JP3748233B2 - 合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子の製造方法及び合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は合成有機化合物重合体とフェライトとが複合化した複合粒子の製造方法および合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療や生物科学の分野において、有機化合物重合体の微粒子は、生体物質の分離、酵素固定、医療診断、あるいは医薬配送などに幅広く利用されている。その利用方法はさまざまであるが、多くの場合、生体分子を特異的に認識し、あるいは生体物質に特異的に反応する生体成分を微粒子表面に固定化して利用する。例えば特定の生体物質を認識して選択的に強く結合する分子をリガンドとして微粒子に結合したアフィニティ粒子として用いられる。また有機化合物重合体の微粒子は、酵素などの生体触媒を微粒子に固定した高選択性触媒としても用いられる。
【０００３】
アフィニティ粒子には、できるだけ多くのリガンドを固定化することが望ましいことから、アフィニティ粒子の粒径をできるだけ小さくして、その表面積を大きくすることが望ましい。ところがアフィニティ粒子の粒径を小さくすると急激に沈降しにくくなるため、その回収がきわめて困難になる。
アフィニティ粒子を有機化合物の重合体と磁性を持つフェライトとの複合体で構成することにより磁性を付与できれば、磁気分離が可能となるため、粒径が小さくても容易に回収することができるようになる。なお有機化合物の重合体と磁性を持つフェライトとの複合粒子は、外部からの磁気的な操作による迅速な分離回収や誘導が可能であることを利用し、このほか、生体内の薬剤配送、あるいはＭＲＩ造影補助剤など、数多くの応用例が知られている。例えばScientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers （Plenum Press社１９９７年発行）には、このような有機化合物の重合体と磁性を持つフェライトとの複合体の粒子に関する数多くの論文が掲載されている。
【０００４】
ところで従来から知られている有機化合物の共重合体とフェライトとの複合粒子には、有機化合物の重合体粒子にフェライトを付着固定したものや、逆にフェライト粒子表面に有機化合物を被覆したものなどがある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
こうした従来の有機化合物の共重合体とフェライトとの複合粒子は、有機化合物の重合体粒子をまず製造し、その有機化合物重合体粒子にフェライトを固定するか、あるいはまずフェライトの粒子を製造し、そのフェライト粒子に有機化合物重合体を形成するものである。このため、従来の有機化合物の共重合体とフェライトとの複合粒子の製造方法では、製造工程が多くなり製造コストが高くなるだけでなく、フェライトと有機化合物とが構造的に安定した複合粒子を得ることが容易でなく、しかも複合粒子の粒子構造と分散性を良好に保ったまま、粒径を数１００ｎｍ〜数１０ｎｍと微小化することが困難であるという問題があった。
【０００６】
本発明はこうした従来の有機化合物の共重合体とフェライトとの複合体粒子の製造における問題点を解決し、簡略化された工程で有機化合物の重合体とフェライトとの複合粒子が製造でき、構造的に安定であり、複合粒子の構造と分散性を良好に保って粒子径を微小化することの可能な複合粒子を製造する製造方法と、この製造方法によって製造される複合粒子を提供することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明における第１の複合粒子の製造方法は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に、２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化した複合粒子を形成することを特徴とする。
【０００８】
本発明における第１の複合粒子の製造方法によれば、合成有機化合物重合体の水溶液中でフェライト粒子が生成されることにより、合成有機化合物重合体とフェライトとが複合化されるので、その製造工程が単純化される。しかもフェライトの生成の段階でフェライトは合成有機化合物重合体と結合するので、製造される複合粒子は構造的に安定したものとなる。
【０００９】
本発明において、合成有機化合物重合体は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体が付加重合した重合体であり、多くの水酸基を備えているため水溶性を有する。この合成有機化合物重合体の水酸基にフェライトが生成される。しかもこの合成有機化合物重合体は水溶液中で成長するフェライトの粒子を互いに分離する役割を果し、フェライトが過度に粒成長するのを抑制する。従って水溶液中の重合体の濃度が高くなると生成するフェライトの粒子サイズは小さくなる。このようにして複合粒子の粒径を例えば１００ｎｍ以下に微小化することができ、また５０ｎｍ以下に微小化することもできる。また、このようにして得られる複合粒子は重合体の性質により親水性であり、複合粒子の表面は上記重合体で覆われているため、比較的柔らかいという特徴を持つ。
【００１０】
本発明の第１の複合粒子の製造方法において、上記炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合したものは、多数の水酸基を有する線状の合成有機化合物重合体となり、この重合体水溶液中でフェライトを生成することにより、分散性の良好な複合粒子が形成される。
【００１１】
そのような重合体として、例えばメタクリル酸グリセロール（ＧＬＭ）
【化１】
の重合体を好ましく用いることができる。
【００１２】
この重合体の重合度や分子量については，適宜選択可能であり、例えば分子量５０，０００〜１，０００，０００の重合体を好ましく用いることができる。
【００１３】
また本発明における第２の複合粒子の製造方法は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に、２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化した複合粒子を形成する工程と、炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体を前記複合粒子にシード重合により付加重合するシード重合工程とを備えたことを特徴とする。
【００１４】
本発明の第２の複合粒子の製造方法によれば、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液中で直接にフェライト粒子が生成されることにより、この合成有機化合物重合体とフェライトとが複合化され、これに続いてこの合成有機化合物重合体の末端の二重結合に、炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合されるので、比較的単純な製造工程により、構造の安定した合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子とを製造することができる。この製造方法によれば、複合粒子の粒径を３００ｎｍ以下に微小化することができ、また１００ｎｍ以下、さらには５０ｎｍ以下に微小化することもきる。また、このようにして得られる複合粒子は重合体の性質により親水性であり、複合粒子の表面は上記重合体で覆われているため、複合粒子でありながらその表面が比較的柔らかいという特徴を持つ。
【００１５】
またシード重合で形成された複合粒子表面の重合体は、エポキシ基を有しているので、このエポキシ基により、直接あるいは適当なスペーサを介して、粒子に各種の物質を結合させることができる。
【００１６】
本発明におけるの第２の複合粒子の製造方法においては、上記第１の複合粒子の製造方法の場合と同様に、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を用い、これを付加重合することにより、多数の水酸基を有する線状の合成有機化合物重合体を得ることができ、この重合体水溶液中でフェライトを生成することによって、分散性の良好な複合粒子を形成することができる。このような重合体として、例えば上記メタクリル酸グリセロール（ＧＬＭ）の重合体を好ましく用いることができる。
【００１７】
