JP3249847B2 - Method for producing Z-cyclohexylideneacetic acid derivative - Google Patents

Method for producing Z-cyclohexylideneacetic acid derivative

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JP3249847B2
JP3249847B2 JP23617792A JP23617792A JP3249847B2 JP 3249847 B2 JP3249847 B2 JP 3249847B2 JP 23617792 A JP23617792 A JP 23617792A JP 23617792 A JP23617792 A JP 23617792A JP 3249847 B2 JP3249847 B2 JP 3249847B2
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Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は新規なZ−シクロヘキシ
リデン酢酸誘導体の製造方法に関する。本発明により製
造されるZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体は、慢性腎
不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などの
カルシウム代謝の欠陥症の治療に有効とされている1α
−ヒドロキシビタミン 3 、1α,25−ジヒドロキシ
ビタミン 3 、1α−ヒドロキシビタミン 2 、24−エ
ピ−1α,25−ジヒドロキシビタミン 2 、2β−
(3−ヒドロキシプロポキシ)−1α,25−ジヒドロ
キシビタミン 3 などの1α−ヒドロキシビタミンD誘
導体、および乾癬等の皮膚疾患、骨髄性白血病などの細
胞分化機能に異常をきたした疾患の治療に効果が期待さ
れている1α,24−ジヒドロキシビタミン 3 、22
−オキサ−1α,25−ジヒドロキシビタミン 3 、2
2−デヒドロ−26,27−シクロ−1α,24−ジヒ
ドロキシビタミン 3 などの1α−ヒドロキシビタミン
D誘導体の合成中間体として有用である。
The present invention relates to a process for producing a novel Z-cyclohexylideneacetic acid derivative. The Z-cyclohexylideneacetic acid derivative produced according to the present invention is effective for treating calcium metabolic deficiencies such as chronic renal failure, hypoparathyroidism, osteomalacia and osteoporosis.
- hydroxyvitamin D 3, 1α, 25- dihydroxyvitamin D 3, 1.alpha.-hydroxy vitamin D 2, 24- epi 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D 2, 2.beta.
1-α-hydroxyvitamin D derivatives such as (3-hydroxypropoxy) -1α, 25-dihydroxyvitamin D 3 , and are effective in treating skin diseases such as psoriasis and diseases in which the cell differentiation function is abnormal such as myeloid leukemia. Expected 1α, 24-dihydroxyvitamin D 3 , 22
-Oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D 3 , 2
It is useful as an intermediate for synthesizing 1α-hydroxyvitamin D derivatives such as 2-dehydro26,27-cyclo-1α, 24-dihydroxyvitamin D 3 .

【0002】[0002]

【従来の技術】近年、ビタミンD研究の進展に伴い、上
記の1α−ヒドロキシビタミンD誘導体をはじめ、数多
くの1α−ヒドロキシビタミンD誘導体が医薬品として
開発されてきているが、これら1α−ヒドロキシビタミ
ンD誘導体の製造だけでなく、それらを医薬品として開
発する上で必要となる代謝物、分解物または標識化合物
を合成するためにはコンバージェントな合成法が有用で
ある。
2. Description of the Related Art In recent years, a number of 1α-hydroxyvitamin D derivatives, including the above 1α-hydroxyvitamin D derivatives, have been developed as pharmaceuticals with the progress of vitamin D research. Convergent synthetic methods are useful not only for producing derivatives but also for synthesizing metabolites, degradation products or labeled compounds required for developing them as pharmaceuticals.

【0003】1α−ヒドロキシビタミンD誘導体のA環
相当化合物を合成し、CD環相当化合物と結合させるコ
ンバージェントな1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の
合成法において、そのA環相当化合物として、Z−シク
ロヘキシリデン酢酸誘導体より得られるZ−シクロヘキ
シリデンエチルジフェニルホスフィンオキシドを用いる
方法が知られている。例えば、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemist
ry)、第51巻、第3098頁(1986年)には、
(S)−(+)−カルボンを原料として使用し、E−お
よびZ−(2−メチレン−3,5−ジヒドロキシシクロ
ヘキシリデン)酢酸エチルを経てZ−(2−メチレン−
3,5−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シク
ロヘキシリデン)エチルジフェニルホスフィンオキシド
を合成する方法(以下、これを従来法(1)と称す。)
が報告されており、またテトラヘドロン・レターズ(Te
trahedron Letters)、第31巻、第1577頁(19
90年)には、シクロヘキセンジカルボン酸エステルを
原料として使用し、6,8−ジ(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)−3,4,4a,5,6,7,8,8a
−オクタヒドロベンゾ−2−ピラン−1H−3−オンを
経てZ−(2−メチレン−3,5−ジ(tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ)シクロヘキシリデン)酢酸メチル
を合成する方法(以下、これを従来法(2)と称す。)
が報告されている。
[0003] In a method for synthesizing a convergent 1α-hydroxyvitamin D derivative in which a compound corresponding to the A ring of a 1α-hydroxyvitamin D derivative is synthesized and bonded to a compound corresponding to a CD ring, Z-cyclohexylide is used as the compound corresponding to the A ring. A method using Z-cyclohexylideneethyldiphenylphosphine oxide obtained from a denacetic acid derivative is known. For example, Journal of Organic Chemistry
ry), Vol. 51, p. 3098 (1986)
(S)-(+)-Carvone was used as a raw material, and Z- (2-methylene-) was added via E- and ethyl Z- (2-methylene-3,5-dihydroxycyclohexylidene) acetate.
A method for synthesizing 3,5-di (tert-butyldimethylsilyloxy) cyclohexylidene) ethyldiphenylphosphine oxide (hereinafter referred to as conventional method (1))
Has been reported and Tetrahedron Letters (Te
trahedron Letters), vol. 31, p. 1577 (19
1990), using cyclohexene dicarboxylic acid ester as a raw material, and using 6,8-di (tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,4a, 5,6,7,8,8a
A method for synthesizing methyl Z- (2-methylene-3,5-di (tert-butyldimethylsilyloxy) cyclohexylidene) acetate via -octahydrobenzo-2-pyran-1H-3-one (hereinafter referred to as Is referred to as conventional method (2).)
Have been reported.

【0004】[0004]

【発明が解決しようとする課題】上記の従来法(2)
は、Z−(2−メチレン−3,5−ジ(tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ)シクロヘキシリデン)酢酸メチル
に至る反応工程が長いこと、反応剤が高価であることな
どの欠点を有している。また従来法(1)は、シクロヘ
キシリデン部分の立体配置を制御できないため、Z−
(2−メチレン−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシリ
デン)酢酸エチルを選択的に合成するためには、E−
(2−メチレン−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシリ
デン)酢酸エチルを光反応によりZ体へ異性化する必要
があり、大量合成が困難であることから、工業的にZ−
シクロヘキシリデン酢酸誘導体を製造する際には採用し
難い。
The above conventional method (2)
Has disadvantages such as a long reaction step leading to methyl Z- (2-methylene-3,5-di (tert-butyldimethylsilyloxy) cyclohexylidene) acetate and an expensive reactant. I have. In the conventional method (1), since the configuration of the cyclohexylidene moiety cannot be controlled, Z-
In order to selectively synthesize (2-methylene-3,5-dihydroxycyclohexylidene) ethyl acetate, E-
It is necessary to isomerize ethyl (2-methylene-3,5-dihydroxycyclohexylidene) acetate into a Z-isomer by a photoreaction, and mass synthesis is difficult.
It is difficult to employ when producing a cyclohexylideneacetic acid derivative.

【0005】さらに、2β−(3−ヒドロキシプロポキ
シ)−1α,25−ジヒドロキシビタミン 3 のように
2β−位に置換基を有する1α−ヒドロキシビタミンD
誘導体に適応可能な中間体の製造方法は従来知られてい
ない。
Further, 1α-hydroxyvitamin D having a substituent at the 2β-position such as 2β- (3-hydroxypropoxy) -1α, 25-dihydroxyvitamin D 3
A method for producing an intermediate applicable to a derivative has not been conventionally known.

【0006】しかして、本発明の目的は、入手容易で安
価な原料を用い、比較的短工程で1α−ヒドロキシビタ
ミンD誘導体の合成中間体として有用なZ−シクロヘキ
シリデン酢酸誘導体を高選択的に与える製造方法を提供
することにある。
Accordingly, an object of the present invention is to provide a highly selective Z-cyclohexylideneacetic acid derivative which is useful as an intermediate for synthesizing 1α-hydroxyvitamin D derivatives in a relatively short process using easily available and inexpensive raw materials. To provide a manufacturing method.

【0007】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、一般式(I)
According to the present invention, the above objects have been achieved by the general formula (I)

【0008】[0008]

【化4】 Embedded image

【0009】(式中、 1 2 および 3 はそれぞれ水
素原子または水酸基の保護基を表し、Aは水素原子、水
酸基または保護された水酸基を表す。)で示されるシク
ロヘキサノン誘導体(以下、これをシクロヘキサノン誘
導体(I)と略称する。)と、一般式(II)
( Wherein R 1 , R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and A represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group). This is abbreviated as cyclohexanone derivative (I)) and a compound represented by general formula (II)

【0010】[0010]

【化5】 Embedded image

【0011】(式中、 4 は低級アルキル基を表し、
5 6 および 7 はそれぞれ低級アルキル基またはア
リール基を表す。)で示されるシリル酢酸エステル誘導
体(以下、これをシリル酢酸エステル誘導体(II)と
略称する。)を塩基の存在下に反応させることを特徴と
する一般式(III)
Wherein R 4 represents a lower alkyl group;
R 5 , R 6 and R 7 each represent a lower alkyl group or an aryl group. Wherein the silyl acetate derivative (hereinafter abbreviated as silyl acetate derivative (II)) is reacted in the presence of a base.

