JP3713553B2

JP3713553B2 - Cerebrospinal neurotrophic agent containing arginine and RNA

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Publication number: JP3713553B2
Application number: JP2002140390A
Authority: JP
Inventors: 英治木本; 福美森重
Original assignee: 福美森重; 木本幸子
Priority date: 2002-05-15
Filing date: 2002-05-15
Publication date: 2005-11-09
Anticipated expiration: 2022-05-15
Also published as: JP2003335664A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は，ＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシド（以下、ＲＮＡ等という）の粉末、L-アルギニン粉末（以下，アルギニンという）とL-アスコルビン酸粉末（以下，アスコルビン酸という）から成る栄養補助食品であって、アルギニンのえぐい味を無くしかつアルギニン摂食後の胃のえぐい感を軽くし、かつアルギニン由来のＮＯラジカルの異常発生を抑制するために、アルギニンの０．２〜２０倍重量、特に０．２〜０．２５倍重量のアスコルビン酸の粉末を含有する栄養補助食品、特に脳脊髄系神経栄養剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
ＲＮＡ等は、栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤として有用であり、脳脊髄性疾患の症状を改善するのに供されている（文献３を参照）。本発明者は、ＲＮＡ等の脳脊髄系神経栄養剤としての効果を増強するために、ＲＮＡ等に、下述のように健康維持の為に極めて有用なアルギニンを添加した栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤の摂取を試みたが、アルギニン特有のえぐい味（あくが強くて辛い味で、喉をいらいらと刺激する。）とえぐい感(胸焼け、悪心、嘔気または嘔吐)のために摂取が困難であった。摂取が容易であるＲＮＡ等とアルギニンからなる栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤を見出すことができなかった。
【０００３】
１９７０年代後半から１９８０年代にかけて，イリノイ大学の研究グループにより，半必須アミノ酸の範疇に入れられていたアルギニンの栄養効果について再評価がされ，成熟動物においてもアルギニン欠乏により代謝障害が発生することが確認された（文献２，９４頁を参照）。
【０００４】
１９８７年，血圧調節や感染防止など広範な生体機能に関与するＮＯラジカルがアルギニンを発生源とすることが報告され，アミノ酸栄養学の領域においてアルギニンの注目度が著しく高まった（文献２，５７頁を参照）。
【０００５】
アルギニンは，アンモニアの尿素サイクルによる解毒の促進；クレアチンリン酸（生物エネルギーの貯蔵体）、ポリアミン（生理活性物質）とプロリン（コラーゲンのアミノ酸構成）の合成素材，内分泌ホルモンの分泌促進，体内情報伝達物質としてのＮＯラジカルの発生源、鎮静作用を発揮するＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）の合成基質としてなど多彩な生理機能に関与する。
肉類タンパク質を構成する塩基性アミノ酸として，リシンの過剰，アルギニンの不足，すなわちリシン／アルギニンのインバランスが健康を害するおそれがあることが指摘されるようになった（文献２，７６頁を参照）。アルギニンが作用する反応部位において，リシンが阻害作用を示す実験例の報告は多い（文献２，１１３頁を参照）。
【０００６】
また，アルギニンは平均的人間についての集団の栄養素としてだけではなく，いずれかの愁訴または病態をかかえている個人のよりよい健康状態を維持するため"conditionally indispensable" な栄養素としての評価が高まりつつある。
【０００７】
上述したように，アルギニンを栄養補給することは，健康維持の為に極めて有用な方法である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は，上記のアルギニンの摂取困難や摂取不快の問題を解決するためにいろいろの方法を模索した。その結果，ＲＮＡ等とアルギニンの粉末に、アルギニンの０．２倍重量以上の、特に０．２〜０．２５倍重量のアスコルビン酸の粉末を混合するとアルギニンのえぐい味（あくが強くて辛い味で、喉をいらいらと刺激する。）を無くし、アルギニン摂取後の胃のえぐい感(胸焼け、悪心、嘔気または嘔吐、以下この括弧内の説明を省略する)を軽くすることができることを見出した。
【０００９】
混合に使用されるアスコルビン酸のアルギニンに対する重量比は，アルギニンのえぐい味を無くすのに足りる量の場合は，アスコルビン酸／アルギニン＝０．２ないし０．２５の重量比である。上記の重量比が０．２より少ないほどえぐい味が増加する。重量比が０．２５より多いと粉末混合物の酸味が重量比の増加と共に増加する。例えば重量比０．５の場合は粉末混合物の酸味がかなり強くなる。
【００１０】
本発明の栄養補助食品の成分であるＲＮＡ等は、上述のように、栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤として有用であり、脳脊髄性疾患の症状を改善するのに供されている（文献３を参照）。脳脊髄性疾患の例として、特に脳脊髄退行性疾患があり、その例としては、老人性ボケを含む痴呆症、てんかん症、痙攣発作、脳変性疾患、脳神経疾患、脳基底核疾患、小脳の変性疾患、脊髄変性疾患及び筋疾患等が挙げられる。
更に脳脊髄退行性疾患の具体的な例としてはてんかん症、痙攣発作及び脳変性疾患、例えば変性汎発性硬化症〔パレチユウスー（Pelizaeus）−メンツバツヒエル（Merzbacher）病、シヨルツ（Scholz）病、クラツベ（Krabbe）病〕、その他の先天性遺伝性疾患〔黒内障性家族性白痢、ローレンス（Lourence）−ムーン（Moon）−バーデツト（Bordet）−ビード（Bied）：症候群、ガーゴイリズム〕、老年及び初老期脳疾患（老年痴呆、アルツハイマー病、ピツク病）、及び脳神経疾患例えば進行性球麻痺、進行性眼筋麻痺、遺伝性眼球振盪、アデイー（Adie）症候群、延髄空洞症、レーベル（Lebcr）病及び脳基底核疾患、例えばパーキンソン病、舞踏病疾候群、ジストニー症候群、アテトーゼ症候群、ミオクロニー症候群、振顫麻痺、小脳の変性疾患、例えば遺伝性脊髄性及び小脳性失調症、筋萎縮を伴なう遺伝性失調性、筋疾患、例えば進行性筋ジストロフイー症、重症筋無力症、週期性四肢麻痺等が挙げられる。
【００１１】
ＲＮＡ等の投与量が大量になる場合、アスコルビン酸を併用すると、併用しない場合よりも、血液中の尿酸値が低下する傾向がみとめられる。これにより、ＲＮＡ等の投与によって尿酸値が上昇する傾向のある体質の患者の場合、血中尿酸値の上昇により招くであろう痛風の症状を回避することが可能である。従って、アルギニンのえぐい味を無くすために添加されるアスコルビン酸は、ＲＮＡ等の摂取により増加する場合の血液中の尿酸値を低下させて痛風の発症を回避させることにも効果がある。
【００１２】
核酸摂取量が不足気味の普通人が、ＲＮＡ等とＤＮＡを含む栄養補助食品例えばビール酵母エキス（ＲＮＡ含有）とサケの白子エキス（ＤＮＡ含有）とアスコルビン酸を混合した栄養補助食品を連続摂取すると健康状態が改善される。この栄養補助食品にアルギニンを添加する場合には、既に添加されているアスコルビン酸が添加されるアルギニンのえぐい味を無くし且つえぐい感を軽くするのに充分である場合、そしてかつ大量摂取されたアルギニンによるＮＯラジカルの異常発生を消去するのに充分な場合は、アスコルビン酸の追加は不要であり、不十分である場合は必要量追加すればよい。
【００１３】
脳脊髄系神経症の治療に、ＲＮＡ等にアルギニンとアスコルビン酸を添加、併用すると下記の効果がある。(a) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、ＲＮＡ等とアルギニンの混合剤の摂取が容易になる。(b) ＲＮＡ等の神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進される。 (c) 大量のアルギニン摂取により、ＧＡＢＡの神経細胞内の濃度が増加し、脳脊髄系神経を鎮静化する。(d)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去され、アルギニン起因のＮＯラジカルの細胞障害が消去される。これらにより、脳脊髄系神経症の快復の効果を挙げることができる。なお、発明者等は、アスコルビン酸が、アルギニン起因の有害ラジカル全てを消去することを、電子スピン共鳴スペクトルの測定により確認している。
【００１４】
ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の混合時と混合後の各成分の形態は、固体例えば粉末であることが必須である。本発明者は、ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸三成分の水溶液の混合を検討した。得られた混合液は、アルギニンとアスコルビン酸両成分の間でメイラード反応を起こして褐変するので好ましくないことが判明した。これに対し、ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸三成分の粉末を混合して得られた混合粉末を1年室温に放置しておいても殆ど乃至は全く褐変しないという新事実を発見し、この発見に基づいても本発明の栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤を完成した。
【００１５】
アルギニンは、最も毒性の少ないアミノ酸の一つであるので、アルギニンの1日当たりの摂取量は必要に応じて任意に決められる。脳脊髄系神経症治療における体重７０kgの成人のアルギニン１日当たり摂取量は、０．５〜５ｇである。上記摂取量のアルギニンと併用する場合、ＲＮＡ等の1日当たりの摂取量は０．０３〜３．０ｇ、好ましくは０．３〜３ｇである。しかし、これら摂取量の範囲外のこともある。ＲＮＡ等／アルギニンの重量比は通常、０．００６〜６、好ましくは０．２〜６である。
【００１６】
アスコルビン酸の毒性も極めて低い。大部分の人にとって、アスコルビン酸の最適摂取量は、一般に薦められている摂取上限値をはるかに上回っている。個々の摂取者は、快適な健康維持のためにアスコルビン酸の経口摂取量を任意に選択しても良い。かくして、上述の重量比（アスコルビン酸／アルギニン）０．２〜０．２５に加えるアスコルビン酸の重量を任意に選択して摂取できる。
このアスコルビン酸/アルギニンの重量比の上限値は、〔（アスコルビン酸１日当たり経口摂取量の上限値）/（アルギニン１日当たり摂取量の下限値）〕の比率により決めることができる。通常は、〔（アスコルビン酸１日当たり摂取量の上限値＝１０ｇ（体重約７０ｋｇの成人の場合））/（アルギニンの１日当たり経口摂取量の下限値＝０．５ｇ（体重約７０ｋｇの成人の場合））〕＝２０であり得るので、アスコルビン酸/アルギニンの重量比の上限値は２０であり得る。また、栄養補助食品としてのアスコルビン酸１日当たり常用量は、２〜３ｇと言われている（アスコルビン酸（２〜３ｇ）／アルギニン（０．５ｇ）の重量比＝４〜６に相当する。）。従って、アルギニンのえぐい味を無くし、えぐい感を軽くし、かつ、快適な健康を維持するために添加されるアスコルビン酸の重量比:アスコルビン酸／アルギニンは、０．２〜２０、好ましくは０．２〜６である。
【００１７】
本発明のＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物の酸味は、アスコルビン酸／アルギニンの重量混合比が１／３の場合は弱く、１／２の場合は強かった。この酸味は、アスコルビン酸に由来するものであって、アスコルビン酸の粉末が常用の栄養補助食品として販売されていることが示すように、一般の摂食者にとっては耐えがたいものではない。また、錠剤にすることによりこの酸味はかなり減退されるものである。またアルギニンを栄養補助食品として摂取するものが、追加のアスコルビン酸を別の栄養補助食品として摂取することは煩雑さを増すものである。２種の栄養補助食品を１種の栄養補助食品で済ますことができれば、便利である。従って、アルギニンのえぐい味とえぐい感を無くすためのアスコルビン酸に快適な健康維持のためのアスコルビン酸の任意量を追加したアスコルビン酸／アルギニンの重量比：０．２〜２０、特に０．２〜６、例えば０．２〜０．２５、０．２〜１／３、０．２〜１／２、０．２〜１、０．２〜４または０．２〜６の範囲にある本発明の栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤は極めて有用である。
【００１８】
かくして、本願発明の構成は下記のとおりである。
ＲＮＡ等の粉末；アルギニン粉末と該アルギニン粉末の０．２倍重量以上のアスコルビン酸粉末から成り、例えば、アスコルビン酸粉末：アルギニン粉末の重量比が０．２〜２０、０．２〜６または０．２〜０．２５であり、また、ＲＮＡ等が酵母例えばビール酵母である栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤。および
【００１９】
鮭由来の白子抽出物、ビール酵母から抽出したＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドの粉末、アルギニン粉末及び該アルギニン粉末の０.２〜２０倍重量のアスコルビン酸粉末からなる栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明に使用されるアルギニンとアスコルビン酸の純度は，栄養補助食品の原料として使用される純度であればよい。通常使用されるアルギニンとアスコルビン酸の純度は，９７％以上である。
【００２１】
本発明のＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドは、ＲＮＡ、リボヌクレオチドまたはリボヌオレオシド;ＲＮＡおよびリボヌクレオチド;ＲＮＡおよびリボヌクレオシド；リボヌクレオチドおよびリボヌクレオシド；およびＲＮＡ、リボヌクレオチドおよびリボヌクレオシドを意味する。
【００２２】
本発明の栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤の活性成分であるＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシド（以下ＲＮＡ等という。）は、天然起源のものまたは合成物のいずれでもよい。
天然起源のＲＮＡ等としては、菌体からのものを意味する。好ましくは、例えばビール酵母、パン酵母、トルラ（Torula）酵母、乳酵母等の酵母から抽出、分別されたＲＮＡ等、更に好ましくはビール酵母から抽出されたＲＮＡ等がある。
【００２３】
天然起源のＲＮＡ等の取得法については、例えばビール酵母からの取得法として下記の方法がある。
即ち、ビールの製造工程から回収されたスラリー状（固形分：約10％）酵母または乾燥酵母から水溶性低分子画分を除去した残査が原料として用いられる。この残査に、食塩水を添加して、ＲＮＡを加熱下抽出し、この抽出液に濃塩酸水を加えて沈澱させ、中和後水で再抽出した後、エタノールのようなＲＮＡ難溶性の有機溶媒を加えてＲＮＡを沈澱せしめて、遠心分離法によつて上澄液を除き、ＲＮＡを主とした沈澱画分を取得する。その後、適当な常法により乾燥することにより取得する。
このようにして得られた乾燥後のビール酵母ＲＮＡの概略の組成は下記の通りである。
【００２４】
【表１】

