JP3554346B2 - Dicarboxylic esters and their production - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬および農薬として優れた化合物の製造に有用な化合物およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化７に示した１，２−シス−２− フルオロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノロン誘導体は強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えており、優れた合成抗菌薬として期待されている（特開平２−２３１４７５号公報参照。）。
【０００３】
【化７】
この化合物の１，２−シス−２− フルオロシクロプロピル基の構築には１，２−シス−２− フルオロシクロプロパンカルボン酸を使用している。これを得るための該カルボン酸エステルは、ブタジエンを原料にした化８に示す工程で合成されていた（和歌山大学教育学部紀要，３３， ３３（１９８４）））。
【０００４】
【化８】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
化８に示した合成法は、トリアルキルスズヒドリド、例えばトリブチルスズヒドリドを使用する工程を含んでいる。このトリアルキルスズヒドリドは毒性や価格の点で工業的には利用することが困難である。
【０００６】
本発明者らは鋭意研究の結果、１−ハロゲノ−１，２− シクロプロパンジカルボン酸のモノエステル（ハーフエステル）誘導体が、１，２−シス−２− フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を簡便に得るための合成中間体として非常に優れた化合物であること、さらに、１−ハロゲノ−１，２− シクロプロパンジカルボン酸のジエステル誘導体が上記のモノエステル誘導体を簡便に与え該化合物の合成中間体として優れた化合物であることを見出し本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち本発明は、式ＩＶ
【００１３】
【化９】
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯｔＢｕ ＩＶ
で表わされる化合物および式Ｖ
【００１４】
【化１０】
Ｘ２ＣＨＣＯＯＲ１ Ｖ
（式中、Ｒ１は第三級ブチル基とはならない炭素数が１から６のアルキル基を意味し、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物を塩基性条件下に反応させることを特徴とする、式Ｉで表される化合物の製法に関する。
【００１５】
そして本発明は、式ＶＩ
【００１６】
【化１１】
ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１ ＶＩ
（式中、Ｒ１は第三級ブチル基とはならない炭素数が１から６のアルキル基を意味する。）
で表わされる化合物および式ＶＩＩ
【００１７】
【化１２】
Ｘ２ＣＨＣＯＯｔＢｕ ＶＩＩ
（Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物を塩基性条件下に反応させることを特徴とする、式ＩＩで表される化合物の製法に関する。
【００１８】
また本発明は、式Ｉまたは式ＩＩで表される化合物の一方のエステルを選択的にカルボキシル基に変換することを特徴とする式ＩＩＩで表される化合物の製法に関する。
【００２０】
式Ｉで表される化合物（以下、化合物Ｉと略す。他の番号を附した化合物についても同様に略す。）について説明する。化合物Ｉは、ハロゲノシクロプロパンジカルボン酸の一方のエステルが第三級ブチルエステルとなっているジカルボン酸ジエステル誘導体である。第三級ブチルエステルでない方のエステル基は、ハロゲン原子が結合しているシクロプロパンの炭素原子に結合している。このエステルは炭素数が１から６のアルキル基を含む、第三級ブチルエステルとはならないアルキルエステルでよい。
【００２１】
化合物ＩＩは化合物Ｉと同様に一方のエステルが第三級ブチルエステルとなっているハロゲノシクロプロパンジカルボン酸ジエステル誘導体である。しかし化合物ＩＩでは、ハロゲン原子が結合している炭素原子に結合したエステルが第三級ブチルエステルとなっている。もう一方のエステルは、炭素数が１から６のアルキル基を含む、第三級ブチルエステルとはならないアルキルエステルでよい。
【００２２】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩにおいて２のエステル基の各々は、シクロプロパン環が造る平面の同じ側に存在していてもよいし、また異なった側に存在していてもよい。
【００２３】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩにおいて、一方のエステル基の結合している炭素原子にはハロゲン原子が結合している。このハロゲン原子としては塩素原子および臭素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子である。
【００２４】
化合物Ｉおよび化合物ＩＩのエステル基の一方は、第三級ブチルエステル基（第三級ブトキシカルボニル基）である。第三級ブチルエステルは酸処理によって容易にカルボキシル基に変換される一方、アルカリ加水分解に対しては他のアルキルエステルよりも切断されにくい特性を有している。したがって化合物Ｉおよび化合物ＩＩは、処理条件を選択することによって一方のエステルだけを選択的にカルボキシル基に変換することができる。化合物Ｉおよび化合物ＩＩはシクロプロパンジカルボン酸のモノエステル（ハーフエステル）に容易に変換することができる特性を備えている。
【００２５】
すなわち本発明の化合物Ｉまたは化合物ＩＩにおいて必要な特性は、『ある条件では一方のエステルのみがカルボキシル基に変換され、もう一方のエステルはその条件ではカルボキシル基には変換され難い反応性を備え、シクロプロパンジカルボン酸のモノエステルに容易に変換することができるシクロプロパンジカルボン酸ジエステル誘導体』ということである（なお、一方のエステルが結合している炭素原子には同時にハロゲン原子も結合している。このために各々のエステル基の反応性が異ることも予想され、これを利用すれば仮に両方が同一のエステルであっても一方を選択的にカルボキシル基に変換できる可能性もある。しかし、エステルの異なる反応性を利用する方法がより簡便である）。
【００２６】
この様な観点からすると化合物Ｉまたは化合物ＩＩとしてふさわしい化合物は、具体的には、▲１▼酸処理によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステル、▲２▼接触還元によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステル、▲３▼アルカリ加水分解によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステル、または▲４▼金属と酸によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステルの中から一方のエステルを選択し、もう一方のエステルはそのエステルのカルボキシル基への変換条件ではカルボキシル基に容易には変換されない反応性のエステルが組み合わされているジカルボン酸ジエステル誘導体であればよいといえるのである。
【００２７】
酸によって容易にカルボキシル基に変換されるエステルとしては例えば、テトラヒドロピラニルエステル、メトキシエトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ベルジルオキシメチルエステル、ジフェニルメチルエステル、第三級ブチルエステル、４−メトキシベンジルエステル、２，４，６−トリメチルベンジルエステル等を挙げることができる。
【００２８】
接触還元によってカルボキシル基に変換されるエステルとしては例えば、ベンジルオキシメチルエステル、フェナシルエステル、ジフェニルメチルエステル、ベンジルエステル等を挙げることができる。
【００２９】
さらに、亜鉛等の金属および酢酸等の酸で処理することによってカルボキシル基に変換されるエステルとしては例えば、フェナシルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等を挙げることができる。
【００３０】
そこで本発明のジカルボン酸ジエステル誘導体の別の態様としては、上記のエステルを一方のエステルとし、もう一方がメチルもしくはエチルエステルとなったジエステル類を例示することができる。
【００３１】
さらに、アルキルエステルとアリルエステルの組み合わせを有するジエステル誘導体等も例示することができる。
【００３２】
また、例えば上記の３種類の異なる反応性のエステルの群から、同一でない２種を選択して組み合わせても本発明の化合物が要する特性を持ったジエステル誘導体を得ることができる。例えば、第三級ブチルエステルと２，２，２−トリクロロエチルエステルとの組み合わせ、ベンジルエステルと第三級ブチルエステルとの組み合わせ等である。
【００３３】
本発明が要する特性のエステルの組み合わせとしては、第三級ブチルエステルおよびメチルもしくはエチルエステルの組み合わせが最も簡便なものである。
【００３４】
化合物Ｉは、式ＩＶで表されるアクリル酸第三級ブチルエステルおよび式Ｖで表される２，２−ジハロゲノ酢酸エステル誘導体とを塩基性条件下で反応させることによって得ることができる。
【００３５】
また化合物ＩＩは、式ＶＩで表されるアクリル酸エステル誘導体および式ＶＩＩ で表される２，２−ジハロゲノ酢酸第三級ブチルエステル誘導体とを塩基性条件下で反応させることによって得ることができる。
