Examples include alkoxyethylidene groups; oxomethylene; thiomethylene and divalent silyl groups such as dimethylsilyl, phenylmethylsilyl, diphenylsilyl, and dimethoxysilyl.
[0012]
R1 And RThree Among these protecting groups, a tri-lower alkylsilyl group is preferred, and a triethylsilyl group is more preferred.
[0013]
R2 Among these protecting groups, a tri-lower alkylsilyl group is preferred, and a triethylsilyl group is more preferred.
[0014]
RFour And RFive Among the protecting groups of R, preferred are RFour And RFive Together are an oxomethylene group.
[0015]
Among the compounds of the present invention, preferred are:
2) R1 And RThree Are each independently a hydroxyl-protecting group, and R2 , RFour And RFive A compound in which is a hydrogen atom,
3) R1 And RThree Is a tri-lower alkylsilyl group,
4) R2 A compound in which is an aliphatic acyl group,
5) R1 And RThree Is a triethylsilyl group and R2 Is an acetyl group and RFour And RFive Together are oxomethylene (— (C═O) —) groups,
6) R1 And RThree Is a triethylsilyl group and R2 , RFour And RFive And a compound in which is a hydrogen atom.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compound of the present invention can be produced by the following method.
[0017]
[Chemical Formula 3]
[0018]
[Formula 4]
[0019]
[Chemical formula 5]
[0020]
[Chemical 6]
[0021]
[Chemical 7]
[0022]
[Chemical 8]
[0023]
[Chemical 9]
[0024]
Embedded image
[0025]
In the above process chart, Ac is an acetyl group, Bn is a benzyl group, Bz is a benzoyl group, Ph is a phenyl group, PMB is a p-methoxybenzyl group, TBS is a tert-butyldimethylsilyl group, and TES is A triethylsilyl group, TBDPS represents a tert-butyldiphenylsilyl group, and MOM represents a methoxymethyl group.
[0026]
Method A is a method for producing the compound (1a) of the present invention by carrying out steps 1 to 24 using compound (25) as a starting material,
Method B is a method for producing compound (1c) of the present invention by carrying out steps 25 to 45 using compound (25) as a starting material,
In Method C, the compound (1a) of the present invention is further obtained by carrying out the 46th to 59th steps by using the known compound (46) (Chem. Lett., 1995, 181) as a starting material. It is a method of manufacturing (1b) by performing subsequently.
[0027]
Method D is a method for producing compound (25) by carrying out steps 61 to 63 using known compound (64) (Chem. Lett., 1995, 781) as a starting material.
[0028]
Method E is a known compound (67) (J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988), Angewante Chem. Int. Eng.,33, 15 (1994)) as a starting material, the process from the 64th step to the 71st step is carried out to produce the compound (1a) of the present invention.
[0029]
(Method A)
(First step) Oxidation of alcohol
This step is a step for producing a compound (2) by reacting a known compound (25) with an oxidant in an inert solvent.
[0030]
The solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform; acetonitrile.
[0031]
As the oxidizing agent used, tetra-n-propylammonium perruthenate, Dess-Martin reagent, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, DMSO-dehydrating agent (eg dicyclohexylcarbodiimide) is suitable, optionally with auxiliary oxidation N-methylmorpholine-N-oxide is preferred as the agent.
[0032]
If necessary, use molecular sieves 4A.
[0033]
The reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C.
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 30 minutes to 20 hours.
[0034]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, the remaining oxidizing agent is decomposed, washed with water, etc., the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc. Obtained by distilling off.
If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-type florisil. Column chromatography method using a simple carrier; Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei) A method using a synthetic adsorbent such as partition column chromatography using a carrier, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase / reverse phase column chromatography method using silica gel or alkylated silica gel (preferably high performance liquid Chromatography)) and combine with appropriate eluents. Separation, can be purified.
[0035]
(Second step) Methylation
This step is a step of producing compound (3) by reacting compound (2) with a methylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
[0036]
As the solvent used, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are suitable.
[0037]
As the base to be used, sodium hydride, potassium hydride, potassium = tert-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazazide, potassium diisopropylamide, potassium hexamethyldisilazazide and the like are preferable.
[0038]
As the reagent used, methyl iodide, methyl bromide, dimethyl sulfate, and the like are suitable.
[0039]
The reaction temperature is -100 ° C to 100 ° C, preferably -80 ° C to 50 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, it is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
[0040]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0041]
(Third step) Reduction of ketone
This step is a step of producing compound (4) by reacting compound (3) with a reducing agent in an inert solvent.
[0042]
As the solvent to be used, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are preferable.
[0043]
The reducing agent used is sodium borohydride, alkali metal borohydride such as lithium borohydride, lithium aluminum hydride, aluminum hydride compound such as lithium triethoxide aluminum hydride, sodium tellurium hydride And hydride reagents such as di (isobutyl) aluminum hydride, di (methoxyethoxy) aluminum sodium dihydride and the like.
[0044]
The reaction temperature is -100 ° C to 100 ° C, preferably -80 ° C to 25 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent or the type of solvent used, it is generally 1 to 100 hours, preferably 2 to 50 hours.
[0045]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0046]
(4th step) Acetalization
This step is a step of producing compound (5) by reacting compound (4) with an acetalizing agent in the presence of an acid in an inert solvent.
[0047]
As the solvent used, acetone; ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and ethyl acetate are preferable. .
[0048]
As the acetalizing agent used, 2,2-dimethoxypropane, dimethoxycyclopentane, benzaldehyde dimethyl acetal and the like are preferable.
[0049]
As the acid used, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are suitable.
[0050]
The reaction temperature is −20 ° C. to 50 ° C.
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 1 to 36 hours.
[0051]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0052]
(5th step) Deprotection
This step is a step for producing the compound (5) by removing the protecting group PMB of the compound (4) in an inert solvent.
[0053]
As the solvent used, acetonitrile; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; acetone; water and a mixed solvent thereof are suitable.
[0054]
As the deprotecting agent to be used, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, ozone and the like are suitable.
[0055]
As the acid used, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are suitable.
[0056]
The reaction temperature is −100 ° C. to 50 ° C., preferably −78 ° C. to 30 ° C.
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 10 minutes to 10 hours.
[0057]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0058]
(Sixth step) Oxidation
This step is a step of producing compound (6) by reacting compound (5) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0059]
In addition, this process can be performed like the 1st process.
[0060]
(Step 7) Allylation
This step is a step of producing compound (8) by reacting compound (7) with an allylating agent in an inert solvent in the presence or absence of a Lewis acid.
As the solvent used, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and ethyl acetate are suitable.
[0061]
The allylating agent used is preferably allylmagnesium halide (especially bromide), allyllithium, diallylzinc, trialkyl = allyltin (especially tributyl = allyltin), or trialkylsilylallyl (especially trimethylallylsilane).
[0062]
The Lewis acid used is preferably a trifluoroborane-ether complex, diethylaluminum chloride, or ethylaluminum chloride.
[0063]
The reaction temperature is -100 ° C to 50 ° C, preferably -80 ° C to 20 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent or the type of solvent used, it is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
[0064]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0065]
(Eighth step) Oxidation (production of methyl ketone)
This step is a step for producing compound (9) by reacting compound (8) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0066]
As the solvent used, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; dimethylformamide; water are suitable.
[0067]
As the oxidizing agent used, oxygen, mercury acetate-lithium palladium chloride, sodium dichromate and the like are suitable.
[0068]
As the catalyst used, palladium chloride, palladium acetate, cuprous chloride, cupric chloride and combinations thereof are suitable.
[0069]
The reaction temperature is -100 ° C to 50 ° C, preferably -80 ° C to 20 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, raw material compound, reaction reagent or the type of solvent used, it is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
[0070]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0071]
(9th step) Reduction
This step is a step of producing compound (10) by reacting compound (9) with a reducing agent in an inert solvent.
[0072]
In addition, this process can be performed like the 3rd process.
[0073]
(10th step) Protection of alcohol
This step is a step for producing the compound (11) by protecting the hydroxyl group of the compound (10) in an inert solvent.
[0074]
As the solvent to be used, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; acetonitrile; pyridine are preferable.
