JP3755888B2 - バイオチップオンライン分析システム - Google Patents
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Description
本発明は、バイオチップ作製に必要なデータを蓄積したデータベース及びバイオチップ解析に関するプログラムを保有するバイオチップ情報センタと上記バイオチップ分析装置とをインターネットなどのコンピュータネットワークを介して接続し、バイオチップの作製から解析を効率的に実施することができるバイオチップオンライン分析システムに関する。
バイオチップの作製法は、フォトリソグラフィ法、圧電技術を利用したジェットプリンティング法、メカニカルマイクロスポット法などが開発されている。このうち、フォトリソグラフィ法は、半導体素子製造法の露光技術を利用してバイオチップを作製する技術である。この技術によるバイオチップ作製はガラス基板上の微小な所定のオリゴヌクレオチドの配列位置にフォトマスクを通して選択的に光照射を行い、マスクされていない領域を通過した光が4種類の塩基に対応するホスホアミダイト試薬を活性化しカップリング反応を引き起こし、各カップリングステップで所定の領域で塩基を一個づつ付加し基板上に直接オリゴヌクレオチドを合成伸長させる。この方法は光活性化反応を利用して、基板上の微小スポットに多数の配列の異なるオリゴヌクレオチドを直接合成する為、オリゴヌクレオチドの配列データがあれば、バイオチップを作製できるという優れた長所がある。しかしながら、前記方法は半導体素子製造法に準じた大掛かりな装置を必要とする欠点を有するので、バイオチップのユーザーは専門メーカーが製作したバイオチップを購入して利用しているのが現状である。
しかし、発表された技術は、大掛かりな装置を必要とするものであった。この分野における小型化されたバイオチップ作製装置は、一例として、デジタルマイクロミラーデバイス(以下DMDと記す)を利用したものが特許文献1に提案されている。DMDは、微小なマイクロミラーを画素子とする反射型の空間光変調素子である。一例を挙げると、1280×1024個のマイクロミラーを二次元に配列したものが市販されている。しかし、信頼性の高いバイオチップの作製にはスポット位置によるバラツキを無くすこと、すなわち光学的条件として露光光の面内分布の一様性が重要である。上記光学的条件を確保するため、特許文献1に記載された装置では、フライアイレンズを用いたインテグレータ光学装置などの高価な光学装置を別に設置し、併用しなければならず、実用的ではない。
特許文献1に提案されている方法と装置には、バイオチップ作製装置として利用する露光装置において、露光面の位置によるバラツキを排除し露光面の面内分布を一定にするための対策がなされていない。具体的には、外部にフライアイレンズなどを利用した高価な光学系を設置し、照明光を均一にする手段を別に設けなければならない。
蛍光励起光源で構成された光学系、蛍光撮像を行う撮像手段を備え、蛍光励起光源を空間光変調素子に結像照明し、被検試料と反応させたバイオチップ上の微小域を選択的に照明して微小域から射出される蛍光だけを撮像手段で選択的に撮像する共焦点走査を行うバイオチップ読取手段と、
前記各光源および前記手段を制御するとともに、コンピュータネットワークに接続可能な制御手段と、を備えたバイオチップ分析装置と、
バイオチップの配列データ及び解析データを蓄積したデータベースおよびバイオチップ読取データを基に解析を行うバイオチップ解析手段を有するシステム本体をコンピュータネットワークに接続したバイオチップ情報センターと、から構成されたバイオチップオンライン分析システムであって、
バイオチップ分析装置は、バイオチップ情報センターから配信されるバイオチップ配列データを用いてバイオチップを作製し、該作製したバイオチップの読取りを行うと共に、システム本体はバイオチップ分析装置からの要求に応じてシステム本体からバイオチップ分析装置へバイオチップ配列データを配信し、かつバイオチップ分析装置からバイオチップ読取データを回収して解析し、その解析データをバイオチップ分析装置へ返信する全て操作をコンピュータネットワークを介して行えるよう構成されていることを特徴としている。
本発明の実施例を添付の図面を参照しながら説明する。
上記の補正機能はコンピュータとそれに搭載されたソフトウエアによって実現されている。
反射型液晶パネルは、個々の画素が微小な液晶セルであり、印加電圧(アナログ量)で反射される光の偏光方向が制御される。反射型液晶パネルとPBS(Polarized Beam Splitter)とを組み合わせると空間光変調、強度変調に利用することができる。反射型液晶パネルは、例えば、サイズが13.5μ×13.5μの液晶セルを1365×1024個集積されている。他にもさまざまな液晶セルサイズと集積数を有する反射型液晶パネルがある。本発明は透過型の液晶も利用可能である。透過型液晶パネルは画素の一部をTFTなどのスイッチング素子が領有するので有効な画素領域が全面を覆えないため、画面全体を滑らかに制御できないので、この事を考慮して設計する必要がある。
