JP3620872B2 - Process for producing optically active 1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol derivative and novel 1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound - Google Patents

Description

により表わされるものであって、例えば、（Bull. Chem. Soc. Jpn.,５３，１１３８（１９８０））に記載されているとおり、光学活性な有機配位子等の合成中間体として重要な化合物である。
【０００４】
【従来の技術】
上記化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）の製法としては、例えば、α，α，α−トリフルオロアセチルフェロセンをイースト酵母または微生物により還元する方法（Ｇａｚｚ． Ｃｈｉｍ． Ｉｔａｌ．，１１７，５２５（１９８７）；Ｃｈｅｍ． Ｅｘｐｒｅｓｓ，５，２２１（１９９１））が知られている。
しかしながら、この還元で得られるのは光学活性な化合物（ＩＶ）のみである。このため、光学純度の高い化合物（ＩＩ）を製造する試みは、種々おこなわれているが、まだ成功例は知られていない。
【０００５】
従って、非常に光学純度の高い化合物（II）又は（IV）及びその前駆体であるアシル誘導体（Ｉ）又は（III）を、簡易な操作で、簡便かつ効果的に製法する方法の開発が望まれる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、非常に高い光学純度を有する（１Ｒ）−、および（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール化合物（II）又は（IV）の前駆体であるアシル誘導体、すなわち（１Ｒ）−、又は（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物（Ｉ）又は（III)、並びに前記化合物（Ｉ）及び（II）、或は（III）及び（IV）を簡易で、効果的に製造する方法を提供しようとするものである。
【０００７】
本発明者は、上記化合物の製造方法について長年に渡り鋭意検討を重ねた結果、一定の条件のもとでｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラートをリパーゼと処理して加水分解することにより、高収率かつ非常に高い光学純度で、（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール（化合物（IV））の前駆体として有用な（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物（Ｉ）、及び（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール（化合物（II））の前駆体として有用な（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物（III)とを製造することに成功し、本発明を完成させた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明に係る新規な光学活性１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物とは、（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物（Ｉ）及び（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物（III)である。
【０００９】
すなわち、本発明の新規な（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物は、下記一般式（Ｉ）：
【化１３】

（但し、式（Ｉ）中、Ｒ¹ は、Ｃ_1-6 アルキル基、フェニル基、或いはＣ_1-4 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれた少なくとも１員により置換されたフェニル基を示す。）
で示される化合物である。
【００１１】
本発明の新規な（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物は下記一般式（III)：
【化１４】

（但し、式（III)中、Ｒ¹ は、Ｃ_1-6 アルキル基、フェニル基、或いはＣ_1-4 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれた少なくとも１員により置換されたフェニル基を示す。）
で示される化合物である。
【００１３】
本発明の光学活性な１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール誘導体（Ｉ）及び（II）、或は（III）及び（IV）の製造方法は、下記一般式（Ｖ）：
【化１５】

（但し、式（Ｖ）中、Ｒ¹ は、Ｃ_1-6 アルキル基、フェニル基、或いはＣ_1-4 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれた少なくとも１員により置換されたフェニル基を示す。）
により表わされるｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート誘導体を、不活性媒体中において、リパーゼをもって処理して加水分解して、下記一般式（Ｉ）：
【化１６】

（但し、式（Ｉ）中、Ｒ¹ は、Ｃ_1-6 アルキル基、フェニル基、或いはＣ_1-4 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれた少なくとも１員により置換されたフェニル基を示す。）
により表わされる（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物と、下記式（II）：
【化１７】

により表わされる（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール化合物との反応混合物（ａ）、または、
下記一般式（III)：
【化１８】

（但し、式（Ｉ）中、Ｒ¹ は、Ｃ_1-6 アルキル基、フェニル基、或いはＣ_1-4 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれた少なくとも１員により置換されたフェニル基を示す。）
により表わされる（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物と、下記式（IV）：
【化１９】

により表わされる（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール化合物との反応混合物（ｂ）を調製し、前記反応混合物（ａ）から、前記式（Ｉ）及び（II）の化合物を前記生成化合物のそれぞれ分離捕集し、或は前記反応混合物（ｂ）から、前記式（III）及び（IV）の化合物をそれぞれ分離捕集することを特徴とするものである。
【００１４】
上記方法において、前記不活性媒体は、有機溶剤および水の少なくとも１員からなることが好ましい。
【００１５】
本発明に係る光学活性な１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール誘導体（Ｉ）及び（II）の他の製造方法は下記式（VI）：
【化２０】

により表わされるｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール化合物を、下記一般式（VII)：
【化２１】

（但し、式（VII)中、Ｒ¹ は、Ｃ_1-6 アルキル基、フェニル基、或いはＣ_1-4 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれた少なくとも１員により置換されたフェニル基を示し、Ｒ² は、水素原子、またはＣ_1-6 アルキル基を示す。）で表わされるビニルカルボキシラート化合物の存在下に、不活性媒体中において、リパーゼをもって処理し、下記一般式（Ｉ）：
【化２２】

（但し、式（Ｉ）中、Ｒ¹ は、Ｃ_1-6 アルキル基、フェニル基、或いはＣ_1-4 アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれた少なくとも１員により置換されたフェニル基を示す。）
により表わされる（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物、及び下記式（II）：
【化２３】