[0075]
As the reagent used, triethylsilyl halide (especially chloride), triethylsilyl perchlorate, triethylsilyl triflate, triethylsilyldimethylamide, triethylsilylcyanide and the like are suitable.
[0076]
As the base to be used, sodium hydride, potassium hydride, pyridine, imidazole, 2,6-lutidine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like are preferable.
[0077]
As the catalyst used, 4,4-dimethylaminopyridine and 18-crown-6 are preferable.
[0078]
The reaction temperature is −100 ° C. to 150 ° C., preferably −78 ° C. to 80 ° C.
The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 1 minute to 20 hours, preferably 5 minutes to 12 hours.
[0079]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0080]
(11th step) Deprotection
This step is a step for producing a compound (12) by deprotecting one of the hydroxyl-protecting groups Bn of the compound (11) in an inert solvent.
[0081]
Solvents used include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Acetonitrile; liquid ammonia is preferred.
[0082]
The deprotection method can be performed by a commonly used method, for example, by a method using metallic sodium or metallic calcium in liquid ammonia, an electrooxidation method, an electroreduction method, a reduction method using hydrogen-palladium carbon or the like. .
[0083]
The reaction temperature is −100 ° C. to 100 ° C., preferably −78 ° C. to 50 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, it is generally 10 minutes to 5 hours, preferably 15 minutes to 3 hours.
[0084]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0085]
(Step 12) Protection of diol
This step is a step for producing a compound (13) by simultaneously protecting adjacent hydroxyl groups of the compound (12) in an inert solvent.
[0086]
Solvents used include ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; dimethylformamide and dimethylacetamide. Amides; dimethyl sulfoxide is preferred.
[0087]
As the reagent to be used, benzaldehyde, benzaldehyde dimethyl acetal and the like are preferable.
[0088]
As the catalyst used, zinc chloride, concentrated sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid; potassium carbonate, pyridine and the like are suitable.
[0089]
The reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 1 to 10 hours, and preferably 2 to 6 hours.
[0090]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0091]
(13th step) Deprotection
This step is a step for producing the compound (14) by deprotecting the hydroxyl-protecting group TBS of the compound (13) in an inert solvent.
[0092]
Solvents used include alcohols such as methanol and ethanol; cyclic hydrocarbons such as cyclohexane and cyclopentane; ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; dimethyl sulfoxide; acetonitrile; acetone; water and mixed solutions thereof are preferred.
[0093]
The reagent to be used is not particularly limited as long as it generates fluorine ions, but includes tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride, triethylamine-hydrogen fluoride, pyridine-hydrogen fluoride, and the like. Is preferred.
[0094]
As the catalyst used, 18-crown-6 and tetrabutylammonium chloride are suitable.
[0095]
The reaction temperature is −20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent, and the type of solvent used, it is usually 10 minutes to 200 hours, preferably 30 minutes to 100 hours.
[0096]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0097]
(14th step) Oxidation
This step is a step of producing compound (15) by reacting compound (14) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0098]
In addition, this process can be performed like the 1st process.
[0099]
(15th step) Methylation
This step is a step for producing compound (16) by reacting compound (15) with a methylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
[0100]
As the solvent used, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are suitable.
[0101]
As the base to be used, sodium hydride, potassium hydride, potassium = tert-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazazide, potassium diisopropylamide, potassium hexamethyldisilazazide and the like are preferable.
[0102]
The methylating agent used is preferably methyl iodide or dimethyl sulfate.
The reaction temperature is -100 ° C to 100 ° C, preferably -80 ° C to 50 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, it is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
[0103]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0104]
(Step 16) Aldol condensation
This step is a step of producing compound (17) by intramolecular aldol condensation of compound (16) in the presence of a base in an inert solvent.
[0105]
Solvents used include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; dimethyl Sulfoxide; hexamethyl phosphoramide is preferred.
[0106]
As the reagent to be used, sodium hydride, potassium hydride, potassium = tert-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazazide, potassium diisopropylamide, potassium hexamethyldisilazazide and the like are preferable.
[0107]
As the catalyst used, 18-crown-6 and tetrabutylammonium chloride are suitable.
[0108]
The reaction temperature is -100 ° C to 100 ° C, preferably -50 ° C to 80 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent, and the type of solvent used, it is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 20 minutes to 10 hours.
[0109]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0110]
(17th step) Reduction
This step is a step of producing compound (18) by reacting compound (17) with a reducing agent in an inert solvent.
[0111]
In addition, this process can be performed like the 3rd process.
[0112]
(18th step) protection of alcohol
This step is a step for producing the compound (19) by protecting the hydroxyl group of the compound (18) in an inert solvent.
[0113]
As the solvent to be used, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; acetonitrile; pyridine are preferable.
[0114]
As the reagent used, triethylsilyl halide (especially chloride), triethylsilyl perchlorate, triethylsilyl triflate, triethylsilyldimethylamide, triethylsilylcyanide and the like are suitable.
[0115]
As the base to be used, sodium hydride, potassium hydride, pyridine, imidazole, 2,6-lutidine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like are preferable.
[0116]
As the catalyst used, 4,4-dimethylaminopyridine and 18-crown-6 are preferable.
[0117]
The reaction temperature is −100 ° C. to 150 ° C., preferably −78 ° C. to 80 ° C.
The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 1 minute to 20 hours, preferably 5 minutes to 12 hours.
[0118]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0119]
(19th step) Deprotection
This step is a step of producing compound (20) by deprotecting one of the diol protecting groups of compound (19) in an inert solvent.
[0120]
As the solvent used, alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; dimethylformamide; and liquid ammonia are suitable.
[0121]
As the deprotecting agent used, sodium-liquid ammonia, iodine, and ferric chloride are used, and an electrolysis method can also be performed.
[0122]
The reaction temperature is −100 ° C. to 100 ° C., preferably −78 ° C. to 50 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent, and the type of solvent used, it is generally 10 minutes to 20 hours, preferably 20 minutes to 10 hours.
[0123]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0124]
(20th step) protection
This step is a step for producing a compound (21) by simultaneously protecting adjacent hydroxyl groups of the compound (20) in an inert solvent.
[0125]
As the solvent used, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and pyridine are suitable.
[0126]
As the reagent used, phosgene, diphosgene, triphosgene, carbonium diimidazolide, carbon monoxide-sulfur-triethylamine-cupric chloride and the like are suitable.
[0127]
The reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 10 to 80 ° C.
The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 30 minutes to 200 hours, and preferably 1 to 100 hours.
[0128]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0129]
(Step 21) Acetylation
This step is a step of producing compound (22) by acetylating the hydroxyl group of compound (21) in an inert solvent.
[0130]
As the solvent used, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and pyridine are suitable.
[0131]
As the acetylating agent used, acetic anhydride, acetyl halide (especially chloride), pentafluorophenyl acetate, acetic acid, acetylimidazole, acetic acid = 2,2,2-trifluoroethyl and the like are suitable.
[0132]
As the reagent to be used, triethylamine, pyridine, dichloroplatinum ethyl, sulfuric acid, trifluoroborane-diethyl ether complex, trimethylsilyl chloride, 4,4-dimethylaminopyridine and the like are preferable.
[0133]
The reaction temperature is −20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent, and the type of solvent used, it is usually 10 minutes to 200 hours, preferably 30 minutes to 100 hours.
[0134]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0135]
(Step 22) Deprotection
This step is a step for producing the compound (23) by removing the diol protecting group of the compound (22) in an inert solvent.
[0136]
Solvents used include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Acetonitrile; acetone; water and a mixed solution thereof are preferred.
[0137]
Examples of protecting group removal agents include hydrochloric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, cation exchange resin, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, iron trichloride-silicon dioxide, pyridinium p-toluenesulfonate; trichloroborane, Bromine, dichloropalladium-diacetonitrile and the like are preferred.
[0138]
The reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
While the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, it is usually 1 minute to 36 hours, preferably 2 minutes to 24 hours.
[0139]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0140]
(Step 23) Protection of alcohol
This step is a step for producing the compound (24) by protecting the hydroxyl group of the compound (23) in an inert solvent.
[0141]
In addition, this process can be performed like the 18th process.