また、マウスに対する経口毒性は、酵母から抽出したリボ核酸の場合、5250mg/kgでも無作用なので毒性は非常に低いといえる。
【００２５】
本発明の栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤は、ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の混合物に、医薬的に許容されるカルシウム塩およびマグネシウム塩を添加するとこれらＲＮＡ等の栄養的ないし薬理的活性は増強される傾向がある。これらの医薬的に許容されるカルシウム塩およびマグネシウム塩の例としては、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウムのような酸部分が薬理的に殆ど不活性であり、かつ金属イオン部分だけの活性を期待できるものである。
これら塩のＲＮＡ等の総重量に対する重量比は、カルシウムおよびマグネシウム部分の重量に依存するものであり、例えば乳酸カルシウムは１〜５重量倍、硫酸マグネシウムは１〜５重量倍である。
【００２６】
上記添加物の他に、固形ポリオール例えば、キシリトールまたはソルビトールの粉末を添加すると、アルギニンとアスコルビン酸の反応による褐変進行を更に抑制すると期待される。
【００２７】
使用される際のＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸と上記添加物の形態は，混合するのに適している固形物例えば粉末ないし微粉末または結晶ないし微結晶または微粉末または微結晶に容易に粉砕できる塊である。また、アスコルビン酸の形状としては、接着剤例えばコーンスターチを少量例えば３％添加して流動層造粒法により製造した細粒状粉末（例：ＢＡＳＦ武田ビタミン株式会社製の「ビタミン顆粒−９７」）も挙げうる。
【００２８】
使用される際のＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸と上記添加物の混合は通常は各成分の粉末ないし微粉末または結晶ないし微結晶を，均一な混合物が得られるように十分に攪拌または粉砕することにより行われる。混合は通常粉砕を伴う。
【００２９】
混合は，アスコルビン酸の湿気中での酸化を可能な限り回避するために、４０％以下の低湿度下で行われる。
【００３０】
混合容器の内面の材質が混合成分と不活性でありかつ硬質の材質例えばセラミック例えば陶質であることが好ましい。混合容器の例としてセラミック製例えば陶製の，内面が滑面または粗面の，耐久性の高い乳鉢，臼または筒（円筒または多角筒）が挙げられる。アスコルビン酸は，鉄と反応し易いので，鉄製のカッター刃で切り砕くミル方式の混合機を使用しない方がよい。
【００３１】
混合は通常は常温，好ましくは１０〜０．２℃で，各成分が均一に混合されるように十分に混合または粉砕される。
混合時間は，各成分が互いに均一に混合されるのに足りる時間であればよい。各成分の混合終了後の粉末混合物の粒度は、通常は５０メッシュ、好ましくは１００メッシュ、更に好ましくは２００メッシュのふるいを通過するものである。
【００３２】
混合後に得られる混合物は，アルギニン特有のえぐい味が無くなり、えぐい感が軽くなった混合物である。そしてこの混合物は，所望により追加の成分を加えて，そのままの形態（粉末）でまたは錠剤，粒剤、顆粒またはカプセル錠に加工して，栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤として使用される。
例えば、上記混合物と適宜の栄養的または薬理的に許容される結合剤（アラビアゴム、ソルビツト、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、賦形物（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビツト、グリシンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊剤（じゃがいも澱粉など）、香料、または甘味剤（砂糖、アスパルテーム、サツカリンなど）の一種または二種から適宜選んで混合し、粉末、顆粒、錠剤またはカプセル剤などの形態をとることができる。
【００３３】
【実施例】
（ＲＮＡの製造例）
ＲＮＡの製造例１．(1)ビール製造工程から回収したスラリー状の酵母を80〜200メツシユのフルイを通して固形分を除去したのち、0.5〜１％の炭酸ソーダ水溶液で洗滌後、水洗して脱苦味酵母を得る。
(2)酵母濃度10％、食塩10％となるように加塩、加水し、加熱昇温させ２〜５時間煮沸する。この煮沸条件はオートクレーブ１時間処理に代替することができる。
(3)煮沸下でリボ核酸を抽出したのち、冷却し、遠心分離機等で固液分離を行い抽出液を得る。
固形分に残留するＲＮＡは、10％食塩水を加えて洗滌し、この洗滌液を回収して先の抽出液に合わせる。
(4)この抽出液に濃塩酸を加えてpH2とし酸性下で沈澱する画分を得る。これを分離、回収したのち、苛性ソーダを加えて再度沈澱を形成する。この際、沈澱は速やかに形成されるので上澄液を除き、沈澱を遠心分離機等で回収する。得られた抽出物を98％エタノールで脱水洗滌後、適当な方法で乾燥する。
【００３４】
ＲＮＡの製造例２．乾燥ビール酵母90kgに水450lを加え、一定時間攪拌を行い、夾雑物を可溶化し酵母の洗滌を行う。
次いで、遠心処理して、洗滌酵母を回収し、水800l、食塩90kgを加え加熱する。２時間煮沸後、遠心分離機で抽出液を得る。残査に残留するリボ核酸は、10％食塩水を加注し、洗滌液を回収する。この抽出液を合わせてＲＮＡの製造例１の(4)以降と同じ処理を行い、ビール酵母粗ＲＮＡを得る。
【００３５】
ＲＮＡの製造例3.スラリー状のビール酵母を常法により脱苦味洗滌し、ドラムドライヤーにて120〜140℃で乾燥した。この乾燥ビール酵母に対し、95℃以上の湯を10倍量加え、５分間保持した後固液分離し、固形物を得る。この固形物に食塩と水を加え、ビール酵母固形物濃度10％、食塩濃度10％に調整し、細胞壁を破砕するために吐出圧が600kg/cm²以上になるようにホモジナイザーに給する。破砕された酵母を含む処理液を加熱し、２〜５時間煮沸し、ＲＮＡの製造例１の(3)以降と同じ処理を、行いビール酵母粗ＲＮＡを得る。
【００３６】
下表に、これら製造例で得られた粗ＲＮＡの組成の分析結果を示した。
【表２】

