JP3721343B2

JP3721343B2 - Cell structure containing bioceramics

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Publication number: JP3721343B2
Application number: JP2002151737A
Authority: JP
Inventors: 敷波保夫; 裕之川原田
Original assignee: Takiron Co Ltd
Current assignee: Takiron Co Ltd
Priority date: 2002-05-27
Filing date: 2002-05-27
Publication date: 2005-11-30
Anticipated expiration: 2016-08-12
Also published as: JP2003033429A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体骨との結合、置換が可能な生体内分解吸収性のバイオセラミックス含有セル構造体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療用途を目的とする生体内分解吸収性のセル構造体（多孔体）としては、特公昭６３−６４９８８号に開示された生体内分解吸収性スポンジや、特開平２−６３４６５号に開示された歯周組織再建用素材などが知られている。
【０００３】
前者の生体内分解吸収性スポンジは、手術時の止血や生体の軟組織（例えば肝臓等の臓器）の縫合時の補綴材料として使用されるもので、分子量（重量平均分子量）が２千〜６０万のポリ乳酸等から形成された連続気泡構造を有する柔軟なスポンジである。このスポンジは、上記のポリ乳酸等をベンゼン又はジオキサンに溶解させ、そのポリマー溶液を凍結乾燥する方法によって製造されるものである。
【０００４】
また、後者の歯周組織再建用素材は、重量平均分子量が４万〜５０万の乳酸−カプロラクトン共重合体等から形成された多孔質の柔軟なフィルム状もしくはシート状の肉薄の素材であり、この素材も上記と同様の溶剤を用いて凍結乾燥法により製造されるものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記のスポンジや歯周組織再建用素材は生体内分解吸収性の多孔質素材であるが、生体内で骨組織を素材内部に誘導形成する生体活性な物質を含まないため、生体骨との結合性、誘導性、伝導性、骨組織との置換が悪いので、完全に置換して骨組織が再建されるまでにかなりの長期間を要する。
【０００６】
また、上記の素材が凍結乾燥法により製造されるときは、１ｍｍ以上の厚いものを得ることが難しい。１ｍｍ以下の薄肉の素材を生体骨損傷部位の複雑で比較的大きな三次元空間に形状的にあてはめて、一時的な補綴材としての機能を発揮させながら立体的な損傷部位の再建を図ることは困難である。
【０００７】
更に、凍結乾燥法で製造される素材は発泡倍率が低く、このような発泡倍率の低い素材は生体内で分解、吸収される過程において一時的に多量の分解細片を生成するため、分解細片の異物反応による一過性の炎症を引き起こす心配が多分にある。しかも、凍結乾燥のためにベンゼンやジオキサン等の有害な溶剤を使用するので、溶剤が残留していると生体に悪影響を及ぼす危険性がある。
【０００８】
これらの問題があるため、従来の凍結乾燥法で製造された多孔質素材は、生体骨損傷部位の再建用の充填材、補綴材あるいは足場のための生体材料として使用することが困難であった。また、生体骨との結合性がないため、人工関節その他のインプラントと生体骨との間に多孔質素材を介在させてインプラントの固定強度を向上させるというような目的にも使用できなかった。
【０００９】
本発明は、上記の問題を一挙に解決して生体骨損傷部位の再建用生体材料等として好適に使用できるバイオセラミックス含有セル構造体を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明のバイオセラミックス含有セル構造体は、生体内分解吸収性ポリマーから形成された連続気孔を有するセル構造体であって、前記ポリマーがポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−カプロラクトン共重合体のいずれか一種のポリマー又は二種以上の混合ポリマーからなり、前記ポリマーの粘度平均分子量が、１０万〜７０万であり、セル構造体の内部に粒子の大きさが０．１〜１００μｍの生体内吸収性のバイオセラミックスが含有されており、前記バイオセラミックスが湿式ハイドロキシアパタイトの粉体で平均含有量が５〜６０重量％であり、該粉体がセル壁の表面に保持され、セル構造体の発泡倍率が、２〜３０倍であることを特徴とするものである。
【００１１】
ここに、セル構造体とは、気孔を取り囲む一つの構造単位であるセルの壁が相互につながったネットワークからなる固体のことであり、多孔体や発泡体と表現しても本質的な差異がないものである。
【００１２】
上記のバイオセラミックス含有セル構造体は、生体内分解吸収性ポリマーをその溶剤とその溶剤より高沸点の非溶剤との混合溶媒に溶解させると共に、バイオセラミックスの粉体を分散させた懸濁液を調製し、この懸濁液から混合溶媒を溶剤の沸点より低温で揮散させて、バイオセラミックスの粉体を内包する生体内分解吸収性ポリマーを沈殿させることを特徴とする本発明の製造方法によって、容易に製造することができる。そのセル構造形成の原理は、以下のように考察される。
【００１３】
即ち、上記の懸濁液から混合溶媒を溶剤の沸点より低温で気散させると、沸点の低い溶剤が優先的に気散して沸点の高い非溶剤の比率が次第に上昇し、溶剤と非溶剤がある比率に達すると溶剤はポリマーを溶解できなくなる。そのためポリマーが析出・沈殿を開始し、当初から沈降を開始しているバイオセラミックスの粉体を内包し、析出・沈殿したポリマーが高比率の非溶剤により収縮、固化してバイオセラミックスの粉体を含有したまま固定化され、連結したポリマーの薄いセル壁に混合溶媒が内包された状態のセル構造が形成される。そして、残りの溶剤がセル壁の一部分を破壊しながら細孔をつくって気散・消失し、沸点の高い非溶剤も該細孔を通じて徐々に気散して、遂には完全に気散・消失する。その結果、ポリマーのセル壁に包まれていた混合溶媒の溜め跡が気孔として残り、基本的に気孔が連続した連続気孔を備える。かくしてセル壁の表面又は内部にバイオセラミックスの粉体を保持したバイオセラミックス含有セル構造体が形成される。
【００１４】
その場合、上記の懸濁液のポリマー濃度を調整すると、セル構造体の発泡倍率を２〜３０倍の広範囲に調節でき、しかも、歪みのないバイオセラミックス含有セル構造体を形成することができる。また、上記の懸濁液の粘度や、混合溶媒の気散する速さをコントロールすると、１ｍｍ以上の厚さを有するバイオセラミックス含有セル構造体を容易に形成することができる。
【００１５】
このようにして形成されたバイオセラミックス含有セル構造体は、バイオセラミックス粉体が当初から沈降を開始し、且つ、その沈降速度がポリマーの析出・沈殿速度よりかなり速い場合は、セル構造体の片面側（上面側）から反対面側（下面側）に近づくにつれてバイオセラミックス粉体の含有量が漸増している。つまり、バイオセラミックス粉体の沈降方向に含有量の勾配を有するセル構造体となるのである。
【００１６】
上記のようなバイオセラミックス含有セル構造体を生体骨の損傷部位に適用すると、連続気孔を通じて体液がセル構造体の内部へ浸透し、体液と接触したセル壁が徐々に加水分解すると共に、セル壁の表面又は内部に保持されているバイオセラミックス粉体によって、骨組織がセル構造体の内部に誘導形成され、セル構造体が生体骨と結合する。そして、最終的にはセル構造体全体が加水分解して吸収され、誘導形成された骨組織と置換して消失する。
【００１７】
その場合、セル構造体のバイオセラミックス粉体の含有量が多い方の片側部分（下側部分）は、セル壁の見掛け上の加水分解による劣化が速やかに進行すること、また高い濃度のバイオセラミックス粉体による骨組織の誘導形成能（生体活性の度合）が大きいため、生体骨との結合性が良好である。これに対し、バイオセラミックス粉体の含有量が少ない方の片側部分（上側部分）は骨組織の誘導形成能があまり大きくないけれども、バイオセラミックス粉体の含有量が少ない分だけ脆さがなく強度があり、セル壁の加水分解もそれほど速くないため、生体内で数ケ月間は実用的強度と形状を維持する。
【００１８】
バイオセラミックス粉体の平均含有率は５〜６０重量％の範囲内であることが望ましく、平均含有率が６０重量％より高くなると、骨組織の誘導形成能は全体的に向上するが、セル構造体の全体的な強度が低下し、見掛け上の加水分解による劣化の速度も必要以上に速くなるといった不都合を生じる。一方、バイオセラミックス粉体の平均含有率が５重量％より低くなると、セル構造体の全体的な強度は向上するが、骨組織の誘導形成能が全体的に低下し、加水分解速度もかなり遅くなるので望ましくない。
【００１９】
また、このバイオセラミックス含有セル構造体の表面には、コロナ放電処理やプラズマ処理や過酸化水素処理などの表面活性化のための酸化処理を施すことが望ましく、かかる酸化処理を施すと、表面が体液とよく濡れるようになるので、セル構造体表層部における骨組織の誘導形成が一層活発になり、生体骨との結合性が更に向上する。
【００２０】
上記のように本発明のバイオセラミックス含有セル構造体は、生体骨に対する良好な結合性と、生体内での数ケ月にわたる実用的強度及び保形性を併せ持ち、最終的に全てが骨組織と置換して消失するため、生体骨損傷部位の再建用足場などの生体材料として極めて有用である。これは単に硬組織用のみに限らず、軟組織再建のための足場である組織工学のための材料としても有効である。
【００２１】
特に、１ｍｍ以上の厚いセル構造体は、生体内の損傷部位の複雑な三次元空間に形状的にあてはめて、一時的な補綴材としての機能を発揮させながら立体的な損傷部位の再建を図ることができる。更に、発泡倍率の高いセル構造体はポリマーが量的に稀薄であり、分解・吸収の過程で一時的に急激に多くの分解細片を生成することがないため、分解細片の異物反応による一過性の炎症をなくすこともできる。
【００２２】
また、例えば人工関節などのインプラントとリーミングした生体骨との間に不可避的にできる隙間に本発明のバイオセラミックス含有セル構造体を介在させて両者を密着させると、最終的にセル構造体が骨組織と置換して、この骨組織がインプラントの形状に沿ってよく密着するため、インプラントの生体骨への固定を向上させることができる。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の具体的な実施形態を詳述する。
【００２４】