また本発明における第２の複合粒子の製造方法において、上記シード重合を行なわせる炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体として、例えばメタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）
【化２】
を好ましく用いることができる。
【００１８】
本発明の第１および第２の複合粒子の製造方法において、フェライト粒子を生成する合成有機化合物重合体の水溶液の重合体濃度としては、０．２〜３．０重量％が好ましく、０．４〜１．５重量％がより好ましく、０．８〜０．７５重量％がさらに好ましい。またこの合成有機化合物重合体の水溶液に添加する２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液との添加量は、この合成有機化合物重合体の量に対し、重量比で１／４ないし４倍、より好ましくは１／２ないし２倍の量のフェライト粒子を生成するようにすればよい。
【００１９】
本発明における第１および第２の複合粒子の製造方法においては、前記２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液に、３価鉄イオンを含むようにすることができる。この２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液に、３価鉄イオンを含めておくことにより、フェライト相の生成を容易にすることができる。またこの水溶液には、２価鉄イオンおよび３価鉄イオンのほかに、フェライトを構成する各種金属イオンを含有させることができる。
【００２０】
本発明の第１および第２の複合粒子の製造方法において、合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子を形成する複合粒子形成工程では、水溶液を均一に攪拌しながら工程を進めることがより好ましい。水溶液を均一に攪拌することによって、複合粒子の分散性と分散安定性を高めることができる。
【００２１】
また本発明の第１および第２の複合粒子の製造方法においては、合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子を形成する複合粒子形成工程を、溶存酸素量の制限された条件下で行うことが好ましい。
【００２２】
例えば合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子形成の反応に、開口を狭めた反応容器を用いて空気の流入を制限したり、反応容器に窒素などの不活性気体を導入して、反応液が接する空気の酸素分圧を通常の０．２気圧よりも小さくすることが好ましい。このようにすることによって、２価鉄イオンが酸化してフェライトが生成する速度を緩やかにすることができ、分散安定性の良好な複合粒子を得ることができる。
【００２３】
また本発明の第１および第２の複合粒子の製造方法において、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子形成の工程は、室温で行うこともできるが、昇温して行うことが好ましい。複合粒子形成を昇温して行うことによって、例えば複合粒子の分散安定性を保ち、しかも複合粒子の磁気特性を高めることができる。
【００２４】
この複合粒子形成を行う温度としては、６０℃を中心として４０℃以上８０℃以下が好ましく、５０℃以上７０℃以下がさらに好ましい。
【００２５】
また本発明における第２の複合粒子の製造方法において、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の溶液中でフェライトを生成し複合化した合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子にシード重合を行う場合に、シード重合工程の前に複合粒子を洗浄し精製することが好ましい。
【００２６】
洗浄工程においては、形成されたフェライト粒子含有有機化合物重合体粒子の沈降を待たずに磁石で引き寄せてデカンテーションすることができるので、生産性よく行なうことができる。この洗浄によって未反応の鉄イオンなどの金属イオンや余分なポリマーなどが取り除かれ、フェライト粒子含有有機化合物重合体粒子が精製される。
【００２７】
本発明の第１の複合粒子は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより形成され、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化された複合粒子であることを特徴とする。
【００２８】
また本発明の第２の複合粒子は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより形成された前記フェライトと前記合成有機化合物重合体とが複合化された複合粒子に、炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合されていることを特徴とする。
【００２９】
これら本発明の第１および第２の複合粒子においては、フェライトとの複合粒子とを形成する炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体として、メタクリル酸グリセロール重合体を好ましく用いることができる。
【００３０】
本発明の第１および第２の複合粒子においては、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液中でフェライトが生成され、合成有機化合物重合体とフェライトとが複合化されているので、単純な構成でしかも合成有機化合物重合体とフェライトとの結合が強固である。
【００３１】
また、この第２の複合粒子は、表面にエポキシ基を有し、エポキシ基により、直接あるいは適当なスペーサを介して、粒子に各種の物質を結合させることができる。
【００３２】
【発明の実施の形態】
次に本発明の実施の形態について、図面を用いて具体的に説明する。
【００３３】
図１は本発明の合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子製造の流れを模式的に示したブロック図である。図１において、例えばメタクリル酸グリセロールなどの炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体または低重合度の重合体（モノマー、オリゴマー）１１１は、窒素雰囲気などの非酸化性雰囲気で蒸留水１１２とともに開始剤１３が添加され、攪拌されながら例えば６０℃に昇温されて重合工程１１４で重合され、合成有機物重合体１１５の水溶液を得る。
【００３４】
この合成有機物重合体１１５の水溶液の濃度を調整し、攪拌しながらこれにフェライト生成に必要な金属元素である２価鉄イオンを含む水溶液１１６とフェライト生成に伴なうｐＨの変化を調整するためのアルカリ溶液例えばアンモニア水１１７とを添加し、フェライト生成工程１１８にてこの合成有機物重合体水溶液中にフェライトを生成させ、磁力による吸引を用いたデカンテーションを利用した洗浄工程１１９で洗浄し、未反応成分などを除いて、合成有機化合物重合体とフェライトとの第１の複合粒子１２０を得る。
【００３５】
この合成有機化合物重合体とフェライトとの第１の複合粒子１２０を水に浸漬して攪拌し、メタクリル酸グリシジルなどの炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体１２１を加え、合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子１２０をシードとして、シード重合工程１２２にてシード重合を行なうことにより、合成有機化合物重合体とフェライトとの第２の複合粒子１２３を得ることができる。
【００３６】
図２は本発明の合成有機化合物重合体とフェライトとの第１および第２の複合粒子を模式的示した図である。図２（ａ）に示されているように、メタクリル酸グリセロール重合体などの合成有機化合物重合体２１１の水溶液中で生成したフェライト粒子１１２は、合成有機化合物重合体２１１に囲まれて第１の複合粒子を形成する。図２（ａ）ではフェライト粒子1個が合成有機化合物重合体２１１に囲まれた図が示されているが、同図（ｂ）に示したように、複数個のフェライト粒子２１２が合成有機化合物重合体２１１に囲まれて１個の粒子を形成していてもよい。
【００３７】
