JP2004043515A

JP2004043515A - Dicarboxylic acid ester and method for producing the same

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Publication number: JP2004043515A
Application number: JP2003391561A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Kimura; 木村　陽一; Norikazu Matsuhashi; 松橋　範一; Hitoshi Oki; 大木　仁; Koji Sato; 佐藤　耕司
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-09-29
Filing date: 2003-11-21
Publication date: 2004-02-12

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound useful for producing a compound excellent as a medicine/agrochemical. <P>SOLUTION: The dicarboxylic acid esters are compounds represented by formula I, formula II or formula III-1. (Wherein, R<SP>1</SP>is a 1-6C alkyl except tertiary butyl; and X is Cl or B.). <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

本発明は、医薬および農薬として優れた化合物の製造に有用な化合物およびその製法に関する。 The present invention relates to a compound useful for producing a compound excellent as a medicine and a pesticide, and a method for producing the compound.

下記の1,2-シス-2- フルオロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノロン誘導体は強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えており、優れた合成抗菌薬として期待されている（特開平2-231475号公報参照。）。 The following quinolone derivatives having a 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group as a substituent at the 1-position have both strong antibacterial activity and high safety, and are expected as excellent synthetic antibacterial agents (Japanese Patent Application Laid-Open No. See 2-231475.).

この化合物の1,2-シス-2- フルオロシクロプロピル基の構築には1,2-シス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を使用している。これを得るための該カルボン酸エステルは、ブタジエンを原料にした下記の工程で合成されていた（和歌山大学教育学部紀要，33, 33(1984)））。

1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid was used to construct the 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group of this compound. The carboxylic acid ester for obtaining this was synthesized by the following process using butadiene as a raw material (Wakayama University, Faculty of Education, 33, 33 (1984)).

上記の工程による合成法は、トリアルキルスズヒドリド、例えばトリブチルスズヒドリドを使用する工程を含んでいる。このトリアルキルスズヒドリドは毒性や価格の点で工業的には利用することが困難である。 The synthetic method according to the above steps includes using a trialkyltin hydride, for example, tributyltin hydride. This trialkyltin hydride is difficult to use industrially in terms of toxicity and price.

本発明者らは鋭意研究の結果、1-ハロゲノ-1,2- シクロプロパンジカルボン酸のモノエステル（ハーフエステル）誘導体が、1,2-シス-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を簡便に得るための合成中間体として非常に優れた化合物であること、さらに、1-ハロゲノ-1,2- シクロプロパンジカルボン酸のジエステル誘導体が上記のモノエステル誘導体を簡便に与え該化合物の合成中間体として優れた化合物であることを見出し本発明を完成させた。 The present inventors have conducted intensive studies and as a result, a monoester (half ester) derivative of 1-halogeno-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid easily obtains a 1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid derivative. It is a very excellent compound as a synthetic intermediate for, furthermore, a diester derivative of 1-halogeno-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid easily gives the above monoester derivative and is excellent as a synthetic intermediate for the compound And completed the present invention.

すなわち本発明は、式Ｉ That is, the present invention provides a compound of formula I

または式II

Or formula II

（式中、R¹は第三級ブチル基とはならない炭素数が１から６のアルキル基を意味し、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。^tBu は第三級ブチル基を意味する。）
で表される化合物に関する。

(Wherein, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which does not become a tertiary butyl group, X represents a chlorine atom or a bromine atom. ^T Bu represents a tertiary butyl group .)
With respect to the compound represented by

また本発明は、式III The present invention also provides compounds of formula III

（式中、R²は炭素数が１から６のアルキル基を意味し、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）で表される化合物またはその塩に関する。

(Wherein, R ² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and X represents a chlorine atom or a bromine atom) or a salt thereof.

さらに本発明は、式IV The present invention further provides compounds of formula IV

で表わされる化合物および式Ｖ

And a compound of formula V

（式中、R¹は第三級ブチル基とはならない炭素数が１から６のアルキル基を意味し、Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物を塩基性条件下に反応させることを特徴とする、式Ｉで表される化合物の製法に関する。

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is not a tertiary butyl group, and X represents a chlorine atom or a bromine atom.)
Wherein the compound of the formula (I) is reacted under basic conditions.

そして本発明は、式VI And the present invention relates to a compound of formula VI

（式中、R¹は第三級ブチル基とはならない炭素数が１から６のアルキル基を意味する。）
で表わされる化合物および式VII

(In the formula, R ¹ means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is not a tertiary butyl group.)
And a compound of formula VII

（Ｘは塩素原子または臭素原子を意味する。）
で表される化合物を塩基性条件下に反応させることを特徴とする、式IIで表される化合物の製法に関する。

(X means a chlorine atom or a bromine atom.)
Wherein the compound represented by the formula is reacted under basic conditions.

また本発明は、式Ｉまたは式IIで表される化合物の一方のエステルを選択的にカルボキシル基に変換することを特徴とする式IIIで表される化合物の製法に関する。 The present invention also relates to a method for producing a compound represented by the formula III, which comprises selectively converting one ester of the compound represented by the formula I or II to a carboxyl group.

そして本発明は、メチル 2-第三級ブトキシカルボニル-1- クロロ-1- シクロプロパンカルボキシレート、エチル 2-第三級ブトキシカルボニル-1- クロロ-1- シクロプロパンカルボキシレート、2-クロロ-2- メトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボン酸もしくはその塩、2-クロロ-2- エトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボン酸もしくはその塩、第三級ブチル 1-クロロ-2- メトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボキシレートまたは2-第三級ブトキシカルボニル-2- クロロ-1- シクロプロパンカルボン酸もしくはその塩に関する。 And, the present invention relates to methyl 2-tert-butoxycarbonyl-1-chloro-1-cyclopropanecarboxylate, ethyl 2-tert-butoxycarbonyl-1-chloro-1-cyclopropanecarboxylate, 2-chloro-2 -Methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid or a salt thereof, 2-chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid or a salt thereof, tert-butyl 1-chloro-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropane It relates to carboxylate or 2-tert-butoxycarbonyl-2-chloro-1-cyclopropanecarboxylic acid or a salt thereof.