により表わされる（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール化合物の反応混合物を調製し、この反応混合物から、前記生成化合物（Ｉ）及び（II）の各々を分離捕集することを特徴とするものである。
【００１６】
上記方法において、前記不活性媒体は有機溶剤からなることが好ましい。
【００１７】
【作用】
本発明方法において、ｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート誘導体を出発物質とする方法（以下Ａ法と呼ぶ）の場合、不活性媒体は有機溶剤、水、または両者の混合物からなるものであってもよい。
【００１８】
また、ｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール化合物を出発物質とする方法（以下Ｂ法と呼ぶ）の場合、不活性媒体は有機溶剤からなるものであってもよい。
【００１９】
前記式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^１ により表わされるＣ_１−６ アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が挙げられ、Ｃ_１−４ アルキル基であることが好ましく、さらに好ましくは、メチル、エチル、プロピル基である。
【００２０】
Ｒ^１ により表わされる置換フェニル基に、置換基として含まれるＣ_１−４ アルコキシル基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ基である。
Ｒ^１ により表わされる置換フェニル基に置換基として含まれるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素原子である。
【００２１】
前記一般式（Ｉ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ^１ がＣ_１−４ アルキル基、またはフェニル基（特に、メチル基、エチル基、又はプロピル基）であることが特に好ましい。
【００２２】
本発明のＡ法による化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応混合物（ａ）、または化合物（III)と化合物（IV）との反応混合物（ｂ）は、下記の反応式に示すリパーゼ処理（第１Ａ工程）に従って容易に製造することができる。
【化２４】

上記式中、Ｒ¹ は、前述したものと同意義を示す。
【００２３】
第１Ａ工程は、化合物（Ｉ）及び化合物（II）の混合物（ａ）、または化合物（III)及び化合物（IV）の混合物（ｂ）を製造する工程であって、一般式（Ｖ）で示されるｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート誘導体を、リパーゼ、またはエステラーゼにより処理し、加水分解することによって前記化合物が得られる。
【００２４】
Ａ法に使用されるリパーゼとしては、例えばシュードモナスリパーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｐａｓｅ） 、ブタ膵臓リパーゼ（Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ）、キャンデイダリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉａｐｓｅ）、イーストリパーゼ（Ｙｅａｓｔ ｌｉｐａｓｅ）、ブタ肝臓エステラーゼ（ｐｉｇ ｌｉｖｅｒ ｅｓｔｅｒａｓｅ） 等が挙げられ、好ましくは、シュードモナスリパーゼ（特に好ましくはシュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）、およびキャンデイダ由来のリパーゼ（特に好ましくはＣａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ、およびＣａｎｄｉｄａ ｃｙｃｌｉｎｄｒａｃｅａ） である。
【００２５】
Ａ法に使用される不活性溶剤は、それが反応に関与しないものである限り特に限定はないが、好ましくは、水、および有機溶剤、例えばエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、およびジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、をあげることができるが、好ましくは、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、ニトリル類および水であり、さらに好ましくは、エーテル類、脂肪族炭化水素類、ケトン類、ニトリル類および水である。
【００２６】
Ａ法において、第１Ａ工程の反応温度は、通常０℃ないし５０℃であることが好ましく、より好ましくは、室温付近である。また反応に要する時間は、リパーゼの種類、反応温度等によって異なるが、好ましくは１時間ないし６００時間であり、より好ましくは、１２時間ないし５００時間である。
【００２７】
Ａ法により得られる反応混合物は、リパーゼの種類によって、式（Ｉ）と（II）との化合物の混合物（ａ）、または式（III)と（IV）との化合物の混合物（ｂ）のどちらかになるが、式（Ｉ）および（II）、または（III)および（IV）の化合物は、常法に従って反応混合物（ａ）又は（ｂ）から分離捕集することができる。例えば、反応混合物から酵素を濾過除去した後、反応混合物を水に注加し、水不溶性溶剤で抽出し、この抽出液から溶剤を留去した後、各化合物をカラムクロマトグラフィー等で分離捕集することができる。
【００２８】
一方、本発明のＢ法による化合物（Ｉ）および（II）の反応混合物は、下記反応式によるリパーゼ処理（第１Ｂ工程）に従って容易に製造することができる。
【化２５】

上記式中、Ｒ¹ は、前述したものと同意義を示し、Ｒ² は、水素原子またはＣ_1-4 アルキル基（好ましくは、水素、メチル基である。）を示す。
【００２９】
第１Ｂ工程は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）を製造する工程であって、一般式（ＶＩ）で示されるｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールを、一般式（ＶＩＩ）で示されるビニルカルボキシラート類の存在下、リパーゼにより処理することによって化合物（Ｉ）および（ＩＩ）が製造される。
【００３０】
Ｂ法に使用されるリパーゼとしては、例えばシュードモナスリパーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｌｉｐａｓｅ） 、ブタ膵臓リパーゼ（Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ）、キャンデイダリパーゼ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐａｓｅ）、イーストリパーゼ（Ｙｅａｓｔ ｌｉｐａｓｅ）等が挙げられ、好ましくは、シュードモナスリパーゼ（特に好ましくは、シュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）由来のリパーゼである。
【００３１】
Ｂ法に使用される化合物（ＶＩＩ）は、好ましくは、イソプロペニルアセテート、ビニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、ビニルプロピオネート、イソプロペニルベンゾエート等から選ぶことができる。
【００３２】
Ｂ法に使用される不活性溶剤は、それが反応に関与しない限り特に限定はないが、好ましくは、エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、およびジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類などから選ばれ、好ましくは、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、およびニトリル類であり、さらに好ましくは、エーテル類、脂肪族炭化水素類、ケトン類、およびニトリル類である。
【００３３】
Ｂ法において、第１Ｂ工程の反応温度は、通常０℃ないし５０℃であることが好ましく、より好ましくは、室温付近である。またこの反応に要する時間は、リパーゼの種類、反応温度等によって異なるが、好ましくは１時間ないし６００時間であり、より好ましくは、１２時間ないし５００時間である。
【００３４】
Ｂ法の反応混合物には、式（Ｉ）および（II）の化合物が含まれるが、式（Ｉ）および（II）の化合物は、常法に従って反応混合物から分離捕集することができる。例えば、反応混合物から酵素を濾過除去したのち、反応混合物を水に注加し、水不溶性溶剤で抽出し、この抽出液から溶剤を留去した後、各化合物をカラムクロマトグラフィー等により分離することができる。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）は、下記第２工程により、非常に光学純度の高い式（IV）の化合物に導くことができる。
【化２６】