【0012】[0012]

【化6】 Embedded image

【0013】(式中、 1 2 3 4 およびAは前
記定義のとおりである。)で示されるZ−シクロヘキシ
リデン酢酸誘導体(以下、これをZ−シクロヘキシリデ
ン酢酸誘導体(III)と略称する。)の製造方法を提
供することにより達成される。
Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A are as defined above (hereinafter referred to as Z-cyclohexylidene acetic acid). Derivative (III)).

【0014】上記一般式(I)〜(III)において
1 2 および 3 が表す水酸基の保護基、およびAが保
護された水酸基を表す場合の該水酸基の保護基として
は、水酸基の保護を果たす置換基であればどのようなも
のであってもよいが、例えば、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−
ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリ
ル基などの三置換シリル基;メトキシメチル基、メトキ
シエトキシメチル基、1−エトキシエチル基、1−メト
キシ−1−メチルエチル基などの1−アルコキシアルキ
ル基;テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル
基などの2−オキサシクロアルキル基;ベンジル基、p
−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基などのアリ
ールメチル基などを挙げることができる。水酸基の保護
基としては、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブ
チルジフェニルシリル基などの三置換シリル基が好まし
い。また、Aが保護された水酸基を表す場合、該水酸基
の保護基と 1 とが一緒になってエチリデン基、イソプ
ロピリデン基、ベンジリデン基などの置換されていても
よいメチレン基により環状アセタールを形成してもよ
い。さらにAが保護された水酸基を表す場合、該水酸基
の保護基としては、アセチル基、プロパノイル基、ブチ
リル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、アリルオキシカルボニル基などのアルコキシカ
ルボニル基などが例示される。
In the above general formulas (I) to (III), R
As the protecting group for the hydroxyl group represented by 1 , R 2 and R 3 , and the protecting group for the hydroxyl group when A represents a protected hydroxyl group, any substituent can be used as long as it is a substituent that protects the hydroxyl group. For example, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-
Trisubstituted silyl groups such as butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group; 1-alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group and 1-methoxy-1-methylethyl group; 2-oxacycloalkyl groups such as tetrahydrofuranyl group and tetrahydropyranyl group; benzyl group, p
And arylmethyl groups such as -methoxybenzyl group and diphenylmethyl group. As the hydroxyl-protecting group, a trisubstituted silyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group and a tert-butyldiphenylsilyl group is preferable. Also, if it represents a hydroxyl group A is protected, ethylidene group and the protecting group of the hydroxyl group and R 1 together, isopropylidene group, a cyclic acetal by an optionally substituted methylene group such as benzylidene group formed May be. Further, when A represents a protected hydroxyl group, examples of the protecting group for the hydroxyl group include an acyl group such as an acetyl group, a propanoyl group, a butyryl group, a benzoyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and an allyloxy group. Examples thereof include an alkoxycarbonyl group such as a carbonyl group.

【0015】 4 5 6 および 7 が表す低級アルキ
ル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、
5 6 および 7 が表すアリール基としては、例えば、
フェニル基、トリル基、ペンタフルオロフェニル基など
が挙げられる。
The lower alkyl group represented by R 4 , R 5 , R 6 and R 7 includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-
Butyl, pentyl, hexyl and the like ;
Examples of the aryl group represented by 5 , R 6 and R 7 include, for example,
Examples include a phenyl group, a tolyl group and a pentafluorophenyl group.

【0016】本発明において使用される塩基としては、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラジド、リチウムジシクロヘキシルアミドなどの強
塩基を例示することができるが、その中でもリチウムヘ
キサメチルジシラジド、リチウムジシクロヘキシルアミ
ドが特に好ましい。塩基の使用量は、原料であるシリル
酢酸エステル誘導体(II)に対して0.8〜2.0当
量の範囲であることが好ましく、0.9〜1.2当量の
範囲であることがより好ましい。
The base used in the present invention includes:
Strong bases such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and lithium dicyclohexylamide can be exemplified. Among them, lithium hexamethyldisilazide and lithium dicyclohexylamide are particularly preferable. The amount of the base used is preferably in the range of 0.8 to 2.0 equivalents, more preferably in the range of 0.9 to 1.2 equivalents, based on the starting material silyl acetate derivative (II). preferable.

【0017】上記の塩基は、常法に従って、対応するア
ミンとブチルリチウム、メチルリチウム、tert−ブチル
リチウムなどの有機リチウム化合物とを、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で反応さ
せることにより調製することができる。有機リチウム化
合物は、アミンに対して0.5〜1.2当量の範囲で使
用することが好ましく、0.8〜1.0当量の範囲で使
用することがより好ましい。調製温度としては0〜−1
00℃の範囲の温度を採用することが好ましく、−20
〜−78℃の範囲の温度を採用することがより好まし
い。
The above base is prepared by reacting the corresponding amine with an organolithium compound such as butyllithium, methyllithium or tert-butyllithium in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethylether according to a conventional method. can do. The organolithium compound is preferably used in a range of 0.5 to 1.2 equivalents to the amine, and more preferably in a range of 0.8 to 1.0 equivalents. The preparation temperature is 0 to -1
Preferably, a temperature in the range of 00 ° C. is used,
More preferably, a temperature in the range of -78 ° C is employed.

【0018】シリル酢酸エステル誘導体(II)は原料
であるシクロヘキサノン誘導体(I)に対して0.5〜
2.0当量の範囲で使用することが好ましく、0.9〜
1.2当量の範囲で使用することがより好ましい。
The silyl acetate derivative (II) is used in an amount of 0.5 to 0.5% based on the cyclohexanone derivative (I) as a raw material.
Preferably used in the range of 2.0 equivalents,
More preferably, it is used in the range of 1.2 equivalents.

【0019】反応は30〜−100℃の範囲の温度で行
うことができるが、0〜−78℃の範囲の温度で行うこ
とがより好ましい。また、反応を完結させるために室温
まで昇温してもよい。
The reaction can be carried out at a temperature in the range of 30 to -100 ° C, but more preferably at a temperature in the range of 0 to -78 ° C. Further, the temperature may be raised to room temperature in order to complete the reaction.

【0020】このようにして得られるZ−シクロヘキシ
リデン酢酸誘導体(III)の反応混合物からの単離・
精製は、一般に有機化合物を反応混合物から単離・精製
するに際して用いられている方法と同様の方法により行
われる。例えば、反応混合物を希塩酸、塩化アンモニウ
ム水溶液などで処理し、ジエチルエーテル、酢酸エチル
などの有機溶媒で抽出し、抽出液を重曹水、食塩水など
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリ
ウムなどで乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物
を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィ−などにより
精製し、Z−シクロヘキシリデン酢酸誘導体(III)
を得る。
Isolation of the Z-cyclohexylideneacetic acid derivative (III) thus obtained from the reaction mixture.
Purification is generally performed by the same method as that used for isolating and purifying an organic compound from a reaction mixture. For example, the reaction mixture is treated with dilute hydrochloric acid, an aqueous solution of ammonium chloride, etc., extracted with an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, etc., and the extract is washed sequentially with an aqueous solution of sodium bicarbonate, brine, etc., and anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc. And then concentrated to obtain a crude product. The crude product is purified by recrystallization, chromatography or the like, if necessary, to give a Z-cyclohexylideneacetic acid derivative (III).
Get.

【0021】原料となるシクロヘキサノン誘導体(I)
は、安価なマンニトールまたは酒石酸を原料として「日
本化学会第61春季年会講演予稿集1D227(199
0年、社団法人日本化学会発行)」および「ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J. Am. C
hem. Soc.)、第113巻、第2789頁(1991
年)」に記載された方法により得られる、下記の一般式
(VIII)で示される1,2−エポキシ−5−ヘキセ
ン−3,4−ジオール誘導体または1,2−エポキシ−
5−ヘキセン−4−オール誘導体を用いて、下記の反応
工程Aに従って製造することができる。
Cyclohexanone derivative (I) as raw material
Uses inexpensive mannitol or tartaric acid as a raw material, “Preliminary Proceedings of the 61st Annual Meeting of the Chemical Society of Japan, 1D227 (199
0, published by The Chemical Society of Japan) and "Journal of American Chemical Society (J. Am. C.)
hem. Soc.), 113, 2789 (1991).
Year)), a 1,2-epoxy-5-hexene-3,4-diol derivative or a 1,2-epoxy- compound represented by the following general formula (VIII).
It can be produced according to the following reaction step A using a 5-hexen-4-ol derivative.

【0022】[0022]

【化7】 Embedded image

【0023】上記の式中、 1 2 3 およびAは前
記定義のとおりである。
In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 and A are as defined above.

【0024】一般式(VIII)で示される1,2−エ
ポキシ−5−ヘキセン−3,4−ジオール誘導体または
1,2−エポキシ−5−ヘキセン−4−オール誘導体
を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、シアン化カ
リウム、シアン化ナトリウム、シアン化マグネシウムな
どのシアノ化剤と反応させることにより、対応する一般
式(VII)で示されるニトリル誘導体を得る。
A 1,2-epoxy-5-hexene-3,4-diol derivative or a 1,2-epoxy-5-hexen-4-ol derivative represented by the general formula (VIII) is converted into methanol, ethanol, tetrahydrofuran, By reacting with a cyanating agent such as potassium cyanide, sodium cyanide or magnesium cyanide in an inert solvent such as dimethylformamide, a corresponding nitrile derivative represented by the general formula (VII) is obtained.