【００３６】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩを得る各々の反応は、通常は溶媒中で実施するが溶媒は使用しなくともよい。溶媒は反応に不活性なものであれば特に限定はない。使用できる溶媒としては例えば、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２− ピロリドン等のＮ−アルキルアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類などを挙げることができるが、この他にもアルコール類も使用することができる。
【００３７】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩを得る各々の反応は塩基性条件下に実施すればよいのであるが、つまり、塩基存在下または塩基と相間移動触媒の共存下に反応を実施すればよい。
【００３８】
塩基としては無機塩基および有機塩基のいずれもが使用できる。無機塩基の例としてはリチウム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素塩または炭酸塩等を挙げることができる。また、水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム等の金属水素化物等も使用できる。
【００３９】
また、第三級ブトキシカリウムもしくはナトリウム、メトキサイド類、エトキサイド類等のアルコキサイド類、またＮ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等も使用することもできる。
【００４０】
塩基の使用量は、化合物ＩＶまたは化合物ＶＩに対して１から２倍当量を使用すればよいが、通常は等当量でよい。
【００４１】
化合物ＩＶまたは化合物ＶＩは、化合物Ｖまたは化合物ＶＩＩ に対して各々等当量を使用して反応させればよいが、小過剰量を使用してもよい。
【００４２】
反応温度は約零下１０℃から約 １５０℃の範囲でよいが、反応条件によっても変化する。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを塩基として使用するときは、通常約零下１０℃から約５０℃程度の範囲で行なう。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で炭酸塩類を塩基として用いて反応させるときは室温から約 １００℃の範囲で行なうのが普通である。
【００４３】
化合物Ｉまたは化合物ＩＩを得る各々の反応は、塩基および相間移動触媒の共存下に行なってもよい。
【００４４】
相間移動触媒としては四級アンモニウム型またはホスホニウム型のものを使用することができる。また、クラウンエーテルや三級アミン類（特に、高級脂肪族三級アミン類）を使用してもよい。四級アンモニウム型の触媒の例としてはテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド等を挙げることができる。ホスホニウム型のものとしてはテトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラホスホニウムブロミド、テトラｎ−ブチルホスホニウムクロリド、テトラｎ−ブチルホスホニウムブロミド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、トリｎ−オクチルホスホニウムブロミド等を挙げることができる。
【００４５】
相間移動触媒の使用量は化合物ＩＶまたは化合物ＶＩに対して重量割合で１％から３０％程度でよいが、通常は５％程度を使用する。
【００４６】
使用する塩基は、二相反応によって反応を実施する場合、アルカリ金属原子の水酸化物等の無機塩の水溶液を使用するのが一般的であり、具体的には水酸化カリウム、水酸化ナトリウムの水溶液を使用すればよい。塩基水溶液の濃度は通常は３規定程度でよい。塩基水溶液の使用量は化合物ＩＶまたは化合物ＶＩに対して通常は５倍量程度（体積／重量比。例えば、化合物ＩＶ、 １ ｇに対して ５ ｍｌ の割合。）でよい。なお二相反応によって反応を実施するときには、通常は水と混和しない溶媒を選択する。
【００４７】
相間移動触媒を使用する場合には二相反応でなくとも反応を実施することができる。この場合、触媒は上に示した相間移動触媒から選択して使用すればよく、その使用量は上記と同様でよい。また、塩基は上記のアルカリ金属原子の水酸化物の他に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩を使用することもできる。例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等である。使用する塩基の量は、１から５倍当量程度でよいが、好ましくは１．２倍当量程度である。また溶媒は、通常はアミド系の溶媒を使用すればよく、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を挙げることができる。
【００４８】
反応の実際の操作は通常知られた相間移動触媒の反応に準じて実施すればよい。すなわち、原料化合物を反応溶媒に混合し、ここに相間移動触媒および塩基を加え適当な温度で充分に攪拌しながら実施する。
【００４９】
化合物Ｉおよび化合物ＩＩは容易にシクロプロパンジカルボン酸モノエステルに変換できる。このような条件としては、▲１▼酸処理、▲２▼接触還元処理、▲３▼アルカリ加水分解、または▲４▼金属と酸による処理等を挙げることができる。これらの条件は、カルボキシル基に変換するエステルおよびカルボキシル基に変換しないエステルの各々の反応性の差異に基づいて使い分ければよい。
【００５０】
酸処理の際に使用できる酸としては有機酸および無機酸のいずれもが使用できる。有機酸としてはメタンスルホン酸や、パラトルエンスルホン酸等のスルホン酸類、そしてトリフルオロ酢酸を例示することができる。また無機酸としては塩酸や、硫酸などを例示することができる。これらの酸類と共に化合物Ｉまたは化合物ＩＩとを適当な溶媒中において、必要に応じて加熱して処理すればよい。溶媒は含水溶媒であってもよい。なお、酸が溶媒を兼ねることができるのであれば特に溶媒を使用しなくてもよい。
【００５１】
接触還元による処理としては、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下に処理すればよいのであるが、例えばラネーニッケル触媒、パラジウム−炭素触媒等を使用して行なえばよい。アルカリ加水分解は、アルカリ金属原子の水酸化物等の無機塩の水溶液と水と混和する溶媒中で室温または加熱下に処理すればよい。金属と酸による処理は代表的なものは酢酸中において亜鉛で処理する反応を挙げることができる。
【００５２】
化合物ＩＩＩ は、ハロゲン原子の結合した炭素原子上にあるカルボキシル基がエステルとなっているジカルボン酸のハーフエステルである。このエステルは第三級ブチルエステルを含むアルキルエステルでよい。
【００５３】
化合物ＩＩＩ において、エステルとカルボキシル基はシクロプロパン環が造る平面の同じ側に存在していてもよいし、また異なる側に存在していてもよい。
【００５４】
化合物ＩＩＩ において、エステルの結合している炭素原子には同時にハロゲン原子が結合している。このハロゲン原子としては塩素原子および臭素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子である。
【００５５】
この化合物ＩＩＩ は無機塩または有機塩となっていてもよい。無機塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子との塩を挙げることができる。また有機塩としては、トリアルキルアミン類や、Ｎ−メチルピペリジン等の様なＮ−アルキル環状アミン類、この他にＮ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等の、飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環化合物、そしてジアルキルアニリン等の芳香族化合物との塩を挙げることができる。
【００５６】
化合物ＩＩＩ またはその塩は、無水物でもよいが水和物または溶媒和物となっていてもよい。
【００５７】
この化合物ＩＩＩ をガス状のフッ素ガスによって処理すると、カルボキシル基の脱炭酸とこのカルボキシル基が結合していた炭素原子に対するフッ素化が同時に進行し、２−フルオロ−１− ハロゲノシクロプロパンカルボン酸エステルを容易に得ることができる。
【００５８】
【実施例】
本発明を以下に実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５９】
実施例１．メチル ２− 第三級ブトキシカルボニル −１− クロロ −１− シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ； Ｒ １ ＝Ｍｅ， Ｘ＝Ｃｌ ）
６０％ 水素化ナトリウム ８０ ｇ を Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド １０００ ｍｌに懸濁し、氷冷下にアクリル酸第三級ブチルエステル ３５２ ｍｌ を３０分で滴下した。次いで、ジクロロ酢酸メチルエステル ２０７ ｍｌ を反応液の温度が１０℃となる様に保持しながら １．５時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液の温度を１０℃から２０℃に保って２時間攪拌を続けた。反応液に濃塩酸を中性となるまで加え、さらに水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して飽和食塩水にて洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、無色油状物の標記の化合物 ３８４ ｇを得た。
【００６０】