（上記式中、Ｒ¹ は、前述定義の通りである。）
式（IV）の化合物は、例えば、錯体触媒による不斉合成の際の配位子などの合成に用いられる重要な中間体である。
【００３６】
第２工程は、化合物（ＩＶ）を製造する工程で、化合物（Ｉ）を、不活性溶剤（例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類等）中、塩素（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド等）と、０℃ないし８０℃（好ましくは、室温付近）で、３時間ないし２４時間（好ましくは、６時間ないし１５時間）反応させることによって行われる。
【００３７】
また、式（II）の化合物は、錯体触媒による不斉合成の際の配位子などの合成中間体として重要なものである。
【００３８】
本発明の化合物（III)は、下記第３工程により、非常に光学純度の高い化合物（II）（これは、例えば錯体触媒による不斉合成の際の配位子等の合成重要中間体である）に導くことができる。
【化２７】

（上記式中、Ｒ¹ は、前述定義の通りである。）
【００３９】
【実施例】
次に実施例及び参考例をあげ、本発明をさらに具体的に説明する。
【００４０】
実施例１
（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールおよび
（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートの合成
ｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテート（ラセミ体、１．３１ｇ）のジイソプロピルエーテル溶液（５０ｍｌ）に、リン酸二水素カリウムより調製した緩衝溶液（０．２Ｎ，ｐＨ７．４，３０ｍｌ）と、ポリビニルアルコール水溶液（２ｗｔ％、１０ｍｌ）と、Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｃｌｉｎｄｒａｃｅａ由来のリパーゼ（Ｔｙｐｅ ＶＩＩ、Ｓｉｇｍａ の製品、５００ｍｇ）とを加え、この混合物を２３℃の水浴中で３２時間攪拌した。その後、この混合物にクロロホルム−アセトンの混合溶液（４：１、２５０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、酵素を濾過除去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：クロロホルム）で精製し、２種の淡黄色の生成物を得た。
【００４１】
これらの生成物のうち、極性の低いものを精製して（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテート（収率５１％）を淡黄色の油状物として得た。
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝−１８．５°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７７０，１２３０ｃｍ^−１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ^＋ ）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３ 、δｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ）、４．２０−４．４５（ｍ，９Ｈ）、６．０８−６．３２（ｑ，１Ｈ）
【００４２】
また、上記生成物のうちの極性の高いものを精製し、（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール（収率４６％）を淡黄色の結晶として得た。
融点：６８−７０℃
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝＋６８．７°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：３４５０，１１００，１０００，８２０ｃｍ^−１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ^＋ ）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３ 、δｐｐｍ）：２．６８（ｄ，１Ｈ）、４．２２−４．４０（ｍ，９Ｈ）、４．４４−４．８０（ｍ，１Ｈ）
【００４３】
得られた（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエルアセテート、および（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールの光学純度は、光学活性カラム（ダイセル化学、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＧ） を用いた高速液体クロマトグラフィー法（溶出溶剤：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝１０：１、流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ）によって決定された。その結果、（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートは、９７％ｅｅの光学純度を示し、（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールは、９４％ｅｅの光学純度を示した。
【００４４】
実施例２
（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールおよび
（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルブタノアートの合成
実施例１と同様の反応を行った。但し、出発原料として、ｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルブタノアートを用い、また混合物を２３℃で３２時間攪拌した。反応生成物において原料の転換率は５１％であった。
【００４５】
極性の低いものを精製し、光学純度は８６％ｅｅの（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルブタノアートを淡黄色の油状物として得た。
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝−１５．０°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７７０，１１８０ｃｍ^−１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ^＋ ）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３ 、δｐｐｍ）：１．０１（ｔ，３Ｈ）、１．５５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．５４（ｔ，２Ｈ）、４．１０−４．２８（ｍ，９Ｈ）、６．０５−６．２６（ｑ，１Ｈ）
【００４６】
また、極性の高いものを精製し、光学純度８０％の（１Ｓ）−１−フェロセノ−２，２，２−トリフルオロエタノールを淡黄色の結晶として得た。
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝＋５８．２°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル、マススペクトル、ＮＭＲスペクトル等のデータは、実施例１で得られた（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールのスペクトルデータと同一であった。
【００４７】
実施例３
（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールおよび
（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートの合成
実施例１と同じ反応操作を行った。但し、出発原料として、 ｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートを用い、酵素としてＣａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ由来のリパーゼ（名糖産業製、５００ｍｇ）を用い、また混合物を２３℃で７２時間攪拌した。反応生成物において、原料の転換率は５１％であった。
【００４８】
極性の低いものを精製し、光学純度が９８％ｅｅの（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートを淡黄色の油状物として得た。
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝−１８．５°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル、マススペクトル、ＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られた（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートと同一であった。
【００４９】
また、極性の高いものを精製し、光学純度９５％の（１Ｓ）−１−フェロセノ−２，２，２−トリフルオロエタノールを淡黄色の結晶として得た。
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝＋６８．８°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
【００５０】
実施例４
（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールおよび
（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートの合成
実施例１と同様の反応操作を行った。但し、ｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートを出発原料として用い、また酵素としてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ 由来のリパーゼ（リパーゼＰＳ、名糖産業の製品、５００ｍｇ）を用い混合物を２３℃の水浴中で３６０時間攪拌した。
【００５１】
極性の低いものを精製し、光学純度７８％ｅｅの（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテート（収率４７％）を淡黄色の油状物として得た。
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝＋１４．８°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７７０，１２３０ｃｍ^−１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ^＋ ）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３ 、δｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ）、４．２０−４．４５（ｍ，９Ｈ）、６．０８−６．３２（ｑ，１Ｈ）
【００５２】
また、極性の高いものを精製し、光学純度９７％ｅｅの（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール（収率３９％）を淡黄色の結晶として得た。
融点：６８−７０℃
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝−７０．９°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：３４５０，１１００，１０００，８２０ｃｍ^−１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ^＋ ）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３ 、δｐｐｍ）：２．６８（ｄ，１Ｈ）、４．２２−４．４０（ｍ，９Ｈ）、４．４４−４．８０（ｍ，１Ｈ）