図２（ｃ）はフェライト粒子２１２を合成有機化合物重合体３１１が囲んで形成された第１の複合粒子に、メタクリル酸グリシジルなど炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合された重合体２１３を有する第２の複合粒子を示す。図２（ｃ）には第１の複合粒子1個が合成有機化合物重合体２１１に囲まれた図が示されているが、同図（ｄ）に示したように、複数個の第１の複合粒子が炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合された重合体２１３に囲まれて１個の粒子を形成していてもよい。さらに同図（ｅ）に示したように、複数のフェライト粒子が合成有機化合物重合体２１１に囲まれて第１の複合粒子を形成し、この第１の複合粒子複数個がメタクリル酸グリシジルなど炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合さ１〜４のいずれか１項れた重合体２１３に囲まれたものであってもよい。上記の製造方法によれば、このような構成を有し数１００〜数１０ｎｍの粒径にまで微細化され、粒径のよく揃った第１および第２の複合粒子を作製することができる。こうして作製される複合粒子はいずれも親水性で比較的柔らかい重合体に覆われた表面を有している。これら複合粒子の粒径を１００未満の例えば８０ｎｍ以下、あるいは５０ｎｍ以下にすることにより、血管中にて使用することが可能である。
【００３８】
この炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合された複合粒子は、粒子の表面に多くのエポキシ基が存在している。このため、例えば特開平１０−１９５０９９号公報に記載のミクロスフィアと同様に、図３に示したように、例えばエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）
【化３】
のような線状の分子３１４を、スペーサ分子としてこの粒子の周囲に設けことができる。
【００３９】
（実施例１）
四つ口フラスコ中で、合成有機化合物単量体３ｇ、開始剤としてＶＡ−０４４（2,2'-Azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane]dihydrochloride）０．０６ｇおよび蒸留水１１０ｇの組成で、６０℃、攪拌速度２００ｒｐｍ、窒素雰囲気下で１時間溶液重合を行なうことにより、合成有機化合物重合体を作製した。この方法で鎖状のメタクリル酸グリセロール重合体を作製した。
【００４０】
次にこのメタクリル酸グリセロール重合体０．１６８ｇを１００ｍＬのビーカーに蒸留水で２５ｇになるように調整したものを用意し、一つの５０ｍＬのビーカーには塩化鉄（II）四水和物０．２１７ｇと４０％塩化鉄（III）溶液０．４４１ｇを蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、さらにもう一つのビーカーには２８％アンモニア水溶液を蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、これら３つのビーカーはマグネティックスターラーで攪拌しておいた。
【００４１】
次にポンプを用いて流速５ｍＬ／分の速さで上記塩化鉄溶液とアンモニア水溶液からそれぞれ同時にメタクリル酸グリセロール重合体溶液のビーカーに流し込みフェライトを生成した。
【００４２】
フェライト生成後は過剰なアンモニア、未反応の鉄イオンやメタクリル酸グリセロール重合体などを取り除くために、ビーカーの外から磁石で吸引してデカンテーションし、蒸留水を加えて再分散を繰り返し、得られたフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子を精製した。
【００４３】
（実施例２〜５）
実施例１の場合と同じ条件で開始剤としてＶＡ−０４４を用いたメタクリ.ル酸グリセロール重合体を、０．０４２０ｇ、０．０８４０ｇ、０．１６８ｇ、０．３３０ｇ用意した。これらをそれぞれ蒸留水で２５ｇになるように調整し、２００ｍＬの四つ口フラスコに収めた。
【００４４】
また一つの５０ｍＬのビーカーには塩化鉄（II）四水和物０．２１７ｇと４０％塩化鉄（III）溶液０．４４１ｇを蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、さらにもう一つのビーカーには２８％アンモニア水溶液を蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、これら３つのビーカーはマグネティックスターラーで攪拌しておいた。
【００４５】
次にポンプを用いて５ｍＬ／分の速さで、塩化鉄溶液とアンモニア水溶液からそれぞれ同時にポリマー水溶液の入れてある四つ口フラスコに流し込み磁性体を生成した。フェライト生成後は過剰なアンモニア、未反応の鉄イオンやメタクリル酸グリセロール重合体などを取り除くために、ビーカーの外から磁石で吸引してデカンテーションし、蒸留水を加えて再分散を繰り返し、得られたフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子を精製した。
【００４６】
（実施例６．７）
開始剤としてＫＰＳ（ぺルオキソ二硫酸カリウム、（過流酸カリウム））を用いたほかは、実施例１の場合と同じ条件で作製したたメタクリ.ル酸グリセロール重合体を、０．０８４０ｇ、０．１６８ｇ、および０．３３０ｇ用意した。これらをそれぞれ蒸留水で２５ｇになるように調整し、２００ｍＬの四つ口フラスコに収めた。
【００４７】
また一つの５０ｍＬのビーカーには塩化鉄（II）四水和物０．２１７ｇと４０％塩化鉄（III）溶液０．４４１ｇを蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、さらにもう一つのビーカーには２８％アンモニア水溶液を蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、これら３つのビーカーはマグネティックスターラーで攪拌しておいた。
【００４８】
次にポンプを用いて５ｍＬ／分の速さで、塩化鉄溶液とアンモニア水溶液からそれぞれ同時にポリマー水溶液の入れてある四つ口フラスコに流し込み磁性体を生成した。フェライト生成後は過剰なアンモニア、未反応の鉄イオンやメタクリル酸グリセロール重合体などを取り除くために、ビーカーの外から磁石で吸引してデカンテーションし、蒸留水を加えて再分散を繰り返し、得られたフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子を精製した。
【００４９】
（実施例８）
実施例２の場合と同じ条件で開始剤としてＫＰＳを用いて作製したメタクリ.ル酸グリセロール重合体０．５００ｇを、蒸留水で２０ｇになるように調整し、１００ｍＬの四つ口フラスコに収め、６０℃の高温相中で２００ｒｐｍの速度で攪拌しながら３０分間窒素置換をした。
【００５０】
塩化鉄（II）四水和物と４０％塩化鉄（III）溶液を蒸留水で５ｇに調整したものと２８％アンモニア水溶液を蒸留水で５ｇに調整したものを容易しておき、窒素置換後、シリンジを使って塩化鉄溶液、アンモニア水の純に一気に加えてフェライトを生成した。フェライト生成後は過剰なアンモニア、未反応の鉄イオンやメタクリル酸グリセロール重合体などを取り除くために、ビーカーの外から磁石で吸引してデカンテーションし、蒸留水を加えて再分散を繰り返し、得られたフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子を精製した。
【００５１】
以上の実施例１〜８で得られた複合粒子について、分散安定性と磁気応答を調べた。分散安定性は靜置保存に対し、沈降がほとんど見られなければ〇、沈降がわずかであれば△、ほとんど沈降していれば×とする判定基準によって判定した。また磁気応答については、磁石に引き寄せられる速さを目安にして、磁性体のみの場合を◎、磁石による吸引がみられない場合を×として、◎、〇、△、×の４段階の評価を行った。これらの結果を表１にまとめて示した。
【表１】
【００５２】
表の結果から、実施例１のビーカーを用いた空気存在下でのフェライト生成では、磁気応答は良好であるものの、分散安定性には改善の余地があることがわかった。この分散安定性は、空気存在下でのフェライト生成であっても、実施例２〜７に示されているように、四つ口フラスコを用い、フェライトを生成するメタクリル酸グリセロール重合体水溶液の攪拌をむらなく行なうことにより改善されることがわかった。
【００５３】