沸点：９６ − １０５℃／１．０ ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４４， １．４９（９Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， １．６１（３／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ９．８ Ｈｚ），
１．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ２．１０（２／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ７．８ Ｈｚ），
２．３７（２／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．８ Ｈｚ）， ２．６０（３／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ８．８ Ｈｚ），
３．７８ ａｎｄ ３．８１（３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）．
【００６１】
実施例２． ２− クロロ −２− メトキシカルボニル −１− シクロプロパンカルボン酸（化合物 ＩＩＩ ； Ｒ ２ ＝Ｍｅ， Ｘ＝Ｃｌ ）
実施例１で得た化合物 １５８ ｇをジクロロメタン ３５０ ｍｌ に溶解し、トリフルオロ酢酸 １６０ ｍｌ を加えて室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にｎ−ヘキサンを加えた。生じた結晶を集めｎ−ヘキサンにて洗浄し、無色結晶の標記の化合物 １１６ ｇを得た。
【００６２】
融点：７７．７ − ７９．１ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．７６（２／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ９．８ Ｈｚ）， １．９５（３／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ７．８ Ｈｚ），
２．０１（３／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ９．４ Ｈｚ）， ２．２０（２／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ７．８ Ｈｚ），
２．４７（２／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．８ Ｈｚ）， ２．７２（３／５Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．３ Ｈｚ），
３．７９ ａｎｄ ３．８３（３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）．
【００６３】
実施例３．エチル ２− 第三級ブトキシカルボニル −１− クロロ −１− シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ； Ｒ １ ＝Ｅｔ， Ｘ＝Ｃｌ ）
６０％ 水素化ナトリウム ８０ ｇ を Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド １０００ ｍｌに懸濁し、氷冷下にアクリル酸第三級ブチルエステル ３５２ ｍｌ を３０分で滴下した。次いで、ジクロロ酢酸エチルエステル ３１４ ｇを反応液の温度を１０℃以下となる様に保ちながら １．２時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液の温度を１０℃以下に保って５時間攪拌を続けた。反応液に１規定塩酸を中性となるまで加え、さらに水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離後飽和食塩水にて洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、無色油状物の標記の化合物 ３７９ ｇを得た。
【００６４】
沸点：１０３ − １０６ ℃／０．３ ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．３０， １．３２（３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．４４ ａｎｄ １．４９（９Ｈ， ｅａｃｈ ｓ），
１．６０（２／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ９．８ Ｈｚ）， １．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），
２．０９（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ７．８ Ｈｚ）， ２．３５（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ７．８ Ｈｚ），
２．５９（２／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ８．８ Ｈｚ）， ４．２２ − ４．２７（２Ｈ， ｍ）．
【００６５】
実施例４． ２− クロロ −２− エトキシカルボニル −１− シクロプロパンカルボン酸（化合物 ＩＩＩ ； Ｒ ２ ＝Ｅｔ， Ｘ＝Ｃｌ ）
実施例３で得た化合物 ３７９ ｇにトリフルオロ酢酸 ２３５ ｍｌ を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、無色油状の標記の化合物 ２８８ ｇを得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．２８ ａｎｄ １．３３（３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ），
１．７６（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．８ Ｈｚ），
１．９７， １．９９（４／３Ｈ， ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．８ Ｈｚ），
２．１９（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ７．８ Ｈｚ）， ２．４７（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ９．８ Ｈｚ），
２．７１（２／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．３ Ｈｚ）， ４．２３ − ４．２８（２Ｈ， ｍ）．
【００６７】
実施例５． ２− クロロ −２− メトキシカルボニル −１− シクロプロパンカルボン酸（化合物 ＩＩＩ ； Ｒ ２ ＝Ｍｅ， Ｘ＝Ｃｌ ）
実施例１で得た化合物 ３９４ ｇに酢酸 １８３０ ｍｌおよび塩酸 １７０ ｍｌ を加え、４５℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にｎ−ヘキサンを加えた。生じた結晶を集めｎ−ヘキサンにて洗浄し、無色結晶の標記の化合物 ２９１ ｇを得た。
融点：７７．７ − ７９．１ ℃
【００６８】
実施例６．メチル ２− 第三級ブトキシカルボニル −１− ブロモ −１− シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ； Ｒ １ ＝Ｍｅ， Ｘ＝Ｂｒ ）
アクリル酸第三級ブチルエステル ３８ ｍｌとジブロモ酢酸メチルエステル ２０．１２ｇ を Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド １００ ｍｌ に溶解し、氷冷下に６０％ 水素化ナトリウム ３．８ ｇを Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド １００ ｍｌ に懸濁して少量づつ加えた。水素化ナトリウムを加えた後さらに１時間攪拌した。反応液を氷水 １５０ ｍｌ に注ぎ、エーテル １５０ ｍｌ で３回抽出した。エーテル層を飽和食塩水 ２００ ｍｌ にて３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して茶色油状物の標記の化合物 １９ ｇ を得た。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４４， １．５０（９Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， １．６１（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ９．３ Ｈｚ），
１．８５（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ８．３ Ｈｚ）， １．９１（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ９．３ Ｈｚ），
２．０８（２／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．８ Ｈｚ）， ２．３６（２／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．３ Ｈｚ），
２．５２（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ９．３ Ｈｚ）， ３．７６ ａｎｄ ３．８０（３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）．
【００７０】
実施例７． ２− ブロモ −２− メトキシカルボニル −１− シクロプロパンカルボン酸（化合物 ＩＩＩ ； Ｒ ２ ＝Ｍｅ， Ｘ＝Ｂｒ ）