本発明のバイオセラミックス含有セル構造体に用いる生体内分解吸収性ポリマーとしては、１０万〜７０万の粘度平均分子量を有するポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−カプロラクトン共重合体などが好適であり、これらは単独で又は二種以上混合して使用される。
【００２５】
ポリ乳酸としては、Ｌ−乳酸のホモポリマーや、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸のランダムあるいはブロックコポリマーが使用され、また、共重合体としては、乳酸とグリコール酸、あるいは乳酸とカプロラクトンのモル比が９９：１〜７５：２５の範囲にあるものが使用される。グリコール酸やカプロラクトンの比率が上記範囲より高くなると、セル構造体の耐加水分解性が低下して早期に強度劣化を招く恐れがあり、高発泡倍率のセル構造体を形成することも難しくなる。尚、これらの共重合体以外に、ポリ乳酸とポリエチレングリコールの共重合体や、ポリ乳酸とポリプロピレングリコールとの共重合体なども使用できる。
【００２６】
これらのポリ乳酸や共重合体は、上記のように粘度平均分子量が１０万〜７０万の範囲にあるものを使用することが望ましく、このような高分子量のポリ乳酸や共重合体を用いると、非多孔質の固体の重合体よりは低いが、多孔体としては比較的高い強度（引張強度や曲げ強度）があり、且つ、生体内での強度維持期間が２ケ月までの短いものから数ケ月と長いものまで高発泡倍率のセル構造体を形成することができる。
【００２７】
ポリマーのポリ乳酸の比率や平均分子量が高くなればなるほど、セル構造体の硬度や強度、強度保持期間等は向上するが、粘度平均分子量が７０万を越えるとポリマーが溶剤に溶け難くなるので、高発泡倍率のセル構造体を得ることが難くなる。一方、粘度平均分子量が１０万より低くなると、セル構造体の強度が低下し、生体内での強度維持期間も短くなる。ポリ乳酸や共重合体の更に望ましい粘度平均分子量の範囲は１５万〜６０万である。
【００２８】
なお、上記の高分子量域のポリ乳酸や共重合体には、低分子量のものを適量配合してもよい。低分子量のものを配合すると、セル構造体の初期の加水分解速度を適度に速めることが可能となる。
【００２９】
本発明のセル構造体に含有させるバイオセラミックスの粉体としては、表面生体活性な焼結ハイドロキシアパタイト、バイオガラス系もしくは結晶化ガラス系の生体用ガラス（例えばバイオグラスやＡ−Ｗガラスセラミックス等）、生体内吸収性の湿式ハイドロキシアパタイト、ジカルシウムホスフェート、トリカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート、オクタカルシウムホスフェート、ジオプサイト、カルサイトなどの粉体が好適であり、これらは単独で又は二種以上混合して使用される。
【００３０】
これらのバイオセラミックス粉体は、その粒子の大きさが０．１〜１００μｍの範囲にあるものを使用することが望ましい。また、より好ましくは数μｍ〜数１０μｍである。１００μｍより大きいバイオセラミックス粉体を使用すると、後述するようにポリマーとバイオセラミックス粉体を沈殿させてセル構造体を形成するとき、バイオセラミックス粉体の沈降速度が速すぎるために、その大部分の粉体が下部に沈積し、上部にはバイオセラミックス粉体を殆ど含まないセル構造体が形成されることになる。このようなセル構造体は、バイオセラミックス粉体が大量に沈積している下面側が強度的に極めて脆く、バイオセラミックス粉体を殆ど含まない上面側は、ポリマー本来の性質のみが発現するので骨組織の誘導形成能に乏しく、両者間の物性と機能の差が著しく違いがある上に、両者が容易に分離しやすいので、本発明の目的を良好に達成しがたい。
【００３１】
バイオセラミックスの粉体は、一般にその粒子が小さくなるほど沈降速度が遅くなり、セル構造体の上面側と下面側の粉体含有量の差が少なくなるので、バイオセラミックス粉体の大きさを上記の範囲内で選択し、ポリマー溶液濃度を調整して粘度を選択すれば、セル構造体の粉体含有量の勾配をほどよくコントロールすることができる。
【００３２】
本発明のバイオセラミックス含有セル構造体は、前記の生体内分解吸収性ポリマーをその溶剤とその溶剤より高沸点の非溶剤との混合溶媒に溶解させると共に、前記のバイオセラミックス粉体を懸濁させた懸濁液を調製し、この懸濁液を型に入れて混合溶媒を溶剤の沸点より低温で揮散させることにより、バイオセラミックスの粉体を内包した生体内分解吸収性ポリマーを沈殿させて形成したものであり、そのセル構造形成原理は既述した通りである。
【００３３】
かかる方法で形成されたバイオセラミックス含有セル構造体は、連続した気孔を取り囲むポリマーのセル壁がネットワーク状につながり、該セル壁の表面又は内部にバイオセラミックス粉体が保持された構造をしている。また、ポリマー濃度、バイオセラミックス粉体の粒径、溶剤と非溶剤の比率を選択することによって、該粉体の含有量がセル構造体の上面側から下面側に近づくにつれて（即ち、沈降方向に向かって）漸増しているものも得られ、その濃度勾配もまた調整することができる。
【００３４】
上記の懸濁液の調製は、生体内分解吸収性ポリマーを溶剤に溶解したポリマー溶液と、バイオセラミックス粉体を非溶剤に分散させた分散液とを混合して調製することが望ましく、このように調製すると、ポリマーの溶解とバイオセラミックス粉体の懸濁を容易に行うことができる。
【００３５】
溶剤としては、前記の生体内分解吸収性ポリマーを溶解でき、常温よりやや高い温度で気散しやすい低沸点の溶剤、例えば塩化メチレン（ＣＨ_2Ｃｌ_2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ_3）、１，１−ジクロルエタン（ＣＨ_3ＣＨＣｌ_2）などが使用される。この中では、最も低い沸点と最も高い蒸気圧を示す低毒性の塩化メチレンが最適であり、クロロホルムも好適である。
【００３６】
一方、非溶剤は、その沸点が上記の溶剤より高く、且つ、上記の溶剤と相溶性があるものを使用する必要があり、相溶性に劣る非溶剤を用いると、発泡倍率が高く均一で微細な気孔を有するバイオセラミックス含有セル構造体を得ることが困難になる。この非溶剤の沸点は上限が１１０℃付近（１気圧）までであり、溶剤と非溶剤との組み合わせを決める場合、溶剤の沸点よりもかなり高い沸点の非溶剤を選ぶことが望ましい。非溶剤が１１０℃より高い沸点を有するものであると、常温での蒸気圧が低く常温での気散が遅すぎるために、セル構造体の形成に時間がかかり、非溶剤がセル内に残留しやすくなる。また、非溶剤と溶剤の沸点差が約１５℃より小さい場合は、溶剤が非溶剤と共に気散し易くなるので、非溶剤の沈殿剤としての働きが低下する。
【００３７】
好ましい非溶剤としては、前記の塩化メチレン等の溶剤と相溶性があり、沸点が６０℃〜１１０℃（１気圧下）の範囲内にある一価アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、２−ブタノール、ｔｅｒ−ブタノール、ｔｅｒ−ペンタノールなどが挙げられるが、毒性、臭などを考慮すると、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが特に好適に使用される。また、これらの一価アルコールに少量の水を加えた非溶剤も好適に使用される。水はアルコールよりもより強い沈殿剤としての働きを有し、ポリマーの沈殿を促進するからである。
【００３８】
表１に、好ましい溶剤と非溶剤を列挙し、それぞれの沸点と２０℃における蒸気圧を示す。また、表２に、塩化メチレン、クロロホルムと各非溶剤との沸点差及び蒸気圧差を示す。溶剤と非溶剤の組合わせは、この表１の沸点と蒸気圧を勘案して適宜選択すればよく、溶剤に塩化メチレンやクロロホルムを選んだときは、表２に示す沸点差と蒸気圧差を勘案して非溶剤を選択すればよい。
【表１】
【表２】
【００３９】
混合溶媒の溶剤と非溶剤の比率は、体積比で１０：１〜１０：１０の範囲とすることが重要であり、かかる比率の範囲内であればセル構造体を形成することができる。溶剤の比率が上記範囲より大きい場合は、混合溶媒の気散終了時までポリマーの溶解が続いてポリマーの沈殿が生じず、気散後にバイオセラミックス粉体の大部分が底面に沈殿した状態の気泡のない透明なポリマー塊を得るのみである。一方、溶剤の比率が上記範囲よりも小さい場合は、僅かの溶剤が気散しただけでポリマーがバイオセラミックス粉体と共に一挙に沈殿するため、セル間の溶着が不完全となり、セル間の物理的つながりのない脆いセル構造体、あるいはセル間がつながっていない粉粒体が出来上がったり、型の形状とは全く異なる収縮、変形したセル構造体ができるので良くない。三次元空間的にセルが連結してしっかりした形状の安定なセル構造体が形成されるにふさわしい比率の範囲は、溶剤と非溶剤の種類によって異なるが、１０：１〜１０：７である。
【００４０】
上記のような溶剤と非溶剤との混合溶媒に生体内分解吸収性ポリマーを溶解させると共にバイオセラミックス粉体を懸濁させた溶液は、型内に充填した後、溶剤の沸点より低い温度、好ましくは２０℃以下の温度で、常圧又は減圧下に混合溶媒を気散させることが重要である。溶剤の沸点以上の温度で気散させると、溶剤が沸騰してセル壁を破壊し、溶着するので、良質のセル構造体を得ることはできない。この気散の工程を、気散した溶媒を回収することのできる密閉された装置の中で行うと、回収された溶媒を何度も繰り返して使用することができ、操作中に吸入することもないので安全かつ省資源的である。
【００４１】
このように懸濁液から混合溶媒を気散させると、数１００μｍ以下の薄いフィルム状やシート状のバイオセラミックス含有セル構造体であれば、見ている間の短時間に形成することができる。そして、１ｍｍ以上の厚肉のプレート状又は異形状のバイオセラミックス含有セル構造体の場合も、型の深さや形状を変えて懸濁液の充填量を増加させるだけで、少し長い時間を要するが、同様に簡単に形成することができる。このとき混合溶媒が型の全面から均等に気散できるように、型として、ポリマーを通過させないが混合溶媒を通過させる微細な通気孔を無数に有する多孔質の型、例えば素焼きの陶器製の型などを使用することも一つの好ましい方法である。
【００４２】
また、形成されるセル壁を固定化してセル構造体の陥没や変形を避けること、バイオセラミックス粉体の沈降速度を遅くして粉体含有量の勾配を少なくすること、混合溶媒の気散を速めること等を目的として、懸濁液を攪拌しながら約１０℃以下の低温にて増粘し、減圧下に静置して溶媒を強制的に気散させる操作を採ることも望ましい一つの方法である。但し、混合溶媒の気散速度は、ポリマーの分子量、種類、濃度、形成するセル構造体の厚さ、形状、発泡倍率等によって微妙に調節する必要がある。このようにすれば、５ｃｍ以上もの厚さをもつブロック状あるいは異形状に成形された、バイオセラミックス粉体含有量の勾配が比較的少ないセル構造体を容易に形成することができる。
【００４３】
バイオセラミックス含有セル構造体の発泡倍率は２〜３０倍であり、５〜２５倍のものが比較的容易に得られ、このような高発泡倍率のセル構造体は、生体内での加水分解による細片の生成量が少ないため、分解細片の一時的多量発生によって生ずる異物反応による一過性の炎症を起こす心配が殆どないという利点を有する。