式Ｉで表される化合物（以下、化合物Ｉと略す。他の番号を附した化合物についても同様に略す。）について説明する。化合物Ｉは、ハロゲノシクロプロパンジカルボン酸の一方のエステルが第三級ブチルエステルとなっているジカルボン酸ジエステル誘導体である。第三級ブチルエステルでない方のエステル基は、ハロゲン原子が結合しているシクロプロパンの炭素原子に結合している。このエステルは炭素数が１から６のアルキル基を含む、第三級ブチルエステルとはならないアルキルエステルでよい。 The compound represented by Formula I (hereinafter, abbreviated as Compound I. Compounds with other numbers will be similarly abbreviated) will be described. Compound I is a dicarboxylic acid diester derivative in which one ester of halogenocyclopropanedicarboxylic acid is a tertiary butyl ester. The non-tertiary butyl ester ester group is attached to the carbon atom of cyclopropane to which the halogen atom is attached. This ester may be an alkyl ester which does not become a tertiary butyl ester and contains an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

化合物IIは化合物Ｉと同様に一方のエステルが第三級ブチルエステルとなっているハロゲノシクロプロパンジカルボン酸ジエステル誘導体である。しかし化合物IIでは、ハロゲン原子が結合している炭素原子に結合したエステルが第三級ブチルエステルとなっている。もう一方のエステルは、炭素数が１から６のアルキル基を含む、第三級ブチルエステルとはならないアルキルエステルでよい。 Compound II is a halogenocyclopropanedicarboxylic acid diester derivative in which one ester is a tertiary butyl ester similarly to compound I. However, in compound II, the ester bonded to the carbon atom to which the halogen atom is bonded is a tertiary butyl ester. The other ester may be an alkyl ester that is not a tertiary butyl ester and contains an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

化合物Ｉまたは化合物IIにおいて２のエステル基の各々は、シクロプロパン環が造る平面の同じ側に存在していてもよいし、また異なった側に存在していてもよい。 In the compound I or the compound II, each of the two ester groups may be present on the same side of the plane formed by the cyclopropane ring, or may be present on different sides.

化合物Ｉまたは化合物IIにおいて、一方のエステル基の結合している炭素原子にはハロゲン原子が結合している。このハロゲン原子としては塩素原子および臭素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子である。 In compound I or compound II, a halogen atom is bonded to the carbon atom to which one of the ester groups is bonded. Examples of the halogen atom include a chlorine atom and a bromine atom, and a chlorine atom is preferable.

化合物Ｉおよび化合物IIのエステル基の一方は、第三級ブチルエステル基（第三級ブトキシカルボニル基）である。第三級ブチルエステルは酸処理によって容易にカルボキシル基に変換される一方、アルカリ加水分解に対しては他のアルキルエステルよりも切断されにくい特性を有している。したがって化合物Ｉおよび化合物IIは、処理条件を選択することによって一方のエステルだけを選択的にカルボキシル基に変換することができる。化合物Ｉおよび化合物IIはシクロプロパンジカルボン酸のモノエステル（ハーフエステル）に容易に変換することができる特性を備えている。 One of the ester groups of compound I and compound II is a tertiary butyl ester group (tertiary butoxycarbonyl group). Tertiary butyl ester is easily converted to a carboxyl group by acid treatment, but has the property of being less easily cleaved by alkali hydrolysis than other alkyl esters. Therefore, Compound I and Compound II can selectively convert only one ester to a carboxyl group by selecting the processing conditions. Compounds I and II have the property that they can be easily converted to monoesters (half esters) of cyclopropanedicarboxylic acid.

すなわち本発明の化合物Ｉまたは化合物IIにおいて必要な特性は、『ある条件では一方のエステルのみがカルボキシル基に変換され、もう一方のエステルはその条件ではカルボキシル基には変換され難い反応性を備え、シクロプロパンジカルボン酸のモノエステルに容易に変換することができるシクロプロパンジカルボン酸ジエステル誘導体』ということである（なお、一方のエステルが結合している炭素原子には同時にハロゲン原子も結合している。このために各々のエステル基の反応性が異ることも予想され、これを利用すれば仮に両方が同一のエステルであっても一方を選択的にカルボキシル基に変換できる可能性もある。しかし、エステルの異なる反応性を利用する方法がより簡便である）。 That is, the properties required for the compound I or compound II of the present invention are as follows: "Under certain conditions, only one ester is converted to a carboxyl group, and the other ester has a reactivity that is hardly converted to a carboxyl group under the conditions. "A cyclopropanedicarboxylic acid diester derivative that can be easily converted to a cyclopropanedicarboxylic acid monoester" (a carbon atom to which one ester is bonded has a halogen atom bonded thereto at the same time). For this reason, it is expected that the reactivity of each ester group is different, and if this is used, even if both are the same ester, one of them may be selectively converted to a carboxyl group. It is more convenient to utilize the different reactivity of the ester).

