JP3619453B2 - 微小穿孔された組織を通して電気穿孔するための装置 - Google Patents
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Description
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、組織からの生物学的流体を収集しそしてモニターするための、または組織への物質の送達のための、微小孔が形成された組織を電気穿孔するための装置および方法に関する。
【0002】
(当該分野の考察)
組織(例えば、皮膚)の電気穿孔は、組織の透過性を増強するため、その組織からの物質の収集を容易にするため、またはその組織への物質の送達を容易にするために使用される。組織(例えば、皮膚)の透過性を増強するために単独で使用される電気穿孔は、その適用および有用性が限定されている。
【0003】
組織表面の透過性を増強するための他の技術が開発されている。1つのそのような技術は、組織の微小穿孔であり、ここで、その組織(例えば、皮膚または粘膜層)の表面は、約1〜1000μmの直径の微小孔を形成することによって物理的に欠損される。この技術は、「薬物送達およびモニタリング適用のためのヒト皮膚の微小穿孔」と題された同時係属中の米国特許出願第08/776,863号(1997年2月7日出願、その全体が本明細書中に参考として援用される)に開示される。
【0004】
組織(例えば、皮膚)の微小穿孔は、間質液中の被分析物を定量する目的のために、流体(例えば、間質液)の収集において顕著に有効であることが証明されている。
【0005】
しかし、微小穿孔および電気穿孔の能力を改善および増強する余地はある。特に、電気穿孔と微小穿孔との利益を組み合わせることが望ましい。
【0006】
(発明の要旨)
簡単には、本発明は、組織を電気穿孔するための装置および方法に関する。少なくとも1つの微小穿孔が、予め決められた深さまで、組織の表面を通して形成される;第一の電極および第二の電極は、組織上で離れて配置され、そしてその電極の1つは、少なくとも1つの微小孔に電気的に結合されている;そして電圧が、その電極の間に印加され、所望の電気穿孔をその電極間の組織中に生成する。その電気穿孔電極はまた、組織の微小穿孔に参加する機能を果たし得る。好ましい実施態様に従って、組織を微小穿孔し、そして組織を電気穿孔するのに適した要素を有するデバイスが提供される。
【0007】
電気穿孔を適用する前にその組織を微小穿孔することによって、電気穿孔のためのパラメータが、有意に調整され得、そして患者に対するセンセーションがまた、低減され得る。さらに、その組織の表面をまず微小孔で欠損することにより、電気穿孔が、皮膚組織マトリックスの選択された構造(例えば、毛細管、血管、リンパ経路など)に向けられ得、微小穿孔された組織からの間質液の促成機能を増強し、それによりその流体の収集および分析を容易にする。さらに、毛細管に適用された電気穿孔はまた、毛細管の、組織に送達されるべき物質の透過性を増強する。
【0008】
本発明の上記および他の目的および利点は、以下の説明を、添付の図面と組み合わせて参照することにより、より容易に明らかになる。
【0009】
(図面の詳細な説明)
(定義)
本明細書で使用される表現「生物学的流体」は、「間質液(ISF)」(これは、体内の細胞間の空間を占める透明な流体である)を含むことが意図される。用語「角質層」は、乾燥の種々の段階における細胞の約15〜約20の層からなる皮膚の最も外側を意味する。角質層は、体内から外部環境への水の損失に対する障壁、および外部環境から体内への攻撃からの障壁を提供する。用語「表皮」は、角質層を含み、そして体内へ角質層の厚さのおよそ10倍の厚さ拡張している皮膚の領域を意味し、ここで、角質層の下の表皮の部分は、生きている、代謝的に活性な細胞から構成される。表皮は、毛細管または血管を含まない。用語「真皮」は、表皮のおよそ10倍の厚さであって、表皮の真下に見出される皮膚の領域を意味する。真皮は、大量のコラーゲンを含み、これは皮膚に構造的完全性を提供する。真皮は、酸素および栄養素を皮膚の残りの層に提供する小血管および毛細管の層を含む。
【0010】
本明細書で使用される用語「組織」は、特定の種類の細胞(その細胞間物質も含む)の凝集物を意味し、これは、動物または植物の構造的材料を形成する。組織の少なくとも1つの表面が、本発明が実施され得るように、電磁放射線に接近可能でなければならない。好ましい組織は、皮膚である。本発明との使用に適した他の組織には、粘膜組織および軟器官(soft organ)が含まれる。
【0011】
本明細書で使用される「穿孔」、「微小穿孔」、または任意のこのような類似の用語は、生物学的膜(例えば、皮膚もしくは粘膜)または生物の外側層において、もしくはそれを貫通して、所望の深さまでの小穴または孔を形成し、分析のために生物学的流体(例えば、表面下からの被分析物)の透過、または選択された目的もしくは特定の医学的もしくは外科的手順のために透過物(permeant)もしくは薬物の体内への透過に対するこの生物学的膜の障壁特性を低減させること、を意味する。好ましくは、その穴または微小孔は、本明細書以下で説明するように、直径が約1mm(1000μm)以下の大きさであり、そして選択された深さまで拡張する。
【0012】
本明細書で使用される「生物学的膜」または「膜」は、生きている生物内に存在する任意の組織材料であって、生物の異なる組織または領域間に、あるいは生物の組織と外部環境との間に障壁を形成している材料を意味する。そしてそれらには、皮膚、粘膜;口腔内膜;植物の外層;および細胞または血管の壁を含むが、これらに限定されない。