【００４４】
発泡倍率を決定する要因としては、ポリマー濃度（懸濁液の粘度）、ポリマーの分子量、混合溶媒の組成比、気散速度等が挙げられるが、溶剤から析出したポリマーがバイオセラミックス粉体と共に沈殿してセル構造体を形成する原理からすれば、ポリマー濃度が最も重要な要因の一つである。
【００４５】
ポリマー濃度と発泡倍率は反比例の関係にあり、ポリマー濃度が高くなるほど発泡倍率は低くなる。そして、混合溶媒中のポリマー濃度が１０重量％以上になると、５倍以上の発泡倍率を有するセル構造体を形成することが難しくなる。従って、高発泡倍率のセル構造体を得るためには、ポリマー濃度を下げる必要がある。混合溶媒中のポリマー濃度が２重量％程度であると、混合溶媒の組成比によって差異はあるが、２０〜３０倍前後の高発泡倍率を有するセル構造体を形成することができる。しかし、ポリマー濃度を更に下げて１重量％以下にすると、却って満足なセル構造体を得ることが困難となる。また同時にバイオセラミックス粉体の沈積が増大し、一方向に偏りすぎたセル構造体となる。
【００４６】
ポリマーの分子量と発泡倍率の関係は、ある分子量領域で発泡倍率が最も高くなり、分子量がその領域より大きくなっても小さくなっても発泡倍率は低下する傾向がある。発泡倍率が最も高くなる粘度平均分子量は、前記のポリ乳酸や共重合体では２０万〜３５万程度であり、１０万より低くなると発泡倍率の高いバイオセラミックス含有セル構造体を形成することが困難となる。
【００４７】
また、混合溶媒の組成比と発泡倍率との関係については、セル構造体の形成が可能な前記の比率の範囲内において、非溶剤の比率が高くなるほど、発泡倍率が高くなる関係にある。
【００４８】
従って、ポリマー濃度、ポリマーの分子量、混合溶媒の組成比等を種々変化させれば、セル構造体の発泡倍率を自由にコントロールすることができ、２〜３０倍の発泡倍率を有するバイオセラミックス含有セル構造体を形成することができる。このような発泡倍率のセル構造体は、連続気孔の平均孔径が３〜３００μｍ程度であり、特に１５０〜３００μｍ程度の平均孔径を有するセル構造体は、生体骨の損傷部位に埋入したときに体液や軟組織又は硬組織細胞の侵入が容易であって、セル壁の表面又は内部に存在するバイオセラミックス粉体により、特に骨組織の誘導形成が効果的に行われるため、骨組織再建用の生体材料として有用である。
【００４９】
本発明のバイオセラミックス含有セル構造体は、既述したように、バイオセラミックス粉体の含有量がセル構造体の片面側（上面側）から反対面側（下面側）に向かって漸増するような勾配を有することにも特徴があるが、バイオセラミックス粉体の平均含有率は５〜６０重量％の範囲内に設定することが望ましい。平均含有率が６０重量％より高くなると、バイオセラミックス粉体による骨組織の誘導形成能などの生体活性の度合は全体的に向上するが、セル構造体の全体的な強度が低下し、加水分解による見掛け上の劣化も必要以上に速くなるといった不都合を生じるので好ましくない。一方、バイオセラミックス粉体の平均含有率が５重量％より低くなると、セル構造体の全体的な強度はポリマー自体のセル構造体と同程度にまで向上するが、生体活性の度合が全体的に低下し、加水分解による見掛け上の劣化もかなり遅くなるといった不都合を生じるので、やはり好ましくない。
【００５０】
このバイオセラミックス含有セル構造体にはコロナ放電処理などの酸化処理を施すことが望ましく、かかる処理が表面に施されていると、ポリマーと生体液との濡れ特性が増すので、セル構造体の表層部における生体活性の度合が顕著に発現され、生体骨との結合性などの特性が更に向上する。
【００５１】
以上のような本発明のバイオセラミックス含有セル構造体は、生体骨に対する良好な結合性に代表される生体活性の性質と、生体内での数ケ月にわたる実用的強度及び保形性の維持を併せ持ち、最終的に全てが周囲の骨組織と置換して消失するため、生体骨損傷部位の再建用の生体材料として、あるいは組織再建のための足場として、あるいは組織工学のための材料として極めて有用である。特に、１ｍｍ以上の厚いセル構造体は、損傷部位の複雑な三次元空間に形状的にあてはめて、一時的な補綴材としての機能を発揮させながら立体的な損傷部位の再建を図ることが可能であり、また、発泡倍率の高いセル構造体は、ポリマーが量的に稀薄であって、分解・吸収の過程で一時的に急激に多くの分解細片を生成することがないため、分解細片の異物反応による一過性の炎症を引き起こす心配も殆どないので実に有効である。
【００５２】
更に、本発明のバイオセラミックス含有セル構造体は、人工関節（例えば股関節骨頭）などのインプラントと生体骨との間に介在させると、最終的にセル構造体が骨組織と置換し、この骨組織がインプラントに密着するため、インプラントの固定強度を向上させるのに有効である。
【００５３】
図１はその一例を示す部分断面図であって、超高分子量ポリエチレンで成形した人工関節の一方の半球殻体１を生体骨２の端部に固定するときに、半球殻状に形成した本発明のバイオセラミックス含有セル構造体３をスペーサとして半球殻体１と生体骨２と間に介在させたものである。このようにバイオセラミックス含有セル構造体３を介在させると、その内部に骨組織が誘導形成され、セル構造体３の分解・吸収に伴って置換、再建された生体骨が半球殻体１の表面に密着して半球殻体１の固定が確実となる。その場合、半球殻体１の表層部にもバイオセラミックスの粉体を埋入しておくと、該表層部が生体骨と結合し、固定性が一層向上する。
【００５４】
【実施例】
次に、本発明の更に具体的な実施例と比較例を説明する。
【００５５】
［比較例１］
溶剤として塩化メチレン（ＣＨ_2Ｃｌ_2）を使用し、この溶剤に粘度平均分子量３０万のポリ−Ｌ−乳酸を４ｇ／ｄｌの割合で溶解すると共に、平均粒径が３μｍの未焼成ハイドロキシアパタイト粉体（Ｕ−ＨＡ粉体）を２．７ｇ／ｄｌの割合（Ｕ−ＨＡ粉体含有率：４０重量％）で分散させて懸濁液を調製した。そして、この懸濁液を直径が１０ｃｍのシャーレに液面が１３ｍｍの高さとなるように注入し、そのまま蓋をして室温（１０〜２０℃）で大気圧下に２４時間静置して、溶剤を気散させた。
【００５６】
しかし、セル構造体は形成されず、底面付近にＵ−ＨＡ粉体を多く含む厚さ０．７ｍｍのシートが形成された。これは、溶剤が気散完了するまでポリマーを溶解しながら気散するので、溶剤の抜けがらの孔が溶着し、セル構造体を形成しなかったためである。
【００５７】
このシートについて、３７℃のリン酸緩衝液中における加水分解実験と、擬似体液中におけるハイドロキシアパタイト形成実験を行った。その結果、加水分解実験については図３に示すような結果が得られた。また、ハイドロキシアパタイト形成実験については、２週間浸漬後、該シートのＵ−ＨＡ粉体含有量が多い底面において、ハイドロキシアパタイトの結晶が点在して形成されていることが電子顕微鏡で確認できたが、含有量の少ない上面では結晶の形成が確認できなかった。
【００５８】
［実施例１］
溶剤として塩化メチレン（ＣＨ_2Ｃｌ_2）、非溶剤としてエタノール（Ｃ_2Ｈ_5ＯＨ）を使用し、溶剤と非溶剤の体積比（溶剤／非溶剤）を１０／１、１０／３、１０／５、１０／７、１０／９に変化させた５種類の混合溶媒に、粘度平均分子量３０万のポリ−Ｌ−乳酸を４ｇ／ｄｌの割合で溶解すると共に、平均粒径が３μｍのＵ−ＨＡ粉体を２．７ｇ／ｄｌの割合で分散させた５種類の懸濁液を調製した。
【００５９】
これらの懸濁液を、直径が１０ｃｍのシャーレに液面が１３ｍｍの高さとなるように注入し、そのまま蓋をして室温（１０〜２０℃）で大気圧下に静置してＵ−ＨＡ粉体含有セル構造体（Ｕ−ＨＡ粉体の平均含有率：４０重量％）を形成した。２４時間後には懸濁液中の混合溶媒が蒸散しており、混合溶媒の組成比（溶剤／非溶剤）が１０／７と１０／９のもののみが僅かにエタノール臭を残しているに過ぎなかった。その後、減圧乾燥すると、ガスクロマトグラフで溶媒を検知できなくなった。得られた各セル構造体の性状等を下記の表３にまとめて示す。
【００６０】
次に、各セル構造体の断面を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察し、気孔の大きさとＵ−ＨＡ粉体の分布状態を調べた。その結果、各セル構造体の気孔の大きさは下記の表３に示す通りであり、いずれのセル構造体も、Ｕ−ＨＡ粉体が上面側で粗に分布し、下面側に近づくにつれて密に分布していた。
【００６１】
また、各セル構造体の曲げ強度と引張強度を測定したところ、表３に示す結果が得られた。なお、曲げ強度は３点曲げ試験方法（ＪＩＳＫ７２２１）により、引張強度は万能試験機による試験方法（ＪＩＳＫ７１１３）により測定したものである。
【表３】
【００６２】
この表３に示す結果から判るように、塩化メチレンとエタノールの混合溶媒の場合は、溶媒の組成比（塩化メチレン／エタノール）が１０／１〜１０／６で比較的良好なセル構造体が得られる。そして、溶媒組成比が１０／５の場合に発泡倍率が１０．０倍という高い値のセル構造体が得られ、発泡倍率とともにセル構造体が厚くなっている。これは懸濁液の外気と接触している表面からポリマーが溶剤の気散により直ちに沈殿、固化し、セル壁を形成して固定化したために厚みが維持されたものと考えられる。この事実は、ある発泡倍率のある厚みのセル構造体を要求するときには、溶媒の組成比とポリマー溶液の濃度を調節すればよいことを示唆している。
【００６３】
溶剤の比率が高い場合は、溶剤の気散により体積が減少し、その分だけ厚みが低下したところで沈殿、固化してセル壁の固定化がなされるために、セル構造体の厚みと発泡倍率が低下したと考えられる。逆に、初期の非溶剤の比率が高い場合は、溶剤のわずかな気散によって直ちに非溶剤の沈殿剤としての効果が発現され、沈殿が一気に生成する。このとき、ポリマーを溶解して連続したセル壁を形成するだけの量の溶剤が残っていないので、孔が生成するときに大きく収縮したり、沈殿したポリマーの粒子が単に溶着して連結体を形成し、それが気孔を介在したような一種の焼結体のごときセル構造体を形成すると考えられる。実際に、溶媒組成比が１０／７では沈殿、固化するときの収縮が厳しく、表面に多くの皺のある変形したセル構造体が得られ、溶媒組成比が１０／９では脆くて粒子が容易に脱落するセル構造体が得られた。しかし、セル構造体を形成する比率の上限は１０／１０と考えられる。この事実は本発明のセル構造の生成機構を良く裏付けている。
【００６４】
また、溶媒組成比が１０／１、１０／３、１０／５となるに従って発泡倍率は大きくなり、それにともなって曲げ強度、引張り強度ともに小さくなっている。これは、発泡倍率が大きくなると、気孔の数あるいはその大きさが大きくなるために、セルの壁の厚さが薄くなって強度が低下したものと考えられる。
【００６５】
次に、溶媒組成比が１０／５の懸濁液から形成した前記のＵ−ＨＡ粉体含有セル構造体について、３７℃のリン酸緩衝液中における加水分解実験と、擬似体液中におけるハイドロキシアパタイト形成実験を行った。
【００６６】