この様な観点からすると化合物Ｉまたは化合物IIとしてふさわしい化合物は、具体的には、（１）酸処理によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステル、（２）接触還元によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステル、（３）アルカリ加水分解によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステル、または（４）金属と酸によってカルボキシル基に容易に変換される反応性のエステルの中から一方のエステルを選択し、もう一方のエステルはそのエステルのカルボキシル基への変換条件ではカルボキシル基に容易には変換されない反応性のエステルが組み合わされているジカルボン酸ジエステル誘導体であればよいといえるのである。 From this point of view, compounds suitable as compound I or compound II include (1) reactive esters which are easily converted to carboxyl groups by acid treatment, and (2) compounds which are easily converted to carboxyl groups by catalytic reduction. (3) a reactive ester that is easily converted to a carboxyl group by alkali hydrolysis, or (4) a reactive ester that is easily converted to a carboxyl group by a metal and an acid. One ester is selected from the other, and the other ester may be a dicarboxylic acid diester derivative in which a reactive ester which is not easily converted to a carboxyl group under the conditions for converting the ester to a carboxyl group is combined. It can be said.

酸によって容易にカルボキシル基に変換されるエステルとしては例えば、テトラヒドロピラニルエステル、メトキシエトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ベルジルオキシメチルエステル、ジフェニルメチルエステル、第三級ブチルエステル、4-メトキシベンジルエステル、2,4,6-トリメチルベンジルエステル等を挙げることができる。 Examples of the ester easily converted to a carboxyl group by an acid include tetrahydropyranyl ester, methoxyethoxymethyl ester, methylthiomethyl ester, benzyloxymethyl ester, diphenylmethyl ester, tertiary butyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 2,4,6-trimethylbenzyl ester and the like can be mentioned.

接触還元によってカルボキシル基に変換されるエステルとしては例えば、ベンジルオキシメチルエステル、フェナシルエステル、ジフェニルメチルエステル、ベンジルエステル等を挙げることができる。 Examples of the ester converted to a carboxyl group by catalytic reduction include benzyloxymethyl ester, phenacyl ester, diphenylmethyl ester, benzyl ester and the like.

さらに、亜鉛等の金属および酢酸等の酸で処理することによってカルボキシル基に変換されるエステルとしては例えば、フェナシルエステル、2,2,2-トリクロロエチルエステル等を挙げることができる。 Further, examples of the ester which is converted into a carboxyl group by treating with a metal such as zinc or an acid such as acetic acid include phenacyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester and the like.

そこで本発明のジカルボン酸ジエステル誘導体の別の態様としては、上記のエステルを一方のエステルとし、もう一方がメチルもしくはエチルエステルとなったジエステル類を例示することができる。 Therefore, as another embodiment of the dicarboxylic acid diester derivative of the present invention, diesters in which the above-mentioned ester is one ester and the other is methyl or ethyl ester can be exemplified.

さらに、アルキルエステルとアリルエステルの組み合わせを有するジエステル誘導体等も例示することができる。 Further, a diester derivative having a combination of an alkyl ester and an allyl ester can be exemplified.

また、例えば上記の３種類の異なる反応性のエステルの群から、同一でない２種を選択して組み合わせても本発明の化合物が要する特性を持ったジエステル誘導体を得ることができる。例えば、第三級ブチルエステルと2,2,2-トリクロロエチルエステルとの組み合わせ、ベンジルエステルと第三級ブチルエステルとの組み合わせ等である。 Further, for example, a diester derivative having the characteristics required by the compound of the present invention can be obtained by selecting and combining two non-identical types from the above-mentioned three different reactive ester groups. For example, a combination of a tertiary butyl ester and 2,2,2-trichloroethyl ester, a combination of a benzyl ester and a tertiary butyl ester, and the like.

本発明が要する特性のエステルの組み合わせとしては、第三級ブチルエステルおよびメチルもしくはエチルエステルの組み合わせが最も簡便なものである。 As the combination of esters having the characteristics required by the present invention, the combination of tertiary butyl ester and methyl or ethyl ester is the simplest.

化合物Ｉは、式IVで表されるアクリル酸第三級ブチルエステルおよび式Ｖで表される2,2-ジハロゲノ酢酸エステル誘導体とを塩基性条件下で反応させることによって得ることができる。 Compound I can be obtained by reacting an acrylic acid tert-butyl ester represented by the formula IV and a 2,2-dihalogenoacetate derivative represented by the formula V under basic conditions.

また化合物IIは、式VIで表されるアクリル酸エステル誘導体および式VII で表される2,2-ジハロゲノ酢酸第三級ブチルエステル誘導体とを塩基性条件下で反応させることによって得ることができる。 Compound II can be obtained by reacting an acrylate derivative represented by the formula VI and a tert-butyl 2,2-dihalogenoacetic acid derivative represented by the formula VII under basic conditions.

化合物Ｉまたは化合物IIを得る各々の反応は、通常は溶媒中で実施するが溶媒は使用しなくともよい。溶媒は反応に不活性なものであれば特に限定はない。使用できる溶媒としては例えば、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2- ピロリドン等のN-アルキルアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類などを挙げることができるが、この他にもアルコール類も使用することができる。 Each reaction for obtaining the compound I or the compound II is usually carried out in a solvent, but the solvent need not be used. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Solvents that can be used include, for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane. , N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-alkylamides such as N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylsulfoxide, sulfoxides such as sulfolane, and the like. Or alcohols can be used.

化合物Ｉまたは化合物IIを得る各々の反応は塩基性条件下に実施すればよいのであるが、つまり、塩基存在下または塩基と相間移動触媒の共存下に反応を実施すればよい。 Each reaction for obtaining the compound I or the compound II may be carried out under basic conditions, that is, the reaction may be carried out in the presence of a base or in the presence of a base and a phase transfer catalyst.

塩基としては無機塩基および有機塩基のいずれもが使用できる。無機塩基の例としてはリチウム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素塩または炭酸塩等を挙げることができる。また、水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム等の金属水素化物等も使用できる。 As the base, any of an inorganic base and an organic base can be used. Examples of inorganic bases include hydroxides, bicarbonates or carbonates of alkali metals such as lithium, sodium or potassium. Metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride can also be used.