【0013】
「電気穿孔」は、電流が、組織上または組織内に離れて配置された電極により組織を通して印加され、その組織膜のそこからの流体の集団に対する透過性、またはそれへの透過物の送達を一時的に増大させるプロセスを意味する。それは、電位が標的組織構造を横切って、所望の電気穿孔を引き起こすために閾値レベルよりも十分に大きく発生することを引き起こすために、比較的短い持続時間の電気的エネルギーのパルスを送達することを含む。多くの操作条件下での、電気穿孔に代表的なパラメータおよび効果的な操作のための閾値は、当該分野で周知であり、そしていくつかの文献(「Electroporation Of Mammalian Skin:A Mechanism to Enhance Transdermal Drug Delivery」Proc.Nat’l Acad.Sci.,90:1054−1058(1993) Prausnitzら、および「Methods For In Vivo Tissue Electroporation Using Surface Electrodes」 Drug Delivery, 1:1265−131(1993) Prausnitzら、を含む)において考察されている。
【0014】
本明細書で使用される「微小孔」または「孔」は、微小穿孔法によって形成された開口を意味する。
【0015】
本明細書中で記載される用語「生理活性薬剤」、「透過物」、「薬物」もしくは「薬理学的に活性な薬剤」、または「送達可能な物質」または任意の他の類似の用語は、以前から当該分野で公知の方法および/または本発明において教示される方法によって送達するために適切な任意の化学的生物学的材料または化合物を意味する。これらの材料または化合物は、所望の効果(例えば、生物学的効果もしくは薬理学的効果)を誘導し、これらの効果としては、以下が含まれ得るが、これらに限定されない:(1)生物に対する予防的効果を有し、そして所望されない生物学的効果を予防する(例えば、感染を予防する)こと、(2)疾患によって引き起こされる状態を緩和する(例えば、疾患の結果として引き起こされる疼痛または炎症を緩和する)こと、(3)生物の疾患を緩和、低減、または完全に取り除くこと、および/または(4)生物の生存する組織層内に、特定の被分析物の濃度が変化するように(必要に応じて、可逆的様式で)反応し得る化合物または処方物を配置すること、およびそうすることで、この領域へのエネルギー(電磁エネルギー、機械エネルギーまたは音響エネルギーであり得る)の印加に対する、化合物または処方物の測定可能な応答が検出可能なシフトを引き起こすこと。
【0016】
用語「加熱された探針」は、電気エネルギーまたは電磁(光)エネルギーの印加に応答して加熱され得る探針を意味する。これらの探針は、それへの。簡便のために、この探針は、「加熱された探針」と呼ばれ、これらの探針としては、加熱された状態の探針または加熱されていない状態の探針が挙げられるが、加熱可能な探針である。
【0017】
本発明は、電気穿孔効果を生成して、血液容積内から間質空間への水性流体のより大きな外向き流を可能にするか、またはこれらの周囲組織、従って血流へ導入された化合物のより大きな内向き流を可能にするように、組織内の選択された構造物の透過性を選択的に増強することに関する。これらの選択された構造物としては、細胞膜壁、異なる組織型を隔てる膜、ならびに真皮に存在する毛細管および血管の壁が挙げられるが、これらに限定されない。この方法は、皮膚組織のさらなる透過性増強手段とともに使用して、選択された被分析物(例えば、グルコース)の定量または身体への透過物の送達のために間質液に対して行われるアッセイを可能にするために十分な所定容積の間質液の外部採取を容易にする。
【0018】
毛細管および脈管の断面の物理的サイズは、やはり電流路に存在する真皮細胞および表皮細胞より数倍大きいことは公知であり、これらの構造の全てを横断する電位低下は、外膜で、または毛細管もしくは脈管の場合においては、毛細管壁もしくは脈管壁内の主要な障壁構造を含む上皮細胞層でほとんどもっぱら生じることは公知である。結論としては、上皮細胞層を横断する電気穿孔を達成するための名目上の閾値を超える(好ましくは約1ボルトより大きい)電位低下を生じるに十分な電流密度は、電流が流れており、それゆえ、標的された膜のみの選択的な電気穿孔を可能にする、他の組織構造(例えば、上皮細胞の細胞壁)に存在する膜を電気穿孔するためには十分でない。
【0019】
図1は、本発明に従う全体的なプロセス100の工程を示す。図1の各工程を行うための種々のデバイスおよび技術が示され、そして本明細書中以下に記載される。簡潔には、全体的なプロセスは、少なくとも1つの微小孔を、組織表面を通過して所定の深さの範囲まで形成する工程;この少なくとも1つの微小孔に電気的に結合された少なくとも1つの第一の電極、およびこの第一の電極から離れて間隔を空けた第二の電極を配置する工程;誘導された電流路に存在する組織中に所望の電気穿孔を生じるに十分な電圧を、第一の電極と第二の電極との間に印加する工程を包含する。
【0020】
