JP3764920B2 - Method for producing fluorine-containing steroid - Google Patents

Description

【０００３】
（一般式〔Ｉ〕中、置換基Ａはアシル基であり、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい）で表される３，５共役エノール構造を持つステロイドに対して、その６位にフッ素原子を導入する方法に関するものである。含フッ素ステロイドは医薬品あるいはその合成中間体として有用である。（例えば、Ullmanns Encyklopedie der Technischen Chemie, Band 13, pp.1〜71、または Advances in Fluorine Chemistry, Vol.4, pp.113〜141, 1965 等を参照。）
【０００４】
【従来の技術】
前記一般式〔Ｉ〕で表される３，５共役エノール構造を持つステロイドの６位のフッ素化は、親電子型のフッ素化剤を用いて行われている。親電子型のフッ素化剤としては、ＦＣｌＯ_３（パークロリルフルオライド）（例えば、J. Org. Chem., 29, 2982‐2986(1964)、Oraganic Reactions, chapter 2, Modern Method to Prepare Monofluoro aliphatic compounds, pp.225‐236 等参照。）が用いられている。また、酢酸と酢酸ナトリウムの存在下低温でフッ素ガスを作用させる方法（特開昭５９−１３９３９８号、特開昭６０−６７００号公報）などがあるが、収率、毒性、爆発性等の取り扱いの困難なガスを使用しなければならないといった欠点があった。本発明者らはこれらの欠点を解消するため、次式〔II〕で示すＮ−フルオロピリジニウム塩
【０００５】
【化６】

【０００６】
を用いるフッ素化反応が、前記一般式〔Ｉ〕で表される３,５共役エノール構造を持つステロイドの６位のフッ素化に用いることができることを先に示した（特公平５−８６７６８号公報）。
しかし収率が低く、反応時間が長いという欠点があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らはこれらの欠点を克服すべく鋭意研究を重ねた結果、窒素−フッ素結合を有する特定の親電子型フッ素化剤を、一般式〔Ｉ〕で表される３，５共役エノール構造を持った特定のステロイドと反応させる際に、有機カルボン酸を添加すると、６位がフッ素化されたステロイドの収率が向上し、かつ必要とする反応時間が短縮できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化７】

【００１０】
（一般式〔Ｉ〕中、置換基Ａはアシル基であり、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい）で表される３，５共役エノール構造を持つステロイドと、窒素−フッ素結合を有する特定の親電子型フッ素化剤とを反応させることにより、一般式〔ＩＶ〕の６位がフッ素化された含フッ素ステロイドを製造する方法において、反応系に有機カルボン酸を添加することを特徴とする、含フッ素ステロイドの製造方法である。
【００１１】
【化８】

【００１２】
（一般式〔ＩＶ〕中、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい。）
【００１３】
本発明に用いる窒素−フッ素結合（Ｎ−Ｆ結合）を有する親電子型フッ素化剤としては、一般式〔II〕で示されるＮ−フルオロピリジニウム塩（特公平５−８６７６８号公報）、
【００１４】
【化９】

【００１５】
または次の一般式〔III〕で表されるＮ−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート（特表平４−５０１４２４号公報）である
【００１６】
【化１０】

【００２０】
上記の一般式〔 II 〕および〔 III 〕中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アシルチオ基、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、カルバモイル基またはアミド基であり；Ｘ⁻はブレンステッド酸の共役塩基（ただしハロゲン化水素の共役塩基Ｆ⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻およびＩ⁻は除く）であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は種々の組み合わせでヘテロ原子を介在して又は非介在で環状構造をしていてもよく；またＸ⁻はＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５と種々の組み合わせでヘテロ原子を介在してまたは非介在で結合していてもよい。
【００２２】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
（Ｎ−フルオロピリジニウム塩）
本発明で使用する窒素−フッ素結合を有する親電子型フッ素化剤のうちの１つである、一般式〔II〕のＮ−フルオロピリジニウム塩は、例えば特公平２−３３７０７号公報に記載されているように、ピリジン化合物をブレンステッド酸またはルイス酸の存在下に、フッ素ガスと反応させることによって得られる。これを製造するための反応としては、例えば、次のようなものがある。
【００２３】
【化１１】