また実施例２〜５と実施例６，７との比較から、同じメタクリル酸グリセロール重合体であっても、開始剤の相違によって分散安定性と磁気応答に及ぼす重合体量が異なることもわかった。開始剤としてＶＡ−０４４（2,2'-Azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane]dihydrochloride）を用いた方が、より良好な結果が得られることがわかる。これはＶＡ−０４４を用いた場合に、より単純な線状の重合体を形成し、複合体の形成により適しているためと考えられる。
【００５４】
上記実施例３〜５で作成した複合粒子について、透過電子顕微鏡観察を行なった結果、複合粒子はいずれも球状に近く、大きさが比較的よく揃っており、その粒径はおよそ３０〜８０ｎｍであることがわかった。またこれらの複合粒子を動的散乱法で測定するこによって、粒子がよく揃っていることがわかった。これらの粒径は血管内に注入でき、食細胞が検知しない大きさであるため、例えばＭＲＩの造影補助剤などとして用いることができる。
【００５５】
また実施例８で作製した複合粒子の加熱減量を測定した結果、約４２０℃で約３５％の重量減があり、フェライト（マグネタイト）６５に対し、重合体３５の割合で複合化されていることがわかった。
【００５６】
また温度を６０℃に昇温し、窒素雰囲気下でのフェライト生成を行なうことにより、重合体量を多くして分散安定性を高めても磁気応答を示すようにできることがわかった。
【００５７】
（比較例１）
実施例１において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに蒸留水を用い、他は実施例１と同様にして、フェライト粒子を作製した。
【００５８】
（比較例２）
実施例１において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに、メタクリル酸グリセロールとアクリルアミドの２．８５ｇ／０．１５ｇの共重合体をＶＡ‐044を開始剤として共重合させたものの水溶液を用いたほかは、実施例１と同じ条件で複合粒子を作製した。
【００５９】
（比較例３）
実施例１において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに、メタクリル酸グリセロールとメタクリル酸グリシジルの２．８５ｇ／０．１５ｇの共重合体をＶＡ‐044を開始剤として共重合させたものの水溶液を用いたほかは、実施例１と同じ条件で複合粒子を作製した。
【００６０】
（比較例４）
実施例２〜５において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに蒸留水を用い、他は実施例2〜５と同様にして、フェライト粒子を作製した。
【００６１】
（比較例５）
実施例８において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに蒸留水を用い、他は実施例８と同様にして、フェライト粒子を作製した。
【００６２】
（比較例６）
実施例８において、メタクリル酸グリセロール重合体の代りに、メタクリル酸グリセロール単合体０．４４０ｇを蒸留水で２０ｇになるように調整した水溶液を用いたほかは、実施例８と同じ条件で複合粒子を作製した。
【００６３】
以上の比較例１〜６について、実施例１〜８と同様の評価を行った。その結果を表２にまとめて示した。
【表２】
【００６４】
表２の比較例１，４および５に示されている通り、分散安定性を得るには有機物重合体は不可欠であること、また比較例２，３に示されているように有機物重合体は水酸基を持たない単量体との共重合体では分散安定性が得られていないことがわかった。さらに比較例６に示されているように、有機物重合体の代りに、有機物単量体を用いたものは、表２に示された分散安定性の点で十分でないほか、粒子形状や、各種物性の点でも問題があるものと考えられる。
【００６５】
（実施例９）
精製したフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子、即ち実施例６と同条件で作製した複合粒子をシードとして、メタクリル酸グリシジルのシード重合を行なった。このシード重合は四つ口フラスコ中で、複合粒子０．０５５６ｇ、蒸留水４５ｇの組成で７０℃、攪拌速度２００ｒｐｍで３０分窒素置換後、メタクリル酸グリシジルをそれぞれ０．１６５、０．２４８、０．３３０を加えて１時間吸着させ、続いて４時間の重合を行った。
【００６６】
その結果、シード重合する前の複合粒子は磁石によって容易に吸引されるが、シード重合したものはメタクリル酸グリシジル量の多いほど、磁石による吸引により多くの時間かかるようになること、そしてシード重合したものはメタクリル酸グリシジル量の多いほど、水中での分散安定性がよいことがわかった。
【００６７】
これらシード重合した複合粒子を走査電子顕微鏡によって調べた結果、シード重合したものはメタクリル酸グリシジル量の多いほど、しっかりとした球形に近い形を有していることが見出された。その粒径はおよそ２００ｎｍ〜５００ｎｍであった。この大きさは、例えば磁気を有するアフィニティ粒子として、磁気分離による迅速な分離精製を利用した生体物質の分離生成や分析、あるいは生体内の薬剤配送に適している。
【００６８】
【発明の効果】
本発明によれば、簡略化された工程で有機化合物の重合体とフェライトとの複合粒子を製造することができ、しかも構造的に安定した複合粒子を製造することができ、さらに複合粒子の粒子構造と分散性を良好に保ったまま、粒径を微小化することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子製造の流れを模式的に示したブロック図である。
【図２】 本発明の合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子を模式的示した図である。
【図３】 メタクリル酸グリシジルなどの炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体をシード重合した合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子の表面にスペーサ粒子を設けた状況を示した模式図である。
【符号の説明】
１１１……炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体、１１２……蒸留水、１１３……開始剤、１１４……重合工程、１１５……合成有機物重合体、１１６……２価鉄イオンを含む水溶液、１１７……アルカリ溶液例えばアンモニア水、１１８……フェライト生成工程、１１９……洗浄工程、１２０……合成有機化合物重合体とフェライトとの第１の複合粒子、１２１……炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体、１２２……シード重合工程、１２３……炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体のシード重合された合成有機化合物重合体とフェライトとの第２の複合粒子、２１１……合成有機化合物重合体、２１２……フェライト粒子、２１３……炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体、３１１……合成有機化合物重合体、３１２……フェライト粒子、３１３……炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体、３１４……スペーサ粒子。
【発明の属する技術分野】
本発明は合成有機化合物重合体とフェライトとが複合化した複合粒子の製造方法および合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療や生物科学の分野において、有機化合物重合体の微粒子は、生体物質の分離、酵素固定、医療診断、あるいは医薬配送などに幅広く利用されている。その利用方法はさまざまであるが、多くの場合、生体分子を特異的に認識し、あるいは生体物質に特異的に反応する生体成分を微粒子表面に固定化して利用する。例えば特定の生体物質を認識して選択的に強く結合する分子をリガンドとして微粒子に結合したアフィニティ粒子として用いられる。また有機化合物重合体の微粒子は、酵素などの生体触媒を微粒子に固定した高選択性触媒としても用いられる。
【０００３】
アフィニティ粒子には、できるだけ多くのリガンドを固定化することが望ましいことから、アフィニティ粒子の粒径をできるだけ小さくして、その表面積を大きくすることが望ましい。ところがアフィニティ粒子の粒径を小さくすると急激に沈降しにくくなるため、その回収がきわめて困難になる。