その結果、加水分解実験については、図２に示すように、比較例１の非セル構造のシートよりも加水分解が速く、１２〜１６週間の浸漬により、ＰＬＬＡの粘度平均分子量が初期の粘度平均分子量の約１／２〜１／３まで低下した。これは、上記のセル構造体が高発泡倍率で、表面の細孔からリン酸緩衝液が容易に浸透して接触面積が拡がるために、加水分解が速くなったと考えられる。
【００６７】
また、ハイドロキシアパタイト形成実験については、４週間浸漬後、セル構造体のＵ−ＨＡ粉体含有量が多い下面側の表層部において、ハイドロキシアパタイトの結晶がかなり広い面積の縞状に形成され、含有量の少ない上面側の表層部でも、結晶が点在して少し形成されていることが確認できた。このことから、Ｕ−ＨＡ粉体は、生体骨と同質のハイドロキシアパタイトの形成を促進する働きが顕著であり、高発泡倍率のセル構造体にＵ−ＨＡ粉体が含有されて内部のセル壁に保持されていると、表面の細孔から浸透する擬似体液と充分接触して、内部までハイドロキシアパタイトを速やかに誘導形成できることが分かる。これに対し、比較例１の非セル構造のシートは、表面に露出するＵ−ＨＡ粉体が僅かに擬似体液と接触するだけであるから、既述したようにハイドロキシアパタイトの形成は僅かであり、ポリ乳酸の加水分解によるシートの崩壊に伴って多量のハイドロキシアパタイトが形成されるまでには長期間を要する。従って、Ｕ−ＨＡ粉体含有セル構造体を生体内に埋入すれば、非セル構造のＵ−ＨＡ粉体含有シートよりも遥かに速やかに骨組織を誘導形成して生体骨と強く結合し、比較的短期間のうちに全体が骨組織と置換すると推定できる。
【００６８】
［実施例２］
溶媒の組成比（ＣＨ_2Ｃｌ_2／Ｃ_2Ｈ_5ＯＨ）を１０／５とした懸濁液から形成した実施例１のＵ−ＨＡ粉体含有セル構造体を、常温、常圧下で５ｃｍの距離から５分間コロナ放電処理し（京都電機器（株）製の処理機器を使用）、このコロナ放電処理したセル構造体について擬似体液中におけるハイドロキシアパタイト形成実験を行った。
【００６９】
その結果、１〜２週間浸漬後には、セル構造体のＵ−ＨＡ粉体含有量が多い下面側の表層部のほぼ全体を覆うようにハイドロキシアパタイトの結晶が多量に形成され、含有量の少ない上面側の表層部でも結晶の形成量が増加していることが確認できた。このことから、コロナ放電処理はハイドロキシアパタイトの形成を顕著に助長し、骨組織の誘導形成を更に向上させる手段として有用であることが分かる。
【００７０】
［実施例３］
溶媒の組成比（ＣＨ_2Ｃｌ_2／Ｃ_2Ｈ_5ＯＨ）を１０／５に固定すると共に、バイオセラミックス粉体として最大粒径４５μｍ、平均粒径１０μｍのバイオグラス（ＵＳバイオマテリアルズ社製、登録商標）の配合量を４０重量％に固定し、実施例１のポリ−Ｌ−乳酸の濃度を１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、７．０ｇ／ｄｌに変えて６種類の懸濁液を調製した。そして、各懸濁液を実施例１と同様にシャーレに充填してバイオグラス含有セル構造体を形成した。
【００７１】
得られたセル構造体の性状と、曲げ強度、引張強度を下記の表４にまとめて示す。
【表４】
【００７２】
この表４の結果から、発泡倍率が濃度に逆比例的に依存することが明らかである。また、ポリマー濃度が小さくなると、セル構造体の発泡倍率は大きくなるが、それに伴って曲げ強度、引張強度は小さくなった。これはポリマー濃度の減少に伴ってセル構造体の気孔の数と大きさが増加するため、セル壁の強度が脆くなったからと考えられる。
【００７３】
［実施例４］
溶媒の組成比（ＣＨ_2Ｃｌ_2／Ｃ_2Ｈ_5ＯＨ）を１０／５、ポリマー濃度を２ｇ／ｄｌ、バイオセラミックス粉体として９００℃で焼成したハイドロキシアパタイト（ＨＡ）（最大粒径１５０μｍ、平均粒径３０μｍ）の配合量を１．３５ｇ／ｄｌに固定し、粘度平均分子量が約４０万、約３０万、約１８．５万のポリ−Ｌ−乳酸をそれぞれ用いて、実施例１と同様の方法でＨＡ粉体含有セル構造体（ＨＡ粉体の平均含有率；４０重量％）を形成した。
【００７４】
得られた各セル構造体の性状と、曲げ強度、引張り強度を表５に示す。
【表５】
【００７５】
その結果、ポリ−Ｌ−乳酸の粘度平均分子量が大きくなると、セル構造体の曲げ強度、引張り強度とも大きくなった。また、粘度平均分子量が約３０万のものと約１８．５万のものを比較すれば、１８．５万のセル構造体の方が発泡倍率が小さいにもかかわらず、曲げ強度、引張り強度とも小さな値を示した。これは、分子量の違いがセル構造体の形成の難易とセル質の良否とに関係し、粘度平均分子量が約３０万のセル構造体の方が、約１８．５万のセル構造体よりも、セルの均質さ、気孔の大きさ、数、セル壁の硬さ等の点で良質のセル構造となったためと考えられる。
【００７６】
［比較例２］
粘度平均分子量が約９万のポリ−Ｌ−乳酸を使用し、実施例４と同様にしてＨＡ粉体含有セル構造体を形成した。このものは、実施例４のセル構造体とは異なり、多孔質粒子が集合してくっついたような脆いセル構造体であった。
【００７７】
このセル構造体の曲げ強度と引張り強度を測定したが、実測できるような強度は得られなかった。つまり、実施例４のセル構造体の値と比較すると、極めて脆弱なものであった。このことから、実用に適した強度を有するＨＡ粉体含有セル構造体を形成するには、粘度平均分子量が約１０万以上のポリ−Ｌ−乳酸を使用することが必要であることが分かる。
【００７８】
［実施例５］
溶媒の組成比（ＣＨ_2Ｃｌ_2／Ｃ_2Ｈ_5ＯＨ）を１０／５、粘度平均分子量３０万のポリ−Ｌ−乳酸の濃度を４ｇ／ｄｌに固定し、バイオセラミックス粉体としてＡ−Ｗ（アパタイト−ウォラステナイト）ガラスセラミックス粉体（最大粒径５０μｍ、平均粒径１０μｍ）の配合量を１．７、２．７、４．０ｇ／ｄｌに変えて懸濁液を調製し、実施例１と同様にして、Ａ−Ｗガラスセラミックス粉体の平均含有率が３０、４０、５０重量％のセル構造体を形成した。
【００７９】
得られた各セル構造体の性状と、曲げ強度、引張強度を下記の表６にまとめて示す。
【表６】
【００８０】
この表６から判るように、Ａ−Ｗガラスセラミックス粉体の含有率が大きくなると、セル構造体の曲げ強度も引張強度も低下した。これは、該粉体の含有率が増加すると、セル壁が脆くなるためと考えられる。そこで、使用目的、使用部位に適した含有率のセル構造体を適宜選択することが望ましいと考えられる。
【００８１】
また、得られた各セル構造体について、擬似体液中におけるハイドロキシアパタイト形成実験を行った。その結果、いずれのセル構造体も、Ａ−Ｗガラスセラミックス粉体の含有量が多い下面側の表層部の方が、含有量の少ない上面側の表層部よりも、ハイドロキシアパタイトの結晶の形成量が遥かに多かった。そして、Ａ−Ｗガラスセラミックス粉体の平均含有率が高いセル構造体ほど、下面側表層部も上面側表層部も、ハイドロキシアパタイトの結晶の形成量が増加していることが確認できた。
【００８２】
［比較例３］
Ａ−Ｗガラスセラミックス粉体の配合量を０．５、８．０ｇ／ｄｌに変えた以外は実施例５と同様にして、Ａ−Ｗガラスセラミックス粉体の平均含有率が１１重量％、６７重量％のセル構造体を形成した。そして、各セル構造体について、擬似体液中におけるハイドロキシアパタイト形成実験を行った。
【００８３】
その結果、Ａ−Ｗガラスセラミックス粉体の平均含有率が１１重量％のセル構造体は、１ケ月浸漬後、下面側にようやく僅かのハイドロキシアパタイトの結晶の形成を認められにすぎなかった。これに対し、Ａ−Ｗガラスセラミックス粉体の平均含有率が６７重量％のセル構造体は、浸漬して１週間後に、上下両面の表層部にハイドロキシアパタイトの結晶が多量に形成された。しかし、このセル構造体は、表面に粉体が露出して容易に脱落する上に、強度が小さく、非常に脆いため、実用には適さないものである。
【００８４】
［実施例７］
グリコール酸（ＧＡ）とＬ−乳酸（ＬＬＡ）の共重合体［ＧＡ／ＬＬＡ：８０／２０（モル比）、重量平均分子量Ｍｗ：５３．９万、メディソーブテクニーク社製］を、クロロホルムとイソプロピルアルコールの混合溶媒（１０／３の体積比）に４ｇ／ｄｌの濃度で溶解し、バイオセラミックス粉体として未焼成ハイドロキシアパタイト（Ｕ−ＨＡ）粉末（平均粒径３．０μｍ）を使用し、その配合量を３０重量％にして、実施例１と同様の方法でシャーレに充填してＵ−ＨＡ粉体含有セル構造体を得た。
【００８５】
得られたセル構造体は、ＧＡ／ＬＬＡの共重合体であるため、実施例１のものと比較すると軟らかいセル構造体であった。このセル構造体は、早期に骨組織を誘導し、且つ、約３ケ月以内に生体内で分解吸収する生体材料として有用である。
【００８６】
【発明の効果】
以上の説明から理解できるように、本発明のバイオセラミックス含有セル構造体は、生体組織に対する良好な生体活性と、生体内での数ケ月にわたる実用的強度及び保形性を併せ持ち、最終的に全てが骨組織と置換して消失するため、例えば生体骨損傷部位の再建用、補綴や足場のための生体材料として極めて適しており、特に、１ｍｍ以上の厚いセル構造体は、損傷部位の複雑な三次元空間に形状的にあてはめて、一時的な補綴材としての機能を発揮させながら立体的な損傷部位の再建を図ることができ、また、発泡倍率の高いセル構造体は、分解・吸収の過程で一時的に急激に多くの分解細片を生成することがないため、分解細片の異物反応による一過性の炎症を引き起こす心配も解消することができる。更に、コロナ放電処理などの表面の酸化処理を行ったものは、表面の濡れが良いので組織の親和性が増して誘導形成能が一層向上し、極めて生体活性である。しかも、本発明のバイオセラミックス含有セル構造体は、有害なベンゼン等の溶剤が全く含有、残存しないため安全性に優れており、また、インプラントと生体骨との間に介在させればインプラントの固定強度を向上させることも可能である。
【００８７】
そして、本発明の製造方法は、特別な装置を使用することなく均質なセル構造体を簡単に製造することができ、発泡倍率の調整や厚みの調整も容易に行えるといった効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のバイオセラミックス含有セル構造体の一使用例を示す断面図である。
【図２】本発明の一実施例のバイオセラミックス含有セル構造体の加水分解期間と粘度平均分子量との関係を示すグラフである。
【図３】比較例のバイオセラミックス含有シートの加水分解期間と粘度平均分子量との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
１人工関節の一方の半球殻体
２生体骨
３本発明のバイオセラミックス含有セル構造体[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a bioceramic-containing cell structure containing biodegradable and absorbable materials that can be combined with or replaced with living bone.