工程110は、処理される組織中に微小孔を形成する工程を包含する。少なくとも1つの微小孔が形成されるが、本明細書中以下でより明らかになるように、複数の微小孔が形成され得る。組織(例えば、皮膚)の表面を通って、組織中へ所定の深さの範囲まで微小孔が形成される。例えば、上皮の外層に少なくとも1つの微小穿孔が形成されて、角質層の高インピーダンス層を電流路から除去することを可能にする。微小孔が作製される深さは、同日に出願され、そして「Integrated Poration,Harvesting and Analysis Device,and Method Therefor」と題された、同時係属中の米国仮特許出願第60/077,135号(代理人整理番号19141.0014)(その全体が本明細書中に参考として援用される)に記載される。さらに、微小穿孔の深さの制御はまた、同日に出願され、「Method and Apparatus For Enhancing Flux Rates Of A Fluid In A Microporated Biological Tissue」と題された、同時係属中の米国特許出願第09/036,053号(代理人整理番号19141.0001)(その全体が本明細書中に参考として援用される)に記載される。
【0021】
好ましくは、少なくとも2つの微小孔が、電極が配置されるべき位置にいくらか離れた距離で形成される。これらの微小孔は、前述の同時係属中の米国特許出願第08/776,863号に開示される方法のようないくつかの方法の1つによって作製され、そして本明細書中以下に記載される。微小孔は、直径1から1000ミクロン、深さ20〜1000ミクロンのサイズ範囲であるが、好ましくは、直径80〜500ミクロン、深さ40〜180ミクロンのサイズ範囲である。
【0022】
次に、工程120において、電極は、(既に配置されていない場合)組織上の微小穿孔の周辺に適用されるか、または配置される。この工程は、少なくとも第一の電極および第二の電極を機械的に配置し、その結果、これら電極のうちの少なくとも一方が微小孔に電気的に結合される工程を包含する。すなわち、少なくとも一方の電極(すなわち、第一の電極)は、第一の電極と第二の電極との間の電圧によって誘導される、第一の電極への優勢なまたは好ましい電流路が、微小孔を通るようにその微小孔の近位に配置される。このことは、組織を通る少なくともいくつか(好ましくない場合)の電流密度経路が、これらの組織中に存在する少なくともいくつかの毛細管ループ構造および血管を確実に横切ることを補助する。第二の電極は、任意の他の組織表面に結合され得、このことによって第一の電極に関して組織を通る電流路を完全にするように作用し得る。
【0023】
他方では、第一および第二の電極の各々は、互いに離れて組織において形成された微小孔へ電気的に結合され得る。電極は、微小孔への電気的接触を容易にするように接触表面に配置された、適合した(compliant)電解質(例えば、伝導性ヒドロゲルまたは生理食塩水溶液)を通して、微小孔へ電気的に透過し得る。さらに、好ましい実施態様に従って、組織を熱的に微小穿孔するために使用される同じ要素を、熱的な微小穿孔プロセスが完了した後に電気穿孔電極として使用する。
【0024】
工程130(必要に応じて選択する工程)は、微小穿孔の間で組織表面が曲がるかまたは隆起するように組織表面を変形させる工程を包含する。微小孔の深さおよび微小孔への電極の貫入に依存して、曲がった形状への組織表面の小さな変形は、微小孔の間に引かれた線が(例えば、真皮における毛細管および脈管のような)標的される組織構造を横切るように、微小孔の間に作製される。
【0025】
次の、工程140において、電圧パルスまたは一連の電圧パルスは、間にある組織(標的される構造を含む)を通る、得られた電流が、毛細管壁のようなこれらの標的される組織構造を横切って電圧低下を引き起すように、十分な大きさまたは振幅で第一の電極と第二の電極との間に印加される。これは、電流路に存在するこれらの組織構造の電気穿孔の閾値を超える。パルススキームは、所望の電気穿孔効果が達成されるように、パルス振幅、パルスタイミング、パルス極性およびパルスの幾何的方向の調節を包含し得る。パルスの持続時間は、電流路における標的された膜構造を横断する電位低下が名目上1ボルトの電位(この値は、膜の効果的な穿孔が生じ始める名目上の閾値レベルであることが当該分野で公知である)を確実に超えるように設計された振幅で、比較的短い(例えば、1μs〜10ms)。電極に印加されるパルス持続時間および振幅は、電極が適用される特定の組織、電極間の間隔ならびに電流路のインピーダンスおよび組織への電極の結合に影響を及ぼす他のパラメーターに依存する。
【0026】
工程150において、微小穿孔および電気穿孔された組織から浸出した生物学的流体が、分析のために採取されるか、または物質(例えば、薬物または他の生理活性薬剤)が、透過性が増強された組織へ送達される。
【0027】
図2Aおよび2Bを参照すると、組織を電気穿孔する装置および/または組織を微小穿孔し、そして電気穿孔する装置が記載されている。簡潔には、この装置は、組織表面に熱を伝導して、そこに少なくとも1つの微小孔を形成するために適切な加熱された探針;組織上に互いに離れて間隔を空けられた少なくとも第一の電極および第二の電極(第一の電極は、微小孔に電気的に結合されている);および少なくとも1つの微小孔を形成するように加熱された要素にエネルギーを供給し、かつ組織を電気穿孔するために、第一の電極と第二の電極との間に電圧を印加するための制御手段を備える。
【0028】