アフィニティ粒子を有機化合物の重合体と磁性を持つフェライトとの複合体で構成することにより磁性を付与できれば、磁気分離が可能となるため、粒径が小さくても容易に回収することができるようになる。なお有機化合物の重合体と磁性を持つフェライトとの複合粒子は、外部からの磁気的な操作による迅速な分離回収や誘導が可能であることを利用し、このほか、生体内の薬剤配送、あるいはＭＲＩ造影補助剤など、数多くの応用例が知られている。例えばScientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers （Plenum Press社１９９７年発行）には、このような有機化合物の重合体と磁性を持つフェライトとの複合体の粒子に関する数多くの論文が掲載されている。
【０００４】
ところで従来から知られている有機化合物の共重合体とフェライトとの複合粒子には、有機化合物の重合体粒子にフェライトを付着固定したものや、逆にフェライト粒子表面に有機化合物を被覆したものなどがある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
こうした従来の有機化合物の共重合体とフェライトとの複合粒子は、有機化合物の重合体粒子をまず製造し、その有機化合物重合体粒子にフェライトを固定するか、あるいはまずフェライトの粒子を製造し、そのフェライト粒子に有機化合物重合体を形成するものである。このため、従来の有機化合物の共重合体とフェライトとの複合粒子の製造方法では、製造工程が多くなり製造コストが高くなるだけでなく、フェライトと有機化合物とが構造的に安定した複合粒子を得ることが容易でなく、しかも複合粒子の粒子構造と分散性を良好に保ったまま、粒径を数１００ｎｍ〜数１０ｎｍと微小化することが困難であるという問題があった。
【０００６】
本発明はこうした従来の有機化合物の共重合体とフェライトとの複合体粒子の製造における問題点を解決し、簡略化された工程で有機化合物の重合体とフェライトとの複合粒子が製造でき、構造的に安定であり、複合粒子の構造と分散性を良好に保って粒子径を微小化することの可能な複合粒子を製造する製造方法と、この製造方法によって製造される複合粒子を提供することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明における第１の複合粒子の製造方法は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に、２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化した複合粒子を形成することを特徴とする。
【０００８】
本発明における第１の複合粒子の製造方法によれば、合成有機化合物重合体の水溶液中でフェライト粒子が生成されることにより、合成有機化合物重合体とフェライトとが複合化されるので、その製造工程が単純化される。しかもフェライトの生成の段階でフェライトは合成有機化合物重合体と結合するので、製造される複合粒子は構造的に安定したものとなる。
【０００９】
本発明において、合成有機化合物重合体は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体が付加重合した重合体であり、多くの水酸基を備えているため水溶性を有する。この合成有機化合物重合体の水酸基にフェライトが生成される。しかもこの合成有機化合物重合体は水溶液中で成長するフェライトの粒子を互いに分離する役割を果し、フェライトが過度に粒成長するのを抑制する。従って水溶液中の重合体の濃度が高くなると生成するフェライトの粒子サイズは小さくなる。このようにして複合粒子の粒径を例えば１００ｎｍ以下に微小化することができ、また５０ｎｍ以下に微小化することもできる。また、このようにして得られる複合粒子は重合体の性質により親水性であり、複合粒子の表面は上記重合体で覆われているため、比較的柔らかいという特徴を持つ。
【００１０】
本発明の第１の複合粒子の製造方法において、上記炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合したものは、多数の水酸基を有する線状の合成有機化合物重合体となり、この重合体水溶液中でフェライトを生成することにより、分散性の良好な複合粒子が形成される。
【００１１】
そのような重合体として、例えばメタクリル酸グリセロール（ＧＬＭ）
【化１】
【００１２】
この重合体の重合度や分子量については，適宜選択可能であり、例えば分子量５０，０００〜１，０００，０００の重合体を好ましく用いることができる。
【００１３】
また本発明における第２の複合粒子の製造方法は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に、２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化した複合粒子を形成する工程と、炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体を前記複合粒子にシード重合により付加重合するシード重合工程とを備えたことを特徴とする。
【００１４】
本発明の第２の複合粒子の製造方法によれば、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液中で直接にフェライト粒子が生成されることにより、この合成有機化合物重合体とフェライトとが複合化され、これに続いてこの合成有機化合物重合体の末端の二重結合に、炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合されるので、比較的単純な製造工程により、構造の安定した合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子とを製造することができる。この製造方法によれば、複合粒子の粒径を３００ｎｍ以下に微小化することができ、また１００ｎｍ以下、さらには５０ｎｍ以下に微小化することもきる。また、このようにして得られる複合粒子は重合体の性質により親水性であり、複合粒子の表面は上記重合体で覆われているため、複合粒子でありながらその表面が比較的柔らかいという特徴を持つ。
【００１５】
またシード重合で形成された複合粒子表面の重合体は、エポキシ基を有しているので、このエポキシ基により、直接あるいは適当なスペーサを介して、粒子に各種の物質を結合させることができる。
【００１６】
本発明におけるの第２の複合粒子の製造方法においては、上記第１の複合粒子の製造方法の場合と同様に、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を用い、これを付加重合することにより、多数の水酸基を有する線状の合成有機化合物重合体を得ることができ、この重合体水溶液中でフェライトを生成することによって、分散性の良好な複合粒子を形成することができる。このような重合体として、例えば上記メタクリル酸グリセロール（ＧＬＭ）の重合体を好ましく用いることができる。
【００１７】
また本発明における第２の複合粒子の製造方法において、上記シード重合を行なわせる炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体として、例えばメタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）
【化２】
【００１８】
本発明の第１および第２の複合粒子の製造方法において、フェライト粒子を生成する合成有機化合物重合体の水溶液の重合体濃度としては、０．２〜３．０重量％が好ましく、０．４〜１．５重量％がより好ましく、０．８〜０．７５重量％がさらに好ましい。またこの合成有機化合物重合体の水溶液に添加する２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液との添加量は、この合成有機化合物重合体の量に対し、重量比で１／４ないし４倍、より好ましくは１／２ないし２倍の量のフェライト粒子を生成するようにすればよい。
【００１９】
本発明における第１および第２の複合粒子の製造方法においては、前記２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液に、３価鉄イオンを含むようにすることができる。この２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液に、３価鉄イオンを含めておくことにより、フェライト相の生成を容易にすることができる。またこの水溶液には、２価鉄イオンおよび３価鉄イオンのほかに、フェライトを構成する各種金属イオンを含有させることができる。
【００２０】