[0002]
[Prior art]
Examples of the biodegradable and absorbable cell structure (porous body) for medical use include the biodegradable and absorbable sponge disclosed in Japanese Patent Publication No. 63-64888, and Japanese Patent Laid-Open No. 2-63465. Materials for periodontal tissue reconstruction are known.
[0003]
The former biodegradable absorbable sponge is used as a prosthetic material for hemostasis at the time of surgery and for suturing soft tissues of the living body (for example, organs such as the liver), and has a molecular weight (weight average molecular weight) of 2,000 to 600,000. It is a flexible sponge having an open-cell structure formed from polylactic acid or the like. This sponge is manufactured by a method in which the above polylactic acid or the like is dissolved in benzene or dioxane, and the polymer solution is freeze-dried.
[0004]
The latter periodontal tissue reconstruction material is a porous flexible film-like or sheet-like thin material formed from a lactic acid-caprolactone copolymer having a weight average molecular weight of 40,000 to 500,000, etc. This material is also produced by freeze-drying using the same solvent as described above.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The sponge and periodontal tissue reconstruction material is a biodegradable and absorbable porous material, but does not contain a bioactive substance that induces and forms bone tissue inside the material. Since the replacement with sex, inductivity, conductivity, and bone tissue is poor, it takes a considerable period of time to completely replace and reconstruct the bone tissue.
[0006]
In addition, when the material is manufactured by a freeze-drying method, it is difficult to obtain a material having a thickness of 1 mm or more. Applying a thin material of 1 mm or less to a complex and relatively large three-dimensional space of a bone damage site and reconstructing the three-dimensional damage site while performing the function as a temporary prosthesis. Have difficulty.
[0007]
Furthermore, materials produced by freeze-drying methods have a low expansion ratio, and such low expansion ratio materials temporarily generate a large amount of decomposition fragments in the process of decomposition and absorption in vivo. There is probably a concern of causing transient inflammation due to a foreign body reaction on one piece. In addition, since harmful solvents such as benzene and dioxane are used for freeze-drying, there is a risk of adverse effects on the living body if the solvent remains.
[0008]
Because of these problems, the porous material manufactured by the conventional freeze-drying method has been difficult to use as a filling material, a prosthetic material, or a biological material for scaffolding of a bone damage site. . In addition, since it has no binding property with living bones, it cannot be used for the purpose of improving the fixing strength of the implants by interposing a porous material between artificial bones or other implants and living bones.
[0009]
An object of the present invention is to provide a bioceramics-containing cell structure that can be suitably used as a biomaterial for reconstructing a living bone injury site by solving the above problems all at once.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The bioceramic-containing cell structure of the present invention is a cell structure having continuous pores formed from a biodegradable absorbent polymer, and the polymer is a polylactic acid, a lactic acid-glycolic acid copolymer, a lactic acid-caprolactone copolymer. It consists of any one kind of polymer or mixed polymer of two or more kinds, The polymer has a viscosity average molecular weight of 100,000 to 700,000 In addition, the cell structure contains bioabsorbable bioceramics having a particle size of 0.1 to 100 μm, The bioceramics are wet hydroxyapatite powder and the average content is 5 to 60% by weight. The powder is held on the surface of the cell wall; The expansion ratio of the cell structure is 2 to 30 times. It is characterized by this.
[0011]
Here, a cell structure is a solid consisting of a network in which the walls of cells, which are one structural unit surrounding pores, are connected to each other, and even if expressed as a porous body or a foam, there is an essential difference. There is nothing.
[0012]
The above bioceramic-containing cell structure comprises a biodegradable absorbent polymer dissolved in a mixed solvent of the solvent and a non-solvent having a higher boiling point than the solvent, and a suspension in which bioceramic powder is dispersed. Prepared and volatilized the mixed solvent from the suspension at a temperature lower than the boiling point of the solvent to precipitate the biodegradable absorbent polymer encapsulating the bioceramic powder, It can be manufactured easily. The principle of the cell structure formation is considered as follows.
[0013]
That is, when the mixed solvent is diffused from the suspension at a temperature lower than the boiling point of the solvent, the solvent having a low boiling point is preferentially diffused, and the ratio of the non-solvent having a high boiling point gradually increases. When a certain ratio is reached, the solvent cannot dissolve the polymer. For this reason, the polymer starts to precipitate and settle, and encapsulates the bioceramics powder that has started to settle from the beginning. The precipitated and precipitated polymer is shrunk and solidified by a high ratio of non-solvent to form the bioceramics powder. A cell structure in which the mixed solvent is encapsulated in the thin cell walls of the linked polymer that is immobilized while contained is formed. The remaining solvent destroys part of the cell wall and creates pores that diffuse and disappear, and the non-solvent with a high boiling point gradually diffuses through the pores. To do. As a result, the residual trace of the mixed solvent encased in the polymer cell wall remains as pores, and the pores are basically continuous pores. Thus, a bioceramics-containing cell structure in which bioceramic powder is held on the surface or inside of the cell wall is formed.
[0014]
In that case, when the polymer concentration of the suspension is adjusted, the expansion ratio of the cell structure can be adjusted over a wide range of 2 to 30 times, and a bioceramics-containing cell structure without distortion can be formed. Further, when the viscosity of the suspension and the speed at which the mixed solvent is diffused are controlled, a bioceramics-containing cell structure having a thickness of 1 mm or more can be easily formed.
[0015]
The bioceramics-containing cell structure formed in this way is one side of the cell structure when the bioceramics powder starts to settle from the beginning and the settling rate is much faster than the deposition / precipitation rate of the polymer. The content of the bioceramic powder gradually increases from the side (upper surface side) toward the opposite surface side (lower surface side). In other words, the cell structure has a content gradient in the sedimentation direction of the bioceramic powder.
[0016]
When the bioceramic-containing cell structure as described above is applied to a damaged part of a living bone, body fluid penetrates into the cell structure through continuous pores, and the cell wall in contact with the body fluid is gradually hydrolyzed and the cell wall Bone tissue is induced and formed inside the cell structure by the bioceramic powder held on or inside the cell, and the cell structure is combined with the living bone. Eventually, the entire cell structure is hydrolyzed and absorbed, and then replaced with the induced bone tissue to disappear.
[0017]
In that case, the one side part (lower part) with the higher content of the bioceramics powder of the cell structure rapidly deteriorates due to the apparent hydrolysis of the cell wall, and the high-concentration bioceramics. Since the ability to form and induce bone tissue by the powder (the degree of bioactivity) is high, the bondability with living bone is good. On the other hand, the one side part (upper part) with less bioceramics powder content is not so large in terms of the ability to induce and form bone tissue, but it is not brittle and strong enough to contain less bioceramics powder. In addition, the cell wall is not hydrolyzed so fast that it maintains practical strength and shape for several months in vivo.
[0018]
The average content of the bioceramic powder is desirably in the range of 5 to 60% by weight. When the average content is higher than 60% by weight, the induction formation ability of bone tissue is improved as a whole, but the cell structure The overall strength of the body is reduced, and the degradation rate due to apparent hydrolysis is increased more than necessary. On the other hand, when the average content of the bioceramic powder is lower than 5% by weight, the overall strength of the cell structure is improved, but the overall ability to form and induce bone tissue is lowered, and the hydrolysis rate is considerably slow. This is not desirable.
[0019]
Moreover, it is desirable to subject the surface of the bioceramics-containing cell structure to oxidation treatment for surface activation such as corona discharge treatment, plasma treatment, and hydrogen peroxide treatment. Since it gets wet well with the body fluid, the induction of bone tissue in the cell structure surface layer becomes more active, and the connectivity with living bone is further improved.
[0020]
As described above, the bioceramics-containing cell structure of the present invention has both good binding to living bones and practical strength and shape retention for several months in vivo, and finally all replaces bone tissue. Therefore, it is extremely useful as a biomaterial such as a scaffold for reconstruction of a living bone damage site. This is effective not only for hard tissue but also as a material for tissue engineering which is a scaffold for soft tissue reconstruction.
[0021]
In particular, a thick cell structure of 1 mm or more is geometrically applied to a complicated three-dimensional space of a damaged part in a living body, and a three-dimensional damaged part is reconstructed while exhibiting a function as a temporary prosthetic material. be able to. Furthermore, since the cell structure with a high expansion ratio is dilute in quantity and does not generate a large number of decomposing fragments temporarily in the process of decomposing and absorbing, it is due to the foreign matter reaction of the decomposing debris. Transient inflammation can also be eliminated.
[0022]
Further, for example, when the bioceramics-containing cell structure of the present invention is interposed in a gap inevitably formed between an implant such as an artificial joint and a reamed living bone, the cell structure finally becomes a bone. By replacing the tissue, the bone tissue adheres well along the shape of the implant, so that the fixation of the implant to the living bone can be improved.
[0023]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, specific embodiments of the present invention will be described in detail.
[0024]
Examples of the biodegradable absorbent polymer used in the bioceramic-containing cell structure of the present invention include polylactic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer, and lactic acid-caprolactone copolymer having a viscosity average molecular weight of 100,000 to 700,000. These are suitable, and these are used alone or in admixture of two or more.