【００３７】
（ビール酵母粗ＲＮＡの急性毒性試験）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量70％）のマウス（ICR系、雄と雌、各40匹）に対する経口（強制的投与による。）急性毒性試験をした。
投与前18時間絶食し、〔7500mg（ＲＮＡに換算すると5250mgである。）を50mlの水の懸濁液にしたもの〕/kgの投与量で投与した後、14日間観察したがなんらの異常を認めなかつた。
【００３８】
白子抽出物の製造例．鮭由来の白子２１１ｇを粉砕し、次いでろ過し白子の皮等の固形分をろ別した。次いで、ろ液に０．１４mol/l食塩水１．５lを加え、磨砕、撹拌して乳濁液とした。この乳濁液から、遠心分離により上澄液を除き、これに０．１４mol/l食塩水１．５lを加え、洗浄、ろ過した。この乳濁化、遠心分離、洗浄、ろ過を２〜３回繰り返した後、さらに、エタノールで洗浄して、エタノール可溶の有機物と水分を除き、減圧下乾燥し、粉末状物として白子抽出物を得た。
かくして得られた白子抽出物は淡灰白粉末であって、その化学的，物理的性質は以下のデータを示した。
核酸：プロテインの比（Ｗ：Ｗ）＝１．０：１.０〜２．０:１.０、核酸含有量：２５〜５０％、タンパク含有量：２５〜５０％、灰分含有量：５〜１５％、ニンヒドリン反応：陽性
【００３９】
（製造例１）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量70％）粉末１ｇ、アルギニン粉末１ｇとアスコルビン酸粉末０．２ｇを，陶磁製の乳鉢にいれ，均一に混合されるように十分に挽き混合し，粉末が４２号篩（３５０μ）を通るようにして、本発明の混合物２．２ｇを得る。
【００４０】
（ビール酵母粗ＲＮＡに添加したアルギニンのえぐい味と摂食後のえぐい感、アスコルビン酸の酸味の強度の味験試験）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量 70％）１ｇ、アルギニン粉末１ｇと表３に記載したアスコルビン酸／アルギニンの重量比のアスコルビン酸の混合物を，上述の製造例１に準じて製造した。次いで，この混合物０. １ｇを味験者が摂取して，この粉末混合物のえぐい味と酸味の強度を味験した。その結果を表３に示した。
【００４１】
【表３】

【００４２】
上表に記載の味験結果から明らかな通り，アスコルビン酸：アルギニンの重量比を０．２〜０．２５にすると，アルギニンのえぐい味が消失していた。
また，アスコルビン酸の酸味は，重量比：アスコルビン酸／アルギニンが１／３以上になると感じられるようになり，１／２では強かった。
えぐい感は、アスコルビン酸／アルギニンの重量比が０．２以上になると感じられなくなった。
【００４３】
（ビール酵母粗ＲＮＡに添加したアルギニンのえぐい味と摂食後のえぐい感、アスコルビン酸の酸味の強度の味験試験）
（アルギニンのえぐい味とアスコルビン酸の酸味の強度の味験試験とアルギニン摂食後のえぐい感の検討）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量７０％）１ｇ、アルギニン粉末１ｇと表４に記載したアスコルビン酸／アルギニンの重量比が異なるアスコルビン酸の６種の粉末混合物を，陶器製乳鉢中で十分に粉砕して製造した。どの試料も１年経過後も褐変をしなかった。粉末混合物のえぐい味と酸味、そして胃のえぐい感を、総数３０人の成人ボランティアが検査した。各々のボランティアは、各日、異なる６種の粉末混合物のうち１種に就いて味とえぐい感を検査する作業を、１週間続けた。その検査の結果を表４に示す。
【００４４】
【表４】