【００５３】
実施例５
（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートおよび
（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
ｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール（ラセミ体、２．２８ｇ）のジイソプロピルエーテル溶液（５０ｍｌ）に、ビニルアセテート（１．４０ｇ）、モレキュラーシーブ４Ａ（４．０ｇ）、およびリパーゼＰＳ（アマノ製薬の製品、３．０ｇ）を加え、２３℃の水浴中で２４０時間攪拌した。混合物から酵素を濾去し、濾液を濃縮した後、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：ベンゼン）で分離精製し、２種の淡黄色の油状物を得た。
【００５４】
極性の低いものを精製し、（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテート（収率４４％）を淡黄色の結晶として得た。
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝−１８．７°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７７０，１２３０ｃｍ^−１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ^＋ ）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３ 、δｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ）、４．２０−４．４５（ｍ，９Ｈ）、６．０８−６．３２（ｑ，１Ｈ）
【００５５】
また、極性の高いものを精製し、（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール（収率５１％）を淡黄色の結晶として得た。
融点：６７−７０℃
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝＋４６．０°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：３４５０，１１００，１０００，８２０ｃｍ^−１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ^＋ ）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３ 、δｐｐｍ）：２．６８（ｄ，１Ｈ）、４．２２−４．４０（ｍ，９Ｈ）、４．４４−４．８０（ｍ，１Ｈ）
【００５６】
得られた（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートおよび（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールの光学純度を、光学活性カラム（ダイセル化学、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＧ）を用いた高速液体クロマトグラフィー法（溶出溶剤：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝５０：１、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ）によって決定した。その結果、（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートは８９％ｅｅの光学純度を有し、（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールは８５％ｅｅの光学純度を有していた。
【００５７】
実施例６
（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルブタノアートおよび
（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
実施例５と同様に反応操作を行った。但し、アシル化剤として、ビニルアセテートの代わりにビニルブタノアートを用い、混合物を２３℃で４３２時間攪拌した。反応生成物において、原料の転換率は４４％であった。
【００５８】
極性の低い成分から光学純度が８９％ｅｅの（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルブタノアートを淡黄色の油状物として得た。
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝−１４．７°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７７０，１１８０ｃｍ^−１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ^＋ ）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３ 、δｐｐｍ）：１．０１（ｔ，３Ｈ）、１．５５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．５４（ｔ，２Ｈ）、４．１０−４．２８（ｍ，９Ｈ）、６．０５−６．２６（ｑ，１Ｈ）
【００５９】
また、極性の高いものを精製し、光学純度８０％の（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールを淡黄色の結晶として得た。
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝＋５８．０°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）
ＩＲスペクトル、マススペクトル、ＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られた（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールのスペクトルと同一であった。
【００６０】
参考例１
（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
実施例３で得た光学純度９８％ｅｅの（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートを、２０％水酸化ナトリウム水溶液のエタノール溶液（２０ｍｌ）に加え、得られた混合物を室温で１２時間かき混ぜてエタノールを留去した。この混合物に水を加えて、エーテルで抽出し、エーテル溶液を乾燥後、溶媒を留去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：ヘキサン）で精製し、淡黄色の結晶の標記化合物を９０％の収率で得た。
融点：６８−７０℃
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝−７１．７°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）、光学純度９７％。
ＩＲスペクトル、マススペクトル、ＮＭＲスペクトル等は、実施例４で得た（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールのスペトクルデータと同一であった。
【００６１】
参考例２
（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
実施例４で得た光学純度７８％ｅｅの（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルアセテートを、参考例１と同様の反応に供し、淡黄色の結晶の標記化合物を９２％の収率で得た。
融点：６８−７０℃
旋光度：〔α〕^Ｄ _２０＝−５６．０°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ_３ ）、光学純度７７％。
ＩＲスペクトル、マススペクトル、ＮＭＲスペクトル等は、実施例１で得た（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノールのスペトクルデータと同一であった。
【００６２】
【発明の効果】
本発明により、錯体触媒による不斉還元および不斉合成反応の際の配位子などの合成中間体として有用な、光学純度の高い（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール（ＩＶ）および（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール（ＩＩ）の前駆体として極めて有用である、式（Ｉ）の（１Ｒ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物、及び式（ＩＩ）の（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール化合物、または式（ＩＩＩ）の（１Ｓ）−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート化合物及び式（ＩＶ）の（１Ｒ）−１−１フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエタノール化合物が提供されるとともに、入手が容易なｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシラート誘導体または、ｄ１−１−フェロセニル−２，２，２−トリフルオロエチルエタノール化合物を原料として、簡易な反応操作により、高収率かつ高光学純度で、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物を製造することが可能になった。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a process for producing an optically active 1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate derivative and a novel compound. The compounds obtained by the method of the present invention are important as intermediates for the synthesis of optically active organic ligands used in asymmetric synthesis and asymmetric reduction reactions using organometallic complexes as catalysts.
[0002]
More specifically, the present invention relates to (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound (I) and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoro. Ethanol compound (II) or (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound (III) and (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound It relates to the production method of (IV). The present invention also relates to novel (1R) and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compounds (I) and (III).
[0003]
The compounds (II) and (IV) are each represented by the following formula:
Embedded image