【0025】一般式(VII)で示されるニトリル誘導
体を、その水酸基を必要に応じて保護したのち、常法に
従い、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなどで還元することにより、一般
式(VI)で示されるアルデヒド誘導体を得る。
The nitrile derivative represented by the general formula (VII) is protected with a hydroxyl group as required, and then reduced with diisopropylaluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or the like according to a conventional method to obtain a compound represented by the general formula (VI) The aldehyde derivative represented by the formula (1) is obtained.

【0026】一般式(VI)で示されるアルデヒド誘導
体を、必要に応じてその水酸基を保護したのち、常法に
従い、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、一
般式(V)で示されるオキシム誘導体を得る。
The aldehyde derivative represented by the general formula (VI) is protected with a hydroxyl group, if necessary, and then reacted with hydroxylamine according to a conventional method to obtain the oxime derivative represented by the general formula (V). .

【0027】一般式(V)で示されるオキシム誘導体
を、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ト
ルエン、ジオキサンなどの不活性溶媒中で、トリエチル
アミン、ピリジンなどの触媒の存在下または不存在下
に、該オキシム誘導体に対して1〜20当量の次亜塩素
酸ナトリウム水溶液、次亜塩素酸tert−ブチルなどの酸
化剤を−20〜30℃で反応させることにより、生成し
たニトリルオキシドが1,3−双極子付加し環化した一
般式(IV)で示されるイソオキサゾール誘導体を得
る。
The oxime derivative represented by the general formula (V) is treated with an oxime derivative in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, toluene and dioxane in the presence or absence of a catalyst such as triethylamine or pyridine. The nitrile oxide formed by reacting the derivative with an oxidizing agent such as an aqueous solution of sodium hypochlorite in an amount of 1 to 20 equivalents and tert-butyl hypochlorite at -20 to 30 ° C. is converted to a 1,3-dipole. The addition-cyclized isoxazole derivative represented by the general formula (IV) is obtained.

【0028】一般式(IV)で示されるイソオキサゾー
ル誘導体を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ランなどの不活性溶媒中または該不活性溶媒と水との混
合溶媒中、必要に応じてホウ酸、酢酸などの酸の存在下
に、ラネーニッケル、パラジウム−炭素、酸化白金など
の触媒を用いて加水素分解し、必要に応じて水酸基の保
護または脱保護を行うことにより、シクロヘキサノン誘
導体(I)を得ることができる。
The isoxazole derivative represented by the general formula (IV) is converted into an inert solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran or a mixed solvent of the inert solvent and water, if necessary, such as boric acid or acetic acid. Hydrogenolysis using a catalyst such as Raney nickel, palladium-carbon, or platinum oxide in the presence of an acid and, if necessary, protecting or deprotecting a hydroxyl group, the cyclohexanone derivative (I) can be obtained. .

【0029】本発明により得られたシクロヘキシリデン
酢酸誘導体(III)は1α−ヒドロキシビタミンD誘
導体の合成中間体として有用である。例えば、本発明に
より得られる2−ヒドロキシメチル−3,5−ジ(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシリデン酢
酸メチルは、「テトラヘドロン・レターズ、第31巻、
第1577頁(1990年)」に記載された方法によ
り、2−メチレン−3,5−ジ(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)シクロヘキシリデンエタノールへと導く
ことができる。
The cyclohexylideneacetic acid derivative (III) obtained according to the present invention is useful as a synthetic intermediate for a 1α-hydroxyvitamin D derivative. For example, the 2-hydroxymethyl-3,5-di (tert.
-Butyldimethylsilyloxy) cyclohexylideneacetate is described in Tetrahedron Letters, Vol. 31,
Pp. 1577 (1990) "to 2-methylene-3,5-di (tert-butyldimethylsilyloxy) cyclohexylideneethanol.

【0030】[0030]

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。
The present invention will be described below in detail with reference to examples. Note that the present invention is not limited by these examples.

【0031】参考例1 [4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−ヒドロ
キシ−6−ヘプテンニトリルの合成] 飽和硫酸マグネシウム水溶液50mlを10℃に冷却
し、該水溶液にシアン化ナトリウム10.23gを発熱
させないように少しずつ加えた。得られた溶液を10℃
で45分間撹拌したのち、1,2−エポキシ−3,4−
(ジメチルメチレンジオキシ)−5−ヘキセン7.61
gをメタノール30mlに溶解して得られた溶液を、発
熱しない程度に少しずつ加えた。反応液を室温で2時間
撹拌したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより、下記の物性を有する4,
5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−ヒドロキシ−
6−ヘプテンニトリルを2.11g得た。 1 H− NMRスペクトル(90MHz,CCl 4 )δ: 5.94(ddd,1H,J=7.6Hz,10.7H
zおよび18.3Hz),5.25〜5.55(m,2
H),4.40(dd,1H,J=7.6Hzおよび
8.0Hz),4.08(m,1H),3.76(d
d,1H,J=5.8Hzおよび7.7Hz),2.6
4(d,1H,J=5.9Hz),2.63(d,1
H,6.4Hz),2.46(brs,1H),1.4
2(s,6H) IRスペクトル(neat,cm -1 ) 3446,3086,2986,2934,2892,
2250,1645,1456,1411,1372,
1215,1168,1121,1066,991,9
33,873,810,511
Reference Example 1 [Synthesis of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-hydroxy-6-heptenenitrile] 50 ml of a saturated aqueous solution of magnesium sulfate was cooled to 10 ° C, and sodium cyanide was added to the aqueous solution. 23 g were added little by little so as not to generate heat. 10 ° C.
After stirring for 45 minutes with 1,2-epoxy-3,4-
(Dimethylmethylenedioxy) -5-hexene 7.61
g was dissolved in 30 ml of methanol, and a solution obtained was added little by little so as not to generate heat. After the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, it was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the following properties 4,
5- (dimethylmethylenedioxy) -3-hydroxy-
2.11 g of 6-heptenenitrile was obtained. 1 H- NMR spectrum (90 MHz, CCl 4 ) δ: 5.94 (ddd, 1H, J = 7.6 Hz, 10.7H)
z and 18.3 Hz), 5.25 to 5.55 (m, 2
H), 4.40 (dd, 1H, J = 7.6 Hz and 8.0 Hz), 4.08 (m, 1H), 3.76 (d
d, 1H, J = 5.8 Hz and 7.7 Hz), 2.6
4 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 2.63 (d, 1
H, 6.4 Hz), 2.46 (brs, 1H), 1.4.
2 (s, 6H) IR spectrum (neat, cm -1 ) 3446, 3086, 2886, 2934, 2892,
2250, 1645, 1456, 1411, 1372,
1215,1168,1121,1066,991,9
33,873,810,511

【0032】参考例2 [4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキ
シメトキシ−6−ヘプテンニトリルの合成] 参考例1で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリル2.11
gにジイソプロピルエチルアミン9mlを加え、得られ
た溶液に0℃でメトキシメトキシクロリド2mlを少し
ずつ加えた。反応液を0℃で16時間撹拌し、ジエチル
エーテル300mlで希釈し、次いで1N塩酸、飽和重
曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、
下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテンニトリルを
2.28g得た(収率88%)。 1 H− NMRスペクトル(90MHz,CCl 4 )δ: 5.93(ddd,1H,J=6.3Hz,10.2H
zおよび17.3Hz),5.16〜5.52(m,2
H),4.74(s,2H),4.35(dd,1H,
J=6.6Hzおよび7.3Hz),3.78〜4.0
0(m,2H),3.45(s,3H),2.60〜
2.80(m,2H),1.42(s,6H) IRスペクトル(neat,cm -1 ) 2986,2934,2896,2826,2248,
1644,1455,1414,1380,1372,
1245,1216,1154,1106,1062,
1039,992,920,875,809,512
Reference Example 2 [Synthesis of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenenitrile] 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3 obtained in Reference Example 1 -Hydroxy-6-heptenenitrile 2.11
To the resulting solution, 9 ml of diisopropylethylamine was added, and 2 ml of methoxymethoxy chloride was added little by little to the obtained solution at 0 ° C. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 16 hours, diluted with 300 ml of diethyl ether, washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained residue by silica gel column chromatography,
2.28 g of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenenitrile having the following physical properties was obtained (88% yield). 1 H- NMR spectrum (90 MHz, CCl 4 ) δ: 5.93 (ddd, 1 H, J = 6.3 Hz, 10.2 H)
z and 17.3 Hz), 5.16 to 5.52 (m, 2
H), 4.74 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H,
J = 6.6 Hz and 7.3 Hz), 3.78-4.0.
0 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.60-
2.80 (m, 2H), 1.42 (s, 6H) IR spectrum (neat, cm -1 ) 2986, 2934, 2896, 2826, 2248,
1644, 1455, 1414, 1380, 1372,
1245, 1216, 1154, 1106, 1062
1039,992,920,875,809,512