詳細には、概して参照番号200で示されるこの装置は、少なくとも2つの電極210および212を備える。少なくとも一方の電極は、組織表面TS(例えば、皮膚)を通して形成された微小孔M1およびM2の一方に配置され、そして他方の電極は、一方の電極から間隔を空け、そして組織を通る電流路を完全にするように組織表面上に配置されている。好ましくは、電極210および212は、微小孔M1およびM2の中に配置される。電極210および212は、組織接触層214によって支持され得る。電圧は、制御システム220の一部として含まれるエネルギー供給手段によって、電極210および212の間に印加される。制御システム220は、電流および電圧を供給し、そして(必要ならば)光エネルギー源を制御する適切な回路を備える。電極210および212の微小孔との電気的接触は、適合した電解質(例えば、微小孔中の組織表面に配置された伝導性ヒドロゲルまたは生理食塩水)を用いて達成され得る。もう一度、各電極は、好ましくは、微小孔の近位に、電気的に微小孔に結合されるように配置される。
【0029】
微小孔M1およびM2は、電気穿孔電極210および212のエネルギー供給前に形成される。これらの微小孔は、いくつかの方法で形成され得る。これらの方法としては、電気エネルギーまたは光エネルギーによる、加熱された探針を介する熱切除が挙げられる。光またはレーザー熱切除は、組織表面と接触させて光増感アセンブリ(色素のような光吸収化合物を含む)を配置し、光エネルギーは、そこを加熱する光増感アセンブリに集中され、そして熱は組織表面に移行され、このことによって微小孔を形成する工程を包含する。この技術の詳細は、全ての同時係属中の特許出願に十分に記載される(これらは、本明細書中に参考として援用される)。この場合、制御システム220によって制御される光エネルギーの供給源(示さず)は、組織表面に配置された光増感アセンブリに光学的に結合される。あるいは、皮膚は、エキシマレーザー、ホルミウムレーザー、エルビウムレーザー、またはCO2レーザーなどのような、除去されるべき組織により直接吸収される波長で放射するレーザーを使用して、微小穿孔される。微小孔を形成するための直接レーザー切除の使用は、当該分野で周知である。本発明が指向する電気穿孔方法の適用は、皮膚における微小孔を形成するための他の方法と適切に互換である。
【0030】
本発明の好ましい実施態様に従って、電極210および212はまた、組織の熱切除して微小孔M1およびM2を形成するために使用される電気的に加熱された探針として作用する。組織の微小穿孔のためのそのような電気的に加熱された探針は、上記の同時係属米国特許出願第08/776,863号に開示される。具体的には、各電極210および212は、そこを通って供給される電流に反応する電熱線からなる電気的に加熱された探針を備える。図2Bに示されるように、微小穿孔の段階またはサイクルの間に、電流は、リード導線222および224を通って電極210に結合し、そこを通る電流を供給し、そして電流はまた、リード導線226および228を通って電極212に結合する。一方、電気穿孔段階またはサイクルの間に、電圧は、導線222および224に印加され、導線226および228に印加される電位との比較で、電極210を電極212に対して陽電位にするか、あるいは、電極212に対して陰電位にする(所望の極性に依存する)。従って、上記の電気的に加熱された探針は、微小穿孔および電気穿孔の機能を実行し得る点において、二目的用である。
【0031】
図3および4は、二目的の電気的に加熱された探針の、参照番号300で全体的に示す一体型の流体収集、捕獲および分析のデバイスの一部としての組込みを例示する。デバイス300は、電気的に加熱された探針表面320を有する組織接触層310を備える。デバイス300は、収集した生物学的流体の特徴の指標(例えば、間質液中の被分析物のレベル)を提供し得る、光度センサーまたは電気化学バイオセンサーのような検出層340をさらに備える。メーター(示さず)は、メーターインターフェイス層330によって、使用する検出層のタイプに依存して、電気学的または光学的のいずれかで、検出層340に結合する。一体型デバイス300は、「Integrated Poration,Harvesting And Analysis Device, And Method Therefor」という発明の名称の米国特許出願第60/077,135号に、より十分に開示される。
【0032】
図4においてより詳細に示されるように、電気的に加熱された探針の表面320は、組織接触層310の底面に提供されるいくつかの電気的に加熱された探針322を備える。3つの電気的に加熱された探針322が示されるが、任意の数の探針が提供され得る。3つの加熱された探針322の各々は、示されるように、電気導線324、325、326、327、328および329の対に接続する。この電気導線は、組織接触層310の長さ方向に伸び、そして一体型デバイス300の下端の近傍の複数の点で終結する。各電気的に加熱された探針322は、図4に示すようにそれぞれ導線の対{324、325}、{326、327}および{328、329}によって制御系に連結する。
【0033】
各電気的に加熱された探針322は、導線324、325、326、327、328および329の適切な選択およびそこに電流を流すことを介して、個別に作動され得る。全ての電気的に加熱された探針322を同時に励起することが有利であり得、それによって、一連または並行いずれかの配線設計を可能とし、そのデバイスの相互接続の数を減少し、そしてより迅速な穿孔プロセスを容易にする。1つのみの電気的に加熱された探針322が提供される場合、少なくとも2つの導線が電気的に加熱された探針に電流を供給するために提供される。
【0034】