また、第三級ブトキシカリウムもしくはナトリウム、メトキサイド類、エトキサイド類等のアルコキサイド類、またN-ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等も使用することもできる。 Also, alkoxides such as tertiary potassium or sodium butoxide, methoxides and ethoxides, and N-benzyltrimethylammonium hydroxide and the like can be used.

塩基の使用量は、化合物IVまたは化合物VIに対して１から２倍当量を使用すればよいが、通常は等当量でよい。 The amount of the base to be used may be 1 to 2 equivalents to the compound IV or the compound VI, but is usually equivalent.

化合物IVまたは化合物VIは、化合物Ｖまたは化合物VII に対して各々等当量を使用して反応させればよいが、小過剰量を使用してもよい。 Compound IV or compound VI may be reacted using an equivalent amount to compound V or compound VII, respectively, but a small excess may be used.

反応温度は約零下10℃から約 150℃の範囲でよいが、反応条件によっても変化する。例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを塩基として使用するときは、通常約零下10℃から約50℃程度の範囲で行なう。N,N-ジメチルホルムアミド中で炭酸塩類を塩基として用いて反応させるときは室温から約 100℃の範囲で行なうのが普通である。 The reaction temperature may be in the range of about 10 ° C. to about 150 ° C. below the temperature, but varies depending on the reaction conditions. For example, when sodium hydride is used as a base in N, N-dimethylformamide, the reaction is usually carried out at a temperature of about 10 ° C. to about 50 ° C. below about zero. When a reaction is carried out in N, N-dimethylformamide using a carbonate as a base, the reaction is usually carried out at room temperature to about 100 ° C.

化合物Ｉまたは化合物IIを得る各々の反応は、塩基および相間移動触媒の共存下に行なってもよい。 Each reaction to obtain compound I or compound II may be performed in the presence of a base and a phase transfer catalyst.

相間移動触媒としては四級アンモニウム型またはホスホニウム型のものを使用することができる。また、クラウンエーテルや三級アミン類（特に、高級脂肪族三級アミン類）を使用してもよい。四級アンモニウム型の触媒の例としてはテトラn-ブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム、トリn-オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリn-オクチルメチルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド等を挙げることができる。ホスホニウム型のものとしてはテトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラホスホニウムブロミド、テトラn-ブチルホスホニウムクロリド、テトラn-ブチルホスホニウムブロミド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、トリn-オクチルホスホニウムブロミド等を挙げることができる。 As the phase transfer catalyst, a quaternary ammonium type or phosphonium type catalyst can be used. Further, a crown ether or a tertiary amine (particularly, a higher aliphatic tertiary amine) may be used. Examples of quaternary ammonium type catalysts include tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate, tri-n-octylmethylammonium chloride, tri-n-octylmethylammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium bromide And the like. Examples of the phosphonium type include tetraphenylphosphonium chloride, tetraphosphonium bromide, tetra-n-butylphosphonium chloride, tetra-n-butylphosphonium bromide, triphenylmethylphosphonium bromide, and tri-n-octylphosphonium bromide.

相間移動触媒の使用量は化合物IVまたは化合物VIに対して重量割合で１％から30％程度でよいが、通常は５％程度を使用する。 The amount of the phase transfer catalyst to be used may be about 1% to 30% by weight relative to the compound IV or the compound VI, but usually about 5%.

使用する塩基は、二相反応によって反応を実施する場合、アルカリ金属原子の水酸化物等の無機塩の水溶液を使用するのが一般的であり、具体的には水酸化カリウム、水酸化ナトリウムの水溶液を使用すればよい。塩基水溶液の濃度は通常は３規定程度でよい。塩基水溶液の使用量は化合物IVまたは化合物VIに対して通常は５倍量程度（体積／重量比。例えば、化合物IV、 1 gに対して 5 ml の割合。）でよい。なお二相反応によって反応を実施するときには、通常は水と混和しない溶媒を選択する。 When the base used is a two-phase reaction, it is common to use an aqueous solution of an inorganic salt such as a hydroxide of an alkali metal atom. An aqueous solution may be used. Usually, the concentration of the aqueous base solution may be about 3N. The amount of the aqueous base solution to be used may be generally about 5 times the amount of the compound IV or the compound VI (volume / weight ratio, for example, the ratio of the compound IV to 5 ml per 1 g). When the reaction is carried out by a two-phase reaction, a solvent which is usually immiscible with water is selected.

相間移動触媒を使用する場合には二相反応でなくとも反応を実施することができる。この場合、触媒は上に示した相間移動触媒から選択して使用すればよく、その使用量は上記と同様でよい。また、塩基は上記のアルカリ金属原子の水酸化物の他に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩を使用することもできる。例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等である。使用する塩基の量は、１から５倍当量程度でよいが、好ましくは1.2倍当量程度である。また溶媒は、通常はアミド系の溶媒を使用すればよく、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等を挙げることができる。 When a phase transfer catalyst is used, the reaction can be carried out even if it is not a two-phase reaction. In this case, the catalyst may be selected from the above-mentioned phase transfer catalysts and used, and the amount thereof may be the same as described above. As the base, besides the above-mentioned hydroxides of alkali metal atoms, carbonates or bicarbonates of alkali metals or alkaline earth metals can also be used. For example, lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and the like. The amount of the base used may be about 1 to 5 equivalents, preferably about 1.2 equivalents. As the solvent, an amide-based solvent may be usually used, and examples thereof include dimethylacetamide, dimethylformamide, and N-methylpyrrolidone.

反応の実際の操作は通常知られた相間移動触媒の反応に準じて実施すればよい。すなわち、原料化合物を反応溶媒に混合し、ここに相間移動触媒および塩基を加え適当な温度で充分に攪拌しながら実施する。 The actual operation of the reaction may be carried out according to a generally known reaction of a phase transfer catalyst. That is, a raw material compound is mixed with a reaction solvent, a phase transfer catalyst and a base are added thereto, and the reaction is carried out at an appropriate temperature with sufficient stirring.