【0033】参考例3 [4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキ
シメトキシ−6−ヘプテナールオキシムの合成] 参考例2で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテンニトリル1
59.8mgを乾燥したトルエン20mlに溶解し、得
られた溶液に−78℃にて0.5N−水素化ジイソプロ
ピルアルミニウムのトルエン溶液1.6mlを加えた。
反応液を−78℃で2時間撹拌し、次いで−40℃で3
0分間撹拌したのち、該反応液に0℃にて5%希硫酸を
少しずつ加えた。反応液をジエチルエーテルで希釈し、
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下に濃縮することにより、4,5−(ジメチル
メチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプ
テナールを91.9mg得た。上記で得られた4,5−
(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ
−6−ヘプテナール91.9mgをピリジン1mlに溶
解し、得られた溶液に室温でヒドロキシルアミン塩酸塩
45mgを加えた。反応液を室温で8時間撹拌し、ジエ
チルエーテルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチ
ルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘ
プテナールオキシムを89.5mg得た(収率52
%)。 1 H− NMRスペクトル(90MHz,CCl 4 )δ: 8.02(br.s,1H),7.62(br.s,1
H),7.49(t,1H,J=6.4Hz),6.9
3(t,1H,J=5.4Hz),5.64〜6.10
(m,2H),5.16〜5.00(m,4H),4.
56〜4.90(m,4H),4.24〜4.48
(m,2H),3.72〜4.10(m,4H),3.
39(s,6H),2.67(t,2H,J=5.7H
z),2.50(t,2H,J=5.9Hz),1.4
2(s,12H) IRスペクトル(neat,cm -1 ) 3379,3088,2984,2892,2826,
1727,1647,1453,1427,1380,
1371,1244,1214,1152,1100,
1032,991,920,876,813,705,
665,512,453
Reference Example 3 [Synthesis of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenal oxime] 4,5- (dimethylmethylenedioxy)-obtained in Reference Example 2 3-methoxymethoxy-6-heptenenitrile 1
59.8 mg was dissolved in 20 ml of dry toluene, and 1.6 ml of a 0.5 N solution of diisopropylaluminum hydride in toluene was added to the obtained solution at -78 ° C.
The reaction was stirred at -78 ° C for 2 hours, then at -40 ° C for 3 hours.
After stirring for 0 minutes, 5% diluted sulfuric acid was added little by little to the reaction solution at 0 ° C. Dilute the reaction with diethyl ether,
The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain 91.9 mg of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenal. The 4,5- obtained above
91.9 mg of (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenal was dissolved in 1 ml of pyridine, and 45 mg of hydroxylamine hydrochloride was added to the resulting solution at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 8 hours, diluted with diethyl ether, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 89.5 mg of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenal oxime having the following physical properties. Rate 52
%). 1 H- NMR spectrum (90 MHz, CCl 4 ) δ: 8.02 (br.s, 1H), 7.62 (br.s, 1)
H), 7.49 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 6.9
3 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 5.64 to 6.10.
(M, 2H), 5.16-5.00 (m, 4H), 4.
56 to 4.90 (m, 4H), 4.24 to 4.48
(M, 2H), 3.72-4.10 (m, 4H), 3.
39 (s, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 5.7H)
z), 2.50 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.4
2 (s, 12H) IR spectrum (neat, cm -1 ) 3379, 3088, 2894, 2892, 2826,
1727, 1647, 1453, 1427, 1380,
1371, 1244, 1214, 1152, 1100,
1032, 991, 920, 876, 813, 705,
665, 512, 453

【0034】参考例4 [4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(メト
キシメトキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒ
ドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成] 参考例3で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナールオキシ
ム89.5mgを塩化メチレン4mlに溶解し、得られ
た溶液に0℃でトリエチルアミン0.035mlを加え
た。得られた溶液に0℃で10%次亜塩素酸ナトリウム
水溶液2.6mlを加え、次いで0℃で57時間撹拌し
た。反応液をジエチルエーテルで希釈し、次いで飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチレンジ
オキシ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,
5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサ
ゾールを50.5mg得た(収率56%)。 1 H− NMRスペクトル(90MHz,CCl 4 ,TM
S) 4.76(d,1H,J=4.1Hz),4.66
(d,1H,J=4.1Hz),4.63(ABX,1
H,J=8.5Hzおよび10.0Hz),4.41
(ddd,1H,J=2.3Hz,2.4Hzおよび
3.3Hz),4.13(ABX,1H,J=8.5H
zおよび10.0Hz),3.98(dd,1H,J=
9.5Hzおよび10.0Hz),3.63(dd,1
H,J=2.3Hzおよび9.5Hz),3.56(d
dd,1H,J=1.3Hz,8.5Hzおよび10.
0Hz),3.39(s,3H),3.05(ABX,
1H,J=2.4Hzおよび15.7Hz),2.41
(ABXY,1H,J=1.3Hz,3.3Hzおよび
15.7Hz),1.45(s,3H),1.44
(s,3H) 13 C− NMRスペクトル(22.5MHz,CCl 4 ) 154.7,111.4,96.1,80.6,76.
2,68.8,55.6,53.5,29.6,27.
0,26.6 IRスペクトル(neat,cm -1 ) 3522,2982,2932,2892,2824,
1720,1632,1455,1381,1371,
1333,1306,1266,1231,1151,
1089,1038,988,918,870,83
2,794,780,672,590,518
Reference Example 4 [Synthesis of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -6- (methoxymethoxy) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole] 89.5 mg of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenal oxime obtained in Example 3 was dissolved in 4 ml of methylene chloride, and the resulting solution was added with 0.1 ml of triethylamine at 0 ° C. 035 ml was added. 2.6 ml of 10% aqueous sodium hypochlorite solution was added to the obtained solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 57 hours. The reaction solution was diluted with diethyl ether, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -6- (methoxymethoxy) -3,3a, 4 having the following physical properties.
50.5 mg of 5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole was obtained (56% yield). 1 H- NMR spectrum (90 MHz, CCl 4 , TM
S) 4.76 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 4.66
(D, 1H, J = 4.1 Hz), 4.63 (ABX, 1
H, J = 8.5 Hz and 10.0 Hz), 4.41
(Ddd, 1H, J = 2.3 Hz, 2.4 Hz and 3.3 Hz), 4.13 (ABX, 1H, J = 8.5 H)
z and 10.0 Hz), 3.98 (dd, 1H, J =
9.5 Hz and 10.0 Hz), 3.63 (dd, 1
H, J = 2.3 Hz and 9.5 Hz), 3.56 (d
9. dd, 1H, J = 1.3 Hz, 8.5 Hz and 10.
0Hz), 3.39 (s, 3H), 3.05 (ABX,
1H, J = 2.4 Hz and 15.7 Hz), 2.41
(ABXY, 1H, J = 1.3 Hz, 3.3 Hz and 15.7 Hz), 1.45 (s, 3H), 1.44
(S, 3H) 13 C- NMR spectrum (22.5 MHz, CCl 4 ) 154.7, 111.4, 96.1, 80.6, 76.
2,68.8,55.6,53.5,29.6,27.
0,26.6 IR spectrum (neat, cm -1 ) 3522, 2982, 2932, 2892, 2824,
1720, 1632, 1455, 1381, 1371,
1333, 1306, 1266, 1231, 1151,
1089, 1038, 988, 918, 870, 83
2,794,780,672,590,518

【0035】参考例5 [2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレン
ジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノ
ンの合成] 反応容器内にラネーニッケルW−2(川研ファインケミ
カル株式会社製、NDHF−90)550mgを入れ、
水、メタノールで1回ずつ洗浄した。次いでホウ酸48
mgを加え、該反応容器内をアルゴンで置換し、次いで
水素で置換した。メタノール1.5mlおよび水0.3
mlを加えてホウ酸を溶解させたのち、参考例4で得ら
れた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(メ
トキシメトキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール80mgをメ
タノール3.5mlに溶解して得られた溶液を室温にて
加え、次いで5時間撹拌した。反応液をジエチルエーテ
ルで希釈し、フロリジルを通して濾過した。濾液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記の物
性を有する2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチル
メチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロ
ヘキサノン49mgを得た(収率61%)。 1 H− NMRスペクトル(90MHz,CCl 4 ,TM
S) 4.52〜4.88(m,2H),4.38〜4.50
(m,1H),3.80〜4.30(m,4H),3.
36(s,3H),2.32〜2.88(m,4H),
1.50(s,3H),1.46(s,3H) 13 C− NMRスペクトル(22.5MHz,CCl 4 ) 207.8,112.3,96.2,80.4,72.
8,68.7,59.5,56.6,55.6,46.
0,27.2,26.6,14.7 IRスペクトル(neat,cm -1 ) 3494,2982,2930,2892,1713,
1644,1455,1383,1371,1325,
1228,1169,1150,1100,1038,
999,918,851,803,787,693,5
27,506,439 旋光度[α] D =−7.35°(c=0.14,CHCl 3
Reference Example 5 [Synthesis of 2-hydroxymethyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone] Raney nickel W-2 (NDHF, manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.) was placed in a reaction vessel. -90) Add 550mg,
Washed once with water and methanol. Then boric acid 48
mg was added, and the inside of the reaction vessel was replaced with argon, and then replaced with hydrogen. 1.5 ml of methanol and 0.3 of water
After dissolving the boric acid by adding ml, the 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -6- (methoxymethoxy) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro obtained in Reference Example 4 was obtained. A solution obtained by dissolving 80 mg of -2,1-benzoisoxazole in 3.5 ml of methanol was added at room temperature, and then stirred for 5 hours. The reaction was diluted with diethyl ether and filtered through florisil. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 49 mg of 2-hydroxymethyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone having the following physical properties (yield). 61%). 1 H- NMR spectrum (90 MHz, CCl 4 , TM
S) 4.52-4.88 (m, 2H), 4.38-4.50.
( M , 1H), 3.80-4.30 (m, 4H), 3.
36 (s, 3H), 2.32 to 2.88 (m, 4H),
1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) 13 C- NMR spectrum (22.5MHz, CCl 4) 207.8,112.3,96.2,80.4,72.
8, 68.7, 59.5, 56.6, 55.6, 46.
0, 27.2, 26.6, 14.7 IR spectrum (neat, cm -1 ) 3494, 2982, 2930, 2892, 1713,
1644, 1455, 1383, 1371, 1325
1228, 1169, 1150, 1100, 1038,
999,918,851,803,787,693,5
27,506,439 Specific rotation [α] D = −7.35 ° (c = 0.14, CHCl 3 )