【００２４】
ここでは、ピリジンとトリフルオロメタンスルホン酸を、アセトニトリル中に加え−２０℃に冷却する。その後撹拌しながら、フッ素と窒素の混合ガスを導入し反応させる。反応後、溶媒を溜去し、エーテルで結晶化しＮ−フルオロピリジニウム トリフルオロメタンスルホナートを得ることができる。
【００２５】
（Ｎ−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート）
また本発明で使用する親電子型フッ素化剤の１つである、一般式〔III〕のＮ−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラートは、例えば特表平４−５０１４２４号公報に記載されているように、フッ素を溶剤に溶解したピリジン−３フッ化ホウ素と反応させることによって得ることができる。
【００２８】
（ステロイド化合物）
前記の一般式〔Ｉ〕で表されるステロイドは、３,５共役エノール構造を持っており、工業的に入手容易なまたは容易に製造することのできる化合物であり、例えば次のような構造式のものが例示できる。
【００２９】
【化１２】

【００３０】
（有機カルボン酸）
本発明において添加する有機カルボン酸としては、酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸等が好ましい。有機カルボン酸の添加量は特に限定されるものではないが、収率、経済性等を考慮すると、ステロイドに対して０．２〜３．０倍モルが好ましく、０．３〜３．０倍モルがより好ましく、０.５〜２.０倍モルが最も好ましい。
【００３１】
（溶媒）
本発明に使用される溶媒は、とくに限定されるものではないが、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,３−トリクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒や、アセトニトリル等を用いるのが好ましい。
【００３２】
反応は大気圧下で、室温から２００℃付近の温度で、一般的な有機合成の装置、手法を用いて行うことができる。またステロイドとフッ素化剤のモル比、溶媒量は、それぞれの反応の条件等によって設定することが必要である。
【００３３】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。
実施例 １
【００３４】
【化１３】

【００３５】
上記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２７.５％、５３.４％の収率（トータル収率＝８０.９％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００３６】
比較例 １
上記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ１３.６％、３２.１％の収率（トータル収率＝４５.７％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００３７】
実施例 ２
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、６時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２９.８％、５４.６％の収率（トータル収率＝８４.４％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００３８】
実施例 ３
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸２４.４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２３.０％、３９.９％の収率（トータル収率＝６２.３％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００３９】
実施例 ４
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸１８９.７ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２６.５％、４０.０％の収率（トータル収率＝６６.５％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００４０】
実施例 ５
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロ−２,４,６−トリメチルピリジニウムトリフレート ２８９.１ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６４.０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ１２.９％、５２.５％の収率（トータル収率＝６５.４％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００４１】
比較例 ２
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロ−２,４,６−トリメチルピリジニウムトリフレート ２８９.１ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ７.９％、４３.４％の収率（トータル収率＝５１.３％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００４２】
実施例 ６
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート１８５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０℃、１５時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２４.８％、５０.６％の収率（トータル収率＝７５.４％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００４３】
比較例 ３
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート１８５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、アセトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０℃、１５時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ１２.６％、３０.６％の収率（トータル収率＝４３.２％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００４４】
実施例 ７
前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート３３２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６５.３ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０℃、１５時間反応させた。反応後、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ２３.５％、４８.９％の収率（トータル収率＝７２.４％）であることがわかった。
物性値（¹⁹Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ₃内部基準）

【００４５】
【発明の効果】
本発明によれば、ステロイドの６位に高収率に、かつ短時間の反応でフッ素を導入することができる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method for producing a fluorine-containing steroid. More specifically, the present invention relates to the following general formula [I]
[0002]
[Chemical formula 5]