As described in, for example, (Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1138 (1980)), compounds that are important as synthetic intermediates such as optically active organic ligands It is.
[0004]
[Prior art]
Examples of the method for producing the compounds (II) and (IV) include a method of reducing α, α, α-trifluoroacetylferrocene with yeast yeast or microorganisms (Gazz. Chim. Ital., 117, 525 (1987); Chem. Express, 5, 221 (1991)) is known.
However, only the optically active compound (IV) can be obtained by this reduction. For this reason, various attempts have been made to produce compound (II) with high optical purity, but no successful examples are known yet.
[0005]
Therefore, it is desirable to develop a method for easily and effectively producing a compound (II) or (IV) having a very high optical purity and the acyl derivative (I) or (III) which is a precursor thereof with a simple operation. It is.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention relates to an acyl derivative which is a precursor of (1R)-and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound (II) or (IV) having very high optical purity, That is, (1R)-or (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound (I) or (III) and the compounds (I) and (II) or (III ) And (IV) are intended to provide a simple and effective production method.
[0007]
As a result of intensive studies over many years on the production method of the above compound, the present inventor treated d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate with lipase under certain conditions. (1R) useful as a precursor of (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol (compound (IV)) with high yield and very high optical purity. Useful as a precursor of -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound (I) and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol (compound (II)) (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound (III) was successfully produced and the present invention was completed.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The novel optically active 1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound according to the present invention is (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound (I). And (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound (III).
[0009]
That is, the novel (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound of the present invention has the following general formula (I):
Embedded image

(In the formula (I), R¹ Is C_1-6 Alkyl group, phenyl group, or C_1-4 A phenyl group substituted by at least one member selected from an alkoxy group and a halogen atom is shown. )
It is a compound shown by these.
[0011]
The novel (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound of the present invention has the following general formula (III):
Embedded image

(However, in formula (III), R¹ Is C_1-6 Alkyl group, phenyl group, or C_1-4 A phenyl group substituted by at least one member selected from an alkoxy group and a halogen atom is shown. )
It is a compound shown by these.
[0013]
The production method of the optically active 1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol derivatives (I) and (II) or (III) and (IV) of the present invention is represented by the following general formula (V):
Embedded image

(However, R in the formula (V)¹ Is C_1-6 Alkyl group, phenyl group, or C_1-4 A phenyl group substituted by at least one member selected from an alkoxy group and a halogen atom is shown. )
The d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate derivative represented by the formula (1) is hydrolyzed by treatment with lipase in an inert medium to give the following general formula (I):
Embedded image

(In the formula (I), R¹ Is C_1-6 Alkyl group, phenyl group, or C_1-4 A phenyl group substituted by at least one member selected from an alkoxy group and a halogen atom is shown. )
(1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound represented by the following formula (II):
Embedded image

A reaction mixture (a) with a (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound represented by:
The following general formula (III):
Embedded image

(In the formula (I), R¹ Is C_1-6 Alkyl group, phenyl group, or C_1-4 A phenyl group substituted by at least one member selected from an alkoxy group and a halogen atom is shown. )
(1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound represented by formula (IV):
Embedded image

A reaction mixture (b) with a (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound represented by formula (I) is prepared, and from the reaction mixture (a), The compound is separated and collected from each of the produced compounds, or the compounds of the formulas (III) and (IV) are separately collected from the reaction mixture (b).
[0014]
In the above method, the inert medium preferably comprises at least one member of an organic solvent and water.
[0015]
Other production methods of the optically active 1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol derivatives (I) and (II) according to the present invention are represented by the following formula (VI):
Embedded image

A d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound represented by the following general formula (VII):
Embedded image

(However, in formula (VII), R¹ Is C_1-6 Alkyl group, phenyl group, or C_1-4 A phenyl group substituted by at least one member selected from an alkoxy group and a halogen atom;² Is a hydrogen atom or C_1-6 An alkyl group is shown. ) In the presence of a vinyl carboxylate compound represented by the formula (I):
Embedded image

(In the formula (I), R¹ Is C_1-6 Alkyl group, phenyl group, or C_1-4 A phenyl group substituted by at least one member selected from an alkoxy group and a halogen atom is shown. )
(1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound represented by the formula (II):
Embedded image

A reaction mixture of (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound represented by the following is prepared, and each of the product compounds (I) and (II) is separated and collected from this reaction mixture: It is characterized by this.
[0016]
In the above method, the inert medium is preferably composed of an organic solvent.
[0017]
[Action]
In the method of the present invention, in the case of a method using a d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate derivative as a starting material (hereinafter referred to as Method A), the inert medium is an organic solvent, water, or both It may consist of a mixture of
[0018]
In the case of a method using a d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound as a starting material (hereinafter referred to as “Method B”), the inert medium may be an organic solvent.
[0019]
In the compounds of formula (I) and (III) above, R¹C represented by_1-6Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl groups, and the like._1-4An alkyl group is preferable, and a methyl, ethyl, and propyl group are more preferable.
[0020]
R¹C contained as a substituent in the substituted phenyl group represented by_1-4Examples of the alkoxyl group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy group, and preferably methoxy and ethoxy groups.
R¹As the halogen atom contained as a substituent in the substituted phenyl group represented by the formula, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine atom and the like can be mentioned, and preferred are fluorine and chlorine atom.
[0021]
In the general formulas (I) and (III), R¹Is C_1-4An alkyl group or a phenyl group (particularly a methyl group, an ethyl group, or a propyl group) is particularly preferable.
[0022]
The reaction mixture (a) of the compound (I) and the compound (II) or the reaction mixture (b) of the compound (III) and the compound (IV) according to the method A of the present invention is treated with the lipase shown in the following reaction formula It can be easily manufactured according to (Step 1A).
Embedded image