【0036】参考例6 [2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジ
メチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)
シクロヘキサノンの合成] 参考例5で得られた2−ヒドロキシメチル−3,4−
(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキ
シ)シクロヘキサノン1.353gを乾燥した塩化メチ
レン20mlに溶解し、得られた溶液に0℃で触媒量の
ピリジニウム p−トルエンスルホナートを加え、次い
でエチルビニルエーテル0.55mlを少しずつ加え
た。反応液を0℃で8時間撹拌し、氷冷した重曹水で中
和したのち、ジエチルエーテル200mlで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することによ
り、下記の物性を有する2−(1−エトキシエトキシ)
メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−
(メトキシメトキシ)シクロヘキサノンを1.468g
得た。 1 H− NMRスペクトル(90MHz,CCl 4 ,TM
S) 4.5〜4.9(m,3Hz),4.3〜4.5(m,
1H),4.1〜4.3(m,1H),3.2〜4.1
(m,5H),3.36(s,3H),2.3〜2.9
(m,3H),1.50(s,3H),1.45(s,
3H),1.31(d,J=5.3Hz,3H),1.
30(d,J=5.3Hz,3H),1.21(t,J
=7.1Hz,3H) IRスペクトル(neat,cm -1 ) 2980,2930,2892,1720,1453,
1381,1340,1226,1149,1098,
1038,992,952,919,852,803,
788,680,525,423
Reference Example 6 [2- (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy)
Synthesis of Cyclohexanone] 2-Hydroxymethyl-3,4- obtained in Reference Example 5
1.353 g of (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone were dissolved in 20 ml of dry methylene chloride, and a catalytic amount of pyridinium p-toluenesulfonate was added to the resulting solution at 0 ° C., followed by ethyl vinyl ether 0.55 ml was added in small portions. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 8 hours, neutralized with ice-cooled aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with 200 ml of diethyl ether.
The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography to give 2- (1-ethoxyethoxy) having the following physical properties.
Methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5
1.468 g of (methoxymethoxy) cyclohexanone
Obtained. 1 H- NMR spectrum (90 MHz, CCl 4 , TM
S) 4.5-4.9 (m, 3 Hz), 4.3-4.5 (m, 3 Hz)
1H), 4.1 to 4.3 (m, 1H), 3.2 to 4.1.
(M, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.3-2.9.
(M, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s,
3H), 1.31 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.
30 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.21 (t, J
= 7.1 Hz, 3H) IR spectrum (neat, cm -1 ) 2980, 2930, 2892, 1720, 1453,
1381, 1340, 1226, 1149, 1098,
1038,992,952,919,852,803,
788,680,525, 423

【0037】参考例7 [4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert
−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニト
リルの合成] 参考例1で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリル2.11
gおよびイミダゾール2.0gを塩化メチレン30ml
に溶解して得られた溶液に0℃でtert−ブチルジフェニ
ルシリルクロリド3.65gを少しずつ加えた。反応液
を室温で16時間撹拌し、ジエチルエーテル300ml
で希釈し、次いで1N塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下
に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−で精製することにより、下記の物性を有する
4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert−
ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリ
ルを4.0g得た(収率86%)。 FD質量スペクトル[M] + 435
Reference Example 7 [4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3- (tert
Synthesis of -butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenenitrile] 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-hydroxy-6-heptenenitrile 2.11 obtained in Reference Example 1
g and imidazole 2.0 g in methylene chloride 30 ml
Was added at 0 ° C little by little to a solution obtained by dissolving 3.65 g of tert-butyldiphenylsilyl chloride. The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, and diethyl ether (300 ml) was added.
, Then washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3- (tert-
4.0 g of (butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenenitrile was obtained (86% yield). FD mass spectrum [M] + 435

【0038】参考例8 [4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert
−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテナール
オキシムの合成] 参考例3において、4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテンニトリル1
59.8mgの代りに参考例7で得られた4,5−(ジ
メチルメチレンジオキシ)−3−(tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリル288.4
mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うこ
とにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチ
レンジオキシ)−3−(tert−ブチルジフェニルシリル
オキシ)−6−ヘプテナールオキシムを225mg得た
(収率75%)。 FD質量スペクトル[M] + 453
Reference Example 8 [4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3- (tert
Synthesis of -butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenal oxime] In Reference Example 3, 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenenitrile 1
4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenenitrile 288.4 obtained in Reference Example 7 instead of 59.8 mg.
The reaction and separation and purification were carried out in the same manner except that mg was used to give 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenal oxime having the following physical properties. Was obtained (yield 75%). FD mass spectrum [M] + 453

【0039】参考例9 [4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(tert
−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,
5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサ
ゾールの合成] 参考例4において、4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナールオキシ
ム89.5mgの代りに参考例8で得られた4,5−
(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert−ブチルジ
フェニルシリルオキシ)−6−ヘプテナールオキシム1
57mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行
うことにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチル
メチレンジオキシ)−6−(tert−ブチルジフェニルシ
リルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒド
ロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールを91.5mg得
た(収率59%)。 FD質量スペクトル[M] + 451
Reference Example 9 [4,5- (dimethylmethylenedioxy) -6- (tert
-Butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, 4,
Synthesis of 5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole] In Reference Example 4, 89.5 mg of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenaloxime was used. The 4,5- obtained in Reference Example 8
(Dimethylmethylenedioxy) -3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenal oxime 1
The same reaction and separation and purification were carried out except that 57 mg was used to obtain 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, 4,4 having the following physical properties. 91.5 mg of 5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole was obtained (yield 59%). FD mass spectrum [M] + 451

【0040】参考例10 [2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレン
ジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)シクロヘキサノンの合成] 参考例5において、4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,5,
6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾー
ル80mgの代りに参考例9で得られた4,5−(ジメ
チルメチレンジオキシ)−6−(tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロベンゾイソオキサゾール141mgを用いた以外
は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の
物性を有する2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチ
ルメチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニル
シリルオキシ)シクロヘキサノン103mgを得た(収
率73%)。 FD質量スペクトル[M] + 454
REFERENCE EXAMPLE 10 [Synthesis of 2-hydroxymethyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (tert-butyldiphenylsilyloxy) cyclohexanone] Oxy) -6- (methoxymethoxy) -3,3a, 4,5
Instead of 80 mg of 6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole, 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, obtained in Reference Example 9. The same reaction and separation and purification were conducted except that 141 mg of 4,5,6,7-hexahydrobenzisoxazole was used to obtain 2-hydroxymethyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) having the following physical properties. 103 mg of -5- (tert-butyldiphenylsilyloxy) cyclohexanone was obtained (yield 73%). FD mass spectrum [M] + 454

【0041】参考例11 [2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジ
メチルメチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)シクロヘキサノンの合成] 参考例6において、2−ヒドロキシメチル−3,4−
(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキ
シ)シクロヘキサノン1.353gの代りに参考例10
で得られた2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチル
メチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシ
リルオキシ)シクロヘキサノン2.36gを用いた以外
は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の
物性を有する2−(1−エトキシエトキシ)メチル−
3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(tert−
ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキサノンを
2.63g得た。 FD質量スペクトル[M] + 526
Reference Example 11 [Synthesis of 2- (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (tert-butyldiphenylsilyloxy) cyclohexanone] Methyl-3,4-
Reference Example 10 instead of 1.353 g of (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone
The same reaction and separation and purification were carried out except that 2.36 g of 2-hydroxymethyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (tert-butyldiphenylsilyloxy) cyclohexanone obtained in the above was used. 2- (1-ethoxyethoxy) methyl having the following physical properties
3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (tert-
2.63 g of (butyldiphenylsilyloxy) cyclohexanone was obtained. FD mass spectrum [M] + 526

【0042】参考例12 [4,5−ジヒドロキシ−6−(tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成] 参考例9で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−
3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベ
ンゾイソオキサゾール451mgをテトヒドロフラン1
0mlに溶解し、得られた溶液に1N−塩酸1mlを加
え、次いで室温で4時間撹拌した。反応液をジエチルエ
ーテルで希釈し、重曹水で中和し、食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で
精製することにより、下記の物性を有する4,5−ジヒ
ドロキシ−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,
1−ベンゾイソオキサゾールを341mg得た(収率8
3%)。 FD質量スペクトル[M] + 411
Reference Example 12 [Synthesis of 4,5-dihydroxy-6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole] Reference Example 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -6- (tert-butyldiphenylsilyloxy)-obtained in 9
451 mg of 3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole was added to tetrahydrofuran 1
The resulting solution was dissolved in 0 ml, 1N-hydrochloric acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with diethyl ether, neutralized with aqueous sodium bicarbonate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The obtained residue is purified by silica gel column chromatography to give 4,5-dihydroxy-6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro having the following physical properties. −2,
341 mg of 1-benzoisoxazole was obtained (yield 8
3%). FD mass spectrum [M] + 411

【0043】参考例13 [4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,7−ヘ
キサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成] 参考例12で得られた4,5−ジヒドロキシ−6−(te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,
5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサ
ゾール411mgを塩化メチレン10mlに溶解し、得
られた溶液に、氷冷下にイミダゾール200mgおよび
tert−ブチルジフェニルシリルクロリド357mgを加
えた。反応液を室温で一夜撹拌し、ジエチルエーテルで
希釈し、次いで希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−で精製することにより、下記の物性を有する4,6−
ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−5−ヒ
ドロキシ−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−
2,1−ベンゾイソオキサゾールを422mg得た(収
率65%)。 FD質量スペクトル[M] + 649
Reference Example 13 [Synthesis of 4,6-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -5-hydroxy-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole] The 4,5-dihydroxy-6- (te obtained in Example 12
rt-butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, 4,
411 mg of 5,6,7-hexahydro-2,1-benzisoxazole was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 200 mg of imidazole was added to the resulting solution under ice-cooling.
357 mg of tert-butyldiphenylsilyl chloride were added. The reaction solution was stirred overnight at room temperature, diluted with diethyl ether, and then washed successively with diluted hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, and brine,
After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give 4,6-
Bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -5-hydroxy-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-
422 mg of 2,1-benzoisoxazole was obtained (65% yield). FD mass spectrum [M] + 649