[0025]
As the polylactic acid, a homopolymer of L-lactic acid or a random or block copolymer of L-lactic acid and D-lactic acid is used. As the copolymer, a molar ratio of lactic acid and glycolic acid or lactic acid and caprolactone is used. Those in the range of 99: 1 to 75:25 are used. If the ratio of glycolic acid or caprolactone is higher than the above range, the hydrolysis resistance of the cell structure may be reduced, leading to an early deterioration of strength, and it becomes difficult to form a cell structure having a high expansion ratio. In addition to these copolymers, a copolymer of polylactic acid and polyethylene glycol, a copolymer of polylactic acid and polypropylene glycol, or the like can also be used.
[0026]
It is desirable to use those polylactic acid or copolymer having a viscosity average molecular weight in the range of 100,000 to 700,000 as described above. When such high molecular weight polylactic acid or copolymer is used, Although it is lower than a non-porous solid polymer, it has a relatively high strength (tensile strength and bending strength) as a porous material and has a strength maintaining period in vivo of up to 2 months. A cell structure with a high expansion ratio can be formed up to a long month.
[0027]
The higher the ratio of polylactic acid and the average molecular weight of the polymer, the better the hardness and strength of the cell structure, the strength retention period, etc., but when the viscosity average molecular weight exceeds 700,000, the polymer becomes difficult to dissolve in the solvent. It becomes difficult to obtain a cell structure having a high expansion ratio. On the other hand, when the viscosity average molecular weight is lower than 100,000, the strength of the cell structure is lowered and the strength maintenance period in the living body is also shortened. A more desirable range of viscosity average molecular weight of the polylactic acid and the copolymer is 150,000 to 600,000.
[0028]
In addition, an appropriate amount of a low molecular weight material may be blended with the above-mentioned high molecular weight polylactic acid or copolymer. When a compound having a low molecular weight is blended, the initial hydrolysis rate of the cell structure can be appropriately increased.
[0029]
Examples of the bioceramic powder to be contained in the cell structure of the present invention include surface bioactive sintered hydroxyapatite, bioglass-based or crystallized glass-based biological glass (for example, bioglass, A-W glass ceramic, etc.). , Powders such as bioabsorbable wet hydroxyapatite, dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, octacalcium phosphate, diopsite, calcite, etc. are suitable, and these may be used alone or in combination of two or more. used.
[0030]
These bioceramic powders preferably have a particle size in the range of 0.1 to 100 μm. More preferably, it is several μm to several tens of μm. When a bioceramic powder larger than 100 μm is used, when the cell structure is formed by precipitating the polymer and the bioceramic powder as described later, the sedimentation rate of the bioceramic powder is too high. The powder is deposited at the bottom, and a cell structure containing almost no bioceramic powder is formed at the top. In such a cell structure, the lower surface side on which a large amount of bioceramic powder is deposited is extremely brittle in strength, and the upper surface side that hardly contains bioceramic powder expresses only the inherent properties of the polymer, so that bone tissue It is difficult to achieve the object of the present invention satisfactorily because the induction forming ability is poor, the difference in physical properties and functions between the two is remarkably different, and both are easily separated.
[0031]
Bioceramic powders generally have a slower sedimentation rate as their particles become smaller, and the difference in powder content between the upper and lower surfaces of the cell structure is reduced. If the viscosity is selected by selecting within the range and adjusting the polymer solution concentration, the gradient of the powder content of the cell structure can be controlled moderately.
[0032]
The bioceramics-containing cell structure of the present invention comprises dissolving the biodegradable absorbent polymer in a mixed solvent of the solvent and a non-solvent having a higher boiling point than the solvent, and suspending the bioceramic powder. The suspension is placed in a mold and the mixed solvent is evaporated at a temperature lower than the boiling point of the solvent to precipitate the biodegradable absorbent polymer containing the bioceramic powder. The cell structure formation principle is as described above.
[0033]
The bioceramic-containing cell structure formed by such a method has a structure in which polymer cell walls surrounding continuous pores are connected in a network, and bioceramic powder is held on the surface or inside of the cell walls. . Moreover, by selecting the polymer concentration, the particle size of the bioceramic powder, and the ratio of solvent to non-solvent, the content of the powder approaches the lower surface side from the upper surface side of the cell structure (that is, in the settling direction). Some are increasing (towards) and the concentration gradient can also be adjusted.
[0034]
The above suspension is preferably prepared by mixing a polymer solution in which a biodegradable polymer is dissolved in a solvent and a dispersion in which bioceramic powder is dispersed in a non-solvent. If prepared, the polymer can be dissolved and the bioceramic powder can be easily suspended.
[0035]
As the solvent, the above-mentioned biodegradable polymer can be dissolved, and a low boiling point solvent which is easily diffused at a temperature slightly higher than normal temperature, for example, methylene chloride (CH_2Cl_2), chloroform (CHCl_3), 1,1-dichloroethane (CH_3CHCl_2). ) Etc. are used. Of these, low-toxic methylene chloride having the lowest boiling point and the highest vapor pressure is most suitable, and chloroform is also preferred.
[0036]
On the other hand, it is necessary to use a non-solvent having a boiling point higher than that of the above solvent and compatible with the above solvent. If a non-solvent having poor compatibility is used, the foaming ratio is high, uniform and fine. It becomes difficult to obtain a bioceramics-containing cell structure having pores. The upper limit of the boiling point of this non-solvent is up to around 110 ° C. (1 atm). When determining the combination of the solvent and the non-solvent, it is desirable to select a non-solvent having a boiling point considerably higher than the boiling point of the solvent. If the non-solvent has a boiling point higher than 110 ° C., the vapor pressure at room temperature is low and the diffusion at room temperature is too slow, so it takes time to form the cell structure, and the non-solvent remains in the cell. It becomes easy to do. Further, when the difference in boiling point between the non-solvent and the solvent is smaller than about 15 ° C., the solvent is easily diffused together with the non-solvent, so that the function of the non-solvent as a precipitant is lowered.
[0037]
Preferred non-solvents are monohydric alcohols that are compatible with the above-mentioned solvents such as methylene chloride and have a boiling point in the range of 60 ° C. to 110 ° C. (under 1 atm), such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2 -Propanol (isopropyl alcohol), 2-butanol, ter-butanol, ter-pentanol and the like can be mentioned, but ethanol, 1-propanol and 2-propanol are particularly preferably used in consideration of toxicity, odor and the like. A non-solvent obtained by adding a small amount of water to these monohydric alcohols is also preferably used. This is because water acts as a stronger precipitating agent than alcohol and promotes precipitation of the polymer.
[0038]
Table 1 lists preferred solvents and non-solvents, and shows their boiling points and vapor pressures at 20 ° C. Table 2 shows the boiling point difference and vapor pressure difference between methylene chloride and chloroform and each non-solvent. The combination of solvent and non-solvent may be selected as appropriate in consideration of the boiling point and vapor pressure in Table 1. When methylene chloride or chloroform is selected as the solvent, the difference in boiling point and vapor pressure shown in Table 2 is taken into consideration. Thus, a non-solvent may be selected.
[Table 1]
[Table 2]
[0039]
It is important that the ratio of the solvent to the non-solvent in the mixed solvent is in the range of 10: 1 to 10:10 by volume ratio, and the cell structure can be formed within the range of such ratio. When the ratio of the solvent is larger than the above range, the dissolution of the polymer continues until the end of the evaporation of the mixed solvent, and the polymer does not precipitate. Only a transparent polymer mass without any defects is obtained. On the other hand, when the ratio of the solvent is smaller than the above range, the polymer is precipitated together with the bioceramic powder even if only a small amount of the solvent is diffused. It is not good because a brittle cell structure without connection or a granular material with no connection between cells is completed, or a contracted and deformed cell structure completely different from the shape of the mold is formed. The range of the ratio suitable for forming a stable cell structure having a solid shape by connecting cells in a three-dimensional space is 10: 1 to 10: 7, depending on the type of solvent and non-solvent.
[0040]
The solution in which the biodegradable absorbent polymer is dissolved in the mixed solvent of the solvent and the non-solvent as described above and the bioceramics powder is suspended is filled in the mold, and then a temperature lower than the boiling point of the solvent, preferably It is important to evaporate the mixed solvent at a temperature of 20 ° C. or lower under normal pressure or reduced pressure. If air is diffused at a temperature equal to or higher than the boiling point of the solvent, the solvent boils, destroys the cell walls, and is welded. Therefore, a high-quality cell structure cannot be obtained. If this air diffusing step is performed in a sealed device that can recover the evacuated solvent, the recovered solvent can be used over and over again and can be inhaled during operation. It is safe and resource-saving.
[0041]
When the mixed solvent is diffused from the suspension as described above, a thin film-like or sheet-like bioceramics-containing cell structure having a thickness of several hundreds of μm or less can be formed in a short time during viewing. And even in the case of a thick plate-like or irregularly shaped bioceramic-containing cell structure of 1 mm or more, it takes a little longer time just to increase the filling amount of the suspension by changing the depth and shape of the mold. It can be easily formed as well. At this time, in order to allow the mixed solvent to be uniformly diffused from the entire surface of the mold, the mold is a porous mold that has an infinite number of fine ventilation holes that do not allow the polymer to pass but allows the mixed solvent to pass, for example, an unglazed ceramic mold Etc. is also a preferred method.
[0042]
In addition, the cell wall to be formed is fixed to avoid the depression and deformation of the cell structure, the sedimentation rate of the bioceramic powder is slowed to reduce the gradient of the powder content, and the mixed solvent is prevented from being scattered. For the purpose of speeding up, etc., it is also desirable to take an operation of thickening the suspension at a low temperature of about 10 ° C. or lower while stirring and leaving it under reduced pressure to forcibly disperse the solvent. It is. However, the air diffusion rate of the mixed solvent needs to be finely adjusted depending on the molecular weight, type and concentration of the polymer, the thickness, shape, and expansion ratio of the cell structure to be formed. In this way, it is possible to easily form a cell structure having a thickness of 5 cm or more and formed into a block shape or an irregular shape and having a relatively small gradient of bioceramic powder content.
[0043]
The expansion ratio of the bioceramics-containing cell structure is 2 to 30 times, and 5 to 25 times is relatively easily obtained. Such a high expansion ratio cell structure is obtained by hydrolysis in vivo. Since the amount of generated fine pieces is small, there is an advantage that there is almost no fear of causing a temporary inflammation due to a foreign body reaction caused by a temporary large amount of decomposed pieces.
[0044]
Factors that determine the expansion ratio include polymer concentration (suspension viscosity), polymer molecular weight, mixed solvent composition ratio, air diffusivity, etc., but the polymer precipitated from the solvent is precipitated together with the bioceramic powder. From the principle of forming the cell structure, the polymer concentration is one of the most important factors.