In the above formula, R¹ Indicates the same significance as described above.
[0023]
Step 1A is a step of producing a mixture (a) of compound (I) and compound (II) or a mixture (b) of compound (III) and compound (IV), which is represented by general formula (V). The above compound is obtained by treating the d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate derivative with lipase or esterase and hydrolyzing it.
[0024]
Examples of the lipase used in the method A include Pseudomonas lipase, porcine pancreatic lipase, Candida lipase, yeast lipase, liver lipase, and liver lipase. Preferred are Pseudomonas lipase (particularly preferably Pseudomonas cepacia) and lipase derived from candyda (particularly preferably Candida rugosa and Candida cyclindracea).
[0025]
The inert solvent used in Method A is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but preferably water and organic solvents such as ethers such as ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. , Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, acetone and methyl ethyl ketone Ketones such as nitriles such as acetonitrile, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, preferably ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, Ketones, nitriles and water , More preferably, ethers, aliphatic hydrocarbons, ketones, nitriles and water.
[0026]
In Method A, the reaction temperature in Step 1A is usually preferably 0 ° C. to 50 ° C., more preferably around room temperature. The time required for the reaction varies depending on the kind of lipase, the reaction temperature, etc., but is preferably 1 hour to 600 hours, more preferably 12 hours to 500 hours.
[0027]
Depending on the type of lipase, the reaction mixture obtained by method A is either a mixture of compounds of formula (I) and (II) (a) or a mixture of compounds of formula (III) and (IV) (b) However, the compounds of formulas (I) and (II) or (III) and (IV) can be separated and collected from the reaction mixture (a) or (b) according to a conventional method. For example, after removing the enzyme from the reaction mixture by filtration, the reaction mixture is poured into water and extracted with a water-insoluble solvent. After the solvent is distilled off from this extract, each compound is separated and collected by column chromatography or the like. can do.
[0028]
On the other hand, the reaction mixture of the compounds (I) and (II) according to the method B of the present invention can be easily produced according to the lipase treatment (step 1B) according to the following reaction formula.
Embedded image

In the above formula, R¹ Indicates the same meaning as described above, and R² Is a hydrogen atom or C_1-4 An alkyl group (preferably hydrogen or a methyl group) is shown.
[0029]
Step 1B is a step for producing compounds (I) and (II), wherein d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol represented by general formula (VI) is converted to general formula (VII). Compound (I) and (II) are produced by treatment with lipase in the presence of vinyl carboxylates represented by
[0030]
Examples of the lipase used in the B method include Pseudomonas lipase, porcine pancreatic lipase, Porcine Pancreatic lipase, Candida lipase, Yeast lipase, and preferably Yeast lipase. Lipase (particularly preferred is a lipase derived from Pseudomonas cepacia).
[0031]
The compound (VII) used in the method B can be preferably selected from isopropenyl acetate, vinyl acetate, isopropenyl propionate, vinyl propionate, isopropenyl benzoate and the like.
[0032]
The inert solvent used in Method B is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but preferably ethers such as ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, fats such as pentane, hexane and cyclohexane. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and acetonitrile It is selected from nitriles and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, preferably ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ketones, and nitriles, more preferably Ethers, aliphatic hydrocarbons , A ketone, and nitriles.
[0033]
In Method B, the reaction temperature in Step 1B is preferably preferably 0 ° C. to 50 ° C., more preferably around room temperature. The time required for this reaction varies depending on the type of lipase, reaction temperature, etc., but is preferably 1 hour to 600 hours, more preferably 12 hours to 500 hours.
[0034]
The reaction mixture of method B includes compounds of formulas (I) and (II), but the compounds of formulas (I) and (II) can be separated and collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after removing the enzyme from the reaction mixture by filtration, the reaction mixture is poured into water, extracted with a water-insoluble solvent, the solvent is distilled off from this extract, and then each compound is separated by column chromatography or the like. Can do.
[0035]
The compound (I) of the present invention can be led to a compound of the formula (IV) having very high optical purity by the following second step.
Embedded image

(In the above formula, R¹ Is as defined above. )
The compound of the formula (IV) is an important intermediate used for synthesizing, for example, a ligand in the case of asymmetric synthesis using a complex catalyst.
[0036]
The second step is a step of producing compound (IV), wherein compound (I) is chlorinated in an inert solvent (for example, alcohols such as methanol and ethanol) (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide). And alkali metal alkoxide such as sodium methoxide) at 0 ° C. to 80 ° C. (preferably near room temperature) for 3 hours to 24 hours (preferably 6 hours to 15 hours). ) By reacting.
[0037]
In addition, the compound of the formula (II) is important as a synthetic intermediate such as a ligand in the asymmetric synthesis using a complex catalyst.
[0038]
Compound (III) of the present invention is compound (II) having very high optical purity by the following third step (this is an important synthesis intermediate such as a ligand in asymmetric synthesis by a complex catalyst, for example) ).
Embedded image