[0003]
(In the general formula (I), the substituent A is an A sill group, substituent to the steroid skeleton, heteroatom, the double bond, triple bond contains but it may also have) 3,5 conjugate represented by The present invention relates to a method for introducing a fluorine atom at the 6-position of a steroid having an enol structure. Fluorine-containing steroids are useful as pharmaceuticals or synthetic intermediates thereof. (For example, see Ullmanns Encyklopedie der Technischen Chemie, Band 13, pp.1-71, or Advances in Fluorine Chemistry, Vol.4, pp.113-141, 1965, etc.)
[0004]
[Prior art]
The 6-position fluorination of a steroid having a 3,5-conjugated enol structure represented by the above general formula [I] is carried out using an electrophilic fluorinating agent. As electrophilic fluorinating agents, FClO ₃ (perchloryl fluoride) (for example, J. Org. Chem., 29, 2982-2986 (1964), Organic Reactions, chapter 2, Modern Method to Prepare Monofluoro aliphatic compounds, pp.225-236 etc.). In addition, there is a method in which fluorine gas is allowed to act at a low temperature in the presence of acetic acid and sodium acetate (JP 59-139398, JP 60-6700), but the handling of yield, toxicity, explosiveness, etc. However, there is a disadvantage that a difficult gas must be used. In order to eliminate these drawbacks, the present inventors have prepared an N-fluoropyridinium salt represented by the following formula [ II ]:
[Chemical 6]

[0006]
It has been previously shown that a fluorination reaction using a steroid can be used for fluorination of the 6-position of a steroid having a 3,5-conjugated enol structure represented by the above general formula [I] (Japanese Patent Publication No. 5-86768) ).
However, the yield is low and the reaction time is long.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of intensive studies to overcome these drawbacks, the present inventors have determined that a specific electrophilic fluorinating agent having a nitrogen-fluorine bond has a 3,5-conjugated enol structure represented by the general formula [I]. The addition of organic carboxylic acid during the reaction with a specific steroid having a chemical yield has improved the yield of steroids fluorinated at the 6-position and has shortened the required reaction time, completing the present invention. It came to do.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the general formula [I]
[0009]
[Chemical 7]

[0010]
(In the general formula (I), the substituent A is an A sill group, substituent to the steroid skeleton, heteroatom, the double bond, triple bond contains but it may also have) 3,5 conjugate represented by In a method for producing a fluorinated steroid in which the 6-position of the general formula [ IV ] is fluorinated by reacting a steroid having an enol structure with a specific electrophilic fluorinating agent having a nitrogen-fluorine bond, An organic carboxylic acid is added to a reaction system.
[0011]
[Chemical 8]

[0012]
(In the general formula [IV] , the steroid skeleton may contain substituents, heteroatoms, double bonds, and triple bonds.)
[0013]
As the electrophilic fluorinating agent having a nitrogen-fluorine bond (NF bond) used in the present invention, an N-fluoropyridinium salt represented by the general formula [ II ] (Japanese Patent Publication No. 5-86768),
[0014]
[Chemical 9]

[0015]
Or N- fluoro-pyridinium pyridine heptafluoro GeBO acrylate represented by the following general formula [III] (JP Hei 4-501424) [0016]
[Chemical Formula 10]

[0020]
In the above general formulas [ II ] and [ III ] , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, a halogen atom, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, Aryloxycarbonyl group, cyano group, nitro group, alkoxy group, hydroxy group, aryloxy group, acyloxy group, acylthio group, sulfonyloxy group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, alkoxysulfonyl group, aryloxysulfonyl group, carbamoyl group or an amide group; X ^- is the conjugate base (conjugate base ^F of the proviso hydrogen halide -, ^Cl -, Br ^- and I ^- is excluded) Bronsted Ri ^{der; R 1, R 2, R} 3, R ⁴ and R ⁵ is a cyclic structure interposed with or non-intervening heteroatoms in various combinations Rather good can have; and X ^- is ^{R 1, R 2, R 3} , R 4 and ^{R 5} and in various combinations may be bonded with intervention with or non-intervening heteroatoms.
[0022]
Below, further illustrate the present invention.
(N-fluoropyridinium salt)
An N-fluoropyridinium salt of the general formula [ II ], which is one of the electrophilic fluorinating agents having a nitrogen-fluorine bond used in the present invention, is described in, for example, Japanese Patent Publication No. 2-333707. As shown, it is obtained by reacting a pyridine compound with fluorine gas in the presence of a Bronsted acid or a Lewis acid. Examples of the reaction for producing this include the following.
[0023]
Embedded image