実施例６で得た化合物 ４ ｇをジクロロメタン ４０ ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸 １１．２ ｍｌ を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、褐色油状物の標記の化合物 ３．０ ｇを得た。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．７７（２／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．８ Ｈｚ）， １．９２（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ７．８ Ｈｚ），
２．０４（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．９ Ｈｚ）， ２．１８（２／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．８ Ｈｚ），
２．４６（２／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ９．８ Ｈｚ）， ２．６４（１／３Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．８ Ｈｚ），
３．７７ ａｎｄ ３．８１（３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）．
【００７２】
実施例８．エチル ２− 第三級ブトキシカルボニル −１− クロロ −１− シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ； Ｒ １ ＝Ｅｔ， Ｘ＝Ｃｌ ）
アクリル酸第三級ブチルエステル ７０．３ ｍｌおよびジクロロ酢酸エチルエステル６２．８ ｇを Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド ２００ ｍｌ に溶解し、ここへ炭酸カリウム ５５．３ ｇを加え、混合物を １００℃で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル ２００ ｍｌを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル ３００ ｍｌ を加え、２００ ｍｌの水２回で洗浄後更に１規定塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留して沸点 １０６ − １１５℃／３
ｍｍＨｇの無色油状物 ５９．３ ｍｇを得た。
【００７３】
実施例９． ２− 第三級ブトキシカルボニル −１− クロロ −１− シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｉ； Ｒ １ ＝Ｍｅ， Ｘ＝Ｃｌ ）
アクリル酸第三級ブチルエステル ７０．３ ｍｌおよびジクロロ酢酸メチルエステル４１．４ ｍｌ をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２００ ｍｌ に溶解し、炭酸カリウム ５５．３ ｇおよびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド ５．０ ｇを加え室温で２０時間、５０℃で２時間、さらに室温で３０時間攪拌した。その後５０℃に加熱し、炭酸カリウム １１．０ ｇを加え、同温度で１６時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留し標記の化合物を無色の油状物として ７３．０４ ｇ得た。
沸点：９８ − １０２℃／３ ｍｍＨｇ
【００７４】
実施例 １０ ． ジクロロ酢酸第三級ブチルエステル
ジクロロアセチルクロリド ２２７ ｇをジエチルエーテル １６５０ ｍｌに溶解し、氷冷下で第三級ブタノール １３７ ｇおよびピリジン １４６．２ ｇをジエチルエーテル ８５０ ｍｌ に溶解した溶液を滴下し、その後室温で４時間攪拌した。
【００７５】
反応液に１規定塩酸 ５００ ｍｌ を加え３０分攪拌した。有機層を分離後、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後標記の化合物 ２７１ ｇを油状物として得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：
１．５３（９Ｈ， ｓ）， ５．８５（１Ｈ， ｓ）．
【００７７】
実施例 １１ ． １− クロロ −２− メトキシカルボニル −１− シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルエステル（化合物 ＩＩ ； Ｒ １ ＝Ｍｅ， Ｘ＝Ｃｌ ）
ジクロロ酢酸第三級ブチルエステル ５５．５ ｇ およびアクリル酸メチル ２５．８ ｇ をジメチルホルムアミド １６０ ｍｌ に溶解し、ここに５０℃で炭酸カリウム ４９．８ ｇ およびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド ３．４１ ｇ を加え、同温度にて２４時間攪拌した。
【００７８】
反応液に水 ３２０ ｍｌ を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合して水、１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を減圧下に蒸留し、油状物の標題化合物を ５６．６ ｇ 得た。これはガスクロマトグラフィーによる分析の結果、シス体とトランス体が ２．６：１の比率の混合物であることが判明した（ここでシス体とは両方のエステル残基がシクロプロパンの平面に対して同じ側にあるものをいう。）。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
シス体δ：
１．５０（９Ｈ， ｓ）， １．９０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．６６（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ），
３．８０（３Ｈ， ｓ）．
トランス体δ：
１．４８（９Ｈ， ｓ）， １．５６ − ２．４４（３Ｈ， ｍ）， ３．７３（３Ｈ， ｓ）．
沸点：９９ − １０２℃／１ ｍｍＨｇ（シスおよびトランスの混合物）
【００８０】
実施例 １２ ． ２− 第三級ブトキシカルボニル −２− クロロ −１− シクロプロパンカルボン酸（化合物 ＩＩＩ ； Ｒ ２ ＝ ｔ Ｂｕ， Ｘ＝Ｃｌ ）
１−クロロ−２− メトキシカルボニル−１− シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルエステル ４６．９ ｇ をメタノール ３００ ｍｌ に溶解し、１６％水酸化ナトリウム水溶液（ｗ／ｖ ）６０ ｍｌ を０℃で加えそのままの温度で１時間、さらに室温で２時間攪拌した。
【００８１】
溶媒を減圧留去して得られた残留物に水 ３００ ｍｌ を加え、塩化メチレンにて洗浄した。水層に濃塩酸を加え、 ｐＨ １ に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し標題化合物を半結晶物質として ４１ ｇ 得た。これはＨＰＬＣによる分析の結果シス体とトランス体の比率が ２．６：１の比率の混合物であった。この半結晶物質はヘキサンにて洗浄することにより、シス体を白色結晶として得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
シス体δ：
１．５０（９Ｈ， ｓ）， １．９０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．６６（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ），
９．０５（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）．
トランス体δ：
１．４６（９Ｈ， ｓ）， １．６０ − ２．４４（３Ｈ， ｍ）， ９．５０（１Ｈ， ｂｒ−ｓ）．
融点：１２７ − １３０ ℃（シス体）
【００８３】
実施例 １３ ． シス −２− 第三級ブトキシカルボニル −２− クロロ −１− シクロプロパンカルボン酸カリウム塩
１−クロロ−２− メトキシカルボニル−１− シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルエステル ２０５．８ ｇをメタノール １３００ ｍｌに溶解し、２６％水酸化ナトリウム水溶液（ｗ／ｖ ）２２０ ｍｌを反応温度が３０℃以上にならないように加え、その後室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を酢酸エステルにて洗浄し、固形物を濾取した。集めた固形物を減圧下に乾燥することにより標題の化合物を白色結晶として ４８．５ ｇ 得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ；重水中に含まれる ＤＯＨのプロトンのピークを ４．８０ ｐｐｍ とする。）δ：
１．５２（９Ｈ， ｓ）， １．６０ − ２．００（２Ｈ， ｍ）， ２．６６（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）．
融点：１９３ − １９６ ℃（分解）[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a compound useful for producing a compound excellent as a medicine and a pesticide and a method for producing the compound.