(In the above formula, R¹ Is as defined above. )
[0039]
【Example】
Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples and reference examples.
[0040]
Example1
(1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol and
Synthesis of (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate
A buffer solution (0.2 N, pH 7. 5) prepared from potassium dihydrogen phosphate in a diisopropyl ether solution (50 ml) of d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate (racemate, 1.31 g). 4, 30 ml), an aqueous polyvinyl alcohol solution (2 wt%, 10 ml), and a lipase derived from Candida cyclinlacea (Type VII, Sigma product, 500 mg), and the mixture was stirred in a 23 ° C. water bath for 32 hours. Thereafter, a mixed solution of chloroform-acetone (4: 1, 250 ml) was added to the mixture to stop the reaction, the enzyme was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform). Two light yellow products were obtained.
[0041]
Of these products, the less polar one was purified to give (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate (51% yield) as a pale yellow oil.
Optical rotation: [α]^D ₂₀= -18.5 ° (c = 1.00, CHCl₃)
IR spectrum (neat): 1770, 1230 cm^-1
Mass spectrum (m / z): 328 (M⁺)
NMR spectrum (CDCl₃, Δ ppm): 2.32 (s, 3H), 4.20-4.45 (m, 9H), 6.08-6.32 (q, 1H)
[0042]
Moreover, the highly polar thing of the said product was refine | purified, and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol (yield 46%) was obtained as a pale yellow crystal | crystallization.
Melting point: 68-70 ° C
Optical rotation: [α]^D ₂₀= + 68.7 ° (c = 1.00, CHCl₃)
IR spectrum (neat): 3450, 1100, 1000, 820 cm^-1
Mass spectrum (m / z): 284 (M⁺)
NMR spectrum (CDCl₃, Δ ppm): 2.68 (d, 1H), 4.22-4.40 (m, 9H), 4.44-4.80 (m, 1H)
[0043]
The optical purity of the obtained (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroeracetate and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol was measured using an optically active column (Daicel Chemistry). , Chiralcel OG) (eluent: n-hexane / 2-propanol = 10: 1, flow rate: 0.4 ml / min). As a result, (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate has an optical purity of 97% ee, and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol is Showed an optical purity of 94% ee.
[0044]
Example 2
(1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol and
Synthesis of (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylbutanoate
The same reaction as in Example 1 was performed. However, d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylbutanoate was used as a starting material, and the mixture was stirred at 23 ° C. for 32 hours. In the reaction product, the conversion rate of the raw material was 51%.
[0045]
The less polar one was purified to obtain (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylbutanoate having an optical purity of 86% ee as a pale yellow oil.
Optical rotation: [α]^D ₂₀= -15.0 ° (c = 1.00, CHCl₃)
IR spectrum (neat): 1770, 1180 cm^-1
Mass spectrum (m / z): 354 (M⁺)
NMR spectrum (CDCl₃, Δ ppm): 1.01 (t, 3H), 1.55-1.95 (m, 2H), 2.36-2.54 (t, 2H), 4.10-4.28 (m, 9H) ), 6.05-6.26 (q, 1H)
[0046]
Further, a highly polar one was purified to obtain (1S) -1-ferroceno-2,2,2-trifluoroethanol having an optical purity of 80% as pale yellow crystals.
Optical rotation: [α]^D ₂₀= + 58.2 ° (c = 1.00, CHCl₃)
Data such as IR spectrum, mass spectrum, and NMR spectrum were the same as the spectrum data of (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol obtained in Example 1.
[0047]
Example 3
(1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol and
Synthesis of (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate
The same reaction operation as in Example 1 was performed. However, d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate is used as a starting material, lipase derived from Candida rugosa (500 mg, manufactured by Mesaku Sangyo Co., Ltd.) is used as an enzyme, and the mixture is 72 ° C. at 72 ° C. Stir for hours. In the reaction product, the conversion rate of the raw material was 51%.
[0048]
The less polar one was purified to obtain (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate having an optical purity of 98% ee as a pale yellow oil.
Optical rotation: [α]^D ₂₀= -18.5 ° (c = 1.00, CHCl₃)
The IR spectrum, mass spectrum, and NMR spectrum were the same as (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate obtained in Example 1.
[0049]
Further, a highly polar one was purified to obtain (1S) -1-ferroceno-2,2,2-trifluoroethanol having an optical purity of 95% as pale yellow crystals.
Optical rotation: [α]^D ₂₀= + 68.8 ° (c = 1.00, CHCl₃)
[0050]
Example 4
(1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol and
Synthesis of (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate
The same reaction operation as in Example 1 was performed. However, d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate was used as a starting material, and a lipase derived from Pseudomonas cepacia (lipase PS, a product of Meitsu Sangyo, 500 mg) was used as an enzyme at 23 ° C. In a water bath for 360 hours.
[0051]
The less polar one was purified to obtain (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate (47% yield) having an optical purity of 78% ee as a pale yellow oil.
Optical rotation: [α]^D ₂₀= + 14.8 ° (c = 1.00, CHCl₃)
IR spectrum (neat): 1770, 1230 cm^-1
Mass spectrum (m / z): 328 (M⁺)
NMR spectrum (CDCl₃, Δ ppm): 2.32 (s, 3H), 4.20-4.45 (m, 9H), 6.08-6.32 (q, 1H)
[0052]
A highly polar one was purified to obtain (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol (yield 39%) with an optical purity of 97% ee as pale yellow crystals.
Melting point: 68-70 ° C
Optical rotation: [α]^D ₂₀= -70.9 ° (c = 1.00, CHCl₃)
IR spectrum (neat): 3450, 1100, 1000, 820 cm^-1
Mass spectrum (m / z): 284 (M⁺)
NMR spectrum (CDCl₃, Δ ppm): 2.68 (d, 1H), 4.22-4.40 (m, 9H), 4.44-4.80 (m, 1H)
[0053]
Example 5
(1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate and
Synthesis of (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol
In a diisopropyl ether solution (50 ml) of d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol (racemic, 2.28 g), vinyl acetate (1.40 g), molecular sieve 4A (4.0 g), and Lipase PS (Amano Pharmaceutical product, 3.0 g) was added and stirred in a 23 ° C. water bath for 240 hours. After removing the enzyme from the mixture and concentrating the filtrate, the reaction product was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: benzene) to obtain two pale yellow oils.
[0054]
The less polar one was purified to give (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate (44% yield) as pale yellow crystals.
Optical rotation: [α]^D ₂₀= -18.7 ° (c = 1.00, CHCl₃)
IR spectrum (neat): 1770, 1230 cm^-1
Mass spectrum (m / z): 328 (M⁺)
NMR spectrum (CDCl₃, Δ ppm): 2.32 (s, 3H), 4.20-4.45 (m, 9H), 6.08-6.32 (q, 1H)
[0055]
A highly polar one was purified to obtain (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol (yield 51%) as pale yellow crystals.
Melting point: 67-70 ° C
Optical rotation: [α]^D ₂₀= + 46.0 ° (c = 1.00, CHCl₃)
IR spectrum (neat): 3450, 1100, 1000, 820 cm^-1
Mass spectrum (m / z): 284 (M⁺)
NMR spectrum (CDCl₃, Δ ppm): 2.68 (d, 1H), 4.22-4.40 (m, 9H), 4.44-4.80 (m, 1H)
[0056]
The optical purity of the obtained (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol was measured using an optically active column (Daicel Chemistry). , Chiralcel OG) (eluent: n-hexane / 2-propanol = 50: 1, flow rate: 0.5 ml / min). As a result, (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate has an optical purity of 89% ee, and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol is It had an optical purity of 85% ee.
[0057]
Example 6
(1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylbutanoate and
Synthesis of (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol
The reaction operation was carried out in the same manner as in Example 5. However, vinyl butanoate was used as an acylating agent instead of vinyl acetate, and the mixture was stirred at 23 ° C. for 432 hours. In the reaction product, the conversion rate of raw materials was 44%.
[0058]
(1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylbutanoate having an optical purity of 89% ee was obtained as a pale yellow oil from the less polar component.
Optical rotation: [α]^D ₂₀= -14.7 ° (c = 1.00, CHCl₃)
IR spectrum (neat): 1770, 1180 cm^-1
Mass spectrum (m / z): 354 (M⁺)
NMR spectrum (CDCl₃, Δ ppm): 1.01 (t, 3H), 1.55-1.95 (m, 2H), 2.36-2.54 (t, 2H), 4.10-4.28 (m, 9H) ), 6.05-6.26 (q, 1H)
[0059]
Further, a highly polar one was purified to obtain (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol having an optical purity of 80% as pale yellow crystals.
Optical rotation: [α]^D ₂₀= + 58.0 ° (c = 1.00, CHCl₃)
The IR spectrum, mass spectrum and NMR spectrum were identical to the spectrum of (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol obtained in Example 1.
[0060]
Reference example 1
Synthesis of (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol
The (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate having an optical purity of 98% ee obtained in Example 3 was added to an ethanol solution (20 ml) of a 20% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours to evaporate ethanol. Water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ether. The ether solution was dried, the solvent was distilled off, and the product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane) to give the title compound as pale yellow crystals. Obtained in 90% yield.
Melting point: 68-70 ° C
Optical rotation: [α]^D ₂₀= -71.7 ° (c = 1.00, CHCl₃), Optical purity 97%.
The IR spectrum, mass spectrum, NMR spectrum and the like were the same as the spectrum data of (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol obtained in Example 4.
[0061]
Reference example 2
Synthesis of (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol
(1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethyl acetate having an optical purity of 78% ee obtained in Example 4 was subjected to the same reaction as in Reference Example 1, and the title compound as pale yellow crystals was obtained. Obtained in 92% yield.
Melting point: 68-70 ° C
Optical rotation: [α]^D ₂₀= −56.0 ° (c = 1.00, CHCl₃), Optical purity 77%.
The IR spectrum, mass spectrum, NMR spectrum and the like were identical to the spectrum data of (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol obtained in Example 1.
[0062]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoro having a high optical purity is useful as a synthetic intermediate such as a ligand during asymmetric reduction and asymmetric synthesis reaction using a complex catalyst (1R) -1-ferrocenyl-2,2 of formula (I) which is very useful as a precursor for ethanol (IV) and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol (II) , 2-trifluoroethylcarboxylate compound, and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound of formula (II) or (1S) -1-ferrocenyl-2 of formula (III) , 2,2-trifluoroethylcarboxylate compounds and (1R) -1-1 ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compounds of formula (IV) In addition, a d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate derivative or a d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylethanol compound, which is easily available, can be used as a starting material. The reaction procedure made it possible to produce the compounds of formulas (I) and (II) or the compounds of formulas (III) and (IV) with high yield and high optical purity.