[0142]
(24th step) oxidation
This step is a step of producing compound (1a) by reacting compound (24) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0143]
In addition, this process can be performed like the 6th process.
[0144]
(Method B)
(Step 25) Reduction of ketone
This step is a step for producing a compound (26) by reacting a known compound (25) with a reducing agent in an inert solvent.
[0145]
In addition, this process can be performed like the 3rd process.
[0146]
(Step 26) Acetalization
This step is a step for producing a compound (27) by reacting an acetalizing agent with the compound (26) in the presence of an acid in an inert solvent.
[0147]
In addition, this process can be performed like the 4th process.
[0148]
(Step 27) Deprotection
This step is a step of producing compound (28) by reacting compound (27) with an acetalizing agent in the presence of an acid in an inert solvent.
[0149]
This step can be performed in the same manner as the fifth step.
[0150]
(Step 28) Oxidation
This step is a step of producing compound (29) by reacting compound (28) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0151]
In addition, this process can be performed like the 6th process.
[0152]
(Step 29) Allylation
This step is a step of producing compound (30) by reacting compound (29) with an allylating agent in the presence of a Lewis acid in an inert solvent.
[0153]
In addition, this process can be performed like the 7th process.
[0154]
(30th step) Oxidation (production of methyl ketone)
This step is a step of producing compound (31) by reacting compound (30) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0155]
In addition, this process can be performed like the 8th process.
[0156]
(Step 31) Deprotection
This step is a step for producing a compound (32) by deprotecting one of the hydroxyl-protecting groups Bn of the compound (31) in an inert solvent.
[0157]
In addition, this process can be performed like the 11th process.
[0158]
(Step 32) Protection of diol
This step is a step for producing a compound (33) by simultaneously protecting adjacent hydroxyl groups of the compound (32) in an inert solvent.
[0159]
In addition, this process can be performed like the 12th process.
[0160]
(Step 33) Deprotection
This step is a step of producing the compound (34) by deprotecting the hydroxyl-protecting group TBS of the compound (33) in an inert solvent.
[0161]
In addition, this process can be performed like the 13th process.
[0162]
(Step 34) Oxidation
This step is a step of producing a compound (35) by reacting the compound (34) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0163]
In addition, this process can be performed like the 14th process.
[0164]
(Step 35) Methylation
This step is a step of producing compound (36) by reacting compound (35) with a methylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
[0165]
In addition, this process can be performed like the 15th process.
[0166]
(Step 36) Aldol condensation
This step is a step of producing compound (37) by intramolecular aldol condensation of compound (36) in the presence of a base in an inert solvent.
[0167]
In addition, this process can be performed like the 16th process.
[0168]
(Step 37) Reduction of ketone
This step is a step of producing compound (38) by reacting compound (37) with a reducing agent in an inert solvent.
[0169]
In addition, this process can be performed like the 3rd process.
[0170]
(Step 38) Protection of alcohol
This step is a step for producing the compound (38) by protecting the hydroxyl group of the compound (37) in an inert solvent.
[0171]
In addition, this process can be performed like the 18th process.
[0172]
(Step 39) Deprotection
This step is a step of producing compound (40) by deprotecting one of the diol protecting groups of compound (39) in an inert solvent.
[0173]
This step can be performed in the same manner as the nineteenth step.
[0174]
(40th step) Protection
This step is a step for producing a compound (41) by simultaneously protecting adjacent hydroxyl groups of the compound (40) in an inert solvent.
[0175]
In addition, this process can be performed like the 20th process.
[0176]
(Step 41) Acetylation
This step is a step of producing the compound (42) by acetylating the hydroxyl group of the compound (41) in an inert solvent.
[0177]
In addition, this process can be performed like the 21st process.
[0178]
(Step 42) Deprotection
This step is a step for producing the compound (43) by removing the diol protecting group of the compound (42) in an inert solvent.
[0179]
In addition, this process can be performed like the 22nd process.
[0180]
(Step 43) oxidation
This step is a step of producing a compound (44) by reacting the compound (43) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0181]
In addition, this process can be performed like the 6th process.
[0182]
(Step 44) Methylation
This step is a step of producing compound (45) by reacting compound (44) with a methylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
[0183]
In addition, this process can be performed like the 2nd process.
[0184]
(Step 45) Reduction of ketone
This step is a step for producing a compound (1c) by reacting a compound (45) with a reducing agent in an inert solvent.
[0185]
In addition, this process can be performed like the 3rd process.
[0186]
(Method C)
(Step 46) Methylation
This step is a step for producing a compound (47) by reacting a known compound (46) with a methylating agent in an inert solvent in the presence of a base.
[0187]
In addition, this process can be performed like the 15th process.
[0188]
(Step 47) Aldol condensation
This step is a step of producing compound (48) by intramolecular aldol condensation of compound (47) in the presence of a base in an inert solvent.
[0189]
In addition, this process can be performed like the 16th process.
[0190]
(Step 48) Reduction of ketone
This step is a step of producing compound (49) by reacting compound (48) with a reducing agent in an inert solvent.
[0191]
In addition, this process can be performed like the 3rd process.
[0192]
(Step 49) Protection of alcohol
This step is a step for producing the compound (50) by protecting the hydroxyl group of the compound (49) in an inert solvent.
[0193]
As the solvent to be used, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and pyridine are preferable.
[0194]
As the reagent to be used, imidazole, poly (vinylpyridine), triethylamine, and dibutyltin oxide are preferable.
[0195]
As the silylating agent to be used, t-butyldiphenylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl triflate and the like are suitable.
[0196]
As the catalyst used, dimethylaminopyridine, hexamethylphosphorus triamide and the like are suitable.
[0197]
The reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 1 to 60 hours, preferably 2 to 20 hours.
[0198]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0199]
(Step 50) Deprotection
This step is a step of producing the compound (51) by deprotecting the hydroxyl-protecting group MOM of the compound (50) in the presence of an acid in an inert solvent.
[0200]
As the solvent to be used, alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol; ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; 2-butanone is preferable. .
[0201]
As the acid used, hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, pyridinium = p-toluenesulfonic acid; trifluoroborane-diethyl ether complex, trimethylsilyl bromide, dimethylboron bromide, trityltetrafluoroborate and the like are preferable.
[0202]
The reaction temperature is -100 ° C to 200 ° C, preferably -80 ° C to 100 ° C.
The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 15 hours.
[0203]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0204]
(Step 51) Oxidation of alcohol
This step is a step of producing compound (52) by reacting compound (51) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0205]
In addition, this process can be performed like the 1st process.
[0206]
(Step 52) Conjugate addition to methylone and methylation
This step is a step of producing compound (53) by reacting compound (52) with a methylating agent and compound (52a) in an inert solvent.
[0207]
As the solvent to be used, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and hexamethylphosphoramide are preferable.
[0208]
As the methylating agent used, methyl iodide, dimethyl sulfate, methyl halide (particularly bromide) and the like are suitable.
[0209]
The catalyst used is preferably a copper salt such as copper iodide or copper bromide.
[0210]
In compound (52a), M1 Is lithium, magnesium halide (especially bromide), zinc halide (especially chloride), copper, M2 Is lithium, sodium, potassium, magnesium halide (especially bromide).
[0211]
The reaction temperature is -100 ° C to 100 ° C, preferably -80 ° C to 40 ° C.
The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 15 hours.
[0212]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0213]
(Step 53) Oxidation of alcohol
This step is a step for producing a compound (54) by reacting the compound (53) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0214]
In addition, this process can be performed like the 1st process.
[0215]
(Step 54) Aldol condensation
This step is a step for producing compound (55) by intramolecular aldol condensation of compound (54) in the presence of a base in an inert solvent.
[0216]
In addition, this process can be performed like the 16th process.
[0217]
(Steps 55 and 56)
This step is a step of producing the compound (56) by deprotecting the hydroxyl-protecting group TBDPS of the compound (55) in an inert solvent and protecting the hydroxyl group of the resulting compound.
[0218]
This step can be performed in the same manner as the 13th and 18th steps.
[0219]
(Steps 57, 58 and 59)
In this step, one of the protecting groups Bn of the hydroxyl group of the compound (56) is deprotected in an inert solvent to simultaneously protect the adjacent hydroxyl group of the resulting compound, and the hydroxyl group of the resulting compound is further acetylated. In this step, compound (1a) is produced.