電気的に加熱された探針322は、固体熱探針として機能し、そして電気的に過熱され、その結果、皮膚の場合には組織の温度が123℃より高くに上昇する。電気的に加熱された探針322は、例えば、100〜500ミクロンの長さ、50ミクロンの直径、タングステン線素子を備える。多数のヒト臨床試験が行われ、そこで、表面微小穿孔が、これらのタイプの線を電気的に加熱された探針として使用することにより達成された。これらのタングステン素子は、代表的には、組織が微小穿孔される場合の組織中への線素子の貫入の深度を(その素子の大きさのために)自然に制限するバッキングのいくつかの形態に対して平坦に横たわる。加熱素子の温度は、微小穿孔プロセスを行うことが必要とされる場合、調整される。そのようなパルスデューティサイクルおよび調整技術は、同時係属の米国特許出願第08/776,863号に開示される。
【0035】
図5のグラフは、ヒト皮膚上に2.5mmの間隔をおく2つの電気的に加熱された探針(タングステン素子)間のインピーダンスデータを示す。このグラフは、第一のパルスの印加の直後でさえも、本体の中心を通るそれらの間の電気的インピーダンスが、数オーダーの大きさで低下し、次にその探針が生存可能な皮膚組織中により深く進入するにつれて、引き続いての各パルスとともに低下し続け、これを所望の電気穿孔パルスの送達のための理想的な電極にする。熱パルスは各々最高700℃に達し、そして3msの持続時間を有した。電気的に加熱された探針および微小孔の間の、固有のそして完全な整列はまた、そのプロセスを単純化し、その電極を位置決めするためのさらなる工程またはハードウェアを必要としない。
【0036】
さらに、電気的に加熱された探針322はまた、電気穿孔電極としても機能するということは、特に有利である。なぜならそれらは、微小穿孔プロセスが実行された後に、湿った生存可能な表皮に既に接触しているからである。これらの電極を適切に配置して、中程度の電流(直流または交流のいずれか)を、1つ以上の電極から別の1つ以上の電極までか、または1つ(またはそれを越える)電極から離れた電極まで、電極間への適切な電圧の印加により確立して、角質層の下のISF含有組織中に電磁力場を誘導し、ISFサンプルのアウトフローを増強し得る。
【0037】
類似の技術が、一体型デバイス中(例えば、同日出願の同時係属出願中に開示されるデバイス)の光学的に加熱された探針の使用に適用され得る。しかし、さらなる電極(例えば、図3および4のデバイスに示される電極)は、微小穿孔組織に対して電気穿孔エネルギーを送達するために、さらに必要とされる。これらのさらなる電極は、伝導性のトレースの印刷回路タイプのパターンを作成するためのリトグラフプロセスを使用する、光増感アセンブリまたは光増感層の下部表面上において、都合よく形成され得る。その一部は、この層の組織接触面上の電極として作用する。導線のこのパターンは、形成される微小孔に対する電極を記載し、その結果、伝導性のトレース中の少なくとも1つの電極が、電気的に微小孔に結合する。
【0038】
再度図2Aを参照すると、電圧が電極間に印加されると、その組織を通して電極間の電流を駆動するために、電流力線EFが生じ、その結果、少なくとも1つ以上の電流が介在する標的組織構造(例えば、組織中の毛細管、CP)を通って通過する。これらの力線(電流路)は、好ましくは、乳頭状の真皮中の毛細管に影響するように、乳頭状の真皮と同程度の深さを通る。電圧パルスのスキームは、ある極性の第一の電圧パルス、その後の反対の極性の第二の電圧パルスからなり得る。このことは、電流を、その電極間において両方向に流す。所与の一連の微小孔における両方向の電流の再方向付けの利点は、身体に平衡交流信号を与えることにより、累積した電気的極性の蓄積を確立しないということである。この平衡信号は、個体に対して感覚を最小化することが示されている。
【0039】
微小孔の深度および微小孔中の電極の貫入度に依存して、特定の標的組織構造(例えば、組織中の毛細管)を通る電気力線の数をさらに増加するように、この組織は、所定の量Dによって変形させられ得る。例えば、この組織は、0.5mm程度変形されられ得る。この変形は、いくつかの手段によって達成され得る。例えば、この組織は、単純に微小穿孔の間にともに圧搾され得る。
【0040】
図6は、組織中に弓形を与えるために使用され得る機械的要素を示す。機械的要素400は、小さな開口部410をその中に有する(2mm〜4mm)。機械的要素400に力を適用することは、穿孔部位における皮膚上にそのデバイスを押し付け、従って、組織(すなわち、皮膚)の表面が、開口部410中およびデバイス300上に支持される電極間に、曲がるかまたは膨れ出る。この組織の隆起は、図2に示すように、電気穿孔の間に生じる電流路が組織中に有し得る効果を増強する。さらにこのことは、ISF中の陽圧勾配を誘導し、流体がその組織を抜け出てそしてそのデバイスの流体管理チャンバーに入り得る微小孔に向けて、その流体に力を加える。
【0041】
図7は、その組織中に隆起を作製する別の手段を例示する。真空チャンバー500は、電気穿孔される組織の表面の上に作製され得、密閉された容器に備えられ得る。陰圧の供給源または手段(例えば、ポンプ510)は、処置される組織の領域にわたり密閉されている囲まれたチャンバーと結合される。この組織が中程度の吸引を使用してチャンバー500中に吸われ、ここで、チャンバー500に対する開口部の寸法および形状、ならびに適用される吸引量が、組織表面の所望の変形量を生じる。他の吸引手段(例えば、シリンジまたはダイアフラム)もまた適切である。
【0042】
微小穿孔と結合した電気穿孔の使用は、顕著な利点を達成する。具体的には、角質層または粘膜層の電気穿孔のために50〜150ボルトを越えるパルスが慣用的に使用される、従来の電気穿孔の場合、本発明の微小穿孔組織の環境において、ほんの数ボルトのパルスが、標的組織内の細胞、毛細管または他の膜を電気穿孔するのに十分であり得る。このことは、原則的に図5のグラフに反映されるように、組織の外側表面が一旦開口すると、電極間に存在する絶縁層の数が劇的に減少することに起因する。