化合物Ｉおよび化合物IIは容易にシクロプロパンジカルボン酸モノエステルに変換できる。このような条件としては、（１）酸処理、（２）接触還元処理、（３）アルカリ加水分解、または（４）金属と酸による処理等を挙げることができる。これらの条件は、カルボキシル基に変換するエステルおよびカルボキシル基に変換しないエステルの各々の反応性の差異に基づいて使い分ければよい。 Compound I and compound II can be easily converted to cyclopropanedicarboxylic acid monoester. Such conditions include (1) acid treatment, (2) catalytic reduction treatment, (3) alkali hydrolysis, or (4) treatment with metal and acid. These conditions may be appropriately selected based on the difference in reactivity between the ester that converts to a carboxyl group and the ester that does not convert to a carboxyl group.

酸処理の際に使用できる酸としては有機酸および無機酸のいずれもが使用できる。有機酸としてはメタンスルホン酸や、パラトルエンスルホン酸等のスルホン酸類、そしてトリフルオロ酢酸を例示することができる。また無機酸としては塩酸や、硫酸などを例示することができる。これらの酸類と共に化合物Ｉまたは化合物IIとを適当な溶媒中において、必要に応じて加熱して処理すればよい。溶媒は含水溶媒であってもよい。なお、酸が溶媒を兼ねることができるのであれば特に溶媒を使用しなくてもよい。 As the acid that can be used in the acid treatment, any of an organic acid and an inorganic acid can be used. Examples of the organic acid include sulfonic acids such as methanesulfonic acid and paratoluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid and sulfuric acid. The compound I or the compound II may be heated together with these acids in a suitable solvent, if necessary, by heating. The solvent may be a hydrated solvent. Note that a solvent need not be particularly used as long as the acid can also serve as a solvent.

接触還元による処理としては、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下に処理すればよいのであるが、例えばラネーニッケル触媒、パラジウム−炭素触媒等を使用して行なえばよい。アルカリ加水分解は、アルカリ金属原子の水酸化物等の無機塩の水溶液と水と混和する溶媒中で室温または加熱下に処理すればよい。金属と酸による処理は代表的なものは酢酸中において亜鉛で処理する反応を挙げることができる。 The treatment by catalytic reduction may be carried out in a hydrogen gas atmosphere in the presence of a metal catalyst. For example, the treatment may be carried out using a Raney nickel catalyst, a palladium-carbon catalyst or the like. The alkali hydrolysis may be performed at room temperature or under heating in a solvent that is miscible with water and an aqueous solution of an inorganic salt such as a hydroxide of an alkali metal atom. A typical example of the treatment with a metal and an acid is a reaction of treating with zinc in acetic acid.

化合物III は、ハロゲン原子の結合した炭素原子上にあるカルボキシル基がエステルとなっているジカルボン酸のハーフエステルである。このエステルは第三級ブチルエステルを含むアルキルエステルでよい。 Compound III is a half ester of dicarboxylic acid in which a carboxyl group on a carbon atom to which a halogen atom is bonded is an ester. The ester may be an alkyl ester, including a tertiary butyl ester.

化合物III において、エステルとカルボキシル基はシクロプロパン環が造る平面の同じ側に存在していてもよいし、また異なる側に存在していてもよい。 In compound III, the ester and the carboxyl group may be present on the same side of the plane formed by the cyclopropane ring or on different sides.

化合物III において、エステルの結合している炭素原子には同時にハロゲン原子が結合している。このハロゲン原子としては塩素原子および臭素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子である。 In compound III, a halogen atom is simultaneously bonded to the carbon atom to which the ester is bonded. Examples of the halogen atom include a chlorine atom and a bromine atom, and a chlorine atom is preferable.

この化合物III は無機塩または有機塩となっていてもよい。無機塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子との塩を挙げることができる。また有機塩としては、トリアルキルアミン類や、N-メチルピペリジン等の様なN-アルキル環状アミン類、この他にN-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等の、飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環化合物、そしてジアルキルアニリン等の芳香族化合物との塩を挙げることができる。 This compound III may be an inorganic salt or an organic salt. Examples of the inorganic salt include salts with an alkali metal atom such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, and barium or an alkaline earth metal atom. Examples of the organic salt include trialkylamines, N-alkyl cyclic amines such as N-methylpiperidine and the like, and saturated, partially saturated or aromatic compounds such as N-methylmorpholine and 4-dimethylaminopyridine. Heterocyclic compounds and salts with aromatic compounds such as dialkylanilines can be mentioned.

化合物III またはその塩は、無水物でもよいが水和物または溶媒和物となっていてもよい。 Compound III or a salt thereof may be an anhydride, but may be a hydrate or a solvate.

この化合物III をガス状のフッ素ガスによって処理すると、カルボキシル基の脱炭酸とこのカルボキシル基が結合していた炭素原子に対するフッ素化が同時に進行し、2-フルオロ-1- ハロゲノシクロプロパンカルボン酸エステルを容易に得ることができる。 When this compound III is treated with a gaseous fluorine gas, decarboxylation of the carboxyl group and fluorination of the carbon atom to which the carboxyl group is bonded simultaneously proceed, and 2-fluoro-1-halogenocyclopropanecarboxylic acid ester is formed. Can be easily obtained.

本発明を以下に実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to these examples.