[0002]
[Prior art]
The quinolone derivative having a 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group as a substituent at position 1 shown in Chemical formula 7 has both strong antibacterial activity and high safety, and is expected as an excellent synthetic antibacterial drug. (See JP-A-2-231475).
[0003]
Embedded image
For the construction of the 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group of this compound, 1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid was used. The carboxylic acid ester for obtaining this was synthesized in the step shown in Chemical formula 8 using butadiene as a raw material (Wakayama University, Faculty of Education, Bulletin 33, 33 (1984)).
[0004]
Embedded image
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The synthesis method shown in Chemical formula 8 includes a step using a trialkyltin hydride, for example, tributyltin hydride. This trialkyltin hydride is difficult to use industrially in terms of toxicity and price.
[0006]
The present inventors have conducted intensive studies and as a result, a monoester (half ester) derivative of 1-halogeno-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid easily obtains a 1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid derivative. And a diester derivative of 1-halogeno-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid easily gives the above-mentioned monoester derivative and is excellent as a synthetic intermediate for the compound. And completed the present invention.
[0012]
That is, the present invention provides a compound of formula IV
[0013]
Embedded image
CH2= CH-COOtBu IV
And a compound of formula V
[0014]
Embedded image
X2CHCOOR1 V
(Where R1Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which does not become a tertiary butyl group, and X represents a chlorine atom or a bromine atom. )
Wherein the compound of the formula (I) is reacted under basic conditions.
[0015]
And the present invention relates to formula VI
[0016]
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CH2= CH-COOR1 VI
(Where R1Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which does not become a tertiary butyl group. )
And a compound of formula VII
[0017]
Embedded image
X2CHCOOtBu VII
(X means a chlorine atom or a bromine atom.)
Wherein the compound represented by the formula is reacted under basic conditions.
[0018]
The present invention also relates to a process for preparing a compound represented by the formula III, which comprises selectively converting one ester of the compound represented by the formula I or II to a carboxyl group.
[0020]
The compound represented by Formula I (hereinafter, abbreviated as Compound I. Compounds with other numbers will be similarly abbreviated) will be described. Compound I is a dicarboxylic acid diester derivative in which one ester of halogenocyclopropanedicarboxylic acid is a tertiary butyl ester. The non-tertiary butyl ester ester group is attached to the carbon atom of cyclopropane to which the halogen atom is attached. This ester may be an alkyl ester which does not become a tertiary butyl ester and contains an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0021]
Compound II is a halogenocyclopropanedicarboxylic acid diester derivative in which one ester is a tertiary butyl ester as in compound I. However, in compound II, the ester bonded to the carbon atom to which the halogen atom is bonded is a tertiary butyl ester. The other ester may be an alkyl ester that is not a tertiary butyl ester and contains an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0022]
In the compound I or the compound II, each of the two ester groups may be present on the same side of the plane formed by the cyclopropane ring, or may be present on different sides.
[0023]
In compound I or compound II, a halogen atom is bonded to the carbon atom to which one of the ester groups is bonded. Examples of the halogen atom include a chlorine atom and a bromine atom, and a chlorine atom is preferable.
[0024]
One of the ester groups of compound I and compound II is a tertiary butyl ester group (tertiary butoxycarbonyl group). Tertiary butyl ester is easily converted to a carboxyl group by acid treatment, but has the property of being less easily cleaved by alkali hydrolysis than other alkyl esters. Therefore, Compound I and Compound II can selectively convert only one ester to a carboxyl group by selecting treatment conditions. Compounds I and II have the property that they can be easily converted to monoesters (half esters) of cyclopropanedicarboxylic acid.
[0025]
That is, the property required for the compound I or compound II of the present invention is such that "under certain conditions, only one ester is converted to a carboxyl group, and the other ester is hardly converted to a carboxyl group under such conditions. "A cyclopropanedicarboxylic acid diester derivative that can be easily converted to a cyclopropanedicarboxylic acid monoester" (a carbon atom to which one ester is bonded has a halogen atom bonded thereto at the same time). For this reason, it is expected that the reactivity of each ester group is different, and if this is used, even if both are the same ester, one of them may be selectively converted to a carboxyl group. It is more convenient to utilize the different reactivity of the ester).
[0026]
From this point of view, compounds suitable as compound I or compound II include, specifically, (1) a reactive ester that is easily converted to a carboxyl group by acid treatment, and (2) a reactive ester that is easily converted to a carboxyl group by catalytic reduction. (3) a reactive ester that is easily converted to a carboxyl group by alkali hydrolysis, or (4) a reactive ester that is easily converted to a carboxyl group by a metal and an acid. One ester is selected from the other, and the other ester may be a dicarboxylic acid diester derivative in which a reactive ester which is not easily converted to a carboxyl group under the conditions for converting the ester to a carboxyl group is combined. It can be said.
[0027]
Examples of the ester that can be easily converted to a carboxyl group by an acid include tetrahydropyranyl ester, methoxyethoxymethyl ester, methylthiomethyl ester, benzyloxymethyl ester, diphenylmethyl ester, tertiary butyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 2,4,6-trimethylbenzyl ester and the like can be mentioned.
[0028]
Examples of the ester converted to a carboxyl group by catalytic reduction include benzyloxymethyl ester, phenacyl ester, diphenylmethyl ester, benzyl ester and the like.
[0029]
Further, examples of the ester which is converted into a carboxyl group by treating with a metal such as zinc and an acid such as acetic acid include phenacyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester and the like.
[0030]
Therefore, as another embodiment of the dicarboxylic acid diester derivative of the present invention, diesters in which the above ester is used as one ester and the other is methyl or ethyl ester can be exemplified.