【0043】
電気穿孔のパルスが印加される様式は、変化し得る。例えば、その組織中において、お互いに離れる複数の微小孔が形成され得、そして次に、電気的パルスが、電極の異なるセット(対またはそれを越える)の間に多数の方向において印加され、毛細管壁のような介在組織中の標的構造の領域の多くの割合の電気穿孔を容易にする。この複数の方向の交差ファイヤリングは、図3および4に示されるものに類似して、複数の電気的に加熱された探針を用いて達成され得る。図8は、電気的に加熱された探針610の3×3アレイ600が、組織の表面に適用される実施態様を例示する。電気的に加熱された探針610はまた、電気穿孔電極としても作用する。このアレイは、エッチング、リトグラフィーフィルム蒸着などの周知の回路印刷技術を使用して形成され得る。次に、適切な電気的加熱穿孔素子は、回路板/基板上にエッチングされた適切な導線上に配置される。この実施態様において、全てのまたは選択された加熱された探針610には、電流が加えられて、その組織中に微小孔を形成する。次に、それぞれの微小孔と既に適切に電気的に結合した一連の加熱された探針610は、交流または直流の電圧供給源に対して連結され、それらの間の電流分布を生成する。電圧が穿孔素子の異なるセットの間に印加され、その時、その組織を通る電気穿孔の方向を変えるように、異なる微小孔において、電気穿孔電極として作用する。連続するパルスは、電極の同一のセットに対して反対の極性であること、および/または異なる電極のセットの間に存在することのいずれかであることが、好ましい。各々の可能な経路は、いずれかの極性において電流が加えられ得るか、または極性の間を前後にトグルし得る。所与の一連の微小孔において、両方の方向に電流を再方向付けする利点は、身体に平衡交流信号を与えることにより、累積した電気的極性の蓄積を確立しないということである。さらに、この複数の方向の電流制御は、パルスパラメーターを特定のピーク電圧レベルより低く設定し、各パルスの持続時間を最少(好ましくは、数ミリ秒未満)に保つ場合に、電気穿孔プロセスの間に被験体の感覚を劇的に減少することが示されている。
【0044】
電気穿孔が細胞膜中および他の内部組織膜中に一時的に開口を形成し得ることが当該分野で周知である。組織(例えば、角質層、粘膜層または植物の外膜、および所望される場合、表皮および真皮、あるいは植物中により深く)の表面を破ることによって、電気穿孔を、これらの下層にある組織のバリアに対して選択的に作用するよう調整されたパラメーターとともに、使用し得る。任意の電磁気エネルギー増強手段のために、増強の特定の作用が、微小孔の任意の部分に集中するように設計され得る(例えば、電極の放電を集中すること、複数の電極または他の場形成方法およびデバイスを同調させることなどによって微小孔の底部に対して)。あるいは、この増強は、全体としての微小孔またはその孔を取り囲む領域上により全体的に集中され得る。
【0045】
組織の微小穿孔後に適用される場合、電気穿孔の操作の様態は、微小穿孔されていないインタクトな組織表面状態については無用であろう操作パラメーターを使用し得るという利点を有する。具体的には、皮膚または粘膜層または植物の外膜の微小穿孔の後に適用される場合に使用可能な操作設定は、単一の細胞膜が基質の送達のために開口されるインビトロ適用において代表的に使用される設定と一般的に近い。これらのパラメーターの例は、文献において周知である。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboretory Manual、第二版、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor、New York、1989。
【0046】
本明細書に記載の電気穿孔技術と組み合わせて使用され得るなお別の増強は、音波エネルギーの印加である。適切な音波エネルギー技術は、上記の同時係属出願において記載される。
【0047】
本発明の種々の改変および変更は、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、当業者にとって明らかである。そして本発明は、本明細書に記載の例示的な実施態様に過度に限定されないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、本発明に従う組織の微小穿孔および電気穿孔を利用する全体的プロセスを一般的に示すフローチャートである。
【図2A】図2Aは、本発明に従って組織を電気穿孔するための装置の模式図である。
【図2B】図2Bは、微小穿孔のための電流と電気穿孔のための電圧の共役が、電気的に加熱された探針/電気穿孔電極組み合わせに供給されることを示す模式図である。
【図3】図3は、組織の微小穿孔および電気穿孔における使用に適したデバイスの拡大された長軸方向断面図である。
【図4】図4は、図3のデバイスの底面図であり、組織の微小穿孔および電気穿孔のために使用される電気的に加熱された探針を示す。
【図5】図5は、微小孔が皮膚に形成された後の電気的に加熱された探針間の電気的インピーダンスを示すグラフである。
【図6】図6は、電気穿孔の効果を増強するために組織の表面を変形するのに適した機械的デバイスの側面図である。
【図7】図7は、電気穿孔の効果を増強するための吸引デバイスの使用を示す模式図である。
【図8】図8は、組織を微小穿孔するため、および組織を多数の方向に電気穿孔するために適した多数の電気的に加熱された探針アレイの模式図である。
Claims (38)