粉末混合物１ｇを経口摂取後の胃のえぐい感については、重量比0.8/5の場合は５〜６名のボランティアが感じ、重量比0.9/5の場合は１〜２名だけのボランティアが感じたが、他の重量比の場合は誰も感じなかった。
【００４５】
表４に記載の検査結果から明らかな通り，アスコルビン酸／アルギニンの重量比を０．２〜０．２５にすると，アルギニンのえぐい味が消失していた。
また，アスコルビン酸の酸味は，アスコルビン酸／アルギニンの重量比が１／３以上になると感じられるようになり，１／２では強かった。
えぐい感は、アスコルビン酸／アルギニンの重量比が０．２以上になると感じられなくなった。
【００４６】
（製剤例）
製剤例1．製造例１の方法によって得られたビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．５ｇを一包とする。
製剤例２．製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．０ｇにアスコルビン酸ナトリウム３．０ｇを混合して一包とする。
製剤例３．製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．０ｇに、アスコルビン酸ナトリウム３．０ｇ、乳酸カルシウム１．０ｇおよび硫酸マグネシウム１．０ｇを混合して一包とする。
製剤例４．製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ１．０gに乳酸カルシウム１．０gおよび硫酸マグネシウム１．０gを混合して一包とする。
製剤例５．製造例１の方法によって得られたビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．５ｇにサケ由来の白子抽出物（上述の白子抽出物の製造例に準じて製造した。）２ｇ、アスコルビン酸粉末４ｇを添加し、混合して一包とする。
【００４７】
臨床例１．高アンモニア血症に随伴する意識混濁の意識清明への快復例
６０才の主婦の例。約２０年前肝炎を発生し加療したが慢性化し、漸次肝硬変症に変化した。腹水が貯留し始めたのは約５年前であった。その頃から意識が低下し、見当識の消失を見るようになったので近医に入院し、アンモニア血症と診断された。高アンモニア血症の通常の加療を行い意識は清明となるが、しばしば混濁の傾向を示した。高アンモニア血症の通常の加療を継続して、意識混濁の傾向は減少したが、通院や入院を繰り返すのは大変であった。
【００４８】
数ヶ月前、森重福美の診察を受けた。朝夕分服して１日当たり、ビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの製造例No.１に準じて製造した。ＲＮＡの含有量７０％）０．５ｇ、サケ由来の白子抽出物０．６ｇ、アスコルビン酸０．３ｇとアルギニン１ｇの粉末を混合、併用、７日にわたり投与したが、頭がすっきりしなかった。更に、アスコルビン酸とアルギニンの投与量のみをアスコルビン酸０．４ｇ、アルギニン２ｇに増量し、朝夕分服して、２週にわたり投与したが、まだ頭がすっきりしなかった。更に、アスコルビン酸とアルギニンの投与量のみをアスコルビン酸０．６ｇ、アルギニン３ｇに増量して、朝夕分服して、２週にわたり投与したところ、これまでにない頭の明瞭感を覚えた。その後、３ヶ月にわたり上述の１日当たりアルギニン３ｇ他の併用を続けたが、殆どの期間にわたり頭明瞭、気分清明であった。血中アンモニア濃度は正常域の範囲内にあった。この３ヶ月間、たまに気分がすぐれないときは、アスコルビン酸とアルギニンのみを、アスコルビン酸１ｇ、アルギニン４ｇに２〜３日間増量して、併用した。アスコルビン酸は、アルギニンと共に必ず増量しているので、ＮＯラジカルの異常多量発生を推定せしめるＰａＯ₂（動脈血Ｏ₂分圧）の低下を認められなかった。
【００４９】
この治療例に見られるように、ＲＮＡにアルギニンとアスコルビン酸を併用すると、下記の効果が挙げられた。(a)ＲＮＡ等の投与量を一定にして、アルギニンの投与量を上げると治療効果が増強されるので、ＲＮＡの脳神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進された。(b) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、アルギニンの摂取が容易になった。(c)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去された。(d)アルギニン摂取の栄養効果により、高アンモニア症の正常化と脳神経症状の快復等の効果を挙げることができた。
【００５０】
臨床例２．原因不明の神経症状の快復例
４５才男性の例。２年前から、歩行や運動がややうまくいかないのを自覚するようになった。近医で受診し、パーキンソン症や多発性硬化症を疑われた。ドパミンやステロイド投与による加療によっても好転しなかった。ドパミンやステロイド投与による治療が無効なので、他の医院に転医したが、そこでは筋萎縮症や側索硬化症等が疑われ、ジアゼパム投与を受けたが、この大量投与でも無効であった。
【００５１】
森重福美医師の診察を受け、朝夕分服して１日当たり、ビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの製造例No.１に準じて製造した。ＲＮＡの含有量７０％）０．５ｇ、サケ由来の白子抽出物０．６ｇ、アスコルビン酸６００ｍｇとアルギニン３ｇの粉末を混合、併用、１ヶ月にわたり投与した所、歩行が少し楽に感じられるようになった。更に、アルギニンとアスコルビン酸だけの投与量をアスコルビン酸１．０ｇ、アルギニン４ｇに増やして、３ヶ月にわたり投与した所、歩行は更に楽に感じられるようになった。
【００５２】
（所見）この治療例に見られるように、ＲＮＡにアルギニンとアスコルビン酸を併用すると、下記の効果が挙げられた。(a)ＲＮＡ等の投与量を一定にして、アルギニンの投与量を上げると治療効果が増強されるので、ＲＮＡの脳神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進された。(b) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、アルギニンの摂取が容易になった。(c)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去された。かつ、(d)アルギニン摂取の栄養効果により、脳神経症の快復の効果だけでなく全身快復の効果を挙げることができた。
【００５３】
アルギニン投与は脳神経細胞内のＧＡＢＡ（γ-アミノ酪酸）濃度を増加せしめる。ＧＡＢＡは興奮性筋肉神経伝達物質の作用を調整しているために、脳神経内のＧＡＢＡ濃度が低下すると、これら興奮性神経伝達物質が脳と運動系の間の神経伝達を支配する。その結果、筋肉が過剰に刺戟されて硬直や痙縮が発生する。
治療例２の症例の治療開始時、その症例の原因は、自己免疫疾患を含め、原因がいろいろ考えられたが、アルギニンの大量投与により症状の好転と快復が見られたので、神経細胞内のＧＡＢＡ濃度上昇の快復と推定された。
【００５４】
【発明の効果】
上述の治療例に見られるように、ＲＮＡ等にアルギニンとアスコルビン酸を添加、併用すると下記の効果がある。(a) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、アルギニンの摂取が容易になる。(b)ＲＮＡ等の神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進される。(c) アルギニン摂取の栄養効果により、ＧＡＢＡの神経細胞内の濃度が増加し、ＧＡＢＡの鎮静化により神経系が安定化する。(d)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取の際に起こり得るＮＯラジカルの異常発生が消去され、細胞障害を起こす一酸化窒素系の有害ラジカル全てが消去される。これらにより、脳脊髄系神経症の快復の効果を挙げることができる。
なお、アルギニン起因の有害ラジカル全てを消去することを、電子スピン共鳴スペクトルの測定により確認している。この消去のためにアスコルビン酸の１日当たりの投与量を必要に応じて増量し、数グラムに達することもある。
【００５５】
また、混合するＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の形態を水溶液ではなく、粉末にすることにより、経時褐変を殆どないし完全に無くすことができた。
【００５６】
また，アルギニンを長期にわたり摂取すると，体内でのＮＯ発生量が増大する。このＮＯが胃中で亜硝酸に変化した後，胃中の食べ物に含まれる第２級アミンと反応して，変異原性（発ガン性）があるニトロソアミン化合物を生成する。
本発明の混合物中のアスコルビン酸は胃中で，アルギニンの長期摂取により発生量が増加するＮＯガス由来の胃中の亜硝酸による発ガン性ニトロソアミンの生成を抑制し，ガン発生率を低下せしめる効果があり得ると期待される。
【００５７】
更に、スーパーオキシドラジカルアニオン(O₂・^-)のような活性酸素種は障害細胞中で頻繁に生成する。ＮＯラジカルは、O₂・^-と反応し、毒性の高い過酸化亜硝酸イオン(O=NOO^-)を生成し、これが細胞障害を起こす可能性がある（文献２、６４頁中央部を参照）。
本発明の混合物中のアスコルビン酸は、過剰のＮＯラジカルを消去して、上記の細胞障害、特に脳脊髄系神経細胞の障害を消去する。
【００５８】
参照文献：
１．村田晃，木本英治，森重福美共訳，がんとビタミンＣ，共立出版，東京、昭和５６年出版（原著，Ewan Cameron and Linus Pauling著, Cancer and Vitamin C）
２．木本英治著，L-アルギニンの栄養化学，開成出版，東京、平成１１年出版
３．特公平６−６９９５３公報（公告日平成６年（１９９４）９月７日）[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a nutritional supplement comprising powder of RNA, ribonucleotide and / or ribonucleoside (hereinafter referred to as RNA), L-arginine powder (hereinafter referred to as arginine) and L-ascorbic acid powder (hereinafter referred to as ascorbic acid). 0.2 to 20 times the weight of arginine in order to eliminate the pungent taste of arginine, lighten the stomach sensation after feeding arginine, and suppress abnormal occurrence of arginine-derived NO radicals, The present invention relates to a dietary supplement containing 0.2 to 0.25 times the weight of ascorbic acid powder, and particularly to a cerebrospinal neurotrophic agent.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
RNA and the like are useful as dietary supplements or cerebrospinal neurotrophic agents, and are used to improve the symptoms of cerebrospinal diseases (see Document 3). In order to enhance the effect as a cerebrospinal neurotrophic agent such as RNA, the present inventor has added a dietary supplement and cerebral spinal cord to which RNA is extremely useful for maintaining health as described below. I tried to take a systemic neurotrophic agent, but I took it because of the peculiar taste of arginine (a strong and spicy taste that irritates the throat) and a feeling of exaggeration (heartburn, nausea, nausea or vomiting) It was difficult. We could not find a dietary supplement and an cerebral spinal neurotrophic agent consisting of RNA and arginine that are easy to ingest.
[0003]
From the late 1970s to the 1980s, a research group at the University of Illinois reassessed the nutritional effects of arginine, which was included in the semi-essential amino acid category, and confirmed that metabolic disorders occur in mature animals due to arginine deficiency. (Ref. 2, page 94).
[0004]
In 1987, it was reported that NO radicals involved in a wide range of biological functions such as blood pressure regulation and infection prevention originated from arginine, and arginine's attention was significantly increased in the field of amino acid nutrition (Reference 2, 57) See).
[0005]
Arginine promotes detoxification by urea cycle of ammonia; creatine phosphate (bioenergy storage), synthetic material of polyamine (bioactive substance) and proline (amino acid composition of collagen), promotion of endocrine hormone secretion, in vivo information transmission It is involved in various physiological functions such as a source of NO radicals as a substance and a synthetic substrate for GABA (γ-aminobutyric acid) that exhibits a sedative effect.
As basic amino acids constituting meat proteins, it has been pointed out that excess of lysine, lack of arginine, that is, lysine / arginine imbalance may be harmful to health (Ref. 2, 76 pages) . There are many reports of experimental examples in which ricin shows an inhibitory action at the reaction site where arginine acts (see Reference 2, page 113).
[0006]
Arginine is also increasingly being evaluated as a "conditionally indispensable" nutrient not only as a group nutrient for the average human, but also to maintain the better health of individuals with any complaint or pathology .
[0007]
As mentioned above, feeding arginine is a very useful method for maintaining health.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The inventor has sought various methods for solving the problems of difficulty in taking arginine and the problem of ingestion. As a result, when the ascorbic acid powder of 0.2 or more times the weight of arginine, especially 0.2 to 0.25 times the weight of ascorbic acid, is mixed with RNA or the like and arginine powder, It was found that the stomach feels irritated after arginine intake (heartburn, nausea, nausea or vomiting, and the explanation in parentheses below is omitted).
[0009]
The weight ratio of ascorbic acid to arginine used in the mixing is ascorbic acid / arginine = 0.2 to 0.25 when the amount is sufficient to eliminate the bitter taste of arginine. As the weight ratio is less than 0.2, the savory taste increases. If the weight ratio is greater than 0.25, the sourness of the powder mixture increases with increasing weight ratio. For example, when the weight ratio is 0.5, the sourness of the powder mixture becomes considerably strong.
[0010]
As described above, RNA and the like, which are components of the dietary supplement of the present invention, are useful as dietary supplements or cerebrospinal neurotrophic agents, and are used to improve symptoms of cerebrospinal diseases ( Reference 3). Examples of cerebrospinal diseases include cerebrospinal degenerative diseases, such as dementia including senile blur, epilepsy, seizures, brain degenerative diseases, cranial nerve diseases, basal ganglia disease, cerebellar Examples include degenerative diseases, spinal degenerative diseases, and muscular diseases.