実施例１．メチル 2-第三級ブトキシカルボニル-1- クロロ-1- シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ；R ¹ =Me, X=Cl）
60% 水素化ナトリウム 80 g を N,N- ジメチルホルムアミド 1000 mlに懸濁し、氷冷下にアクリル酸第三級ブチルエステル 352 ml を30分で滴下した。次いで、ジクロロ酢酸メチルエステル 207 ml を反応液の温度が10℃となる様に保持しながら 1.5時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液の温度を10℃から20℃に保って２時間攪拌を続けた。反応液に濃塩酸を中性となるまで加え、さらに水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して飽和食塩水にて洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、無色油状物の標記の化合物 384 gを得た。 Embodiment 1 FIG. Methyl 2-tert-butoxycarbonyl-1-chloro-1-cyclopropanecarboxylate (Compound I; R ¹ = Me, X = Cl)
80 g of 60% sodium hydride was suspended in 1000 ml of N, N-dimethylformamide, and 352 ml of tertiary butyl acrylate was added dropwise over 30 minutes while cooling with ice. Then, 207 ml of dichloroacetic acid methyl ester was added dropwise over 1.5 hours while maintaining the temperature of the reaction solution at 10 ° C. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for 2 hours while maintaining the temperature of the reaction solution at 10 to 20 ° C. Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution until it became neutral, and water was further added. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was separated and washed with saturated saline. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 384 g of the title compound as a colorless oil.

沸点：96 - 105℃/1.0 mmHg
¹H-NMR(CDCl₃)δ：
1.44, 1.49(9H, each s), 1.61(3/5H, dd, J = 6.8, 9.8 Hz),1.88(1H, d, J = 8.8 Hz), 2.10(2/5H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz),2.37(2/5H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz), 2.60(3/5H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz),3.78 and 3.81(3H, each s). Boiling point: 96-105 ℃ / 1.0mmHg
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
1.44, 1.49 (9H, each s), 1.61 (3 / 5H, dd, J = 6.8, 9.8 Hz), 1.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.10 (2 / 5H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.37 (2 / 5H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz), 2.60 (3 / 5H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.78 and 3.81 (3H, each s).

実施例２．2-クロロ-2- メトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボン酸（化合物III；R ² =Me, X=Cl）
実施例１で得た化合物 158 gをジクロロメタン 350 ml に溶解し、トリフルオロ酢酸 160 ml を加えて室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にn-ヘキサンを加えた。生じた結晶を集めn-ヘキサンにて洗浄し、無色結晶の標記の化合物 116 gを得た。 Example 2. 2-Chloro-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid (Compound III; R ² = Me, X = Cl)
158 g of the compound obtained in Example 1 was dissolved in 350 ml of dichloromethane, 160 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and n-hexane was added to the residue. The resulting crystals were collected and washed with n-hexane to obtain 116 g of the title compound as colorless crystals.

融点：77.7 - 79.1 ℃
¹H-NMR(CDCl₃)δ：
1.76(2/5H, dd, J = 6.8, 9.8 Hz), 1.95(3/5H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz),2.01(3/5H, dd, J = 5.8, 9.4 Hz), 2.20(2/5H, dd, J = 6.8, 7.8 Hz),2.47(2/5H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz), 2.72(3/5H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz),3.79 and 3.83(3H, each s). Melting point: 77.7-79.1 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
1.76 (2 / 5H, dd, J = 6.8, 9.8 Hz), 1.95 (3 / 5H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.01 (3 / 5H, dd, J = 5.8, 9.4 Hz), 2.20 ( 2 / 5H, dd, J = 6.8, 7.8 Hz), 2.47 (2 / 5H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz), 2.72 (3 / 5H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz), 3.79 and 3.83 ( 3H, each s).

実施例３．エチル 2-第三級ブトキシカルボニル-1- クロロ-1- シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ；R ¹ =Et, X=Cl）
60% 水素化ナトリウム 80 g を N,N- ジメチルホルムアミド 1000 mlに懸濁し、氷冷下にアクリル酸第三級ブチルエステル 352 ml を30分で滴下した。次いで、ジクロロ酢酸エチルエステル 314 gを反応液の温度を10℃以下となる様に保ちながら 1.2時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液の温度を10℃以下に保って５時間攪拌を続けた。反応液に１規定塩酸を中性となるまで加え、さらに水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離後飽和食塩水にて洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留し、無色油状物の標記の化合物 379 gを得た。 Embodiment 3 FIG. Ethyl 2-tert-butoxycarbonyl-1-chloro-1-cyclopropanecarboxylate (Compound I; R ¹ = Et, X = Cl)
80 g of 60% sodium hydride was suspended in 1000 ml of N, N-dimethylformamide, and 352 ml of tertiary butyl acrylate was added dropwise over 30 minutes while cooling with ice. Then, 314 g of ethyl dichloroacetate was added dropwise over 1.2 hours while maintaining the temperature of the reaction solution at 10 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for 5 hours while maintaining the temperature of the reaction solution at 10 ° C. or lower. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution until the solution became neutral, and water was further added. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was separated and washed with saturated saline. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 379 g of the title compound as a colorless oil.

沸点：103 - 106 ℃/0.3 mmHg
¹H-NMR(CDCl₃)δ：
1.30, 1.32(3H, each t, J = 7 Hz), 1.44 and 1.49(9H, each s),1.60(2/3H, dd, J = 6.3, 9.8 Hz), 1.87(1H, d, J = 8.8 Hz),2.09(1/3H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.35(1/3H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz),2.59(2/3H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.22 - 4.27(2H, m). Boiling point: 103-106 ℃ / 0.3mmHg
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
1.30, 1.32 (3H, each t, J = 7 Hz), 1.44 and 1.49 (9H, each s), 1.60 (2 / 3H, dd, J = 6.3, 9.8 Hz), 1.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.09 (1 / 3H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.35 (1 / 3H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.59 (2 / 3H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz) , 4.22-4.27 (2H, m).

実施例４．2-クロロ-2- エトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボン酸（化合物III；R ² =Et, X=Cl）
実施例３で得た化合物 379 gにトリフルオロ酢酸 235 ml を加えて室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、無色油状の標記の化合物 288 gを得た。 Example 4. 2-Chloro-2-ethoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid (Compound III; R ² = Et, X = Cl)
379 ml of trifluoroacetic acid was added to 379 g of the compound obtained in Example 3, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 288 g of the title compound as a colorless oil.