- 組織の微小穿孔および電気穿孔のための装置であって、
(a)該組織の表面に熱を伝導して、少なくとも1つの微小孔をそこに形成するために適した加熱された探針と、
(b)該組織上の互いに離れた位置にある少なくとも第一の電極および第二の電極であって、該第一の電極が該微小孔と電気的に結合されている、電極と、
(c)該加熱された探針にエネルギーを供給し、該少なくとも1つの微小孔を形成するための、および該組織を電気穿孔するために該第一の電極と該第二の電極との間に電圧を印加するための制御手段とを、
備える、装置。 - 請求項1に記載の装置であって、前記第一の電極と前記第二の電極との間に印加された電圧が、該第一の電極と該第二の電極との間の電流路に存在する組織中の毛細管を横切る電圧降下が、電気穿孔閾値を越えるようにするのに適した大きさのものである、装置。
- 請求項1に記載の装置であって、前記加熱された探針が、第一の微小孔および第二の微小孔を組織中に互いに離れて形成し、そしてここで前記第一の電極が、該第一の微小孔に電気的に結合され、そして前記第二の電極が、該第二の微小孔と電気的に結合されている、装置。
- 請求項1に記載の装置であって、前記加熱された探針が、電気的に加熱された探針であり、そしてここで前記制御手段が電流を該電気的に加熱された探針に供給して、前記少なくとも1つの微小孔を形成する、装置。
- 請求項4に記載の装置であって、前記電気的に加熱された探針が、前記第一の電極としても作用し、前記電圧が該電気的に加熱された探針と前記第二の電極との間に印加される、装置。
- 請求項1に記載の装置であって、前記加熱された探針が、互いに離れて配置された第一の電気的に加熱された探針と第二の電気的に加熱された探針とを備え、該探針の各々が、前記制御手段により供給される電流に対して反応して、互いに離れて前記組織中に2つの微小孔を形成する、装置。
- 請求項6に記載の装置であって、前記第一の電気的に加熱された探針と前記第二の電気的に加熱された探針とが、前記第一の電極と前記第二の電極としてさらに作用し、前記制御手段が、該第一の電気的に加熱された探針と該第二の電気的に加熱された探針とに結合されており、前記電圧をその間に印加する、装置。
- 請求項7に記載の装置であって、前記第一の電気的に加熱された探針と前記第二の電気的に加熱された探針を支持する組織接触層をさらに備え、そして前記制御手段から該第一の電気的に加熱された探針および該第二の電気的に加熱された探針へ電流を結合させるための、および該第一の電気的に加熱された探針と該第二の電気的に加熱された探針との間に前記電圧を印加するための伝導手段をさらに備える、装置。
- 請求項1に記載の装置であって、前記制御手段が、前記第一の電極および前記第二の電極に対してある極性の第一の電圧パルスを、続いて、該第一の電極および該第二の電極に対して反対の極性の電圧パルスを印加する、装置。
- 請求項1に記載の装置であって、複数の電気的に加熱された探針を備え、該探針の各々は、前記組織中に互いに離れた複数の微小孔を形成するための電流に反応性であり、そしてここで前記制御手段が、該複数の電気的に加熱された探針の異なる組の間に電圧パルスを印加し、該組織を多数の方向に電気穿孔する、装置。
- 請求項10に記載の装置であって、前記制御手段が、第一の極性の電圧パルスを、第一の電極の組の間に印加し、続いて、反対の極性の電圧パルスを、該第一の電極の組の間に印加する、装置。
- 請求項1に記載の装置であって、生物学的流体を回収し、収集し、そして分析するための集積デバイスを備え、該集積デバイスは、組織接触層および検出層を備え、ここで前記加熱された探針および前記第一の電極および前記第二の電極が、該組織接触層によって支持され、該検出層が、前記少なくとも1つの微小孔を通して該組織から収集された生物学的流体の特徴を検出するために、該組織接触層に隣接して配置されている、装置。
- 請求項12に記載の装置であって、前記検出層が、電気化学的バイオセンサを備える、装置。
- 請求項12に記載の装置であって、前記検出層が、測光センサを備える、装置。
- 請求項1に記載の装置であって、そして前記組織の表面が前記第一の電極と前記第二の電極との間で隆起するようにするために適切な機械的要素をさらに備える、装置。
- 請求項1に記載の装置であって、そして前記組織に吸引をほどこし、前記第一の電極と前記第二の電極との間の該組織の表面を吸引するための手段をさらに備える、装置。
- 組織を電気穿孔するための装置であって、該装置が、
少なくとも1つの微小孔を、予め決められた深さまで該組織の表面を通して形成する手段と;
該少なくとも1つの微小孔に電気的に結合された少なくとも第一の電極、および該第一の電極から離れて位置する第二の電極と;
該第一の電極と該第二の電極との間に電圧を印加し、所望の電気穿孔を該組織中に生成する手段、
とを備える、装置。 - 請求項17に記載の装置であって、ここで、前記電圧を印加するための手段が、上皮細胞層を横切って電気穿孔を達成するが、他の組織構造中に存在する膜を電気穿孔するのには十分でないような公称閾値を超える第一電極と第二電極との間の電圧降下が適切に生じるのに十分な大きさの電圧を印加し、これによって標的膜の選択的な電気穿孔を達成する、装置。
- 請求項17に記載の装置であって、前記少なくとも1つの微小孔を形成する手段が、第一の微小孔と第二の微小孔とを互いに離して形成し、そしてここで前記第一の電極が、該第一の微小孔と電気的に結合されるように配置され、そして前記第二の電極が、該第二の微小孔と電気的に結合されるように配置される、装置。