[0220]
In addition, this process can be performed like the 11th, 20th, and 21st processes.
[0221]
(60th step)
This step is a step for producing compound (1b) by reacting compound (1a) with a base in an inert solvent.
[0222]
As the solvent to be used, alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; water and a mixed solvent thereof are suitable.
[0223]
As the base used, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are suitable.
The reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
[0224]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0225]
(Method D)
(Step 61)
This step is a step of producing compound (65) by reacting compound (64) with a methylating agent and compound (52a) in an inert solvent.
[0226]
In addition, this process can be performed like the 52nd process.
[0227]
(Step 62)
This step is a step of producing compound (66) by reacting compound (65) with an oxidizing agent in an inert solvent.
[0228]
In addition, this process can be performed like the 1st process.
[0229]
(Step 63) (54)
This step is a step for producing compound (25) by intramolecular aldol condensation of compound (66) in the presence of a base in an inert solvent.
[0230]
In addition, this process can be performed like the 16th process.
[0231]
(E method)
(64th step)
This step is a step for producing the compound (68) by protecting the hydroxyl group of the known compound (67) in the presence of a base in an inert solvent.
[0232]
In addition, although this process is achieved by performing 23rd process, it is suitable to use a pyridine as a solvent and a base.
[0233]
(Step 65)
This step is a step of producing compound (69) by protecting the hydroxyl group of compound (68) in the presence of a base in an inert solvent.
[0234]
In addition, although this process is achieved by performing 21st process, it is suitable to use a pyridine as a solvent and a base.
[0235]
(Step 66)
This step is a step for producing compound (70) by protecting the hydroxyl group of compound (69) in the presence of a base in an inert solvent.
[0236]
In addition, although this process can be performed like the 23rd process, it is suitable to use dimethylformamide as a solvent and to use imidazole as a base.
[0237]
(Step 67)
This step is a step for producing the compound (71) by removing the benzoyl group of the compound (70) in an inert solvent using a reducing agent, and simultaneously protecting adjacent hydroxyl groups.
[0238]
Tetrahydrofuran is suitable as the solvent used in the previous step.
[0239]
As the reducing agent used in the preceding step, bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride = sodium is suitable.
[0240]
The reaction temperature is usually −20 ° C. to 20 ° C., and the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 5 minutes to 24 hours. Is 30 minutes to 5 hours.
[0241]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, the remaining reducing agent is decomposed, and if insolubles are present, they are removed by filtration, then an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate is added, washed with water, etc., and then the target compound is contained. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0242]
The latter process can be performed in the same manner as the twentieth process.
[0243]
(Step 68)
This step is a step of producing the compound (72) by opening the oxetane structure of the compound (71) using a Lewis acid in an inert solvent.
[0244]
As the solvent used, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride are suitable.
As the Lewis acid used, titanium tetrachloride is preferred.
[0245]
The reaction temperature is usually −20 ° C. to 20 ° C., and the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 5 minutes to 24 hours. Is 30 minutes to 5 hours.
[0246]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate, washing with water, etc., separating the organic layer containing the target compound, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0247]
(Step 69)
This step is a step of producing a compound (73) by thiocarbonate-forming the adjacent hydroxyl group of the compound (72) in an inert solvent.
[0248]
As the solvent to be used, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are preferable.
[0249]
A preferred thiocarbonate reagent is thiocarbonyldiimidazole.
[0250]
The reaction temperature is usually 50 ° C. to 100 ° C., and the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
[0251]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate, washing with water, etc., separating the organic layer containing the target compound, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0252]
(Step 70)
This step is a step of producing compound (74) from compound (73) by heating in trimethyl phosphite.
[0253]
The reaction temperature is usually 50 ° C. to 100 ° C., and the reaction time mainly varies depending on the reaction temperature, the raw material compound, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
[0254]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, trimethyl phosphite is distilled off under reduced pressure, an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate is added, washed with water, and the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc. It is obtained by distilling off the solvent.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0255]
(Step 71)
In this step, compound (74) is deacetoxylated using tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -methylene chloride, tributylphosphine, triethylamine and formic acid in an inert solvent to produce compound (1a). It is a process.
[0256]
As the solvent used, ethers such as tetrahydrofuran are suitable.
[0257]
The reaction temperature is usually 50 ° C. to 100 ° C., and the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the reaction reagent or the type of solvent used, but is usually 5 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes. ~ 3 hours.
[0258]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, under ice-cooling, saturated aqueous sodium bicarbonate is added, an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate is added, washed with water, etc., the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc. It is obtained by distilling off the solvent.
If necessary, the obtained target compound is separated by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, the method described in the first step above. Can be purified.
[0259]
Furthermore, the protecting group of the obtained compounds (1a), (1b) and (1c) is removed by a conventional method, and the compound of the present invention can be produced by reprotecting with a desired protecting group.
By using the compound of the present invention as a starting material, taxol can be produced efficiently, for example, by the method described below.
[0260]
Embedded image
[0261]
In the process table, TES represents a triethylsilyl group, Ac represents an acetyl group, Bz represents a benzoyl group, and Ph represents a phenyl group.
[0262]
(Process A)
Compound (1a) is reacted with copper bromide at −50 to −10 ° C. in the presence of t-butyl perbenzoate in acetonitrile to produce compound (57).
[0263]
(Step B)
The compound (57) obtained in A is reacted with copper bromide in acetonitrile at 40 to 60 ° C. to produce the compound (58).
[0264]
(Process C)
The compound (58) obtained in B is reacted with osmium tetroxide in tetrahydrofuran in the presence of pyridine at 20 to 40 ° C. to produce the compound (59).
[0265]
(Step D)
The compound (59) obtained in C was reacted with DBU (1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene) in toluene in the presence of pyridine at 20 to 40 ° C., Compound (60) is produced.
[0266]
(Process E)
The compound (60) obtained in D is reacted with acetic anhydride in the presence of dimethylaminopyridine in pyridine at room temperature to produce the compound (61).
[0267]
(Process F)
The compound (61) obtained in E is reacted with phenyllithium in tetrahydrofuran at −78 to 30 ° C. to produce the compound (62).
[0268]
(Step G)
The compound (62) obtained in F is reacted with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at room temperature to isolate the resulting compound, and triethylsilyl chloride in dimethylformamide in the presence of imidazole at room temperature. Reaction is carried out to produce compound (63).
[0269]
(Process H)
The compound (63) obtained in G was reacted with PhCH (NHBz) CH (OH) COOH (Ph is a phenyl group, Bz is a benzoyl group) in tetrahydrofuran in the presence of carbonyldiimidazole at room temperature. The resulting compound can be isolated and reacted with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at room temperature to produce taxol.
[0270]
Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples.
[0271]
[Example 1]
1)
[0272]
Embedded image
[0273]
1-1) 10-deacetylbaccatin III (10-deacetylbaccatin III) (100 mg, 0.184 mmol) was dissolved in 8.3 ml of pyridine and cooled to 0 ° C. Triethylsilyl chloride (hereinafter, TESCl) (0.616 ml, 3.672 mmol, 20 eq) was added thereto. Thereafter, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 29 hours, and then 70 ml of diethyl ether was added. The extract was washed 7 times with aqueous copper sulfate and once with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by PTLC (preparative TLC, n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) gave 118 mg (98% yield) of the target compound.
[0274]
1-2) The compound (402 mg, 0.610 mmol) obtained in 1-1) above was dissolved in 7 ml of pyridine and cooled to −15 ° C. (ice bath). Acetyl chloride (0.4 ml, 4.9 mmol) was added thereto. After standing at −10 ° C. for 3 days, 200 ml of diethyl ether was added. The extract was washed once with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, three times with an aqueous copper sulfite solution and once with a saturated saline solution, and then dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purified on a silica gel column (chloroform: methanol = 100: 2 to 100: 4), 92 mg of raw material (23% recovery) and 323 mg of compound 2 (76%, yield after recovery of raw material 98%) as white crystals Obtained.