【0044】参考例14 [5−アセトキシ−4,6−ビス(tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキ
サヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成] 参考例13で得られた4,6−ビス(tert−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3a,
4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオ
キサゾール649mgを塩化メチレン20mlに溶解
し、得られた溶液にトリエチルアミン5mlおよび4−
ジメチルアミノピリジン0.5gを加え、次いで塩化ア
セチル100mgを加えた。反応液を室温で一夜撹拌
し、ジエチルエーテルで希釈し、次いで希塩酸、重曹
水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記
の物性を有する5−アセトキシ−4,6−ビス(tert−
ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,
6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾー
ルを671mg得た(収率97%)。 FD質量スペクトル[M] + 691
Reference Example 14 Synthesis of 5-acetoxy-4,6-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole 4,6-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -5-hydroxy-3,3a obtained in Example 13
649 mg of 4,5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole was dissolved in 20 ml of methylene chloride, and 5 ml of triethylamine and 4-ml of 4-ethylamine were added to the resulting solution.
0.5 g of dimethylaminopyridine was added, followed by 100 mg of acetyl chloride. The reaction solution was stirred at room temperature overnight, diluted with diethyl ether, washed successively with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give 5-acetoxy-4,6-bis (tert-
Butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, 4,5
671 mg of 6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole was obtained (97% yield). FD mass spectrum [M] + 691

【0045】参考例15 [4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキ
サノンの合成] 参考例5において、4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,5,
6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾー
ル80mgの代りに参考例14で得られた5−アセトキ
シ−4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,
1−ベンゾイソオキサゾール215mgを用いた以外は
同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物
性を有する4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシ
クロヘキサノンを156mg得た(収率72%)。 FD質量スペクトル[M] + 694
Reference Example 15 Synthesis of 4-acetoxy-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-hydroxymethylcyclohexanone In Reference Example 5, 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -6 -(Methoxymethoxy) -3,3a, 4,5
Instead of 80 mg of 6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole, 5-acetoxy-4,6-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, 4,5 obtained in Reference Example 14. 6,7-hexahydro-2,
The same reaction and separation and purification were carried out except that 215 mg of 1-benzoisoxazole was used to obtain 4-acetoxy-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-hydroxymethylcyclohexanone having the following physical properties. Was obtained (yield 72%). FD mass spectrum [M] + 694

【0046】参考例16 [4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メ
チル−シクロヘキサノンの合成] 参考例6において、2−ヒドロキシメチル−3,4−
(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキ
シ)シクロヘキサノン1.353gの代りに参考例15
で得られた4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシ
クロヘキサノン3.61mgを用いた以外は同様に反応
および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する
4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチ
ル−シクロヘキサノンを3.74g得た。 FD質量スペクトル[M] + 766
REFERENCE EXAMPLE 16 [Synthesis of 4-acetoxy-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2- (1-ethoxyethoxy) methyl-cyclohexanone] , 4-
Reference Example 15 instead of 1.353 g of (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone
The following physical properties were obtained by carrying out the same reaction and separation and purification except that 3.61 mg of 4-acetoxy-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-hydroxymethylcyclohexanone obtained in the above was used. 3.74 g of 4-acetoxy-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2- (1-ethoxyethoxy) methyl-cyclohexanone was obtained. FD mass spectrum [M] + 766

【0047】参考例17 [3−ヒドロキシ−5−(tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ)−6−ヘプテンニトリルの合成] 参考例1において、1,2−エポキシ−3,4−(ジメ
チルメチレンジオキシ)−5−ヘキセン7.61gの代
りに5,6−エポキシ−3−(tert−ブチルジフェニル
シリルオキシ)−1−ヘキセン15.8gを用いた以外
は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の
物性を有する3−ヒドロキシ−5−(tert−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリル14.6
gを得た。 FD質量スペクトル[M] + 379
Reference Example 17 [Synthesis of 3-hydroxy-5- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenenitrile] In Reference Example 1, 1,2-epoxy-3,4- (dimethylmethylenedioxy The same reaction and separation and purification were conducted except that 15.8 g of 5,6-epoxy-3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -1-hexene was used instead of 7.61 g of -5-hexene. 3-hydroxy-5- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenenitrile 14.6 having the following physical properties.
g was obtained. FD mass spectrum [M] + 379

【0048】参考例18 [3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−6−ヘプテンニトリルの合成] 参考例7において、4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリル2.11
gの代りに参考例17で得られた3−ヒドロキシ−5−
(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテ
ンニトリル4.06gを用いた以外は同様に反応および
分離精製を行うことにより、下記の物性を有する3,5
−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−
ヘプテンニトリル5.95gを得た。 FD質量スペクトル[M] + 617
REFERENCE EXAMPLE 18 [Synthesis of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenenitrile] In Reference Example 7, 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-hydroxy-6 -Heptenenitrile 2.11
In place of g, the 3-hydroxy-5 obtained in Reference Example 17 was used.
The reaction and separation and purification were carried out in the same manner except that 4.06 g of (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenenitrile was used to obtain 3,5 having the following physical properties.
-Bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6
5.95 g of heptenenitrile were obtained. FD mass spectrum [M] + 617

【0049】参考例19 [3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−6−ヘプテン−1−アールオキシムの合成] 参考例3において、4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテンニトリル1
59.8mgの代りに参考例18で得られた3,5−ビ
ス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプ
テンニトリル405mgを用いた以外は同様に反応およ
び分離精製を行うことにより、下記の物性を有する3,
5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6
−ヘプテン−1−アールオキシム320mgを得た。 FD質量スペクトル[M] + 635
Reference Example 19 [Synthesis of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptene-1-aloxime] In Reference Example 3, 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3- Methoxymethoxy-6-heptenenitrile 1
The same reaction and separation and purification were performed except that 405 mg of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptenenitrile obtained in Reference Example 18 was used instead of 59.8 mg. 3, which has the physical properties of
5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6
-Heptene-1-al oxime 320 mg was obtained. FD mass spectrum [M] + 635

【0050】参考例20 [4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,
1−ベンゾイソオキサゾールの合成] 参考例4において、4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナールオキシ
ム89.5mgの代りに参考例19で得られた3,5−
ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘ
プテン−1−アールオキシム219mgを用いた以外は
同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物
性を有する4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ
−2,1−ベンゾイソオキサゾール168mgを得た。 FD質量スペクトル[M] + 633
Reference Example 20 [4,6-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,
Synthesis of 1-Benzoisoxazole] In Reference Example 4, 39.5 obtained in Reference Example 19 was used instead of 89.5 mg of 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -3-methoxymethoxy-6-heptenal oxime. 5-
The same reaction and separation and purification were conducted except that 219 mg of bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -6-heptene-1-aloxime was used to obtain 4,6-bis (tert-butyldiphenyl) having the following physical properties. 168 mg of (silyloxy) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole was obtained. FD mass spectrum [M] + 633

【0051】参考例21 [3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノンの合成] 参考例5において、4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,5,
6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾー
ル80mgの代りに参考例20で得られた4,6−ビス
(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,
4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオ
キサゾール197mgを用いた以外は同様に反応および
分離精製を行うことにより、下記の物性を有する3,5
−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−
ヒドロキシメチルシクロヘキサノン180mgを得た。 FD質量スペクトル[M] + 636
Reference Example 21 [Synthesis of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-hydroxymethylcyclohexanone] In Reference Example 5, 4,5- (dimethylmethylenedioxy) -6- (methoxymethoxy) ) -3,3a, 4,5
4,6-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3,3a, obtained in Reference Example 20, instead of 80 mg of 6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole.
The same reaction and separation and purification were conducted except that 197 mg of 4,5,6,7-hexahydro-2,1-benzoisoxazole was used to obtain 3,5 having the following physical properties.
-Bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-
180 mg of hydroxymethylcyclohexanone were obtained. FD mass spectrum [M] + 636

【0052】参考例22 [3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチルシクロヘキ
サノンの合成] 参考例6において、2−ヒドロキシメチル−3,4−
(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキ
シ)シクロヘキサノン1.353gの代りに参考例21
で得られた3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン
3.31gを用いた以外は同様に反応および分離精製を
行うことにより、下記の物性を有する3,5−ビス(te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(1−エト
キシエトキシ)メチルシクロヘキサノン3.50gを得
た。 FD質量スペクトル[M] + 708
Reference Example 22 [3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2- (1-ethoxyethoxy) methylcyclohexyl
Synthesis of Sanone ] In Reference Example 6, 2-hydroxymethyl-3,4-
Reference Example 21 instead of 1.353 g of (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone
The reaction and separation and purification were carried out in the same manner except that 3.31 g of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-hydroxymethylcyclohexanone obtained in the above was used to obtain 3,5 having the following physical properties. -Screw (te
rt-butyldiphenylsilyloxy) -2- (1-ethy
3.50 g of (xyethoxy) methylcyclohexanone were obtained. FD mass spectrum [M] + 708