本発明の第１および第２の複合粒子の製造方法において、合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子を形成する複合粒子形成工程では、水溶液を均一に攪拌しながら工程を進めることがより好ましい。水溶液を均一に攪拌することによって、複合粒子の分散性と分散安定性を高めることができる。
【００２１】
また本発明の第１および第２の複合粒子の製造方法においては、合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子を形成する複合粒子形成工程を、溶存酸素量の制限された条件下で行うことが好ましい。
【００２２】
例えば合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子形成の反応に、開口を狭めた反応容器を用いて空気の流入を制限したり、反応容器に窒素などの不活性気体を導入して、反応液が接する空気の酸素分圧を通常の０．２気圧よりも小さくすることが好ましい。このようにすることによって、２価鉄イオンが酸化してフェライトが生成する速度を緩やかにすることができ、分散安定性の良好な複合粒子を得ることができる。
【００２３】
また本発明の第１および第２の複合粒子の製造方法において、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子形成の工程は、室温で行うこともできるが、昇温して行うことが好ましい。複合粒子形成を昇温して行うことによって、例えば複合粒子の分散安定性を保ち、しかも複合粒子の磁気特性を高めることができる。
【００２４】
この複合粒子形成を行う温度としては、６０℃を中心として４０℃以上８０℃以下が好ましく、５０℃以上７０℃以下がさらに好ましい。
【００２５】
また本発明における第２の複合粒子の製造方法において、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の溶液中でフェライトを生成し複合化した合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子にシード重合を行う場合に、シード重合工程の前に複合粒子を洗浄し精製することが好ましい。
【００２６】
洗浄工程においては、形成されたフェライト粒子含有有機化合物重合体粒子の沈降を待たずに磁石で引き寄せてデカンテーションすることができるので、生産性よく行なうことができる。この洗浄によって未反応の鉄イオンなどの金属イオンや余分なポリマーなどが取り除かれ、フェライト粒子含有有機化合物重合体粒子が精製される。
【００２７】
本発明の第１の複合粒子は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより形成され、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化された複合粒子であることを特徴とする。
【００２８】
また本発明の第２の複合粒子は、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより形成された前記フェライトと前記合成有機化合物重合体とが複合化された複合粒子に、炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合されていることを特徴とする。
【００２９】
これら本発明の第１および第２の複合粒子においては、フェライトとの複合粒子とを形成する炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体として、メタクリル酸グリセロール重合体を好ましく用いることができる。
【００３０】
本発明の第１および第２の複合粒子においては、炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液中でフェライトが生成され、合成有機化合物重合体とフェライトとが複合化されているので、単純な構成でしかも合成有機化合物重合体とフェライトとの結合が強固である。
【００３１】
また、この第２の複合粒子は、表面にエポキシ基を有し、エポキシ基により、直接あるいは適当なスペーサを介して、粒子に各種の物質を結合させることができる。
【００３２】
【発明の実施の形態】
次に本発明の実施の形態について、図面を用いて具体的に説明する。
【００３３】
図１は本発明の合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子製造の流れを模式的に示したブロック図である。図１において、例えばメタクリル酸グリセロールなどの炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体または低重合度の重合体（モノマー、オリゴマー）１１１は、窒素雰囲気などの非酸化性雰囲気で蒸留水１１２とともに開始剤１３が添加され、攪拌されながら例えば６０℃に昇温されて重合工程１１４で重合され、合成有機物重合体１１５の水溶液を得る。
【００３４】
この合成有機物重合体１１５の水溶液の濃度を調整し、攪拌しながらこれにフェライト生成に必要な金属元素である２価鉄イオンを含む水溶液１１６とフェライト生成に伴なうｐＨの変化を調整するためのアルカリ溶液例えばアンモニア水１１７とを添加し、フェライト生成工程１１８にてこの合成有機物重合体水溶液中にフェライトを生成させ、磁力による吸引を用いたデカンテーションを利用した洗浄工程１１９で洗浄し、未反応成分などを除いて、合成有機化合物重合体とフェライトとの第１の複合粒子１２０を得る。
【００３５】
この合成有機化合物重合体とフェライトとの第１の複合粒子１２０を水に浸漬して攪拌し、メタクリル酸グリシジルなどの炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体１２１を加え、合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子１２０をシードとして、シード重合工程１２２にてシード重合を行なうことにより、合成有機化合物重合体とフェライトとの第２の複合粒子１２３を得ることができる。
【００３６】
図２は本発明の合成有機化合物重合体とフェライトとの第１および第２の複合粒子を模式的示した図である。図２（ａ）に示されているように、メタクリル酸グリセロール重合体などの合成有機化合物重合体２１１の水溶液中で生成したフェライト粒子１１２は、合成有機化合物重合体２１１に囲まれて第１の複合粒子を形成する。図２（ａ）ではフェライト粒子1個が合成有機化合物重合体２１１に囲まれた図が示されているが、同図（ｂ）に示したように、複数個のフェライト粒子２１２が合成有機化合物重合体２１１に囲まれて１個の粒子を形成していてもよい。
【００３７】
図２（ｃ）はフェライト粒子２１２を合成有機化合物重合体３１１が囲んで形成された第１の複合粒子に、メタクリル酸グリシジルなど炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合された重合体２１３を有する第２の複合粒子を示す。図２（ｃ）には第１の複合粒子1個が合成有機化合物重合体２１１に囲まれた図が示されているが、同図（ｄ）に示したように、複数個の第１の複合粒子が炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合された重合体２１３に囲まれて１個の粒子を形成していてもよい。さらに同図（ｅ）に示したように、複数のフェライト粒子が合成有機化合物重合体２１１に囲まれて第１の複合粒子を形成し、この第１の複合粒子複数個がメタクリル酸グリシジルなど炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合さ１〜４のいずれか１項れた重合体２１３に囲まれたものであってもよい。上記の製造方法によれば、このような構成を有し数１００〜数１０ｎｍの粒径にまで微細化され、粒径のよく揃った第１および第２の複合粒子を作製することができる。こうして作製される複合粒子はいずれも親水性で比較的柔らかい重合体に覆われた表面を有している。これら複合粒子の粒径を１００未満の例えば８０ｎｍ以下、あるいは５０ｎｍ以下にすることにより、血管中にて使用することが可能である。
【００３８】
この炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合された複合粒子は、粒子の表面に多くのエポキシ基が存在している。このため、例えば特開平１０−１９５０９９号公報に記載のミクロスフィアと同様に、図３に示したように、例えばエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）