Further specific examples of cerebrospinal degenerative diseases include epilepsy, seizures and brain degenerative diseases such as degenerative generalized sclerosis [Pelizaeus-Mentzbacher disease, Scholz disease, Kratsbe ( Krabbe disease], other congenital hereditary diseases [cataractic familial dysentery, Lourence-Moon-Bordet-Bied: syndrome, Gargoirism], geriatric and presenile brain diseases (Senile dementia, Alzheimer's disease, Pick's disease), and cranial nerve diseases such as progressive ball paralysis, progressive eye muscle paralysis, hereditary ocular shaking, Adie syndrome, medullary cavernosis, Lebcr disease and basal ganglia Diseases such as Parkinson's disease, chorea syndrome, dystonia syndrome, athetosis syndrome, myoclonic syndrome, tremor paralysis, cerebellar degenerative diseases such as remains Sex spinal and cerebellar ataxia, accompanied by muscle atrophy Nau hereditary ataxic, muscle disease, for example progressive muscle Jisutorofui disease, myasthenia gravis, and a week-lived limb paralysis and the like.
[0011]
When the dose of RNA or the like is large, when ascorbic acid is used in combination, the uric acid level in blood tends to be lower than when it is not used together. Thereby, in the case of a patient whose constitution tends to increase the uric acid level by administration of RNA or the like, it is possible to avoid gout symptoms that would be caused by an increase in blood uric acid level. Therefore, ascorbic acid added to eliminate the pungent taste of arginine is also effective in reducing the value of uric acid in the blood when it is increased by ingestion of RNA or the like and avoiding the development of gout.
[0012]
When a normal person who is deficient in nucleic acid intake continuously consumes dietary supplements containing RNA and DNA, such as brewer's yeast extract (containing RNA), salmon white extract (containing DNA), and ascorbic acid. Health status is improved. When adding arginine to this dietary supplement, if the ascorbic acid already added is sufficient to eliminate the pungent taste of the added arginine and lighten the tingling sensation, and arginine consumed in large quantities If it is sufficient to eliminate the abnormal occurrence of NO radicals due to, it is not necessary to add ascorbic acid, and if it is insufficient, a necessary amount may be added.
[0013]
When arginine and ascorbic acid are added to RNA or the like in combination for the treatment of cerebrospinal neurosis, the following effects are obtained. (a) The combined use of ascorbic acid eliminates the pungent taste of arginine and reduces the pungent sensation after ingestion of arginine, thus facilitating the intake of a mixture of RNA and the like and arginine. (b) Utilization as RNA and other neuronutrients is promoted by the combined use of arginine. (c) The intake of a large amount of arginine increases the concentration of GABA in neurons and sedates cerebrospinal nerves. (d) The combined use of ascorbic acid eliminates abnormal occurrence of NO radicals caused by ingestion of a large amount of arginine, and eliminates cytotoxicity of NO radicals caused by arginine. By these, the effect of recovery of cerebrospinal neurosis can be given. The inventors have confirmed by electron spin resonance spectrum measurement that ascorbic acid eliminates all harmful radicals caused by arginine.
[0014]
The form of each component at the time of mixing and after mixing of arginine and ascorbic acid such as RNA must be a solid, for example, a powder. The present inventor studied mixing of an aqueous solution of arginine and ascorbic acid ternary components such as RNA. The obtained liquid mixture was found to be unfavorable because it undergoes Maillard reaction between both arginine and ascorbic acid components and browns. On the other hand, we discovered a new fact that mixed powder obtained by mixing arginine and ascorbic acid ternary powder, such as RNA, hardly browns at all even if left at room temperature for 1 year. Based on the above, the nutritional supplement and cerebrospinal neurotrophic agent of the present invention were completed.
[0015]
Since arginine is one of the least toxic amino acids, the daily intake of arginine is arbitrarily determined as needed. The daily intake of arginine for an adult weighing 70 kg in the treatment of cerebrospinal neurosis is 0.5 to 5 g. When used in combination with the above intake of arginine, the daily intake of RNA or the like is 0.03 to 3.0 g, preferably 0.3 to 3 g. However, it may be outside these intake ranges. The weight ratio of RNA and the like / arginine is usually 0.006 to 6, preferably 0.2 to 6.
[0016]
Ascorbic acid has extremely low toxicity. For most people, the optimum intake of ascorbic acid is well above the generally recommended upper limit. An individual intaker may arbitrarily select an oral intake of ascorbic acid to maintain comfortable health. Thus, the weight of ascorbic acid added to the above-mentioned weight ratio (ascorbic acid / arginine) 0.2 to 0.25 can be arbitrarily selected and ingested.
The upper limit value of the weight ratio of ascorbic acid / arginine can be determined by a ratio of [(upper limit value of oral intake per day of ascorbic acid) / (lower limit value of daily intake of arginine)]. Usually, [(the upper limit of daily intake of ascorbic acid = 10 g (for an adult with a body weight of about 70 kg)) / (the lower limit of daily oral intake of arginine = 0.5 g (for an adult with a body weight of about 70 kg) ))] = 20, so the upper limit of the weight ratio of ascorbic acid / arginine can be 20. The daily dose of ascorbic acid as a dietary supplement is said to be 2-3 g (corresponding to a weight ratio of ascorbic acid (2-3 g) / arginine (0.5 g) = 4-6). . Therefore, the weight ratio of ascorbic acid to be added to eliminate the harsh taste of arginine, lighten the tingling sensation, and maintain comfortable health: ascorbic acid / arginine is 0.2 to 20, preferably 0.8. 2-6.
[0017]
The sourness of the powder mixture of arginine and ascorbic acid such as RNA of the present invention was weak when the weight mixing ratio of ascorbic acid / arginine was 1/3 and strong when it was 1/2. This sourness is derived from ascorbic acid and is not tolerable for the general eater, as shown by the fact that ascorbic acid powder is sold as a regular dietary supplement. In addition, the sourness is considerably reduced by making tablets. Moreover, ingesting arginine as a dietary supplement increases the complexity of taking additional ascorbic acid as another dietary supplement. It would be convenient if two dietary supplements could be completed with one dietary supplement. Therefore, the weight ratio of ascorbic acid / arginine obtained by adding an arbitrary amount of ascorbic acid for maintaining healthy health to ascorbic acid for eliminating the pungent taste and feeling of arginine: 0.2 to 20, particularly 0.2 to 6, for example in the range of 0.2 to 0.25, 0.2 to 1/3, 0.2 to 1/2, 0.2 to 1, 0.2 to 4 or 0.2 to 6 Nutritional supplements and cerebrospinal neurotrophic agents are extremely useful.
[0018]
Thus, the configuration of the present invention is as follows.
RNA powder or the like; composed of arginine powder and 0.2 times or more ascorbic acid powder of the arginine powder. For example, the weight ratio of ascorbic acid powder: arginine powder is 0.2-20, 0.2-6 or 0 A nutritional supplement or a cerebrospinal neurotrophic agent, wherein the RNA is yeast, for example, brewer's yeast. and
[0019]
A dietary supplement or cerebral spinal cord consisting of a white coconut extract, RNA extracted from brewer's yeast, ribonucleotide and / or ribonucleoside powder, arginine powder, and ascorbic acid powder 0.2 to 20 times the weight of the arginine powder Neurotrophic.
[0020]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The purity of arginine and ascorbic acid used in the present invention may be any purity that can be used as a raw material for dietary supplements. The purity of normally used arginine and ascorbic acid is 97% or more.
[0021]
RNA, ribonucleotide and / or ribonucleoside of the present invention means RNA, ribonucleotide or ribonucleoside; RNA and ribonucleotide; RNA and ribonucleoside; ribonucleotide and ribonucleoside; and RNA, ribonucleotide and ribonucleoside.
[0022]
The RNA, ribonucleotide and / or ribonucleoside (hereinafter referred to as RNA or the like) which is an active ingredient of the dietary supplement or cerebrospinal neurotrophic agent of the present invention may be of natural origin or a synthetic product.
Naturally-derived RNA or the like means those derived from bacterial cells. Preferably, for example, RNA extracted and fractionated from yeast such as brewer's yeast, baker's yeast, Torula yeast, and milk yeast, and more preferably RNA extracted from brewer's yeast.
[0023]
As a method for obtaining naturally-occurring RNA or the like, for example, there are the following methods as methods for obtaining from beer yeast.
That is, the residue obtained by removing the water-soluble low-molecular-weight fraction from the slurry (solid content: about 10%) yeast or dried yeast collected from the beer production process is used as a raw material. To this residue, saline is added, RNA is extracted under heating, concentrated hydrochloric acid is added to the extract to precipitate, neutralized and then re-extracted with water. RNA is precipitated by adding an organic solvent, and the supernatant is removed by centrifugation to obtain a precipitated fraction mainly composed of RNA. Then, it obtains by drying by a suitable conventional method.
The approximate composition of the dried brewer's yeast RNA thus obtained is as follows.
[0024]
[Table 1]