Claims (6)

The following general formula (I):

(In the formula (I), R ¹ represents a phenyl group substituted by at least one member selected from a C _1-6 alkyl group, a phenyl group, or a C _1-4 alkoxy group and a halogen atom. )
(1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound represented by the formula: The following general formula (III):

(In the formula (III), R ¹ represents a phenyl group substituted with at least one member selected from a C _1-6 alkyl group, a phenyl group, or a C _1-4 alkoxy group and a halogen atom.)
(1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound represented by the formula: The following general formula (V):

(In the formula (V), R ¹ represents a phenyl group substituted with at least one member selected from a C _1-6 alkyl group, a phenyl group, or a C _1-4 alkoxy group and a halogen atom.)
The d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate derivative represented by the formula (1) is hydrolyzed by treatment with lipase in an inert medium to give the following general formula (I):

(In the formula (I), R ¹ represents a phenyl group substituted with at least one member selected from a C _1-6 alkyl group, a phenyl group, or a C _1-4 alkoxy group and a halogen atom.)
(1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound represented by the following formula (II):

A reaction mixture (a) with a (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound represented by:
The following general formula (III):

(In the formula (III), R ¹ represents a phenyl group substituted with at least one member selected from a C _1-6 alkyl group, a phenyl group, or a C _1-4 alkoxy group and a halogen atom.)
(1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound represented by formula (IV):

A reaction mixture (b) with a (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound represented by the formula (I) is prepared from the reaction mixture (a) or (b): (II) or (1R)-and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-tri, characterized by separating and collecting each of the compounds of formula (III) and (IV) A method for producing a fluoroethyl carboxylate compound or (1S)-and (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound. 4. The method of claim 3, wherein the inert medium consists of at least one member of an organic solvent and water. Following formula (VI):

A d1-1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound represented by the following general formula (VII):

(In the formula (VII), R ¹ represents a phenyl group substituted with at least one member selected from a C _1-6 alkyl group, a phenyl group, or a C _1-4 alkoxy group and a halogen atom; ² represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group.)
And treated with lipase in an inert medium in the presence of a vinyl carboxylate compound represented by the following general formula (I):

(In the formula (I), R ¹ represents a phenyl group substituted with at least one member selected from a C _1-6 alkyl group, a phenyl group, or a C _1-4 alkoxy group and a halogen atom.)
(1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound represented by the following formula (II):

A reaction mixture with a (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound represented by the following formula is prepared, and each of the compounds of formula (I) and formula (II) is separated from the reaction mixture: Production of (1R) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethylcarboxylate compound and (1S) -1-ferrocenyl-2,2,2-trifluoroethanol compound characterized by collecting Method. The method according to claim 5, wherein the inert medium comprises an organic solvent.