¹H-NMR(CDCl₃)δ：
1.28 and 1.33(3H, each t, J = 7 Hz),1.76(1/3H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz),1.97, 1.99(4/3H, each dd, J = 7.8, 5.8 Hz),2.19(1/3H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.47(1/3H, dd, J = 7.4, 9.8 Hz),2.71(2/3H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz), 4.23 - 4.28(2H, m). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
1.28 and 1.33 (3H, each t, J = 7 Hz), 1.76 (1 / 3H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz), 1.97, 1.99 (4 / 3H, each dd, J = 7.8, 5.8 Hz), 2.19 (1 / 3H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.47 (1 / 3H, dd, J = 7.4, 9.8 Hz), 2.71 (2 / 3H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz), 4.23- 4.28 (2H, m).

実施例５．2-クロロ-2- メトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボン酸（化合物III；R ² =Me, X=Cl）
実施例１で得た化合物 394 gに酢酸 1830 mlおよび塩酸 170 ml を加え、45℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にn-ヘキサンを加えた。生じた結晶を集めn-ヘキサンにて洗浄し、無色結晶の標記の化合物 291 gを得た。
融点：77.7 - 79.1 ℃ Example 5. 2-Chloro-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid (Compound III; R ² = Me, X = Cl)
To 394 g of the compound obtained in Example 1, 1830 ml of acetic acid and 170 ml of hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at 45 ° C for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and n-hexane was added to the residue. The resulting crystals were collected and washed with n-hexane to obtain 291 g of the title compound as colorless crystals.
Melting point: 77.7-79.1 ° C

実施例６．メチル 2-第三級ブトキシカルボニル-1- ブロモ-1- シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ；R ¹ =Me, X=Br）
アクリル酸第三級ブチルエステル 38 mlとジブロモ酢酸メチルエステル 20.12g を N,N- ジメチルホルムアミド 100 ml に溶解し、氷冷下に60% 水素化ナトリウム 3.8 gを N,N- ジメチルホルムアミド 100 ml に懸濁して少量づつ加えた。水素化ナトリウムを加えた後さらに１時間攪拌した。反応液を氷水 150 ml に注ぎ、エーテル 150 ml で３回抽出した。エーテル層を飽和食塩水 200 ml にて３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して茶色油状物の標記の化合物 19 g を得た。 Embodiment 6 FIG. Methyl 2-tert-butoxycarbonyl-1-bromo-1-cyclopropanecarboxylate (Compound I; R ¹ = Me, X = Br)
Dissolve 38 ml of tert-butyl acrylate and 20.12 g of dibromoacetic acid methyl ester in 100 ml of N, N-dimethylformamide, and add 3.8 g of 60% sodium hydride to 100 ml of N, N-dimethylformamide under ice-cooling. The suspension was added in small portions. After adding sodium hydride, the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into 150 ml of ice water and extracted three times with 150 ml of ether. The ether layer was washed three times with 200 ml of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 19 g of the title compound as a brown oil.

¹H-NMR(CDCl₃)δ：
1.44, 1.50(9H, each s), 1.61(1/3H, dd, J = 6.8, 9.3 Hz),1.85(1/3H, dd, J = 5.9, 8.3 Hz), 1.91(1/3H, dd, J = 5.9, 9.3 Hz),2.08(2/3H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 2.36(2/3H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz),2.52(1/3H, dd, J = 8.3, 9.3 Hz), 3.76 and 3.80(3H, each s). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
1.44, 1.50 (9H, each s), 1.61 (1 / 3H, dd, J = 6.8, 9.3 Hz), 1.85 (1 / 3H, dd, J = 5.9, 8.3 Hz), 1.91 (1 / 3H, dd, J = 5.9, 9.3 Hz), 2.08 (2 / 3H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 2.36 (2 / 3H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz), 2.52 (1 / 3H, dd, J = 8.3, 9.3 Hz), 3.76 and 3.80 (3H, each s).

実施例７．2-ブロモ-2- メトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボン酸（化合物III；R ² =Me, X=Br）
実施例６で得た化合物 4 gをジクロロメタン 40 mlに溶解し、トリフルオロ酢酸 11.2 ml を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、褐色油状物の標記の化合物 3.0 gを得た。 Example 7. 2-Bromo-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid (Compound III; R ² = Me, X = Br)
4 g of the compound obtained in Example 6 was dissolved in 40 ml of dichloromethane, 11.2 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 3.0 g of the title compound as a brown oil.

¹H-NMR(CDCl₃)δ：
1.77(2/3H, dd, J = 9.8, 6.8 Hz), 1.92(1/3H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz),2.04(1/3H, dd, J = 9.8, 5.9 Hz), 2.18(2/3H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz),2.46(2/3H, dd, J = 7.3, 9.8 Hz), 2.64(1/3H, dd, J = 9.8, 7.8 Hz),3.77 and 3.81(3H, each s). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ:
1.77 (2 / 3H, dd, J = 9.8, 6.8 Hz), 1.92 (1 / 3H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 2.04 (1 / 3H, dd, J = 9.8, 5.9 Hz), 2.18 ( 2 / 3H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 2.46 (2 / 3H, dd, J = 7.3, 9.8 Hz), 2.64 (1 / 3H, dd, J = 9.8, 7.8 Hz), 3.77 and 3.81 ( 3H, each s).