In addition, oral toxicity to mice is very low because ribonucleic acid extracted from yeast has no effect even at 5250 mg / kg.
[0025]
The nutritional supplement or cerebrospinal neurotrophic agent of the present invention can be obtained by adding a pharmaceutically acceptable calcium salt and magnesium salt to a mixture of arginine and ascorbic acid such as RNA. Tend to be strengthened. Examples of these pharmaceutically acceptable calcium and magnesium salts are those in which the acid moiety such as calcium lactate and magnesium sulfate is almost pharmacologically inactive, and the activity of only the metal ion moiety can be expected. is there.
The weight ratio of these salts to the total weight of RNA and the like depends on the weight of the calcium and magnesium parts. For example, calcium lactate is 1 to 5 times and magnesium sulfate is 1 to 5 times.
[0026]
In addition to the above additives, addition of a solid polyol such as xylitol or sorbitol powder is expected to further suppress browning due to the reaction between arginine and ascorbic acid.
[0027]
Arginine, ascorbic acid and the above additive forms, such as RNA when used, can be easily crushed into solids suitable for mixing such as powders or fine powders or crystals or microcrystals or fine powders or microcrystals It is a lump. As the form of ascorbic acid, a fine granular powder (eg, “Vitamin Granule-97” manufactured by BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.) produced by a fluidized bed granulation method with a small amount of, for example, 3% of an adhesive such as corn starch is also used. Can be mentioned.
[0028]
When mixing RNA, such as RNA, arginine, ascorbic acid and the above additives are usually mixed or sufficiently ground or pulverized so that a uniform mixture can be obtained. Is done. Mixing usually involves grinding.
[0029]
The mixing is performed under a low humidity of 40% or less in order to avoid as much as possible oxidation of ascorbic acid in moisture.
[0030]
The material of the inner surface of the mixing vessel is preferably inert to the mixing components and is a hard material such as ceramic, for example porcelain. Examples of the mixing container include a ceramic mortar, a mortar, or a cylinder (cylindrical or polygonal cylinder) made of ceramic, for example, ceramic, having a smooth or rough inner surface. Ascorbic acid reacts easily with iron, so it is better not to use a mill-type mixer that cuts with an iron cutter blade.
[0031]
The mixing is usually performed at normal temperature, preferably 10 to 0.2 ° C., and sufficiently mixed or pulverized so that the respective components are uniformly mixed.
The mixing time may be a time sufficient for the components to be uniformly mixed with each other. The particle size of the powder mixture after completion of mixing of each component is usually one that passes through a 50 mesh, preferably 100 mesh, more preferably 200 mesh screen.
[0032]
The mixture obtained after mixing is a mixture in which the ugly taste peculiar to arginine disappears and the sensation of lightness is reduced. This mixture is then used as a dietary supplement or cerebrospinal neurotrophic agent, optionally in the form (powder) or processed into tablets, granules, granules or capsules, with additional ingredients added .
For example, the above mixture and appropriate nutritionally or pharmacologically acceptable binders (gum arabic, sorbite, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc.) Choose from one or two kinds of powders (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrants (potato starch, etc.), fragrances, or sweeteners (sugar, aspartame, satsukaline, etc.), mix, and powder Can take the form of granules, tablets or capsules.
[0033]
【Example】
(Example of RNA production)
Production Example 1 of RNA (1) Solid matter is removed from the slurry-like yeast recovered from the beer production process through 80-200 mesh sieve, and then washed with 0.5-1% sodium carbonate aqueous solution, followed by washing with water to obtain de-bitter taste yeast.
(2) Salt, add water, heat up and boil for 2 to 5 hours. This boiling condition can be replaced with an autoclave 1 hour treatment.
(3) After extracting ribonucleic acid under boiling, it is cooled and subjected to solid-liquid separation with a centrifuge or the like to obtain an extract.
The RNA remaining in the solid content is washed by adding 10% saline, and this washing solution is collected and combined with the previous extract.
(4) Concentrated hydrochloric acid is added to this extract to adjust to pH 2 to obtain a fraction that precipitates under acidic conditions. After separation and recovery, caustic soda is added to form a precipitate again. At this time, since the precipitate is rapidly formed, the supernatant is removed and the precipitate is recovered by a centrifuge or the like. The obtained extract is dehydrated and washed with 98% ethanol and then dried by an appropriate method.
[0034]
Production Example 2 of RNA Add 450 liters of water to 90 kg of dry beer yeast and stir for a certain period of time to solubilize the contaminants and wash the yeast.
Subsequently, the washed yeast is recovered by centrifugation, and 800 l of water and 90 kg of salt are added and heated. After boiling for 2 hours, an extract is obtained with a centrifuge. For the ribonucleic acid remaining in the residue, add 10% saline and collect the washing solution. The extracted liquids are combined and subjected to the same treatment as (4) and thereafter in RNA Production Example 1 to obtain brewer's yeast crude RNA.
[0035]
Production Example of RNA 3. Slurry brewer's yeast was debittered and washed by a conventional method, and dried at 120 to 140 ° C. with a drum dryer. To this dry brewer's yeast, 10 times the amount of hot water at 95 ° C. or more is added and held for 5 minutes, followed by solid-liquid separation to obtain a solid. Add salt and water to this solid to adjust the concentration of brewer's yeast solids to 10% and sodium chloride to 10%. Discharge pressure is 600 kg / cm to crush the cell wall. ² Feed the homogenizer so that it is as above. The processing liquid containing the crushed yeast is heated, boiled for 2 to 5 hours, and subjected to the same treatment as (3) and subsequent steps in RNA Production Example 1 to obtain brewer's yeast crude RNA.
[0036]
The table below shows the results of analysis of the composition of the crude RNA obtained in these production examples.
[Table 2]