【化３】
【００３９】
（実施例１）
四つ口フラスコ中で、合成有機化合物単量体３ｇ、開始剤としてＶＡ−０４４（2,2'-Azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane]dihydrochloride）０．０６ｇおよび蒸留水１１０ｇの組成で、６０℃、攪拌速度２００ｒｐｍ、窒素雰囲気下で１時間溶液重合を行なうことにより、合成有機化合物重合体を作製した。この方法で鎖状のメタクリル酸グリセロール重合体を作製した。
【００４０】
次にこのメタクリル酸グリセロール重合体０．１６８ｇを１００ｍＬのビーカーに蒸留水で２５ｇになるように調整したものを用意し、一つの５０ｍＬのビーカーには塩化鉄（II）四水和物０．２１７ｇと４０％塩化鉄（III）溶液０．４４１ｇを蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、さらにもう一つのビーカーには２８％アンモニア水溶液を蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、これら３つのビーカーはマグネティックスターラーで攪拌しておいた。
【００４１】
次にポンプを用いて流速５ｍＬ／分の速さで上記塩化鉄溶液とアンモニア水溶液からそれぞれ同時にメタクリル酸グリセロール重合体溶液のビーカーに流し込みフェライトを生成した。
【００４２】
フェライト生成後は過剰なアンモニア、未反応の鉄イオンやメタクリル酸グリセロール重合体などを取り除くために、ビーカーの外から磁石で吸引してデカンテーションし、蒸留水を加えて再分散を繰り返し、得られたフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子を精製した。
【００４３】
（実施例２〜５）
実施例１の場合と同じ条件で開始剤としてＶＡ−０４４を用いたメタクリ.ル酸グリセロール重合体を、０．０４２０ｇ、０．０８４０ｇ、０．１６８ｇ、０．３３０ｇ用意した。これらをそれぞれ蒸留水で２５ｇになるように調整し、２００ｍＬの四つ口フラスコに収めた。
【００４４】
また一つの５０ｍＬのビーカーには塩化鉄（II）四水和物０．２１７ｇと４０％塩化鉄（III）溶液０．４４１ｇを蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、さらにもう一つのビーカーには２８％アンモニア水溶液を蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、これら３つのビーカーはマグネティックスターラーで攪拌しておいた。
【００４５】
次にポンプを用いて５ｍＬ／分の速さで、塩化鉄溶液とアンモニア水溶液からそれぞれ同時にポリマー水溶液の入れてある四つ口フラスコに流し込み磁性体を生成した。フェライト生成後は過剰なアンモニア、未反応の鉄イオンやメタクリル酸グリセロール重合体などを取り除くために、ビーカーの外から磁石で吸引してデカンテーションし、蒸留水を加えて再分散を繰り返し、得られたフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子を精製した。
【００４６】
（実施例６．７）
開始剤としてＫＰＳ（ぺルオキソ二硫酸カリウム、（過流酸カリウム））を用いたほかは、実施例１の場合と同じ条件で作製したたメタクリ.ル酸グリセロール重合体を、０．０８４０ｇ、０．１６８ｇ、および０．３３０ｇ用意した。これらをそれぞれ蒸留水で２５ｇになるように調整し、２００ｍＬの四つ口フラスコに収めた。
【００４７】
また一つの５０ｍＬのビーカーには塩化鉄（II）四水和物０．２１７ｇと４０％塩化鉄（III）溶液０．４４１ｇを蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、さらにもう一つのビーカーには２８％アンモニア水溶液を蒸留水で１２．５ｇに調整したものを用意し、これら３つのビーカーはマグネティックスターラーで攪拌しておいた。
【００４８】
次にポンプを用いて５ｍＬ／分の速さで、塩化鉄溶液とアンモニア水溶液からそれぞれ同時にポリマー水溶液の入れてある四つ口フラスコに流し込み磁性体を生成した。フェライト生成後は過剰なアンモニア、未反応の鉄イオンやメタクリル酸グリセロール重合体などを取り除くために、ビーカーの外から磁石で吸引してデカンテーションし、蒸留水を加えて再分散を繰り返し、得られたフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子を精製した。
【００４９】
（実施例８）
実施例２の場合と同じ条件で開始剤としてＫＰＳを用いて作製したメタクリ.ル酸グリセロール重合体０．５００ｇを、蒸留水で２０ｇになるように調整し、１００ｍＬの四つ口フラスコに収め、６０℃の高温相中で２００ｒｐｍの速度で攪拌しながら３０分間窒素置換をした。
【００５０】
塩化鉄（II）四水和物と４０％塩化鉄（III）溶液を蒸留水で５ｇに調整したものと２８％アンモニア水溶液を蒸留水で５ｇに調整したものを容易しておき、窒素置換後、シリンジを使って塩化鉄溶液、アンモニア水の純に一気に加えてフェライトを生成した。フェライト生成後は過剰なアンモニア、未反応の鉄イオンやメタクリル酸グリセロール重合体などを取り除くために、ビーカーの外から磁石で吸引してデカンテーションし、蒸留水を加えて再分散を繰り返し、得られたフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子を精製した。
【００５１】
以上の実施例１〜８で得られた複合粒子について、分散安定性と磁気応答を調べた。分散安定性は靜置保存に対し、沈降がほとんど見られなければ〇、沈降がわずかであれば△、ほとんど沈降していれば×とする判定基準によって判定した。また磁気応答については、磁石に引き寄せられる速さを目安にして、磁性体のみの場合を◎、磁石による吸引がみられない場合を×として、◎、〇、△、×の４段階の評価を行った。これらの結果を表１にまとめて示した。
【表１】
表の結果から、実施例１のビーカーを用いた空気存在下でのフェライト生成では、磁気応答は良好であるものの、分散安定性には改善の余地があることがわかった。この分散安定性は、空気存在下でのフェライト生成であっても、実施例２〜７に示されているように、四つ口フラスコを用い、フェライトを生成するメタクリル酸グリセロール重合体水溶液の攪拌をむらなく行なうことにより改善されることがわかった。
【００５３】
また実施例２〜５と実施例６，７との比較から、同じメタクリル酸グリセロール重合体であっても、開始剤の相違によって分散安定性と磁気応答に及ぼす重合体量が異なることもわかった。開始剤としてＶＡ−０４４（2,2'-Azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane]dihydrochloride）を用いた方が、より良好な結果が得られることがわかる。これはＶＡ−０４４を用いた場合に、より単純な線状の重合体を形成し、複合体の形成により適しているためと考えられる。
【００５４】
上記実施例３〜５で作成した複合粒子について、透過電子顕微鏡観察を行なった結果、複合粒子はいずれも球状に近く、大きさが比較的よく揃っており、その粒径はおよそ３０〜８０ｎｍであることがわかった。またこれらの複合粒子を動的散乱法で測定するこによって、粒子がよく揃っていることがわかった。これらの粒径は血管内に注入でき、食細胞が検知しない大きさであるため、例えばＭＲＩの造影補助剤などとして用いることができる。
【００５５】
また実施例８で作製した複合粒子の加熱減量を測定した結果、約４２０℃で約３５％の重量減があり、フェライト（マグネタイト）６５に対し、重合体３５の割合で複合化されていることがわかった。
【００５６】
また温度を６０℃に昇温し、窒素雰囲気下でのフェライト生成を行なうことにより、重合体量を多くして分散安定性を高めても磁気応答を示すようにできることがわかった。
【００５７】
（比較例１）
実施例１において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに蒸留水を用い、他は実施例１と同様にして、フェライト粒子を作製した。
【００５８】
（比較例２）
実施例１において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに、メタクリル酸グリセロールとアクリルアミドの２．８５ｇ／０．１５ｇの共重合体をＶＡ‐044を開始剤として共重合させたものの水溶液を用いたほかは、実施例１と同じ条件で複合粒子を作製した。