[0031]
Further, a diester derivative having a combination of an alkyl ester and an allyl ester can be exemplified.
[0032]
Further, for example, a diester derivative having the characteristics required by the compound of the present invention can be obtained by selecting and combining two non-identical types from the above-mentioned three different reactive ester groups. For example, a combination of a tertiary butyl ester and 2,2,2-trichloroethyl ester, a combination of a benzyl ester and a tertiary butyl ester, and the like.
[0033]
As the combination of esters having the characteristics required by the present invention, the combination of tertiary butyl ester and methyl or ethyl ester is the simplest.
[0034]
Compound I can be obtained by reacting an acrylic acid tertiary butyl ester represented by the formula IV and a 2,2-dihalogenoacetate derivative represented by the formula V under basic conditions.
[0035]
The compound II can be obtained by reacting an acrylate derivative represented by the formula VI and a tert-butyl 2,2-dihalogenoacetate derivative represented by the formula VII under basic conditions.
[0036]
Each reaction for obtaining the compound I or the compound II is usually carried out in a solvent, but the solvent need not be used. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Solvents that can be used include, for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane. , N-alkylamides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane. Or alcohols can be used.
[0037]
Each reaction for obtaining the compound I or the compound II may be carried out under basic conditions, that is, the reaction may be carried out in the presence of a base or in the presence of a base and a phase transfer catalyst.
[0038]
As the base, any of an inorganic base and an organic base can be used. Examples of inorganic bases include hydroxides, bicarbonates or carbonates of alkali metals such as lithium, sodium or potassium. Metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride can also be used.
[0039]
Further, alkoxides such as potassium or sodium tert-butoxide, methoxides and ethoxides, and N-benzyltrimethylammonium hydroxide can also be used.
[0040]
The amount of the base to be used may be 1 to 2 equivalents to the compound IV or the compound VI, but is usually equivalent.
[0041]
The compound IV or the compound VI may be reacted with an equivalent amount of the compound V or the compound VII, respectively, but a small excess may be used.
[0042]
The reaction temperature may range from about 10 ° C. below about zero to about 150 ° C., but will also vary with the reaction conditions. For example, when sodium hydride is used as a base in N, N-dimethylformamide, it is usually carried out at a temperature of about 10 ° C. to about 50 ° C. below zero. When a reaction is carried out in N, N-dimethylformamide using a carbonate as a base, the reaction is usually carried out at room temperature to about 100 ° C.
[0043]
Each reaction to obtain compound I or compound II may be performed in the presence of a base and a phase transfer catalyst.
[0044]
As the phase transfer catalyst, a quaternary ammonium type or phosphonium type catalyst can be used. Further, a crown ether or a tertiary amine (particularly, a higher aliphatic tertiary amine) may be used. Examples of quaternary ammonium type catalysts include tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate, tri-n-octylmethylammonium chloride, tri-n-octylmethylammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride, and triethylbenzylammonium bromide. And the like. Examples of the phosphonium type include tetraphenylphosphonium chloride, tetraphosphonium bromide, tetra-n-butylphosphonium chloride, tetra-n-butylphosphonium bromide, triphenylmethylphosphonium bromide, and tri-n-octylphosphonium bromide.
[0045]
The amount of the phase transfer catalyst to be used may be about 1% to 30% by weight relative to the compound IV or the compound VI, but usually about 5%.
[0046]
When the base used is a two-phase reaction, it is common to use an aqueous solution of an inorganic salt such as a hydroxide of an alkali metal atom. An aqueous solution may be used. Usually, the concentration of the aqueous base solution may be about 3N. The amount of the aqueous base solution to be used may be generally about 5 times the amount of the compound IV or the compound VI (volume / weight ratio, for example, the ratio of the compound IV to 5 ml per 1 g). When the reaction is carried out by a two-phase reaction, a solvent which is usually immiscible with water is selected.
[0047]
When a phase transfer catalyst is used, the reaction can be carried out even if it is not a two-phase reaction. In this case, the catalyst may be selected from the above-mentioned phase transfer catalysts and used, and the amount thereof may be the same as described above. As the base, besides the above-mentioned hydroxides of alkali metal atoms, carbonates or bicarbonates of alkali metals or alkaline earth metals can also be used. For example, lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and the like. The amount of the base used may be about 1 to 5 equivalents, preferably about 1.2 equivalents. As the solvent, an amide-based solvent may be usually used, and examples thereof include dimethylacetamide, dimethylformamide, and N-methylpyrrolidone.
[0048]
The actual operation of the reaction may be carried out according to a generally known reaction of a phase transfer catalyst. That is, a raw material compound is mixed with a reaction solvent, a phase transfer catalyst and a base are added thereto, and the reaction is carried out at an appropriate temperature with sufficient stirring.
[0049]
Compound I and compound II can be easily converted to cyclopropanedicarboxylic acid monoester. Examples of such conditions include (1) acid treatment, (2) catalytic reduction treatment, (3) alkali hydrolysis, and (4) treatment with metal and acid. These conditions may be appropriately selected based on the difference in reactivity between the ester that converts to a carboxyl group and the ester that does not convert to a carboxyl group.
[0050]
As the acid that can be used in the acid treatment, both an organic acid and an inorganic acid can be used. Examples of the organic acid include sulfonic acids such as methanesulfonic acid and paratoluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid and sulfuric acid. The compound I or the compound II may be heated together with these acids in an appropriate solvent, if necessary, by heating. The solvent may be a hydrated solvent. Note that a solvent need not be particularly used as long as the acid can also serve as a solvent.
[0051]
The treatment by catalytic reduction may be carried out in a hydrogen gas atmosphere in the presence of a metal catalyst. For example, the treatment may be carried out using a Raney nickel catalyst, a palladium-carbon catalyst or the like. The alkali hydrolysis may be performed at room temperature or under heating in a solvent that is miscible with water and an aqueous solution of an inorganic salt such as a hydroxide of an alkali metal atom. A typical example of the treatment with a metal and an acid is a reaction of treating with zinc in acetic acid.
[0052]
Compound III is a half-ester of a dicarboxylic acid in which a carboxyl group on a carbon atom to which a halogen atom is bonded is an ester. The ester may be an alkyl ester, including a tertiary butyl ester.
[0053]
In compound III, the ester and the carboxyl group may be present on the same side of the plane formed by the cyclopropane ring, or may be present on different sides.
[0054]
In the compound III, a halogen atom is simultaneously bonded to the carbon atom to which the ester is bonded. Examples of the halogen atom include a chlorine atom and a bromine atom, and a chlorine atom is preferable.