[0037]
(Acute toxicity test of crude beer yeast RNA)
Oral (by forced administration) acute toxicity test of brewer's yeast crude RNA (RNA content 70%) obtained according to the method of RNA Production Example 1 to mice (ICR, male and female, 40 each). Did.
Fasted 18 hours before administration, [7500 mg (5250 mg in terms of RNA) in 50 ml water suspension] / kg dose was observed for 14 days, but no abnormalities were observed. I did not admit.
[0038]
Production example of Shiroko extract. 211 g of white cocoons derived from cocoons were pulverized and then filtered to separate solids such as white skin. Next, 1.5 l of 0.14 mol / l saline was added to the filtrate, ground and stirred to give an emulsion. The supernatant was removed from the emulsion by centrifugation, and 1.5 l of 0.14 mol / l saline was added thereto, followed by washing and filtration. This emulsification, centrifugation, washing and filtration are repeated 2-3 times, and further washed with ethanol to remove ethanol-soluble organic substances and moisture, dried under reduced pressure, and a white powder extract as a powder. Got.
The white powder extract thus obtained was a light gray white powder, and its chemical and physical properties showed the following data.
Nucleic acid: protein ratio (W: W) = 1.0: 1.0-2.0: 1.0, nucleic acid content: 25-50%, protein content: 25-50%, ash content: 5 -15%, ninhydrin reaction: positive
[0039]
(Production Example 1)
1 g of beer yeast crude RNA (RNA content 70%) powder obtained in accordance with the method of RNA Production Example 1, 1 g of arginine powder and 0.2 g of ascorbic acid powder are placed in a ceramic mortar and mixed uniformly. Mix well and allow the powder to pass through a No. 42 sieve (350μ) to obtain 2.2 g of the inventive mixture.
[0040]
(Experimental taste of arginine added to brewer's yeast crude RNA, gulp after eating, acidity strength of ascorbic acid)
1 g of brewer's yeast crude RNA (RNA content 70%) obtained in accordance with the method of RNA Production Example 1, 1 g of arginine powder, and a mixture of ascorbic acid in the weight ratio of ascorbic acid / arginine described in Table 3 above. It manufactured according to the manufacture example 1 of these. Next, 0.1 g of this mixture was ingested by a taster, and the taste and sourness of the powder mixture were tested. The results are shown in Table 3.
[0041]
[Table 3]