[0275]
mp 232-234 ° C. (dec)
1H-NMR δ (ppm) (CDClThree/ TMS)
8.09 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.46 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 6.9Hz), 4.96 (1H, dd, J = 9.6,1.7Hz), 4.82 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 10.6,6.6Hz), 4.30 (1H, A of AB, d, J = 8.3Hz), 4.14 (1H, B of AB, d, J = 8.3Hz), 3.88 (1H, d, J = 6.9Hz), 2.53 (1H, ddd, J = 14.2,9.6,6.6Hz), 2.39 (1H, d, J = 5.0Hz), 2.28 (3H, s), 2.35-2.22 (2H, m), 2.18 (6H, s), 1.87 (1H, ddd, J = 14.2,10.6,1.7Hz) , 1.68 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.92 (9H, t, J = 7.8Hz), 0.58 (6H, q, J = 7.8Hz)
13C-NMR
202.8, 171.1, 169.8, 167.5, 144.6, 134.0, 133.0, 130.5, 129.8, 129.0, 84.6, 81.2, 79.1, 76.9, 76.2, 75.1, 72.8, 68.2, 59.0, 47.7, 43.2, 38.7, 37.6, 27.2, 23.1, 21.4, 20.5, 15.4, 10.4, 7.2, 5.7
IR
3469, 2948, 2877, 1744, 1722, 1704, 1236
OR
[Α]D 29= -52.0 (C = 0.39, methanol)
2)
[0276]
Embedded image
[0277]
Compound 2 (1855 mg, 2.646 mmol) and imidazole (901 mg, 13.231 mmol, 5.0 eq) were added to 2 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. TESCl (2.22 ml, 13.231 mmol, 5.0 eq) was added thereto. The mixture was then warmed to room temperature, stirred for 3 hours, and then added to 300 ml of ethyl acetate. The extract was washed once with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, three times with water and once with saturated brine, and then dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave 1834 mg of compound 3 as white crystals (85%).
mp 199-201 ° C
1H-NMR
8.11 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.47 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 6.9Hz), 4.96 (1H, dd, J = 9.6,2.0Hz), 4.92 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 10.6,6.6Hz), 4.29 (1H, A of AB, d, J = 8.3Hz), 4.14 (1H, B of AB, d, J = 8.3Hz), 3.82 (1H, d, J = 6.9Hz), 2.51 (1H, ddd, J = 14.2,9.6,6.6Hz), 2.29 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.12 (3H, d, J = 1Hz), 2.26-2.03 (2H, m), 1.86 (1H, ddd, J = 14.2,10.6,2.0Hz), 1.67 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.02 (9H, t, J = 7.9Hz), 0.93 (9H, t, J = 7.9Hz), 0.67 (6H, q , J = 7.9Hz), 0.61 (6H, q, J = 7.9Hz)
13C-NMR
202.3, 169.9, 169.2, 167.0, 145.4, 133.5, 131.5, 130.0, 129.4, 128.5,84.1, 80.6, 79.4, 76.4, 75.7, 75.2, 72.1, 68.4, 58.2, 46.8, 42.9, 39.8, 37.1, 26.4, 22.3, 21.2, 20.9, 14.8, 10.0, 6.9, 6.7, 5.2, 4.8
IR
3474,2958,2877,1744,1724,1369,1268,1238
OR
[Α]D 29= -84.4 (C = 1.476, benzene)
3)
[0278]
Embedded image
[0279]
3-1)
Compound 3 (165.6 mg, 0.203 mmol) was dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. Red-Al (3.4 M toluene solution, 63 mg, 0.406 mmol, 2 eq) was added and stirred for 15 minutes, then the same volume of sodium tartrate = potassium water was added, and the mixture was immediately warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The mixture was extracted with diethyl ether, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by PTLC (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) yielded 154 mg of the target compound (quantitative).
[0280]
3-2) The diol (176.7 mg, 0.249 mmol) obtained in the above 3-1) and pyridine (117.9 mg, 6 eq) were dissolved in 4.4 ml of methylene chloride and cooled to -78 ° C. Thereafter, 1.2 ml of a solution of triphosgene (221.2 mg, 3 eq) in methylene chloride was added. Thereafter, the temperature was raised to 0 ° C., stirred for 10 minutes, cooled again to −78 ° C., and the reaction was stopped with 10 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution. After extraction with methylene chloride and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave 159.0 mg (87%) of compound 4 as white crystals.
[0281]
mp 254-256
1H-NMR
6.43 (1H, s), 5.00 (1H, m), 4.97 (1H, dd, J = 9.2,1.3Hz), 4.62 (1H, A of AB, d, J = 8.9Hz), 4.49 (1H, d, J = 5.9Hz), 4.46 (1H, B of AB, d, J = 8.9Hz), 4.43 (1H, dd, J = 9.4,6.9Hz), 3.42 (1H, d, J = 5.9Hz), 2.57 ( 1H, ddd, J = 14.5,9.2,6.9Hz), 2.40 (1H, dd, J = 15.3,9.1Hz), 2.17 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.11 (3H, d, J = 1Hz), 2.10 (1H, blind), 1.89 (1H, ddd, J = 14.5,9.4,1.3Hz), 1.73 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.01 (9H , t, J = 7.9Hz), 0.91 (9H, t, J = 7.9Hz), 0.67 (6H, q, J = 7.9Hz), 0.60 (6H, q, J = 7.9Hz)
13C-NMR
202.5, 170.0, 169.0, 153.1, 148.6, 129.5, 90.5, 84.1, 81.6, 79.4, 76.3, 71.4, 67.5, 59.9, 43.7, 41.2, 37.8, 37.0, 25.3, 22.3, 20.9, 20.8, 15.5, 10.0, 6.9, 6.7, 5.1, 4.7
IR (KBr)
2962,2879,1814,1737,1726,1369,1238
OR
[Α]D 29= -46.4 (C = 0.866, benzene)
4)
[0282]
Embedded image
[0283]
Compound 4 (84.9 mg, 0.115 mmol) was dissolved in 6 ml of methylene chloride and cooled to 0 ° C. Thereto, a 0.5 mol / l methylene chloride solution (0.25 ml, 1.075 eq) of titanium tetrachloride was slowly added dropwise over 2 minutes. After stirring for 1 hour after completion of dropping, the reaction was stopped by adding 2 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography yielded 73.1 mg (84.0%) of compound 5 and 15.0 mg (17.2%) of compound 6.
1H-NMR (CDClThree) Δ (ppm, Hz) Compound 5
6.55 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H, J = 2.6,3.6Hz), 4.99 (dd, 1H, J = 6.6,9.6Hz), 4.29 (d, 1H, J = 4.6Hz), 4.27 (dd , 1H, J = 4.6,11.6Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 4.6,10.9Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 7.3,10.9Hz), 3.46 (d, 1H, J = 4.6Hz) , 3.21 (dd, 1H, J = 6.6, 15.2Hz), 3.20 (s, 1H), 2.64 (bs, 1H), 2.35 (dd, 1H, J = 9.6, 15.2Hz), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (ddd, 1H, J = 3.6,11.6,16.2Hz), 1.90 (ddd, 1H, J = 2.6,4.6,16.2Hz), 1.24 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.87-1.01 (band, 18H, J = 7.6,7.9Hz), 0.49-0.70 (band, 12H, J = 7.6,7.9Hz)
1H-NMR (CDClThree) Δ (ppm, Hz) Compound 6
6.59 (s, 1H), 4.83 (ddd, 1H, J = 1.0,4.3,9.9Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.9Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 4.6,11.2Hz), 4.36 (d, 1H, J = 11.9Hz), 4.24 (d, 1H, J = 5.0Hz), 3.71 (d, 1H, J = 5.0Hz), 3.70 (br.m, 1H), 3.19 (dd, 1H, J = 4.3,15.2Hz), 3.05 (s, 1H), 2.41 (dd, 1H, J = 9.9,15.2Hz), 2.25 (d, 1H, J = 1.0Hz), 2.17 (s, 3H), 2.15 ( m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 0.87-1.04 (band, 18H, J = 7.9,7.9Hz), 0.51 -0.72 (band, 12H, J = 7.9,7.9Hz)
5)
[0284]
Embedded image
[0285]
Thiocarbonyldiimidazole (137.7 mg, 10 eq) and compound 5 (58.2 mg, 0.077 mmol) were dissolved in 4 ml of toluene and heated to reflux at 130 ° C. for 1 hour, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave Compound 7 at 98% (60.4 mg).