- 請求項17に記載の装置であって、前記電圧を印加する手段が、第一電極および第二電極に対して第一極性の電圧パルスを印加し、次いで、該第一電極および第二電極に対して反対の極性の電圧パルスを印加する、装置。
- 請求項17に記載の装置であって、前記少なくとも1つの微小孔を形成する手段が、複数の微小孔を前記組織において互いに離して形成し、前記複数の電極がそれぞれ異なる1つの微小孔に電気的に結合し、そしてここで、前記電圧を印加する手段が、複数の方向に前記組織を電気穿孔するように該複数の電極の異なるセット間に電圧パルスを印加する、装置。
- 請求項21に記載の装置であって、前記電圧を印加する手段が、前記第一セットの電極間に第一極性の電圧パルスを印加し、次いで、該第一セットの電極間に反対の極性の電圧パルスを印加する、装置。
- 組織から生物学的流体を収集するための装置であって、該装置は、請求項17に記載の装置を備え、さらに、少なくとも1つの微小孔を通して該組織から生物学的流体を収集する手段を備える、装置。
- 請求項23に記載の装置であって、該装置は、さらにバイオセンサーを備える、装置。
- 請求項24に記載の装置であって、前記バイオセンサーが、前記生物学的流体中の被分析物の濃度を決定する、装置。
- 請求項17に記載の装置であって、前記少なくとも1つの微小孔を形成する手段が、前記組織の表面に光増感材料を適用して光エネルギーで該光増感材料を照射し、これによって、該光増感材料が、該光エネルギーに反応して、加熱し、そして熱を該組織の表面に伝導的に移行して、少なくとも1つの微小孔を形成する、装置。
- 請求項17に記載の装置であって、該装置は、第一電極と第二電極との間で前記組織の表面を変形させ、その結果、該組織の表面が、第一電極と第二電極との間で十分に隆起して、電気穿孔させることを所望する組織構造を第一電極と第二電極との間の主要な電流経路に位置させる手段、をさらに備える、装置。
- 請求項27に記載の装置であって、前記組織の表面を変形させる手段が、該組織の表面を機械的に変形させる、装置。
- 請求項27に記載の装置であって、前記組織の表面を変形させる手段が、該組織の表面に吸引を施す、装置。
- 請求項17に記載の装置であって、該装置が、該組織で形成された少なくとも2つの微小孔で、該組織に物質を送達する手段をさらに備える、装置。
- 請求項17に記載の装置であって、前記少なくとも1つの微小孔を形成する手段が、前記組織の表面に光増感材料を適用して光エネルギーで該光増感材料を照射し、これによって、該光増感材料が、該光エネルギーに反応して、加熱し、そして熱を該組織の表面に伝導的に移行して、該少なくとも1つの微小孔を形成し、これによって、前記第一電極および第二電極が、該微小孔に示された該光増感材料の組織接触側上に伝導性のトレースを配置される、装置。
- 請求項17に記載の装置であって、該装置は、前記少なくとも1つの微小孔を通して前記組織中に透過物を送達する手段をさらに備える、装置。
- 請求項32に記載の装置であって、該装置は、前記組織中に透過物を送達して、該透過物を電気穿孔される組織構造に通過させる手段をさらに備える、装置。
- 組織を電気穿孔するための装置であって、該装置は、
少なくとも1つの微小孔を、予め決められた深さまで該組織の表面を通して形成する手段であって、該手段が、該組織の表面において電気的に加熱される探針を備え、ここで、該探針が、該少なくとも1つの微小孔を形成するために電流を供給して該組織の表面を切除する、手段と;
該少なくとも1つの微小孔に電気的に結合される少なくとも1つの第一電極および該第一電極から離された第二電極を配置する手段と;ならびに
該第一電極および該第二電極の間に電圧を印加し、所望の電気穿孔を該組織中に生成する手段、
とを備える、装置。 - 請求項34に記載の装置であって、前記電気的に加熱された探針が前記第一電極としても作用し、その結果、該電気的に加熱された探針と前記第二電極との間で前記電圧が印加される、装置。
- 組織を電気穿孔するための装置であって、該装置は、
少なくとも1つの微小孔を、予め決められた深さまで該組織の表面を通して形成する手段であって、該手段が、該組織の表面に互いに離されて配置された第一の電気的に加熱された探針および第二の電気的に加熱された探針を備え、互いに離された2つの微小孔を形成するために該第一の電気的に加熱された探針および第二の電気的に加熱された探針の各々に電流を供給して該組織表面を切除する、手段と;
該少なくとも1つの微小孔に電気的に結合される少なくとも第一電極および該第一電極から離された第二電極を配置する手段と;ならびに
該第一電極および該第二電極の間に電圧を印加し、所望の電気穿孔を該組織中とに生成する手段、
を備える、装置。 - 請求項36に記載の装置であって、前記第一の電気的に加熱された探針および第二の電気的に加熱された探針が、さらに第一電極および第二電極として作用し、その結果、該前記電圧が、第一の電気的に加熱された探針と第二の電気的に加熱された探針との間で印加される、装置。
- 組織を電気穿孔するための装置であって、該装置は、
少なくとも1つの微小孔を、予め決められた深さまで該組織の表面を通して形成する手段;
該少なくとも1つの微小孔に電気的に結合される少なくとも1つの第一電極および第一電極から離された第二電極を配置する手段と;
該組織の表面に吸引を施して該第一電極と該第二電極との間の該組織の表面を変形させ、その結果、該組織が該第一電極と該第二電極との間で隆起する、手段と;
該第一電極と該第二電極との間に電圧を印加し、所望の電気穿孔を該組織中に生成する手段、
とを備える、装置。
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