【0053】参考例23 [3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メ
チルシクロヘキサノンの合成] 参考例7において、4,5−(ジメチルメチレンジオキ
シ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリル2.11
gの代りに参考例21で得られた3,5−ビス(tert−
ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチ
ルシクロヘキサノン5.16gを用いた以外は同様に反
応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有す
る3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メ
チルシクロヘキサノン6.10gを得た。 FD質量スペクトル[M] + 874
Reference Example 23 [Synthesis of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2- (tert-butyldiphenylsilyloxy) methylcyclohexanone] In Reference Example 7, 4,5- (dimethylmethylenedioxy ) -3-Hydroxy-6-heptenenitrile 2.11
In place of g, the 3,5-bis (tert-
Butyldiphenylsilyloxy) -2-hydroxymethylcyclohexanone was reacted and separated and purified in the same manner except for using 5.16 g to give 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2 having the following physical properties. 6.10 g of-(tert-butyldiphenylsilyloxy) methylcyclohexanone was obtained. FD mass spectrum [M] + 874

【0054】参考例24 [2−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−3,
4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメ
トキシ)シクロヘキサノンの合成] 参考例5で得られた2−ヒドロキシメチル−3,4−
(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキ
シ)シクロヘキサノン659mgおよびトリエチルアミ
ン1.13mlを塩化メチレン15mlに溶解し、得ら
れた溶液に0℃でtert−ブチルジメチルシリルクロライ
ド566mgを加え、5時間攪拌した。得られた溶液を
ジエチルエーテルで希釈し、氷冷した1N塩酸で洗浄し
た。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、下記の物性を有する2−tert
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−3,4−(ジメ
チルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シ
クロヘキサノンを714mg得た(収率75%)。 1 H− NMRスペクトル(90MHz) 4.76(AB,1H,J=6.81Hz),4.63
(AB,1H,J=6.81Hz),4.40(dd,
1H,J=9.77Hzおよび11.57Hz),4.
37(ddd,1H,J=2.06Hz,2.83Hz
および4.63Hz),4.10(dd,1H,J=
2.57Hzおよび10.18Hz),3.89(d
d,1H,J=2.06Hzおよび11.57Hz),
3.79(dd,1H,J=4.11Hzおよび10.
18Hz),3.33(s,3H),2.67(dd,
1H,J=2.83Hzおよび16.97Hz),2.
52(dd,1H,J=4.63Hzおよび16.97
Hz),2.50(ddd,1H,J=2.57Hz,
4.11Hzおよび9.77Hz),1.48(s,3
H),1.44(s,3H),0.85(s,9H),
0.05(s,6H) 13 C− NMRスペクトル(22.5MHz) 205.0,111.7,96.3,80.4,71.
7,68.7,58.1,56.8,55.4,46.
0,27.3,26.6,25.9(3),18.3,
−5.5(2) IRスペクトル(neat,cm -1 ) 3424,2982,2928,2888,2854,
1722,1462,1382,1370,1224,
1150,1100,1040,952,919,83
9,779,732,680 旋光度[α] D 25 =−7.60°(c=0.992,CHC
3
Reference Example 24 [2-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-3,
Synthesis of 4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone] 2-hydroxymethyl-3,4- obtained in Reference Example 5
659 mg of (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone and 1.13 ml of triethylamine were dissolved in 15 ml of methylene chloride, and 566 mg of tert-butyldimethylsilyl chloride was added to the resulting solution at 0 ° C., followed by stirring for 5 hours. . The resulting solution was diluted with diethyl ether and washed with ice-cooled 1N hydrochloric acid. The organic phase was washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography to give 2-tert having the following physical properties.
714 mg of -butyldimethylsilyloxymethyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone was obtained (yield: 75%). 1 H- NMR spectrum (90 MHz) 4.76 (AB, 1H, J = 6.81 Hz), 4.63
(AB, 1H, J = 6.81 Hz), 4.40 (dd,
3H, J = 9.77 Hz and 11.57 Hz);
37 (ddd, 1H, J = 2.06 Hz, 2.83 Hz
And 4.63 Hz), 4.10 (dd, 1H, J =
2.57 Hz and 10.18 Hz), 3.89 (d
d, 1H, J = 2.06 Hz and 11.57 Hz),
3.79 (dd, 1H, J = 4.11 Hz and 10.
18Hz), 3.33 (s, 3H), 2.67 (dd,
1H, J = 2.83 Hz and 16.97 Hz), 2.
52 (dd, 1H, J = 4.63 Hz and 16.97
Hz), 2.50 (ddd, 1H, J = 2.57 Hz,
4.11 Hz and 9.77 Hz), 1.48 (s, 3
H), 1.44 (s, 3H), 0.85 (s, 9H),
0.05 (s, 6H) 13 C- NMR spectrum (22.5MHz) 205.0,111.7,96.3,80.4,71.
7, 68.7, 58.1, 56.8, 55.4, 46.
0, 27.3, 26.6, 25.9 (3), 18.3,
−5.5 (2) IR spectrum (neat, cm −1 ) 3424, 2982, 2928, 2888, 2854,
1722, 1462, 1382, 1370, 1224,
1150, 1100, 1040, 952, 919, 83
9,779,732,680 Specific rotation [α] D 25 = −7.60 ° (c = 0.929, CHC
l 3 )

【0055】実施例1 窒素雰囲気下、ジシクロヘキシルアミン0.46mlを
テトラヒドロフラン7mlに溶解して得られた溶液に−
20℃でブチルリチウムのヘキサン溶液1.35ml
(1.70N、2.30mmol)を滴下し、次いで3
0分間撹拌した。得られた溶液を−78℃に冷却したの
ち、該溶液にトリメチルシリル酢酸エチル0.43ml
(2.35mmol)を加え、次いで−78℃で1時間
撹拌した。得られた反応液に参考例6で得られた2−
(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチル
メチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロ
ヘキサノン736mg(2.21mmol)をテトラヒ
ドロフラン12mlに溶解して得られた溶液を−78℃
で10分間かけて滴下した。反応液を同温度で2時間撹
拌し、次いで0℃で5分間撹拌したのち、氷の入った1
N塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を
重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、
下記の物性を有する(Z)−2−(1−エトキシエトキ
シ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−
5−(メトキシメトキシ)シクロヘキシリデン酢酸エチ
ル492mg(収率50%)を得た。また、原料の2−
(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチル
メチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロ
ヘキサノン418mgを回収した。 1 H− NMRスペクトル(90MHz,CCl 4 ,TM
S)δ: 5.75(br.s,1H),4.82(d,J=6.
8Hz,1H),4.69(m,1H),4.65
(d,J=6.8Hz,1H),3.37−4.45
(m,9H),3.37(s,3H),2.72(b
d,J=7.0Hz,2H),1.70(br.s,1
H),1.43(s,6H),1.08−1.43
(m,9H) IRスペクトル(neat,cm -1 ) 2980,2930,2892,1713,1644,
1444,1377,1271,1209,1150,
1098,1045,959,920,857,78
2,686,508
Example 1 Under a nitrogen atmosphere, 0.46 ml of dicyclohexylamine was dissolved in 7 ml of tetrahydrofuran.
1.35 ml of butyllithium hexane solution at 20 ° C
(1.70 N, 2.30 mmol) was added dropwise and then 3
Stirred for 0 minutes. After cooling the obtained solution to −78 ° C., 0.43 ml of ethyl trimethylsilyl acetate was added to the solution.
(2.35 mmol) was added, followed by stirring at −78 ° C. for 1 hour. The obtained reaction solution was treated with 2-
A solution obtained by dissolving 736 mg (2.21 mmol) of (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone in 12 ml of tetrahydrofuran is -78 ° C.
For 10 minutes. The reaction solution was stirred at the same temperature for 2 hours, then at 0 ° C. for 5 minutes, and then stirred for 1 hour with ice.
Poured into N hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract was washed successively with an aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by silica gel column chromatography.
(Z) -2- (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy)-having the following physical properties
492 mg (yield 50%) of ethyl 5- (methoxymethoxy) cyclohexylideneacetate was obtained. In addition, 2-
418 mg of (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone were recovered. 1 H- NMR spectrum (90 MHz, CCl 4 , TM
S) δ: 5.75 (br.s, 1H), 4.82 (d, J = 6.
8Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.65
(D, J = 6.8 Hz, 1H), 3.37-4.45
(M, 9H), 3.37 (s, 3H), 2.72 (b
d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70 (br.s, 1
H), 1.43 (s, 6H), 1.08-1.43.
(M, 9H) IR spectrum (neat, cm -1 ) 2980, 2930, 2892, 1713, 1644,
1444, 1377, 1271, 1209, 1150,
1098, 1045, 959, 920, 857, 78
2,686,508

【0056】実施例2 実施例1において、2−(1−エトキシエトキシ)メチ
ル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メ
トキシメトキシ)シクロヘキサノン736mg(2.2
1mmol)の代りに参考例11で得られた2−(1−
エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレ
ンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシ)シクロヘキサノン1.16g(2.21mmo
l)を用いた以外は同様に反応および分離精製を行うこ
とにより、下記の物性を有する(Z)−2−(1−エト
キシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジ
オキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ)シクロヘキシリデン酢酸エチルを803mg得た
(収率61%)。 FD質量スペクトル[M] + 596
Example 2 In Example 1, 736 mg of 2- (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone (2.2 mg)
2- (1-) obtained in Reference Example 11 instead of 1 mmol).
1.16 g (2.21 mmol) of ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (tert-butyldiphenylsilyloxy) cyclohexanone
The same reaction and separation and purification were carried out except for using l) to give (Z) -2- (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- having the following physical properties. 803 mg of ethyl (tert-butyldiphenylsilyloxy) cyclohexylideneacetate was obtained (61% yield). FD mass spectrum [M] + 596