[0042]
As is clear from the taste test results described in the above table, when the weight ratio of ascorbic acid: arginine was 0.2 to 0.25, the bitter taste of arginine disappeared.
Moreover, the sourness of ascorbic acid became felt when the weight ratio: ascorbic acid / arginine was 1/3 or more, and was strong at 1/2.
The tingling sensation disappeared when the weight ratio of ascorbic acid / arginine was 0.2 or more.
[0043]
(Experimental taste of arginine added to brewer's yeast crude RNA, gulp after eating, acidity strength of ascorbic acid)
(Experimental test of arginine's bitter taste and ascorbic acid's sour strength and examination of ugly feeling after arginine intake)
6 kinds of ascorbic acid having different weight ratios of ascorbic acid / arginine described in Table 4 with 1 g of beer yeast crude RNA (RNA content 70%) 1 g obtained according to the method of RNA Production Example 1 The powder mixture was produced by thorough grinding in a ceramic mortar. None of the samples browned after one year. A total of 30 adult volunteers examined the bitterness and sourness of the powder mixture and the stomach tingling. Each volunteer continued the work of testing the taste and tingling of one of six different powder mixtures each day for one week. The results of the inspection are shown in Table 4.
[0044]
[Table 4]

As for stomach tingling after ingesting 1 g of the powder mixture, 5-6 volunteers felt when the weight ratio was 0.8 / 5, and only 1-2 volunteers felt when the weight ratio was 0.9 / 5. However, no one felt for other weight ratios.
[0045]
As is clear from the test results shown in Table 4, when the weight ratio of ascorbic acid / arginine was 0.2 to 0.25, the bitter taste of arginine disappeared.
Also, the sour taste of ascorbic acid came to be felt when the weight ratio of ascorbic acid / arginine was 1/3 or more, and was strong at 1/2.
The tingling sensation disappeared when the weight ratio of ascorbic acid / arginine was 0.2 or more.
[0046]
(Formulation example)
Formulation Example 1 One package of 1.5 g of a powder mixture of crude brewer's yeast RNA, arginine and ascorbic acid obtained by the method of Production Example 1.
Formulation Example 2 3.0 g of sodium ascorbate is mixed with 1.0 g of a powder mixture of brewer's yeast crude RNA, arginine and ascorbic acid obtained by the method of Production Example 1 to make one package.
Formulation Example 3 Beer yeast crude RNA obtained by the method of Production Example 1, arginine and ascorbic acid powder mixture 1.0 g, sodium ascorbate 3.0 g, calcium lactate 1.0 g, and magnesium sulfate 1.0 g were mixed and packaged. To do.
Formulation Example 4 1.0 g of beer yeast crude RNA obtained by the method of Production Example 1 is mixed with 1.0 g of calcium lactate and 1.0 g of magnesium sulfate to make one package.
Formulation Example 5 Beer yeast crude RNA obtained by the method of Production Example 1, 1.5 g of powdered mixture of arginine and ascorbic acid, 2 g of salmon-derived white egg extract (produced according to the above-mentioned example of white egg extract production), ascorbine Add 4 g of acid powder and mix to make one pack.
[0047]
Clinical example 1. A recovery example of consciousness haze associated with hyperammonemia
An example of a 60-year-old housewife. Hepatitis developed about 20 years ago and was treated, but became chronic and gradually changed to cirrhosis. Ascites began to accumulate approximately 5 years ago. At that time, her consciousness decreased and she became disoriented, so she was admitted to a nearby doctor and diagnosed with ammoniaemia. The usual treatment for hyperammonemia provided clarification, but often showed a tendency to turbidity. Although the usual treatment for hyperammonemia continued, the tendency for opacity decreased, but repeated visits and hospitalizations were difficult.
[0048]
A few months ago, I was examined by Fukumi Morishige. Daily morning and evening, beer yeast crude RNA (manufactured according to RNA production example No. 1. 0.5 g RNA content) 0.5 g, salmon-derived white egg extract 0.6 g, ascorbic acid 0 .3g and 1g of arginine powder were mixed, combined and administered over 7 days, but the head was not refreshed. Furthermore, only the doses of ascorbic acid and arginine were increased to 0.4 g of ascorbic acid and 2 g of arginine, administered in the morning and evening, and administered over 2 weeks, but the head was still not refreshed. Furthermore, when only the doses of ascorbic acid and arginine were increased to 0.6 g of ascorbic acid and 3 g of arginine, they were taken in the morning and evening and administered over 2 weeks. Thereafter, 3 g of arginine per day as described above was continued for 3 months, but the head was clear and the mood was clear for most of the period. The blood ammonia concentration was within the normal range. When I did not feel well occasionally during these 3 months, only ascorbic acid and arginine were increased to 1 g of ascorbic acid and 4 g of arginine for 2-3 days and used together. Ascorbic acid is always increased along with arginine, so PaO can be estimated to generate an abnormally large amount of NO radicals. ₂ (Arterial blood O ₂ No decrease in partial pressure was observed.
[0049]
As seen in this treatment example, the following effects were obtained when arginine and ascorbic acid were used in combination with RNA. (a) Since the therapeutic effect is enhanced by increasing the dose of arginine while keeping the dose of RNA or the like constant, the use of RNA as a brain neurotrophic substance was promoted by the combined use of arginine. (b) The use of ascorbic acid made it easy to take arginine because the ugly taste of arginine disappeared and the tingling sensation after taking arginine was reduced. (c) The combined use of ascorbic acid eliminated the abnormal occurrence of NO radicals due to a large amount of arginine intake. (d) Due to the nutritional effects of arginine intake, the effects of normalization of hyperammonemia and recovery of cranial nerve symptoms were obtained.
[0050]
Clinical example 2. Recovered cases of neurological symptoms of unknown cause
Example of a 45-year-old man. Two years ago, I began to realize that walking and exercising did not go well. He visited a nearby doctor and suspected Parkinsonism and multiple sclerosis. The patient did not improve after treatment with dopamine or steroids. Since treatment with dopamine or steroid administration was ineffective, I was transferred to another clinic where I suspected amyotrophy and lateral sclerosis and received diazepam, but this large dose was also ineffective.
[0051]
Examined by Dr. Fukumi Morishige, dressed in the morning and evening, per day, 0.5 g of crude beer yeast RNA (manufactured according to RNA Production Example No. 1. RNA content 70%), salmon-derived white egg extract When 0.6 g of the product, 600 mg of ascorbic acid and 3 g of arginine were mixed and used together for 1 month, walking became a little easier. Furthermore, when the doses of arginine and ascorbic acid alone were increased to 1.0 g ascorbic acid and 4 g arginine and administered over 3 months, walking became more comfortable.
[0052]
(Observation) As seen in this treatment example, when arginine and ascorbic acid were used in combination with RNA, the following effects were listed. (a) Since the therapeutic effect is enhanced by increasing the dose of arginine while keeping the dose of RNA or the like constant, the use of RNA as a brain neurotrophic substance was promoted by the combined use of arginine. (b) The use of ascorbic acid made it easy to take arginine because the ugly taste of arginine disappeared and the tingling sensation after taking arginine was reduced. (c) The combined use of ascorbic acid eliminated the abnormal occurrence of NO radicals due to a large amount of arginine intake. In addition, (d) the nutritional effect of arginine intake not only improved the effect of cranial neurosis but also improved the systemic recovery.
[0053]
Arginine administration increases the concentration of GABA (γ-aminobutyric acid) in brain neurons. Since GABA regulates the action of excitable muscle neurotransmitters, these excitatory neurotransmitters govern neurotransmission between the brain and the motor system when the GABA concentration in the cranial nerve decreases. As a result, the muscles are excessively stung and stiffness and spasticity occur.
At the start of treatment of the case of treatment example 2, the cause of the case was thought to be various, including autoimmune diseases, but the improvement and reversal of symptoms were seen due to large doses of arginine. It was estimated that the GABA concentration increased.
[0054]
【The invention's effect】
As seen in the above-mentioned treatment examples, when arginine and ascorbic acid are added to RNA or the like and used in combination, the following effects are obtained. (a) The combined use of ascorbic acid eliminates the bitter taste of arginine and reduces the tingling sensation after taking arginine, thereby facilitating the intake of arginine. (b) Utilization as RNA and other neuronutrients is promoted by the combined use of arginine. (c) The concentration of GABA in neurons increases due to the nutritional effect of arginine intake, and the nervous system is stabilized by sedation of GABA. (d) The combined use of ascorbic acid eliminates abnormal generation of NO radicals that can occur when a large amount of arginine is ingested, and eliminates all of the nitric oxide-based harmful radicals that cause cell damage. By these, the effect of recovery of cerebrospinal neurosis can be given.
It has been confirmed by measurement of electron spin resonance spectrum that all harmful radicals caused by arginine are eliminated. For this elimination, the daily dose of ascorbic acid may be increased as necessary to reach several grams.
[0055]
In addition, by making the form of arginine and ascorbic acid such as RNA to be mixed into a powder instead of an aqueous solution, browning with time could be almost or completely eliminated.
[0056]
In addition, when arginine is ingested over a long period of time, the amount of NO generated in the body increases. After this NO changes to nitrous acid in the stomach, it reacts with secondary amines contained in food in the stomach to produce nitrosamine compounds with mutagenicity (carcinogenicity).
Ascorbic acid in the mixture of the present invention has the effect of suppressing the generation of carcinogenic nitrosamines by nitrous acid in the stomach derived from NO gas, which is increased in the stomach due to long-term intake of arginine, and reducing the incidence of cancer. It is expected that there will be.
[0057]
Furthermore, the superoxide radical anion (O ₂ ・ ^- ) Are frequently produced in damaged cells. NO radical is O ₂ ・ ^- It reacts with toxic peroxynitrite ion (O = NOO ^- ), Which may cause cell damage (see Reference 2, page 64, center).
Ascorbic acid in the mixture of the present invention eliminates excess NO radicals and eliminates the above-mentioned cell damage, particularly cerebrospinal nerve cell damage.
[0058]
References:
1. Jun Murata, Eiji Kimoto, Fukumi Morishige, Cancer and Vitamin C, Kyoritsu Shuppan, Tokyo, 1981 (Original, Ewan Cameron and Linus Pauling, Cancer and Vitamin C)
2. Eiji Kimoto, Nutritional Chemistry of L-Arginine, Kaisei Publishing, Tokyo, 1999
3. Japanese Examined Patent Publication No. 6-69953 (Notification date September 7, 1994)

Claims

RNA, ribonucleotide and / or ribonucleoside powder; a dietary supplement comprising L-arginine powder and L-ascorbic acid powder 0.2 to 0.25 times the weight of the L-arginine powder.

RNA, ribonucleotides and / or RNA ribonucleoside is extracted from the yeast, ribonucleotides and / or dietary supplement of claim 1, wherein the ribonucleoside.

The dietary supplement according to claim 2 , wherein the yeast is beer yeast.

A cerebrospinal neurotrophic agent comprising RNA, ribonucleotide and / or ribonucleoside powder; L-arginine powder and L-ascorbic acid powder 0.2 to 0.25 times the weight of the L-arginine powder.

The cerebrospinal system neurotrophic agent according to claim 4 , wherein the RNA, ribonucleotide and / or ribonucleoside is RNA, ribonucleotide and / or ribonucleoside extracted from yeast.

The cerebrospinal neurotrophic agent according to claim 5 , wherein the yeast is brewer's yeast.

RNA, Ribonureochido and / or powder of ribonucleosides, salmon powder albino extract from, 0.2 to 0.25 times the weight of the dietary supplement consisting of ascorbic acid powder arginine powder and the arginine powder.

RNA, Ribonureochido and / or powder of ribonucleosides, salmon powder albino extracts from, 0 arginine powder and the arginine powder. 2 to 0.25 times the weight of the cerebrospinal system neurotrophic agents consisting of ascorbic acid powder.