[0055]
This compound III may be an inorganic salt or an organic salt. Examples of the inorganic salt include salts with an alkali metal atom such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, and barium or an alkaline earth metal atom. Examples of the organic salt include trialkylamines, N-alkyl cyclic amines such as N-methylpiperidine and the like, and saturated, partially saturated or aromatic compounds such as N-methylmorpholine and 4-dimethylaminopyridine. Heterocyclic compounds and salts with aromatic compounds such as dialkylanilines can be mentioned.
[0056]
Compound III or a salt thereof may be an anhydride, but may be a hydrate or a solvate.
[0057]
When this compound III is treated with gaseous fluorine gas, decarboxylation of the carboxyl group and fluorination of the carbon atom to which the carboxyl group is bonded simultaneously proceed, and 2-fluoro-1-halogenocyclopropanecarboxylic acid ester is formed. Can be easily obtained.
[0058]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to these examples.
[0059]
Embodiment 1 FIG. Methyl 2- Tertiary butoxycarbonyl -1- Chloro -1- Cyclopropane carboxylate (Compound I; R 1 = Me, X = Cl )
80 g of 60% sodium hydride was suspended in 1000 ml of N, N-dimethylformamide, and 352 ml of tertiary butyl acrylate was added dropwise over 30 minutes under ice cooling. Next, 207 ml of dichloroacetic acid methyl ester was added dropwise over 1.5 hours while maintaining the temperature of the reaction solution at 10 ° C. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for 2 hours while maintaining the temperature of the reaction solution at 10 ° C. to 20 ° C. Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution until it became neutral, and water was further added. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was separated and washed with saturated saline. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 384 g of the title compound as a colorless oil.
[0060]
Boiling point: 96-105 ° C / 1.0 mmHg
1H-NMR (CDCl3) Δ:
1.44, 1.49 (9H, each s), 1.61 (3 / 5H, dd, J = 6.8, 9.8 Hz),
1.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.10 (2 / 5H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz),
2.37 (2 / 5H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz), 2.60 (3 / 5H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz),
3.78 and 3.81 (3H, each s).
[0061]
Embodiment 2. FIG. 2- Chloro -2- Methoxycarbonyl -1- Cyclopropanecarboxylic acid (compound III ; R 2 = Me, X = Cl )
158 g of the compound obtained in Example 1 was dissolved in 350 ml of dichloromethane, 160 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and n-hexane was added to the residue. The resulting crystals were collected and washed with n-hexane to obtain 116 g of the title compound as colorless crystals.
[0062]
Melting point: 77.7-79.1 ° C
1H-NMR (CDCl3) Δ:
1.76 (2 / 5H, dd, J = 6.8, 9.8 Hz), 1.95 (3 / 5H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz),
2.01 (3 / 5H, dd, J = 5.8, 9.4 Hz), 2.20 (2 / 5H, dd, J = 6.8, 7.8 Hz),
2.47 (2 / 5H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz), 2.72 (3 / 5H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz),
3.79 and 3.83 (3H, each s).
[0063]
Embodiment 3 FIG. ethyl 2- Tertiary butoxycarbonyl -1- Chloro -1- Cyclopropane carboxylate (Compound I; R 1 = Et, X = Cl )
80 g of 60% sodium hydride was suspended in 1000 ml of N, N-dimethylformamide, and 352 ml of tertiary butyl acrylate was added dropwise over 30 minutes under ice cooling. Then, 314 g of dichloroacetic acid ethyl ester was added dropwise over 1.2 hours while maintaining the temperature of the reaction solution at 10 ° C. or lower. After the completion of the dropwise addition, stirring was continued for 5 hours while maintaining the temperature of the reaction solution at 10 ° C. or lower. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution until the solution became neutral, and water was further added. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was separated and washed with saturated saline. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 379 g of the title compound as a colorless oil.
[0064]
Boiling point: 103-106 ° C / 0.3 mmHg
1H-NMR (CDCl3) Δ:
1.30, 1.32 (3H, each t, J = 7 Hz), 1.44 and 1.49 (9H, each s),
1.60 (２H, dd, J = 6.3, 9.8 Hz), 1.87 (1H, d, J = 8.8 Hz),
2.09 (１ ／ H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.35 (１ ／ H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz),
2.59 (2 / 3H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.22-4.27 (2H, m).
[0065]
Embodiment 4. FIG. 2- Chloro -2- Ethoxycarbonyl -1- Cyclopropanecarboxylic acid (compound III ; R 2 = Et, X = Cl )
To 379 g of the compound obtained in Example 3, 235 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 288 g of the title compound as a colorless oil.
[0066]
1H-NMR (CDCl3) Δ:
1.28 and 1.33 (3H, each t, J = 7 Hz),
1.76 (１ ／ H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz),
1.97, 1.99 (4 / 3H, each dd, J = 7.8, 5.8 Hz),
2.19 (1 / 3H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.47 (1 / 3H, dd, J = 7.4, 9.8 Hz),
2.71 (2 / 3H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz), 4.23-4.28 (2H, m).
[0067]
Embodiment 5 FIG. 2- Chloro -2- Methoxycarbonyl -1- Cyclopropanecarboxylic acid (compound III ; R 2 = Me, X = Cl )
1830 ml of acetic acid and 170 ml of hydrochloric acid were added to 394 g of the compound obtained in Example 1, and the mixture was stirred at 45 ° C for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and n-hexane was added to the residue. The resulting crystals were collected and washed with n-hexane to obtain 291 g of the title compound as colorless crystals.
Melting point: 77.7-79.1 ° C
[0068]
Embodiment 6 FIG. Methyl 2- Tertiary butoxycarbonyl -1- Bromo -1- Cyclopropane carboxylate (Compound I; R 1 = Me, X = Br )
38 ml of tert-butyl acrylate and 20.12 g of methyl dibromoacetate were dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, and 3.8 g of 60% sodium hydride was dissolved in N, N-dimethylformamide under ice-cooling. It was suspended in 100 ml and added in small portions. After adding sodium hydride, the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into 150 ml of ice water and extracted three times with 150 ml of ether. The ether layer was washed three times with 200 ml of a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 19 g of the title compound as a brown oil.
[0069]
1H-NMR (CDCl3) Δ:
1.44, 1.50 (9H, each s), 1.61 (1 / 3H, dd, J = 6.8, 9.3 Hz),
1.85 (1 / 3H, dd, J = 5.9, 8.3 Hz), 1.91 (1 / 3H, dd, J = 5.9, 9.3 Hz),
2.08 (2 / 3H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 2.36 (2 / 3H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz),
2.52 (1 / 3H, dd, J = 8.3, 9.3 Hz), 3.76 and 3.80 (3H, each s).