[0286]
1H-NMR (CDClThree) Δ (ppm, Hz)
6.56 (s, 1H), 5.28 (dd, 1H, J = 2.6,3.0Hz), 5.05 (dd, 1H, J = 6.9,9.2Hz), 4.75 (d, 1H, J = 8.9Hz), 4.35 (d , 1H, J = 5.3Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 4.3,11.2Hz), 4.30 (d, 1H, J = 8.9Hz), 3.76 (d, 1H, J = 5.3Hz), 2.80 (dd , 1H, J = 6.9,15.5Hz), 2.50 (d, 1H, J = 9.2,15.5Hz), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (ddd, 1H, J = 3.0,4.3,14.9Hz), 1.87 (ddd, 1H, J = 2.6,11.2,14.9Hz), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.87 -1.05 (band, 18H, J = 7.6,7.9Hz), 0.51-0.74 (band, 12H, J = 7.6,7.9Hz)
6)
[0287]
Embedded image
[0288]
6-1) Compound 6 (39.8 mg. 0.053 mmol) was dissolved in 5.5 ml of methanol and cooled to 0 ° C. A 0.42 mol / l potassium carbonate aqueous solution (1.26 ml, 10 eq) was added dropwise thereto over 2 minutes, followed by stirring for 1 hour. The reaction was stopped with 2 ml of saturated aqueous ammonia chloride, extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave the target compound in 99% (37.1 mg).
[0289]
6-2) The compound (518.7 mg, 0.727 mmol) obtained from thiocarbonylimidazole (258 mg, 2 eq) and 6-1) is dissolved in 25 ml of toluene, heated to reflux at 130 ° C. for 2 hours, and then cooled to room temperature. The product was directly purified by silica gel chromatography to obtain 471.3 mg of the target compound (85%).
[0290]
6-3) The compound obtained in 6-2) (250.0 mg, 0.329 mmol) and dimethylaminopyridine (47 mg, 0.385 mmol, 1.17 eq) were added to 7 ml of triethylamine and cooled to 0 ° C. 2.8 ml of acetic anhydride was added, the temperature was raised to room temperature, stirred for 75 minutes, cooled to 0 ° C., and 7 ml of methanol was added. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 10 minutes, and extracted with diethyl ether. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave 262.5 mg (quantitative) of Compound 7.
[0291]
7)
[0292]
Embedded image
[0293]
Trimethyl phosphite (6.25 ml, 0.016 mmol / l) was added to compound 7 (80.3 mg, 0.101 mmol), and the mixture was heated to reflux at 130 ° C. for 23 hours, and then trimethyl phosphite was distilled off under reduced pressure. . Purification by silica gel chromatography gave 70.4 mg (97%) of compound 8.
[0294]
1H-NMR (CDClThree) Δ (ppm, Hz)
6.55 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 1.3Hz), 5.35 (d, 1H, J = 1.0Hz), 5.35 (dd, 1H, J = 2.6,3.3Hz), 5.09 (ddd, 1H , J = 1.3,6.6,8.9Hz), 4.39 (d, 1H, J = 5.9Hz), 4.34 (dd, 1H, J = 4.6,11.2Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 5.9Hz), 2.45 (dd, 1H, J = 8.9,14.9Hz), 2.28 (d, 3H, J = 1.3Hz), 2.19 (dd, 1H, J = 6.6,14.9Hz), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (dd, 1H, J = 2.6, 4.6, 14.5Hz), 1.75 (dd, 1H, J = 3.3, 11.2, 14.5Hz), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.85-1.00 (band, 18H, J = 7.6,8.2Hz), 0.50-0.69 (band, 12H, J = 7.6,8.2Hz) 8)
[0295]
Embedded image
[0296]
Pd2(Dibenzylideneacetone)Three-CHClThree(53.5 mg, 1.42 eq) was added with 3 ml of a tetrahydrofuran solution of tributylphosphine (75.2 mg, 10.2 eq) in an argon atmosphere and stirred for 10 minutes. To this was added 0.6 ml of a tetrahydrofuran solution of triethylamine (378.1 mg, 102 eq), and the mixture was cooled to 0 ° C. To this was added 0.6 ml of a tetrahydrofuran solution of formic acid (162.3 mg, 96.7 eq), and then 2 ml of a tetrahydrofuran solution of compound 8 (26.3 mg, 0.036 mmol) was added. The mixture was heated and stirred at 75 ° C. for 35 minutes, then cooled to 0 ° C., and the reaction was stopped with 5 ml of saturated sodium bicarbonate water. The mixture was extracted with ether, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave 19.5 mg (85%) of compound 9 as a pale yellow oil.
[0297]
1H-NMR 270 MHz CDClThree
6.54 (1H, s), 5.41 (1H, s), 5.00 (1H, s), 4.80 (1H, ddd, J = 9.4,4.0,1Hz), 4.26 (1H, d, J = 5.3Hz), 4.14 ( 1H, dd, J = 10.9,4.6Hz), 3.26 (1H, d, J = 5.3Hz), 2.56 (1H, dd, J = 15.2,9.4Hz), 2.21 (3H, d, J = 1Hz), 2.17 (3H, s), 2.26-1.89 (4H, m), 1.58 (1H, m), 1.19 (3H, s), 1.14 (6H, s), 0.98 (9H, t, J = 7.9Hz), 0.89 ( (9H, t, J = 7.9Hz)
0.65 (6H, q, J = 7.9Hz), 0.56 (6H, q, J = 7.9Hz)
13C-NMR 67.8M CDClThree
203.71, 169.2, 153.3, 146.4, 140.0, 130.7, 114.5, 110.2, 82.1, 76.5, 73.7, 68.4, 62.6, 48.8, 40.3, 38.0, 36.2, 32.1, 27.5, 20.8, 19.0, 17.9, 11.2, 6.7, 5.2, 4.7
IR neat
2948.63, 2881.13, 1812.76, 1747.19, 1722.12, 1457
OR
[Α]D 27= -89.6 ° (C = 1.086, benzene)
[0298]
[Example 2]
[0299]
Embedded image
[0300]
Compound 9 (5.5 mg, 0.0083 mmol) of Example 1 was dissolved in 0.5 ml of methanol, to which 1.82 mol / l aqueous sodium hydroxide solution (0.15 ml, 30 eq) was added, and stirred for 15 minutes. After cooling to 0 ° C, 0.2N CHThreeThe reaction was stopped by adding 2 ml of aqueous COOH. The mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave 63% (3.1 mg) of compound 1 and 30% (1.6 mg) of compound 10. Compound 10 (6.1 mg, 0.0095 mmol) was dissolved in 0.6 ml of methanol and cooled to 0 ° C. A 2.06 mmol / l aqueous sodium hydroxide solution (0.09 ml, 20 eq) was added thereto, the temperature was raised to room temperature, the mixture was stirred for 25 minutes, cooled to 0 ° C., and 0.2 N CH 2.ThreeThe reaction was stopped by adding 2 ml of COOH aqueous solution. The mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave 54% (3.1 mg) of compound 1 and 1.3 mg (21%) of compound 10.