【0057】実施例3 実施例1において、2−(1−エトキシエトキシ)メチ
ル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メ
トキシメトキシ)シクロヘキサノン736mg(2.2
1mmol)の代りに参考例16で得られた4−アセト
キシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチル−シクロ
ヘキサノン1.69g(2.21mmol)を用いた以
外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記
の物性を有する(Z)−4−アセトキシ−3,5−ビス
(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(1−
エトキシエトキシ)メチルシクロヘキシリデン酢酸エチ
ルを1.07g得た(収率58%)。 FD質量スペクトル[M] + 836
Example 3 In Example 1, 736 mg of 2- (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone (2.2 mg)
1.69 g (2.21 mmol) of 4-acetoxy-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2- (1-ethoxyethoxy) methyl-cyclohexanone obtained in Reference Example 16 in place of 1 mmol). The same reaction and separation and purification were carried out except for using, thereby obtaining the following physical properties of (Z) -4-acetoxy-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2- (1-
1.07 g of ethyl (ethoxyethoxy) methylcyclohexylideneacetate was obtained (58% yield). FD mass spectrum [M] + 836

【0058】実施例4 実施例1において、2−(1−エトキシエトキシ)メチ
ル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メ
トキシメトキシ)シクロヘキサノン736mg(2.2
1mmol)の代りに参考例22で得られた3,5−ビ
ス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(1
−エトキシエトキシ)メチルシクロヘキサノン1.56
g(2.21mmol)を用いた以外は同様に反応およ
び分離精製を行うことにより、下記の物性を有する
(Z)−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリル
オキシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチルシクロ
ヘキシリデン酢酸エチルを1.22g得た(収率71
%)。 FD質量スペクトル[M] + 778
Example 4 In Example 1, 736 mg of 2- (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone (2.2 mg)
1 mmol) instead of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2- (1
-Ethoxyethoxy) methylcyclohexanone 1.56
g (2.21 mmol) except that the same reaction and separation and purification were carried out to give (Z) -3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2- (1- 1.22 g of ethyl (ethoxyethoxy) methylcyclohexylideneacetate was obtained (yield: 71).
%). FD mass spectrum [M] + 778

【0059】実施例5 実施例1において、2−(1−エトキシエトキシ)メチ
ル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メ
トキシメトキシ)シクロヘキサノン736mg(2.2
1mmol)の代りに参考例23で得られた3,5−ビ
ス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルシクロヘキ
サノン1.93g(2.21mmol)を用いた以外は
同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物
性を有する(Z)−3,5−ビス(tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)−2−(tert−ブチルジフェニルシ
リルオキシ)メチルシクロヘキシリデン酢酸エチルを
1.42g得た(収率68%)。 FD質量スペクトル[M] + 944
Example 5 In Example 1, 736 mg of 2- (1-ethoxyethoxy) methyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone (2.2 mg)
1 mmol) instead of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2- (te) obtained in Reference Example 23.
The same reaction and separation and purification were carried out except that 1.93 g (2.21 mmol) of rt-butyldiphenylsilyloxy) methylcyclohexanone was used to obtain (Z) -3,5-bis (tert- 1.42 g of ethyl butyldiphenylsilyloxy) -2- (tert-butyldiphenylsilyloxy) methylcyclohexylideneacetate was obtained (68% yield). FD mass spectrum [M] + 944

【0060】実施例6 アルゴン雰囲気下、N,N−ジシクロヘキシルアミン
0.77mlをテトラヒドロフラン4mlに溶解して得
られた溶液に−20℃でn−ブチルリチウムのヘキサン
溶液2.27ml(1.70N、3.86mmol)を
滴下し、次いで30分攪拌した。得られた溶液を−78
℃に冷却したのち、該溶液にトリメチルシリル酢酸エチ
ル0.71ml(3.88mmol)を加え、1.5時
間攪拌した。得られた反応液に参考例24で得られた2
−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−3,4−
(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキ
シ)シクロヘキサノン364mg(0.97mmol)
をテトラヒドロフラン6mlに溶解して得られた溶液を
ゆっくり加え、−78℃で4時間放置した。反応液を氷
冷した飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下
に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、下記の物性を有する
(Z)−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メ
トキシメトキシ)シクロヘキシリデン)酢酸エチルを3
65mg得た(収率85%)。 1 H− NMRスペクトル(300MHz) 5.74(bs,1H),4.79(AB,1H,J=
6.86Hz),4.65(AB,1H,J=6.86
Hz),4.54(dd,1H,J=9.15Hzおよ
び10.68Hz),4.20(ddd,1H,J=
4.58Hz,6.10Hzおよび7.63Hz),
4.14(q,2H,J=6.10Hz),3.97
(ddd,1H,J=3.05Hz,9.15Hzおよ
び19.83Hz),3.60(dddd,1H,J=
1.53Hz,1.53Hz,4.58Hzおよび9.
15Hz),3.44(1H,J=4.58Hzおよび
10.68Hz),3.36(s,3H),2.75
(ddd,1H,J=1.52Hz,6.10Hzおよ
び13.73Hz),2.71(dd,1H,J=7.
63Hzおよび13.73Hz),1.44(s,3
H),1.43(s,3H),0.88(s,9H),
0.05(s,3H),0.00(s,3H) 13 C− NMRスペクトル(75MHz) 165.48,158.84,117.97,112.
07,96.60,79.50,71.90,69.1
3,64.12,59.95,55.54,46.4
4,42.44,27.61,26.78,26.03
(3),18.45,14.42,−5.35,−5.
40 IRスペクトル(neat,cm -1 ) 2924,2856,1715,1639,1465,
1442,1378,1350,1249,1207,
1149,1096,1045,961,920,83
6,778,679,650,507 旋光度[α] D 25 =−100.5°(c=0.38,CHC
3
Example 6 In an argon atmosphere, a solution obtained by dissolving 0.77 ml of N, N-dicyclohexylamine in 4 ml of tetrahydrofuran was added at −20 ° C. to 2.27 ml of a hexane solution of n-butyllithium (1.70 N, 1.70 N). (3.86 mmol) was added dropwise and then stirred for 30 minutes. The resulting solution was -78
After cooling to 0 ° C, 0.71 ml (3.88 mmol) of ethyl trimethylsilyl acetate was added to the solution, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The obtained reaction solution was mixed with 2 obtained in Reference Example 24.
-Tert-butyldimethylsilyloxymethyl-3,4-
364 mg (0.97 mmol) of (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxymethoxy) cyclohexanone
Was dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran, a solution obtained was slowly added, and the mixture was left at -78 ° C for 4 hours. The reaction solution was poured into ice-cooled saturated aqueous ammonium chloride and extracted with diethyl ether. The extract was washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give (Z)-(2-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-3,4- (dimethylmethylenedioxy) -5- (methoxy) having the following physical properties. Methoxy) cyclohexylidene) ethyl acetate
65 mg was obtained (85% yield). 1 H- NMR spectrum (300 MHz) 5.74 (bs, 1H), 4.79 (AB, 1H, J =
6.86 Hz), 4.65 (AB, 1H, J = 6.86)
Hz), 4.54 (dd, 1H, J = 9.15 Hz and 10.68 Hz), 4.20 (ddd, 1H, J =
4.58 Hz, 6.10 Hz and 7.63 Hz),
4.14 (q, 2H, J = 6.10 Hz), 3.97
(Dddd, 1H, J = 3.05 Hz, 9.15 Hz and 19.83 Hz), 3.60 (dddd, 1H, J =
1.53 Hz, 1.53 Hz, 4.58 Hz and 9.
15 Hz), 3.44 (1H, J = 4.58 Hz and 10.68 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.75
(Ddd, 1H, J = 1.52 Hz, 6.10 Hz and 13.73 Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 7.
63 Hz and 13.73 Hz), 1.44 (s, 3
H), 1.43 (s, 3H), 0.88 (s, 9H),
0.05 (s, 3H), 0.00 (s, 3H) 13 C- NMR spectrum (75 MHz) 165.48, 158.84, 117.97, 112.
07, 96.60, 79.50, 71.90, 69.1
3,64.12,59.95,55.54,46.4
4,42.44,27.61,26.78,26.03
(3), 18.45, 14.42, -5.35, -5.
40 IR spectrum (neat, cm -1 ) 2924, 2856, 1715, 1639, 1465,
1442, 1378, 1350, 1249, 1207,
1149,1096,1045,961,920,83
6,778,679,650,507 Specific rotation [α] D 25 = -100.5 ° (c = 0.38, CHC
l 3 )

【0061】[0061]

【発明の効果】1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合
成中間体として有用なZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導
体を、安価な出発原料から比較的短工程で高選択的に製
造することができる。
As described above, a Z-cyclohexylideneacetic acid derivative useful as a synthetic intermediate for a 1α-hydroxyvitamin D derivative can be produced from inexpensive starting materials in a relatively short process with high selectivity.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07C 67/343 C07C 69/732 CA(STN)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on front page (58) Field surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) C07C 67/343 C07C 69/732 CA (STN)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、 1 2 および 3 はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を表し、Aは水素原子、水酸基または保
護された水酸基を表す。)で示されるシクロヘキサノン
誘導体と、一般式(II) 【化2】 (式中、 4 は低級アルキル基を表し、 5 6 および
7 はそれぞれ低級アルキル基またはアリール基を表
す。)で示されるシリル酢酸エステル誘導体を塩基の存
在下に反応させることを特徴とする一般式(III) 【化3】 (式中、 1 2 3 4 およびAは前記定義のとお
りである。)で示されるZ−シクロヘキシリデン酢酸誘
導体の製造方法。
1. A compound of the general formula (I) ( Wherein R 1 , R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and A represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group) and a general formula (II) ) ( Wherein , R 4 represents a lower alkyl group; R 5 , R 6 and
R 7 represents a lower alkyl group or an aryl group, respectively. Wherein the silyl acetic acid ester derivative of the formula (III) is reacted in the presence of a base. (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A are as defined above.) A method for producing a Z-cyclohexylideneacetic acid derivative represented by the formula:
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