[0024]
Here, pyridine and trifluoromethanesulfonic acid are added to acetonitrile and cooled to −20 ° C. Then, while stirring, a mixed gas of fluorine and nitrogen is introduced and reacted. After the reaction, the solvent is distilled off and crystallized with ether to obtain N-fluoropyridinium trifluoromethanesulfonate.
[0025]
(N-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate)
Further, N-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate of the general formula [ III ], which is one of the electrophilic fluorinating agents used in the present invention, is described in, for example, JP-A-4-501424. In addition, it can be obtained by reacting with pyridine-3-boron fluoride in which fluorine is dissolved in a solvent.
[0028]
(Steroid compound)
The steroid represented by the general formula [I] has a 3,5-conjugated enol structure, and is a compound that is industrially easily available or can be easily produced. Can be exemplified.
[0029]
Embedded image

[0030]
( Organic carboxylic acid)
The organic carboxylic acid to be added in the present invention, acetic acid, formic acid, preparative trifluoroacetic acid and the like favorable preferable. The addition amount of the organic carboxylic acid is not particularly limited, but considering the yield, economy, etc., the molar amount is preferably 0.2 to 3.0 times the steroid, 0.3 to 3.0 times. Mole is more preferable , and 0.5 to 2.0 times mol is most preferable .
[0031]
(solvent)
The solvent used in the present invention is not particularly limited, but may be dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,3-trichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, hexafluorobenzene, and the like. It is preferable to use a halogen-based solvent, acetonitrile or the like.
[0032]
The reaction can be carried out at room temperature to a temperature in the vicinity of 200 ° C. using a general organic synthesis apparatus and method under atmospheric pressure. Moreover, it is necessary to set the molar ratio of the steroid and the fluorinating agent and the amount of the solvent depending on the reaction conditions and the like.
[0033]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described based on examples.
Example 1
[0034]
Embedded image