[0045]
The polymer concentration and the expansion ratio are inversely proportional, and the expansion ratio decreases as the polymer concentration increases. And when the polymer concentration in a mixed solvent will be 10 weight% or more, it will become difficult to form the cell structure which has a foaming ratio of 5 times or more. Therefore, in order to obtain a cell structure having a high expansion ratio, it is necessary to lower the polymer concentration. When the polymer concentration in the mixed solvent is about 2% by weight, although there is a difference depending on the composition ratio of the mixed solvent, a cell structure having a high expansion ratio of about 20 to 30 times can be formed. However, if the polymer concentration is further reduced to 1% by weight or less, it becomes difficult to obtain a satisfactory cell structure. At the same time, the deposition of bioceramic powder increases, resulting in a cell structure that is too biased in one direction.
[0046]
Regarding the relationship between the molecular weight of the polymer and the expansion ratio, the expansion ratio is the highest in a certain molecular weight region, and the expansion ratio tends to decrease even if the molecular weight is larger or smaller than that region. The viscosity average molecular weight at which the expansion ratio becomes the highest is about 200,000 to 350,000 in the case of the above-mentioned polylactic acid and copolymer, and when it is lower than 100,000, it is difficult to form a bioceramics-containing cell structure with a high expansion ratio. It becomes.
[0047]
Further, regarding the relationship between the composition ratio of the mixed solvent and the expansion ratio, the expansion ratio increases as the ratio of the non-solvent increases within the above-described ratio range in which the cell structure can be formed.
[0048]
Therefore, if the polymer concentration, the molecular weight of the polymer, the composition ratio of the mixed solvent, etc. are variously changed, the expansion ratio of the cell structure can be freely controlled, and the bioceramics-containing cell having an expansion ratio of 2 to 30 times A structure can be formed. The cell structure having such an expansion ratio has an average pore diameter of continuous pores of about 3 to 300 μm, and in particular, a cell structure having an average pore diameter of about 150 to 300 μm is embedded in a damaged portion of a living bone. The invasion of body fluids, soft tissues or hard tissue cells is easy, and the bioceramic powder existing on the surface or inside of the cell wall is particularly effective in inducing formation of bone tissue. Useful as a material.
[0049]
In the bioceramic-containing cell structure of the present invention, as described above, the content of the bioceramic powder gradually increases from one side (upper surface side) to the opposite surface (lower surface side) of the cell structure. Although having a gradient, it is desirable that the average content of the bioceramic powder is set in the range of 5 to 60% by weight. When the average content is higher than 60% by weight, the degree of biological activity such as the ability to form and induce bone tissue by the bioceramic powder is improved as a whole, but the overall strength of the cell structure is lowered and hydrolysis is performed. It is not preferable because the apparent deterioration due to is caused to be inconveniently faster than necessary. On the other hand, when the average content of the bioceramic powder is lower than 5% by weight, the overall strength of the cell structure is improved to the same level as the cell structure of the polymer itself, but the degree of bioactivity is generally improved. This is also undesirable because it causes a disadvantage that it is lowered and the apparent deterioration due to hydrolysis is considerably delayed.
[0050]
This cell structure containing bioceramics is preferably subjected to oxidation treatment such as corona discharge treatment, and when such treatment is applied to the surface, the wetting characteristics between the polymer and the biological fluid are increased. The degree of the biological activity in the part is remarkably expressed, and the properties such as the connectivity with the living bone are further improved.
[0051]
The bioceramics-containing cell structure of the present invention as described above has both the bioactive properties represented by good binding to living bones and the maintenance of practical strength and shape retention over several months in vivo. Ultimately, everything disappears by replacing with surrounding bone tissue, so it is extremely useful as a biomaterial for the reconstruction of the bone damage site, as a scaffold for tissue reconstruction, or as a material for tissue engineering. is there. In particular, a thick cell structure with a thickness of 1 mm or more can be geometrically applied to a complicated three-dimensional space of a damaged part, and can be used to reconstruct a three-dimensional damaged part while exhibiting a function as a temporary prosthetic material. In addition, a cell structure with a high expansion ratio has a thin polymer in quantity and does not generate many debris temporarily during the process of decomposition and absorption. This is very effective because there is almost no worry of causing transient inflammation due to the foreign body reaction of one piece.
[0052]
Furthermore, when the bioceramic-containing cell structure of the present invention is interposed between an implant such as an artificial joint (for example, a hip joint head) and a living bone, the cell structure eventually replaces the bone tissue, and this bone tissue. Is effective for improving the fixing strength of the implant.
[0053]
FIG. 1 is a partial cross-sectional view showing an example, and a book formed in a hemispherical shell shape when one hemispherical shell body 1 of an artificial joint molded with ultrahigh molecular weight polyethylene is fixed to an end of a living bone 2. The bioceramic-containing cell structure 3 of the invention is interposed between the hemispherical shell 1 and the living bone 2 as a spacer. When the bioceramics-containing cell structure 3 is interposed in this manner, bone tissue is induced and formed therein, and the living bone that is replaced and reconstructed along with the decomposition and absorption of the cell structure 3 is the surface of the hemispherical shell 1 As a result, the hemispherical shell 1 is securely fixed. In that case, when the bioceramic powder is embedded in the surface layer portion of the hemispherical shell 1, the surface layer portion is bonded to the living bone, and the fixability is further improved.
[0054]
【Example】
Next, more specific examples and comparative examples of the present invention will be described.
[0055]
[Comparative Example 1]
Using methylene chloride (CH_2Cl_2) as a solvent, poly-L-lactic acid having a viscosity average molecular weight of 300,000 is dissolved in this solvent at a rate of 4 g / dl, and uncalcined hydroxyapatite powder (U -HA powder) was dispersed at a rate of 2.7 g / dl (U-HA powder content: 40% by weight) to prepare a suspension. Then, this suspension was poured into a petri dish having a diameter of 10 cm so that the liquid surface had a height of 13 mm, covered as it was, and allowed to stand at room temperature (10 to 20 ° C.) under atmospheric pressure for 24 hours. Solvent was diffused.
[0056]
However, the cell structure was not formed, and a 0.7 mm thick sheet containing a large amount of U-HA powder was formed near the bottom surface. This is because, since the polymer is diffused until the solvent is completely diffused, pores are removed from the solvent and the cell structure is not formed.
[0057]
About this sheet | seat, the hydrolysis experiment in a 37 degreeC phosphate buffer and the hydroxyapatite formation experiment in a simulated body fluid were done. As a result, the results shown in FIG. 3 were obtained for the hydrolysis experiment. Moreover, about the hydroxyapatite formation experiment, it was confirmed with an electron microscope that crystals of hydroxyapatite were scattered and formed on the bottom surface of the sheet having a large U-HA powder content after immersion for 2 weeks. However, the formation of crystals could not be confirmed on the upper surface with a low content.
[0058]
[Example 1]
Using methylene chloride (CH_2Cl_2) as the solvent and ethanol (C_2H_5OH) as the non-solvent, the volume ratio of solvent to non-solvent (solvent / non-solvent) is 10/1, 10/3, 10/5, 10/7, 10 The poly-L-lactic acid having a viscosity average molecular weight of 300,000 is dissolved in a ratio of 4 g / dl in 5 types of mixed solvents changed to 9/9, and 2.7 g of U-HA powder having an average particle diameter of 3 μm is dissolved. Five types of suspensions dispersed at a ratio of / dl were prepared.
[0059]
These suspensions were poured into a petri dish having a diameter of 10 cm so that the liquid surface had a height of 13 mm, covered as it was, and allowed to stand at room temperature (10 to 20 ° C.) under atmospheric pressure to obtain U-HA. A powder-containing cell structure (average content of U-HA powder: 40% by weight) was formed. After 24 hours, the mixed solvent in the suspension has evaporated, and only those with a mixed solvent composition ratio (solvent / non-solvent) of 10/7 and 10/9 leave a slight ethanol odor. There wasn't. After that, when dried under reduced pressure, the solvent could not be detected by gas chromatography. Properties and the like of the obtained cell structures are summarized in Table 3 below.
[0060]
Next, the cross section of each cell structure was observed with a scanning electron microscope (SEM), and the size of the pores and the distribution state of the U-HA powder were examined. As a result, the pore size of each cell structure is as shown in Table 3 below. In each cell structure, the U-HA powder is roughly distributed on the upper surface side and becomes denser as it approaches the lower surface side. It was distributed in.
[0061]
Moreover, when the bending strength and tensile strength of each cell structure were measured, the result shown in Table 3 was obtained. The bending strength is measured by a three-point bending test method (JIS K 7221), and the tensile strength is measured by a universal testing machine test method (JIS K 7113).
[Table 3]
[0062]
As can be seen from the results shown in Table 3, in the case of a mixed solvent of methylene chloride and ethanol, a relatively good cell structure was obtained with a solvent composition ratio (methylene chloride / ethanol) of 10/1 to 10/6. It is done. When the solvent composition ratio is 10/5, a cell structure having a high foaming ratio of 10.0 times is obtained, and the cell structure is thicker together with the foaming ratio. This is probably because the polymer was immediately precipitated and solidified from the surface of the suspension in contact with the outside air due to the diffusion of the solvent, and the cell wall was formed and fixed, so that the thickness was maintained. This fact suggests that when a cell structure having a certain expansion ratio and a certain thickness is required, the composition ratio of the solvent and the concentration of the polymer solution may be adjusted.
[0063]
When the ratio of the solvent is high, the volume decreases due to the evaporation of the solvent, and when the thickness is reduced by that amount, the cell wall is fixed and the cell wall is fixed by precipitation and solidification. Is thought to have declined. On the other hand, when the ratio of the initial non-solvent is high, the effect of the non-solvent as a precipitating agent is immediately manifested by slight evaporation of the solvent, and precipitates are generated at once. At this time, since there is not enough solvent left to dissolve the polymer to form a continuous cell wall, the polymer shrinks greatly when pores are formed, or the precipitated polymer particles are simply welded to form a connected body. It is considered that a cell structure such as a kind of sintered body is formed, which has pores interposed therebetween. Actually, when the solvent composition ratio is 10/7, the shrinkage during precipitation and solidification is severe, and a deformed cell structure with many wrinkles on the surface is obtained, and when the solvent composition ratio is 10/9, the particles are brittle and easy A cell structure that dropped out was obtained. However, the upper limit of the ratio for forming the cell structure is considered to be 10/10. This fact well supports the cell structure generation mechanism of the present invention.
[0064]
Further, as the solvent composition ratio becomes 10/1, 10/3, and 10/5, the expansion ratio increases, and accordingly, both the bending strength and the tensile strength decrease. This is probably because when the expansion ratio is increased, the number of pores or the size thereof is increased, so that the thickness of the cell wall is reduced and the strength is lowered.
[0065]
Next, with respect to the U-HA powder-containing cell structure formed from a suspension having a solvent composition ratio of 10/5, hydrolysis experiment in a phosphate buffer at 37 ° C. and hydroxyapatite in a simulated body fluid A formation experiment was conducted.