【００５９】
（比較例３）
実施例１において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに、メタクリル酸グリセロールとメタクリル酸グリシジルの２．８５ｇ／０．１５ｇの共重合体をＶＡ‐044を開始剤として共重合させたものの水溶液を用いたほかは、実施例１と同じ条件で複合粒子を作製した。
【００６０】
（比較例４）
実施例２〜５において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに蒸留水を用い、他は実施例2〜５と同様にして、フェライト粒子を作製した。
【００６１】
（比較例５）
実施例８において、メタクリル酸グリセロール重合体水溶液の代わりに蒸留水を用い、他は実施例８と同様にして、フェライト粒子を作製した。
【００６２】
（比較例６）
実施例８において、メタクリル酸グリセロール重合体の代りに、メタクリル酸グリセロール単合体０．４４０ｇを蒸留水で２０ｇになるように調整した水溶液を用いたほかは、実施例８と同じ条件で複合粒子を作製した。
【００６３】
以上の比較例１〜６について、実施例１〜８と同様の評価を行った。その結果を表２にまとめて示した。
【表２】
表２の比較例１，４および５に示されている通り、分散安定性を得るには有機物重合体は不可欠であること、また比較例２，３に示されているように有機物重合体は水酸基を持たない単量体との共重合体では分散安定性が得られていないことがわかった。さらに比較例６に示されているように、有機物重合体の代りに、有機物単量体を用いたものは、表２に示された分散安定性の点で十分でないほか、粒子形状や、各種物性の点でも問題があるものと考えられる。
【００６５】
（実施例９）
精製したフェライトとメタクリル酸グリセロール重合体との複合粒子、即ち実施例６と同条件で作製した複合粒子をシードとして、メタクリル酸グリシジルのシード重合を行なった。このシード重合は四つ口フラスコ中で、複合粒子０．０５５６ｇ、蒸留水４５ｇの組成で７０℃、攪拌速度２００ｒｐｍで３０分窒素置換後、メタクリル酸グリシジルをそれぞれ０．１６５、０．２４８、０．３３０を加えて１時間吸着させ、続いて４時間の重合を行った。
【００６６】
その結果、シード重合する前の複合粒子は磁石によって容易に吸引されるが、シード重合したものはメタクリル酸グリシジル量の多いほど、磁石による吸引により多くの時間かかるようになること、そしてシード重合したものはメタクリル酸グリシジル量の多いほど、水中での分散安定性がよいことがわかった。
【００６７】
これらシード重合した複合粒子を走査電子顕微鏡によって調べた結果、シード重合したものはメタクリル酸グリシジル量の多いほど、しっかりとした球形に近い形を有していることが見出された。その粒径はおよそ２００ｎｍ〜５００ｎｍであった。この大きさは、例えば磁気を有するアフィニティ粒子として、磁気分離による迅速な分離精製を利用した生体物質の分離生成や分析、あるいは生体内の薬剤配送に適している。
【００６８】
【発明の効果】
本発明によれば、簡略化された工程で有機化合物の重合体とフェライトとの複合粒子を製造することができ、しかも構造的に安定した複合粒子を製造することができ、さらに複合粒子の粒子構造と分散性を良好に保ったまま、粒径を微小化することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子製造の流れを模式的に示したブロック図である。
【図２】 本発明の合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子を模式的示した図である。
【図３】 メタクリル酸グリシジルなどの炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体をシード重合した合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子の表面にスペーサ粒子を設けた状況を示した模式図である。
【符号の説明】
１１１……炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体、１１２……蒸留水、１１３……開始剤、１１４……重合工程、１１５……合成有機物重合体、１１６……２価鉄イオンを含む水溶液、１１７……アルカリ溶液例えばアンモニア水、１１８……フェライト生成工程、１１９……洗浄工程、１２０……合成有機化合物重合体とフェライトとの第１の複合粒子、１２１……炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体、１２２……シード重合工程、１２３……炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体のシード重合された合成有機化合物重合体とフェライトとの第２の複合粒子、２１１……合成有機化合物重合体、２１２……フェライト粒子、２１３……炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体、３１１……合成有機化合物重合体、３１２……フェライト粒子、３１３……炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体、３１４……スペーサ粒子。
Claims (7)
- 炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に、２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化された複合粒子を形成することを特徴とする合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子の製造方法。
- 炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に、２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化された複合粒子を形成する工程と、
炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体を前記複合粒子にシード重合により付加重合するシード重合工程と
を備えたことを特徴とする合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子の製造方法。 - 前記炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体が、メタクリル酸グリシジルであることを特徴とする請求項２記載の合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子の製造方法。
- 前記炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体が、メタクリル酸グリセロールであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子の製造方法。
- 前記合成有機化合物重合体の水溶液中でフェライト粒子を生成することにより合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子を形成する工程を、昇温して行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子の製造方法。
- 炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより形成され、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化された複合粒子であることを特徴とする合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子。
- 炭素間に二重結合を有しかつ複数の水酸基を有する単量体を付加重合して得られる合成有機化合物重合体の水溶液に２価鉄イオンを必須成分として含む金属元素イオンの水溶液とアルカリ水溶液とを添加してフェライト粒子を生成することにより形成され、フェライトと合成有機化合物重合体とが複合化された複合粒子に、炭素間に二重結合を有しかつエポキシ基を有する単量体または低重合度の重合体がシード重合されていることを特徴とする合成有機化合物重合体とフェライトとの複合粒子。
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