[0035]
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI], 247.2 mg (1.00 mmol) of N-fluoropyridinium triflate, 67.1 mg (1.12 mmol) of acetic acid was added to 4 ml of 1,2-dichloroethane and reacted at 77 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 27.5% and 53.4%, respectively (total yield = 80 0.9%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0036]
Comparative Example 1
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI] and 247.2 mg (1.00 mmol) of N-fluoropyridinium triflate It was added to 4 ml of 1,2-dichloroethane and reacted at 77 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 13.6% and 32.1%, respectively (total yield = 45 0.7%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0037]
Example 2
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI], 247.2 mg (1.00 mmol) of N-fluoropyridinium triflate, 67.1 mg (1.12 mmol) of acetic acid was added to 4 ml of acetonitrile and reacted at 77 ° C. for 6 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 29.8% and 54.6%, respectively (total yield = 84 .4%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0038]
Example 3
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI], 247.2 mg (1.00 mmol) of N-fluoropyridinium triflate, 24.4 mg (0.41 mmol) of acetic acid was added to 4 ml of 1,2-dichloroethane and reacted at 77 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 23.0% and 39.9%, respectively (total yield = 62 .3%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0039]
Example 4
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI], 247.2 mg (1.00 mmol) of N-fluoropyridinium triflate, Acetic acid (189.7 mg, 3.15 mmol) was added to 1,2-dichloroethane (4 ml) and reacted at 77 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 26.5% and 40.0%, respectively (total yield = 66 .5%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0040]
Example 5
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI] and N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate 289. 1 mg (1.00 mmol) and 64.0 mg (1.07 mmol) of acetic acid were added to 4 ml of 1,2-dichloroethane and reacted at 77 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 12.9% and 52.5%, respectively (total yield = 65 .4%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0041]
Comparative Example 2
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI] and N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate 289. 1 mg (1.00 mmol) was added to 4 ml of 1,2-dichloroethane and reacted at 77 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 7.9% and 43.4%, respectively (total yield = 51 .3%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0042]
Example 6
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI], 185 mg (1.00 mmol) of N-fluoropyridinium tetrafluoroborate, acetic acid 67.1 mg (1.12 mmol) was added to 4 ml of acetonitrile and reacted at 50 ° C. for 15 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 24.8% and 50.6%, respectively (total yield = 75 .4%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0043]
Comparative Example 3
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI] and 185 mg (1.00 mmol) of N-fluoropyridinium tetrafluoroborate, The reaction mixture was added to 4 ml of acetonitrile and reacted at 50 ° C. for 15 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 12.6% and 30.6%, respectively (total yield = 43 .2%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0044]
Example 7
372.5 mg (1.00 mmol) of 3,17β-diacetoxy-3,5-androstadiene represented by the above general formula [VI], 332 mg (1.00 mmol) of N-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate, , 65.3 mg (1.09 mmol) of acetic acid was added to 4 ml of acetonitrile and reacted at 50 ° C. for 15 hours under an argon atmosphere. After the reaction, quantification by ¹⁹ F-NMR revealed that 6α-fluoro-17β-acetoxytestosterone and 6β-fluoro-17β-acetoxytestosterone were 23.5% and 48.9%, respectively (total yield = 72 .4%).
Physical property values ( ¹⁹ F-NMR, CFCl ₃ internal standard)

[0045]
【The invention's effect】
According to the present invention, fluorine can be introduced into the 6-position of the steroid in a high yield and in a short reaction.

Claims (3)

Formula [I] :

A steroid having a 3,5-conjugated enol structure represented by the formula (in the general formula [I], the substituent A is an acyl group, and the steroid skeleton contains a substituent, a heteroatom, a double bond, and a triple bond. )
General formula [ II ]:

Or an N-fluoropyridinium salt represented by the general formula [ III ]:

N-fluoropyridinium represented by Pyridine Heptafluoroborate (in the general formulas [ II ] and [ III ], R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, a halogen atom, an acyl group, Alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, cyano group, nitro group, alkoxy group, hydroxy group, aryloxy group, acyloxy group, acylthio group, sulfonyloxy group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, alkoxysulfonyl group, aryloxysulfonyl group, a carbamoyl group or amide group; X ^- conjugate base (provided that the conjugate base of the hydrogen halide ^F -, ^Cl -, Br ^- and I ^- is excluded) Bronsted acid is ^an; R 1, ^{R 2} , ^R 3, ^{R 4} and ^{R 5} or are separated by a hetero atom in various combinations It may also be a cyclic structure in the non-intervention; and X ^- is attached at intermediate to or non-intervention of the ^{R 1, R 2, R 3} , R 4 and R ⁵ and heteroatoms in various combinations And an electrophilic fluorinating agent having a nitrogen-fluorine bond, which is a general formula [ IV ] :

In fluorinated steroid represented a process for the preparation of (in the general formula (IV), substituent to the steroid skeleton, heteroatom, the double bond, a triple bond is not good be contained), an organic carboxylic reaction system A method for producing a fluorinated steroid, comprising adding an acid. Against steroids with 3,5 conjugated enol structure, characterized in that the organic carboxylic acid 0.2 to 3.0 moles additive method according to claim 1. Organic carboxylic acids, acetic acid, ants saury others, characterized in that trifluoroacetic acid, according to claim 1 or 2 A process according.