[0066]
As a result, as for the hydrolysis experiment, as shown in FIG. 2, the hydrolysis is faster than the non-cell structure sheet of Comparative Example 1, and the viscosity average molecular weight of PLLA is the initial viscosity average when immersed for 12 to 16 weeks. The molecular weight decreased to about 1/2 to 1/3. This is probably because the cell structure has a high foaming ratio, and the phosphate buffer solution easily penetrates from the pores on the surface and the contact area is expanded, so that the hydrolysis is accelerated.
[0067]
In addition, for the hydroxyapatite formation experiment, after immersion for 4 weeks, the hydroxyapatite crystals are formed in stripes with a considerably large area in the surface layer portion on the lower surface side where the U-HA powder content of the cell structure is large. It was confirmed that even in the surface layer portion on the upper surface side with a small amount, crystals were scattered and formed a little. From this, the U-HA powder has a remarkable effect of promoting the formation of hydroxyapatite of the same quality as living bones, and the U-HA powder is contained in the cell structure having a high expansion ratio, so that the inner cell wall It can be seen that the hydroxyapatite can be promptly induced to the inside by sufficiently contacting with the simulated body fluid penetrating from the surface pores. On the other hand, in the non-cell structure sheet of Comparative Example 1, since the U-HA powder exposed on the surface is only slightly in contact with the simulated body fluid, the formation of hydroxyapatite is slight as described above. A long period of time is required until a large amount of hydroxyapatite is formed as the sheet collapses due to hydrolysis of polylactic acid. Therefore, when the U-HA powder-containing cell structure is embedded in the living body, the bone tissue is guided and formed much more rapidly than the non-cell U-HA powder-containing sheet, and strongly bonded to the living bone. It can be estimated that the whole is replaced with bone tissue within a relatively short period of time.
[0068]
[Example 2]
The U-HA powder-containing cell structure of Example 1 formed from a suspension having a solvent composition ratio (CH_2Cl_2 / C_2H_5OH) of 10/5 was subjected to corona discharge treatment at a normal temperature and normal pressure for 5 minutes from a distance of 5 cm. (Using a treatment device manufactured by Kyoto Denki Co., Ltd.), a cell structure subjected to the corona discharge treatment was subjected to a hydroxyapatite formation experiment in a simulated body fluid.
[0069]
As a result, after immersion for 1 to 2 weeks, a large amount of hydroxyapatite crystals are formed so as to cover almost the entire surface layer portion on the lower surface side where the U-HA powder content of the cell structure is large, and the content is small. It was confirmed that the amount of crystals formed also increased in the surface layer portion on the upper surface side. From this, it can be seen that the corona discharge treatment remarkably promotes the formation of hydroxyapatite and is useful as a means for further improving the induced formation of bone tissue.
[0070]
[Example 3]
The composition ratio of the solvent (CH_2Cl_2 / C_2H_5OH) is fixed to 10/5, and the bio-ceramics powder has a maximum particle size of 45 μm and an average particle size of 10 μm bioglass (US Biomaterials, registered trademark) The concentration of poly-L-lactic acid in Example 1 was changed to 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0 g / dl, and fixed to 40% by weight. A suspension was prepared. And each suspension was filled in the petri dish like Example 1, and the bioglass containing cell structure was formed.
[0071]
The properties, bending strength, and tensile strength of the obtained cell structure are summarized in Table 4 below.
[Table 4]
[0072]
From the results in Table 4, it is clear that the expansion ratio depends inversely on the concentration. Moreover, as the polymer concentration decreased, the expansion ratio of the cell structure increased, but the bending strength and tensile strength decreased accordingly. This is presumably because the cell wall strength became brittle because the number and size of pores in the cell structure increased with decreasing polymer concentration.
[0073]
[Example 4]
Composition ratio of solvent composition ratio (CH_2Cl_2 / C_2H_5OH) 10/5, polymer concentration 2g / dl, and calcined hydroxyapatite (HA) as bioceramic powder at 900 ° C (maximum particle size 150μm, average particle size 30μm) Is fixed at 1.35 g / dl, and HA powder is contained in the same manner as in Example 1 using poly-L-lactic acid having viscosity average molecular weights of about 400,000, about 300,000, and about 185,000. A cell structure (average content of HA powder; 40% by weight) was formed.
[0074]
Table 5 shows the properties, bending strength, and tensile strength of each cell structure obtained.
[Table 5]
[0075]
As a result, when the viscosity average molecular weight of poly-L-lactic acid was increased, both the bending strength and tensile strength of the cell structure were increased. In addition, when the viscosity average molecular weight is about 300,000 and about 185,000, the cell structure of 185,000 has a smaller expansion ratio, but the bending strength and the tensile strength are both low. A small value was shown. This is because the difference in molecular weight is related to the difficulty of forming the cell structure and the quality of the cell quality, and the cell structure having a viscosity average molecular weight of about 300,000 is more than the cell structure having about 1850 thousand. This is probably because the cell structure is of a good quality in terms of cell homogeneity, pore size, number, cell wall hardness, and the like.
[0076]
[Comparative Example 2]
An HA powder-containing cell structure was formed in the same manner as in Example 4 using poly-L-lactic acid having a viscosity average molecular weight of about 90,000. Unlike the cell structure of Example 4, this was a fragile cell structure in which porous particles gathered together.
[0077]
The bending strength and tensile strength of this cell structure were measured, but no strength that could be measured was obtained. That is, when compared with the value of the cell structure of Example 4, it was extremely weak. This shows that it is necessary to use poly-L-lactic acid having a viscosity average molecular weight of about 100,000 or more in order to form an HA powder-containing cell structure having strength suitable for practical use.
[0078]
[Example 5]
The composition ratio of the solvent (CH_2Cl_2 / C_2H_5OH) is fixed to 10/5, the concentration of poly-L-lactic acid having a viscosity average molecular weight of 300,000 is fixed to 4 g / dl, and AW (apatite-wollastonite) glass is used as bioceramic powder. A suspension was prepared by changing the blending amount of the ceramic powder (maximum particle size 50 μm, average particle size 10 μm) to 1.7, 2.7, 4.0 g / dl. Cell structures having an average content of -W glass ceramic powder of 30, 40, and 50% by weight were formed.
[0079]
The properties, bending strength, and tensile strength of each cell structure obtained are summarized in Table 6 below.
[Table 6]
[0080]
As can be seen from Table 6, as the content of the AW glass ceramic powder increased, the bending strength and tensile strength of the cell structure decreased. This is presumably because the cell wall becomes brittle as the content of the powder increases. Therefore, it is considered desirable to appropriately select a cell structure having a content suitable for the purpose of use and use site.
[0081]
Moreover, about each obtained cell structure, the hydroxyapatite formation experiment in the simulated body fluid was conducted. As a result, in each cell structure, the amount of hydroxyapatite crystals formed on the surface layer portion on the lower surface side where the content of the AW glass ceramic powder is larger than on the surface layer portion on the upper surface side where the content is small. There was much more. It was confirmed that the cell structure having a higher average content of the A-W glass ceramic powder increased the amount of hydroxyapatite crystals formed on the lower surface portion and the upper surface portion.
[0082]
[Comparative Example 3]
The average content of the AW glass ceramic powder was 11% by weight, 67, except that the blending amount of the AW glass ceramic powder was changed to 0.5 and 8.0 g / dl. A weight percent cell structure was formed. And about each cell structure, the hydroxyapatite formation experiment in the simulated body fluid was conducted.
[0083]
As a result, the cell structure having an average content of AW glass ceramic powder of 11% by weight was only recognized to form a few hydroxyapatite crystals on the lower surface side after being immersed for one month. In contrast, in the cell structure having an average content of AW glass ceramic powder of 67% by weight, a large amount of hydroxyapatite crystals were formed on the upper and lower surface layers one week after immersion. However, this cell structure is not suitable for practical use because the powder is exposed on the surface and easily falls off, and the strength is small and it is very brittle.
[0084]
[Example 7]
A copolymer of glycolic acid (GA) and L-lactic acid (LLA) [GA / LLA: 80/20 (molar ratio), weight average molecular weight Mw: 53,000, manufactured by Medisorb Technology Co., Ltd.], chloroform and isopropyl Dissolved in a mixed solvent of alcohol (volume ratio of 10/3) at a concentration of 4 g / dl, using uncalcined hydroxyapatite (U-HA) powder (average particle size: 3.0 μm) as bioceramic powder, The blending amount was set to 30% by weight, and the petri dish was filled in the same manner as in Example 1 to obtain a U-HA powder-containing cell structure.
[0085]
Since the obtained cell structure was a copolymer of GA / LLA, it was a soft cell structure as compared with that of Example 1. This cell structure is useful as a biomaterial that induces bone tissue at an early stage and decomposes and absorbs in vivo within about 3 months.
[0086]
【The invention's effect】
As can be understood from the above description, the bioceramics-containing cell structure of the present invention has both good bioactivity for living tissue and practical strength and shape retention for several months in the living body. Is replaced with bone tissue and disappears. For example, it is extremely suitable as a biomaterial for reconstruction of a living bone damage site, prosthesis, and scaffolding. Especially, a thick cell structure of 1 mm or more has a complicated damage site. It can be applied to a three-dimensional space in a shape to reconstruct a three-dimensional damaged site while demonstrating the function of a temporary prosthetic material. Since many decomposed pieces are not generated suddenly and temporarily during the process, it is possible to eliminate the concern of causing transient inflammation due to the foreign body reaction of the decomposed pieces. Furthermore, those subjected to surface oxidation treatment such as corona discharge treatment are highly bioactive because the surface wettability is good, the affinity of the tissue is increased, the induction forming ability is further improved. In addition, the bioceramic-containing cell structure of the present invention is excellent in safety because it contains no solvent such as harmful benzene and does not remain, and if it is interposed between the implant and the living bone, it fixes the implant. It is also possible to improve the strength.
[0087]
The production method of the present invention can easily produce a homogeneous cell structure without using a special apparatus, and has an effect of easily adjusting the expansion ratio and the thickness.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a cross-sectional view showing one use example of a bioceramic-containing cell structure of the present invention.
FIG. 2 is a graph showing the relationship between the hydrolysis period and the viscosity average molecular weight of the bioceramics-containing cell structure of one example of the present invention.
FIG. 3 is a graph showing a relationship between a hydrolysis period and a viscosity average molecular weight of a bioceramic-containing sheet of a comparative example.
[Explanation of symbols]
1 One hemispherical shell of an artificial joint
2 Living bone
3 Bioceramics-containing cell structure of the present invention

Claims

A cell structure having continuous pores formed from a biodegradable and absorbable polymer, wherein the polymer is any one or two of polylactic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer, and lactic acid-caprolactone copolymer It is composed of the above-mentioned mixed polymer, and the polymer has a viscosity average molecular weight of 100,000 to 700,000, and the cell structure contains bioabsorbable bioceramics having a particle size of 0.1 to 100 μm. The bioceramics are wet hydroxyapatite powder having an average content of 5 to 60% by weight , the powder is held on the surface of the cell wall, and the cell structure has an expansion ratio of 2 to 30 times. bioceramics-containing cell structures, characterized in that it.