[0301]
1H-NMR (CDClThree) Δ (ppm, Hz) Compound 10
6.52 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.73 (ddd, 1H, J = 1.0,4.6,9.6Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 4.6,11.2Hz) , 3.73 (t, 1H, J = 6.9Hz), 3.33 (d, 1H, J = 6.9Hz), 3.18 (s, 1H), 2.39 (d, 1H, J = 6.9Hz), 1.91-2.40 (m, 5H), 1.42-1.59 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (d, 3H, J = 1.0Hz), 1.16 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H ), 0.69-1.02 (band, 18H, J = 7.9,7.9Hz), 0.49-0.68 (band, 12H, J = 7.9,7.9Hz)
IR
3532.95, 1745.26, 1714.41
1H-NMR (CDClThree) Δ (ppm, Hz) Compound 1
5.29 (s, 1H), 5.26 (d, 1H, J = 2.3Hz), 5.16 (s, 1H), 4.75 (ddd, 1H, J = 1.3,4.6,9.6Hz), 4.10 (d, 1H, J = 2.3Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 4.9, 10.9Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 6.6, 6.9Hz), 3.40 (d, 1H, J = 6.9Hz), 3.08 (s, 1H) , 2.40 (d, 1H, J = 6.6Hz), 2.27 (dd, 1H, J = 9.6,15.5Hz), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.04 (d, 3H, J = 1.3Hz), 1.89- 2.00 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.86-0.98 (band, 18H, J = 7.9,8.3Hz), 0.46-0.69 (band, (12H, J = 7.6,8.3Hz)
IR
3531.02, 3413.39, 1697.05
[0302]
[Production Example 1]
1)
[0303]
Embedded image
[0304]
1-1) Compound 1 (5.2 mg, 0.0087 mmol) and pyridine (73.9 mg, 107 eq) were dissolved in 0.6 ml of methylene chloride and cooled to -78 ° C. Thereto was added 0.6 ml of a methylene chloride solution of triphosgene (26.0 mg, 10 eq), and the mixture was stirred for 15 minutes, then warmed to -23 ° C and stirred for 10 minutes, cooled again to -78 ° C, and 20 ml of ethyl acetate was added. After diluting, 2 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate was added and stirred for 10 minutes to stop the reaction. Then, the reaction solution was poured into 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate to hydrolyze excess triphosgene. The mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The product was purified by silica gel chromatography to obtain 5.2 mg (96%) of the target compound.
[0305]
1-2) The compound (5.2 mg, 0.0084 mmol) obtained in 1-1) and dimethylaminopyridine (27.7 mg, 27 eq) were dissolved in 0.2 ml of methylene chloride, and acetic anhydride (0. 0105 ml, 13.5 eq) was added and stirred for 30 minutes, and then 1 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate was added to stop the reaction. After extraction with ether and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave compound 9 in 4.9 mg (88%).
[0306]
1H-NMR (CDClThree) Δ (ppm, Hz)
5.43 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J = 2.6Hz), 5.01 (s, 1H), 4.80 (dd, 1H, J = 4.0,9.6Hz), 4.21 (d, 1H, J = 5.3Hz ), 4.10 (d, 1H, J = 2.6Hz), 4.03 (dd, 1H, J = 5.0, 10.9Hz), 3.34 (d, 1H, J = 5.3Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 9.6, 15.5Hz), 2.23 (m, 1H), 2.13 (dd, 1H, J = 4.0Hz, 15.5Hz), 2.11 (s, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m , 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.64-1.01 (band, 18H, J = 7.9,8.6Hz), 0.46-0.61 (band, 12H, J = 7.9,8.6Hz)
IR
1812.76
2)
[0307]
Embedded image
[0308]
Cuprous bromide (113 mg, 0.790 mmol, 20 eq) was dissolved in 6 ml of acetonitrile, tBuOOCOPh (192 mg, 0.790 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 45 minutes, then cooled to −23 ° C. and protected from light. did. A solution of compound 9 (26.2 mg, 0.0395 mmol) in 3 ml of acetonitrile was added thereto and stirred for 12 hours. Cuprous bromide (157 mg, 30 eq) was added thereto, and the mixture was stirred for 1 hour and purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain a mixture of compound 11: compound 12 = 62: 15. 22.6 mg was obtained (77%).
[0309]
Compound 11 (5.3 mg, 0.0078 mmol) and copper bromide (22.7 mg, 20 eq) were heated and stirred in acetonitrile at 55 ° C. for 4.5 hours. Then, it cooled to 0 degreeC and stopped reaction with 7 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution. After extraction with ether and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave 3.4 mg (64%) of compound 12 as a colorless oil, and 1.3 mg (25%) of compound 11 as white crystals.
[0310]
1H-NMR compound 11
6.43 (1H, s), 5.97 (1H, m), 4.90 (1H, br, dd, J = 9.2,5.0Hz), 4.41 (1H, d, J = 5.0Hz), 4.38 (1H, A of AB, d, J = 10.9Hz), 4.17 (1H, B of AB, d, J = 10.9Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.6,6.3Hz), 3.71 (1H, br), 2.82 (1H, dd , J = 15.5,5.0Hz), 2.59 (1H, dd, J = 15.5,9.2Hz), 2.45 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.21 (6H, s), 0.99 (9H, t, J = 7.8Hz), 0.90 (9H, t, J = 7.9Hz), 0.67 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.57 (6H, q, J = 7.9Hz)
13 C-NMR
203.1, 169.1, 152.7, 147.8, 134.3, 130.9, 130.0, 90.5, 82.2, 76.6, 70.6, 68.1, 61.0, 44.3, 41.1, 37.8, 35.5, 33.6, 26.6, 20.8, 19.6, 16.6, 11.0, 6.9, 6.7, 5.1, 4.8
IR (KBr)
2956,2912,2879,1815,1749,1718,1234,1014
OR
[Α]D twenty five= -43.4 (C = 0.648, benzene)
1H-NMR compound 12
6.58 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 1.7Hz), 5.37 (1H, s), 5.01 (1H, br, dd, J = 9.1,6.6Hz), 4.84 (1H, dd, J = 4.3, 2.0Hz), 4.54 (1H, dd, J = 10.6, 4.6Hz), 4.40 (1H, d, J = 5.9Hz), 4.05 (1H, br.d, J = 5.9Hz), 2.51 (1H, dd, J = 15.5,9.1Hz), 2.40 (3H, d, J = 1.0Hz), 2.32 (1H, ddd, J = 14.9,4.6,2.0Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.5,6.6Hz ), 2.18 (3H, s), 2.12 (1H, ddd, J = 14.9,10.6,4.3Hz), 1.24 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.13 (3H, s), 0.97 (9H, t, J = 7.9Hz), 0.90 (9H, t, J = 7.9Hz), 0.67-0.53 (12H, m)
13C-NMR
203.3, 169.2, 153.0, 149.0, 141.0, 128.6, 118.4, 91.0, 82.0, 76.3, 70.0,68.1, 62.4, 55.9, 43.8, 40.8, 40.5, 38.2, 26.2, 20.9, 20.1, 17.0, 11.4, 6.9, 6.7, 5.2, 4.8
IR (neat)
3033,2954,2914,2879,1817,1749,1718
OR
[Α]D 26= -18.7 (C = 1.278, benzene)
3)
[0311]
Embedded image
[0312]
Compound 12 (10.3 mg, 0.0139 mmol) and 0.072 ml of pyridine were dissolved in 2 ml of diethyl ether and cooled to 0 ° C. A solution prepared by dissolving 5 mg of osmium tetroxide in 0.2 ml of tetrahydrofuran was added thereto. After heating at room temperature and stirring for 17 hours, a mixed solution of 530 mg of sodium bisulfite, 0.30 ml of pyridine, 2 ml of tetrahydrofuran and 3 ml of water was added. After stirring for 2 hours, aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by PTLC (hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave 0.4 mg (4%) of raw material 12 and 9.8 mg (92%) of compound 13 as a colorless oil.
[0313]
1H-NMR
6.57 (1H, s), 4.96 (1H, t, J = 3.1Hz), 4.86 (1H, br.dd, J = 9.6,5.0Hz), 4.48 (1H, dd, J = 10.7,4.6Hz), 4.29 (1H, d, J = 4.8Hz), 4.23 (1H, d, J = 11.5Hz), 3.68 (1H, d, J = 4.8Hz), 3.62 (1H, br.d, J = 11.5Hz), 2.92 (1H, dd, J = 15.5,5.0Hz), 2.90 (1H, s), 2.51 (1H, dd, J = 15.5,9.6Hz), 2.48 (1H, br.s), 2.41-2.23 (2H, m ), 2.34 (3H, d, J = 1.0Hz), 2.18 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.00 (9H, t, J = 7.8Hz), 0.91 (9H, t, J = 7.9Hz), 0.68 (6H, q, J = 7.8Hz), 0.57 (6H, q, J = 7.9Hz)
13C-NMR
201.6, 169.1, 153.1, 148.6, 130.6, 90.4, 81.9, 76.0, 74.8, 69.2, 68.3, 62.7, 62.0, 61.3, 46.4, 40.8, 37.3, 36.9, 26.6, 20.8, 19.5, 17.3, 12.9, 6.9, 6.7, 5.0, 4.9
IR (neat)
3489, 3458, 2945, 2908, 2879, 1813, 1749, 1712, 1369, 1234
OR
[Α]D 28= -16.4 (C = 0.568, benzene)
4)
[0314]
Embedded image
[0315]
Compound 13 (2.7 mg, 0.00348 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (15.8 mg, 0.104 mmol, 30 eq) were dissolved in 1.3 ml of toluene. And stirred at 50 ° C. for 1 hour and 45 minutes. After cooling to room temperature, the reaction solution was directly put on a silica pad to remove unnecessary matter near the origin, and further purified by PTLC (hexane: ethyl acetate = 3: 1). As a result, 1.0 mg (42%) of Compound 14 Was obtained as a colorless oil.