一枚のバイオチップの読取りにおいて、2波長の蛍光の読出しを必要する場合がある。例えば、同一臓器の病変部位のRNAと正常部位のRNAを抽出し、各部位のRNAを逆転写したcDNAを波長の異なる2種類の蛍光色素、例えばCy3、Cy5で標識した後、混合して、一枚のバイオチップに反応させ、それぞれの比率を比較する分析などである。
A光学系は、切替え可能な特定波長の光源Aと露光光の光源Cを備え、切替えられた光源からの光をファイバーオプチカルプレート24に入射させ、その射出端に生じた平面光源の像を照明レンズ25によってDMD6の表面に結像する。照明レンズ25とDMD6の間には、励起光または露光光を反射し、蛍光を透過させる為のダイクロイックミラー26Aを設置する。
以上の構成により、バイオチップ1が共焦点蛍光走査され、バイオチップ1の蛍光情報を読取ることができる。
バイオチップ1を設置し、まずA光学系にてCy3の蛍光情報を読取り、その後、B光学系に切換えてCy5の蛍光情報を読取る。
3 コンピュータ・システム
4 恒温薬液供給システム
6 DMD(空間光変調素子)
Claims (7)
- 単一の空間光変調素子と、
露光照明用平面状光源で構成された光学系を備え、該露光照明用光源で前記空間光変調素子を照明し、バイオチップに複数配置するヌクレオチド又はペプチド又は糖鎖のスポットの配列レイアウトと各スポット上のヌクレオチド又はペプチド又は糖鎖の1次構造とから定まる露光パターンにより前記空間光変調素子を制御してバイオチップ基板上のヌクレオチド又はペプチド又は糖鎖を配するスポット位置を選択的に露光し、複数種類の塩基又はアミノ酸又は糖を所定の位置に光活性化カップリング反応を起こし、ヌクレオチド又はペプチド又は糖鎖の合成伸長を行うバイオチップ作製手段と、
蛍光励起光源で構成された光学系、蛍光撮像を行う撮像手段を備え、前記蛍光励起光源を前記空間光変調素子に結像照明し、被検試料と反応させたバイオチップ上の微小域を選択的に照明して前記微小域から射出される蛍光だけを前記撮像手段で選択的に撮像する共焦点走査を行うバイオチップ読取手段と、
前記各光源および前記手段を制御するとともに、コンピュータネットワークに接続可能な制御手段と、を備えたバイオチップ分析装置と、
バイオチップの配列データ及び解析データを蓄積したデータベースおよびバイオチップ読取データを基に解析を行うバイオチップ解析手段を有するシステム本体をコンピュータネットワークに接続したバイオチップ情報センターと、から構成されたバイオチップオンライン分析システムであって、
前記バイオチップ分析装置は、バイオチップ情報センターから配信されるバイオチップ配列データを用いてバイオチップを作製し、該作製したバイオチップの読取りを行うと共に、前記システム本体は前記バイオチップ分析装置からの要求に応じてシステム本体からバイオチップ分析装置へバイオチップ配列データを配信し、かつ前記バイオチップ分析装置からバイオチップ読取データを回収して解析し、その解析データを前記バイオチップ分析装置へ返信する全て操作をコンピュータネットワークを介して行えるよう構成されていることを特徴とするバイオチップオンライン分析システム。 - 請求項1において、バイオチップ分析装置がバイオチップと蛍光標識した被検試料とを反応させるバイオチップ反応手段を備えていることを特徴とするバイオチップオンライン分析システム。
- 請求項1において、バイオチップ作製手段が露光照明用光源を利用して構成された第1光学系と、バイオチップ読取手段が蛍光励起光源を利用して構成された、前記第1光学系とは異なる第2光学系とを備えていることを特徴とするバイオチップオンライン分析システム。
- 請求項1において、露光照明用光源、蛍光励起光源、バイオチップ作製手段、バイオチップ読取手段のそれぞれの光学系を共通な光学系で構成し、前記露光照明用光源と蛍光励起光源を平面状光源とし、該平面状光源をバイオチップ作製のときに切り替える光源切替手段を備えていることを特徴とするバイオチップオンライン分析システム。
- 請求項1乃至4のいずれかの記載において、露光照明用光源で空間光変調素子を照明したとき、又は蛍光励起光源を空間光変調素子に結像照明したときの照明光強度の面内分布を測定する光強度測定手段と、前記測定した照明光強度の面内分布を基に前記空間光変調素子を制御し、バイオチップの照明光強度の面内分布を補正する照明光補正手段とを備えていることを特徴とするバイオチップオンライン分析システム。
- 請求項5において、照明光補正手段が第1光学系及び第2光学系に独立して設けられており、前記第1光学系がバイオチップ作製時に露光照明用光源を利用して構成され、前記第2光学系がバイオチップ読取時に蛍光励起光源を利用して構成され、前記第1光学系とは異なることを特徴とするバイオチップオンライン分析システム。
- 請求項5において、照明光補正手段がバイオチップ作製及びバイオチップ読取の共通の光学系を利用し、前記バイオチップ作製時とバイオチップ読取時の光源切替えに併せて前記照明光補正手段を切替えることを特徴とするバイオチップオンライン分析システム。
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