[0070]
Embodiment 7 FIG. 2- Bromo -2- Methoxycarbonyl -1- Cyclopropanecarboxylic acid (compound III ; R 2 = Me, X = Br )
4 g of the compound obtained in Example 6 was dissolved in 40 ml of dichloromethane, 11.2 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 3.0 g of the title compound as a brown oil.
[0071]
1H-NMR (CDCl3) Δ:
1.77 (２H, dd, J = 9.8, 6.8 Hz), 1.92 (１ ／ H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz),
2.04 (1 / 3H, dd, J = 9.8, 5.9 Hz), 2.18 (2 / 3H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz),
2.46 (2 / 3H, dd, J = 7.3, 9.8 Hz), 2.64 (1 / 3H, dd, J = 9.8, 7.8 Hz),
3.77 and 3.81 (3H, each s).
[0072]
Embodiment 8 FIG. ethyl 2- Tertiary butoxycarbonyl -1- Chloro -1- Cyclopropane carboxylate (Compound I; R 1 = Et, X = Cl )
70.3 ml of tertiary butyl acrylate and 62.8 g of ethyl dichloroacetate were dissolved in 200 ml of N, N-dimethylformamide, 55.3 g of potassium carbonate was added thereto, and the mixture was added at 100 ° C. for 20 minutes. Stirred for hours. Ethyl acetate (200 ml) was added to the reaction solution, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 300 ml of ethyl acetate was added to the residue, washed with 200 ml of water twice, and further washed with 1 N hydrochloric acid. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is distilled under reduced pressure to give a boiling point of 106-115 ° C / 3.
59.3 mg of a colorless oil of mmHg were obtained.
[0073]
Embodiment 9 FIG. 2- Tertiary butoxycarbonyl -1- Chloro -1- Cyclopropanecarboxylic acid methyl ester (Compound I; R 1 = Me, X = Cl )
70.3 ml of acrylic acid tert-butyl ester and 41.4 ml of dichloroacetic acid methyl ester were dissolved in 200 ml of N, N-dimethylformamide, and 55.3 g of potassium carbonate and 5.0 g of triethylbenzylammonium chloride were added. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours, at 50 ° C. for 2 hours, and at room temperature for 30 hours. Thereafter, the mixture was heated to 50 ° C., 11.0 g of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 73.04 g of the title compound as a colorless oil.
Boiling point: 98-102 ° C / 3 mmHg
[0074]
Example 10 . Dichloroacetic acid tert-butyl ester
227 g of dichloroacetyl chloride was dissolved in 1650 ml of diethyl ether, and a solution of 137 g of tertiary butanol and 146.2 g of pyridine in 850 ml of diethyl ether was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 4 hours. .
[0075]
500 ml of 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. After separating the organic layer, it was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 271 g of the title compound was obtained as an oil.
[0076]
1H-NMR (90 MHz, CDCl3) Δ:
1.53 (9H, s), 5.85 (1H, s).
[0077]
Example 11 . 1- Chloro -2- Methoxycarbonyl -1- Tertiary butyl ester of cyclopropanecarboxylic acid (compound II ; R 1 = Me, X = Cl )
55.5 g of tertiary butyl dichloroacetic acid and 25.8 g of methyl acrylate are dissolved in 160 ml of dimethylformamide, and 49.8 g of potassium carbonate and 3.41 g of triethylbenzylammonium chloride are added thereto at 50 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 24 hours.
[0078]
320 ml of water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water, 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was distilled under reduced pressure to obtain 56.6 g of the title compound as an oil. As a result of analysis by gas chromatography, it was found that the mixture of the cis-form and the trans-form was in a ratio of 2.6: 1 (here, the cis-form is a mixture of both ester residues with respect to the plane of cyclopropane). On the same side.)
[0079]
1H-NMR (90 MHz, CDCl3)
Cis-form δ:
1.50 (9H, s), 1.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.66 (1H, t, J = 7.2 Hz),
3.80 (3H, s).
Trans-form δ:
1.48 (9H, s), 1.56-2.44 (3H, m), 3.73 (3H, s).
Boiling point: 99-102 ° C / 1 mmHg (mixture of cis and trans)
[0080]
Example 12 . 2- Tertiary butoxycarbonyl -2- Chloro -1- Cyclopropanecarboxylic acid (compound III ; R 2 = t Bu, X = Cl )
46.9 g of 1-chloro-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 300 ml of methanol, and 60 ml of a 16% aqueous sodium hydroxide solution (w / v) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and further at room temperature for 2 hours.
[0081]
The solvent was distilled off under reduced pressure, 300 ml of water was added to the residue obtained, and the mixture was washed with methylene chloride. Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 1, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 41 g of the title compound as a semi-crystalline substance. As a result of analysis by HPLC, this was a mixture having a ratio of cis-form to trans-form of 2.6: 1. The semi-crystalline substance was washed with hexane to obtain a cis-form as white crystals.
[0082]
1H-NMR (90 MHz, CDCl3)
Cis-form δ:
1.50 (9H, s), 1.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.66 (1H, t, J = 7.2 Hz),
9.05 (1H, br-s).
Trans-form δ:
1.46 (9H, s), 1.60-2.44 (3H, m), 9.50 (1H, br-s).
Melting point: 127-130 ° C (cis form)
[0083]
Example Thirteen . Cis -2- Tertiary butoxycarbonyl -2- Chloro -1- Cyclopropanecarboxylic acid potassium salt
205.8 g of 1-chloro-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 1300 ml of methanol, and 220 ml of a 26% aqueous sodium hydroxide solution (w / v) was added at a reaction temperature of 30 ml. The mixture was added so that the temperature did not rise above ℃, and then stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with acetate, and the solid substance was collected by filtration. The collected solid was dried under reduced pressure to obtain 48.5 g of the title compound as white crystals.
[0084]
1H-NMR (90 MHz, D2O: The peak of protons of DOH contained in heavy water is set to 4.80 ppm. ) Δ:
1.52 (9H, s), 1.60-2.00 (2H, m), 2.66 (1H, t, J = 7.2 Hz).
Melting point: 193-196 ° C (decomposition)
Claims (2)
で表される化合物をアルカリ金属の炭酸塩及び相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式Ｉ
で表される化合物の製法Formula IV
Wherein the compound of the formula (I) is reacted in the presence of an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst.
Method for producing compound represented by
で表わされる化合物および式ＶＩＩ
で表される化合物をアルカリ金属の炭酸塩及び相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式II
で表される化合物の製法Formula VI
And a compound of formula VII
Wherein the compound represented by the formula (II) is reacted in the presence of an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst.
Method for producing compound represented by
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