[0316]
1H-NMR CDClThree TMS
6.42 (1H, s), 4.81 (1H, dd, J = 9.2,2.1Hz), 4.74 (1H, br.dd, J = 8.9,3.3Hz), 4.56 (1H, A of AB, d, J = 8.4 Hz), 4.51 (1H, B of AB, d, J = 8.4Hz), 4.36 (1H, d, J = 5.0Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.4,7.1Hz), 3.04 (1H, d , J = 5.0Hz), 2.96 (1H, s), 2.70 (1H, dd, J = 15.7,3.3Hz), 2.53 (1H, dd, J = 15.7,8.9Hz), 2.48 (1H, ddd, J = 14.2,9.2,7.1Hz), 2.18 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.98 (1H, ddd, J = 14.2,10.4,2.1Hz), 1.64 (3H, s), 1.20 (3H, s ), 1.14 (3H, s), 1.01 (9H, t, J = 7.8Hz), 0.90 (7H, t, J = 7.9Hz), 0.72 (6H, q, J = 7.8Hz), 0.57 (6H, q , J = 7.9Hz)
13C-NMR
202.3, 169.2, 153.1, 145.7, 132.8, 89.7, 87.5, 80.5, 78.7, 76.7, 73.8, 71.9, 68.9, 60.6, 48.8, 40.5, 37.9, 35.8, 28.1, 20.8, 18.8, 17.7, 9.8,6.8, 6.7, 5.1, 4.7
IR (neat)
3462,2935,2881,1811,1747,1718,1232
OR
[Α]D 29= -65.7 (C = 0.733, benzene)
5)
[0317]
Embedded image
[0318]
Compound 14 (1.4 mg, 0.0020 mmol) and dimethylaminopyridine (3.6 mg, 15 eq) were dissolved in 0.1 ml of pyridine, acetic anhydride (0.037 ml, 200 eq) was added thereto, and the mixture was stirred for 13 hours. Thereafter, the reaction was stopped with 1 ml of saturated sodium bicarbonate water. Extraction with ether was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave compound 4 in 91% (1.3 mg).
[0319]
6)
[0320]
Embedded image
[0321]
Compound 4 (12.7 mg, 0.0172 mmol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C. Phenyl lithium (0.288 ml of a 1.8 M cyclohexane + diethyl ether solution, 0.518 mmol, 30 eq) was added dropwise over 1 hour. After stirring for 15 minutes, 5 ml of aqueous ammonium chloride was added, and the temperature was immediately raised to room temperature. The mixture was extracted with diethyl ether, the organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by PTLC (hexane: ethyl acetate = 2: 1) gave 13.1 mg of compound 3 (94%).
[0322]
7)
[0323]
Embedded image
[0324]
Compound 3 (22 mg, 0.027 mmol) was dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. Tetrabutylammonium fluoride (1.0 M tetrahydrofuran solution, 0.27 ml, 10 eq) was added thereto, and then the temperature was raised to room temperature. After stirring for 25 minutes, 2 ml of ethyl acetate was added and cooled to 0 ° C. 2 ml of sodium hydrogen carbonate water was added thereto, followed by extraction four times with chloroform. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by PTLC (chloroform: methanol = 20: 1) gave 13 mg of the target compound (81%).
[0325]
8) The compound obtained in 7) above (15.7 mg, 0.0268 mmol) was dissolved in 1.3 ml of pyridine and cooled to 0 ° C. TESCl (121 mg, 30 eq) was added thereto, and the temperature was raised to room temperature. After stirring for 30 hours, 20 ml of diethyl ether was added, washed with water, aqueous copper sulfate and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by PTLC (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 15.7 mg of Compound 2 (87%).
[0326]
(Reference Example 1)
3-tert-butyldimethylsilyloxy-2,6-dibenzyloxy-4,4-dimethyl-5-p-methoxybenzyloxy-7- [1- [3- (2-hydroxy)]-propyl] -ethenyl -Cyclooctanone
[0327]
Embedded image
[0328]
Cuprous cyanide (48.7 mg, 3.125 eq) was cooled to −78 ° C. and then added to an ether bromide solution (4 ml) of alkyl bromide (159.0 mg, 6 eq) at −78 ° C. with 1.6 M tert- Butyl lithium (1.5 ml, 15 eq) was added dropwise, and alkyl lithium prepared separately was added dropwise using a cannula and washed with 4 ml of ether. The temperature was raised to 0 ° C. and the mixture was stirred for 20 minutes, then cooled again to −78 ° C., an ether (4 ml) solution of Compound 1 (104.3 mg, 0.159 mmol) was added dropwise, the temperature was raised to −23 ° C., and the mixture was stirred for 2 hours. . Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, extracted with ether, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave compound 2 in 85% (101.0 mg) yield.
[0329]
1H-NMR δ (ppm);
0.03 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.02-1.37 (7H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 2.00-2.27 (3H, m), 2.78 ( 1H, m), 3.36 (1H, s), 3.59-3.81 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.23-4.67 (6H, m), 4.86 (1H, s), 4.94 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J = 8.91Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.58Hz), 7.26-7.33 (10H, m).
(Reference Example 2)
[0330]
Embedded image
[0331]
Under an argon atmosphere, 8 mg of powdery molecular sieves 4A was added to a 30 ml, 2-diameter flask and dried under heat under reduced pressure. Then, 4-methylmorpholine N-oxide (10.2 mg, 0.088 mmol) was added, and the pressure was reduced. It was dried for about 1 hour. To this was added 1 ml of a methylene chloride solution of ketoalcohol 1 (31.0 mg, 0.044 mmol), cooled to 0 ° C., stirred for about 30 minutes, and then tetra-n-propylammonium perruthenate (3.06 mg, 0.0088 mmol) of methylene chloride was slowly added, the internal temperature was kept at 0 ° C., and the mixture was further stirred for 30 minutes. Subsequently, 1 ml of acetonitrile was added, and the mixture was stirred for 15 minutes, filtered through a glass filter packed with silica gel and celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography. Obtained in 8 mg, 77% yield.
[0332]
1H-NMR δ (ppm);
0.06 (6H, s), 0.77 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.91 (9H, s), 2.12-2.48 (4H, m), 2.52 (1H, t), 3.64 (2H, b s), 3.80 (3H, s), 4.23-4.66 (10H, m), 4.25 (1H, s), 4.93 (1H, s), 6.82 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.27-7.33 (10H, m), 9.48 (1H, s). (Reference Example 3)
[0333]
Embedded image
[0334]
Under an argon atmosphere, a methanol solution (10 ml) of ketoaldehyde 2 (98.8 mg, 0.138 mmol) was added to a two-diameter flask, and 1 ml of sodium methoxide (28 wt% methanol solution) was added thereto. After stirring for 6 hours, the reaction was quenched with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate, and then the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain Compound 3 (78.5 mg, 80% yield).
[0335]
1H-NMR δ (ppm);
0.00 (6H, s), 0.79 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.96 (3H, s), 2.09-3.64 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.26-4.67 (10H, m), 4.73 (1H, s), 4.98 (1H, s), 6.78 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.30 (10H, s).
[0336]
【The invention's effect】
By passing through the intermediate of the present invention, taxol having excellent antitumor activity can be produced more efficiently than the conventional method.
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