実施例８．エチル 2-第三級ブトキシカルボニル-1- クロロ-1- シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｉ；R ¹ =Et, X=Cl）
アクリル酸第三級ブチルエステル 70.3 mlおよびジクロロ酢酸エチルエステル62.8 gを N,N- ジメチルホルムアミド 200 ml に溶解し、ここへ炭酸カリウム 55.3 gを加え、混合物を 100℃で20時間撹拌した。反応液に酢酸エチル 200 mlを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル 300 ml を加え、200 mlの水２回で洗浄後更に１規定塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留して沸点 106 - 115℃/3mmHgの無色油状物 59.3 mgを得た。 Embodiment 8 FIG. Ethyl 2-tert-butoxycarbonyl-1-chloro-1-cyclopropanecarboxylate (Compound I; R ¹ = Et, X = Cl)
70.3 ml of tertiary butyl acrylate and 62.8 g of ethyl dichloroacetate were dissolved in 200 ml of N, N-dimethylformamide, 55.3 g of potassium carbonate was added thereto, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 20 hours. Ethyl acetate (200 ml) was added to the reaction mixture, the insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 300 ml of ethyl acetate was added to the residue, washed with 200 ml of water twice, and further washed with 1N hydrochloric acid. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 59.3 mg of a colorless oil having a boiling point of 106 to 115 ° C./3 mmHg.

実施例９． 2-第三級ブトキシカルボニル-1- クロロ-1- シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物Ｉ；R ¹ =Me, X=Cl）
アクリル酸第三級ブチルエステル 70.3 mlおよびジクロロ酢酸メチルエステル41.4 ml をN,N-ジメチルホルムアミド 200 ml に溶解し、炭酸カリウム 55.3 gおよびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド 5.0 gを加え室温で20時間、50℃で２時間、さらに室温で30時間攪拌した。その後50℃に加熱し、炭酸カリウム 11.0 gを加え、同温度で16時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留し標記の化合物を無色の油状物として 73.04 g得た。沸点：98 - 102℃／3 mmHg Embodiment 9 FIG. 2-tert-butoxycarbonyl-1-chloro-1-cyclopropanecarboxylic acid methyl ester (Compound I; R ¹ = Me, X = Cl)
Dissolve 70.3 ml of acrylic acid tert-butyl ester and 41.4 ml of dichloroacetic acid methyl ester in 200 ml of N, N-dimethylformamide, add 55.3 g of potassium carbonate and 5.0 g of triethylbenzylammonium chloride, and add 50 g at room temperature for 20 hours at 50 ° C. The mixture was stirred for 2 hours and further at room temperature for 30 hours. Thereafter, the mixture was heated to 50 ° C., 11.0 g of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 73.04 g of the title compound as a colorless oil. Boiling point: 98-102 ℃ / 3mmHg

実施例10．ジクロロ酢酸第三級ブチルエステル
ジクロロアセチルクロリド 227 gをジエチルエーテル 1650 mlに溶解し、氷冷下で第三級ブタノール 137 gおよびピリジン 146.2 gをジエチルエーテル 850 ml に溶解した溶液を滴下し、その後室温で４時間攪拌した。 Embodiment 10 FIG. Tertiary butyl ester of dichloroacetic acid Dissolve 227 g of dichloroacetyl chloride in 1650 ml of diethyl ether, and add dropwise a solution of 137 g of tertiary butanol and 146.2 g of pyridine in 850 ml of diethyl ether under ice-cooling. Then, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.

反応液に１規定塩酸 500 ml を加え30分攪拌した。有機層を分離後、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後標記の化合物 271 gを油状物として得た。 500 ml of 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. After separating the organic layer, it was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 271 g of the title compound was obtained as an oil.

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃)δ：
1.53(9H, s), 5.85(1H, s). ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) δ:
1.53 (9H, s), 5.85 (1H, s).

実施例11． 1-クロロ-2- メトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルエステル（化合物II；R ¹ =Me, X=Cl）
ジクロロ酢酸第三級ブチルエステル 55.5 g およびアクリル酸メチル 25.8 gをジメチルホルムアミド 160 ml に溶解し、ここに50℃で炭酸カリウム 49.8 gおよびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド 3.41 g を加え、同温度にて24時間攪拌した。 Embodiment 11 FIG. 1-chloro-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid tert-butyl ester (Compound II; R ¹ = Me, X = Cl)
Dissolve 55.5 g of dichloroacetic acid tert-butyl ester and 25.8 g of methyl acrylate in 160 ml of dimethylformamide, add 49.8 g of potassium carbonate and 3.41 g of triethylbenzylammonium chloride at 50 ° C, and stir at the same temperature for 24 hours. did.

反応液に水 320 ml を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合して水、１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を減圧下に蒸留し、油状物の標題化合物を 56.6 g 得た。これはガスクロマトグラフィーによる分析の結果、シス体とトランス体が 2.6：１の比率の混合物であることが判明した（ここでシス体とは両方のエステル残基がシクロプロパンの平面に対して同じ側にあるものをいう。）。 320 ml of water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water, 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was distilled under reduced pressure to obtain 56.6 g of the title compound as an oil. As a result of analysis by gas chromatography, it was found that the cis-form and the trans-form were a mixture in a ratio of 2.6: 1 (here, both ester residues were the same with respect to the plane of cyclopropane in the cis-form). Side).

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃)
シス体δ：
1.50(9H, s), 1.90(2H, d, J = 7.2 Hz), 2.66(1H, t, J = 7.2 Hz),3.80(3H, s).
トランス体δ：
1.48(9H, s), 1.56 - 2.44(3H, m), 3.73(3H, s).
沸点：99 - 102℃／1 mmHg（シスおよびトランスの混合物） ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )
Cis-form δ:
1.50 (9H, s), 1.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s).
Trans-form δ:
1.48 (9H, s), 1.56-2.44 (3H, m), 3.73 (3H, s).
Boiling point: 99-102 ° C / 1 mmHg (mixture of cis and trans)

実施例12． 2-第三級ブトキシカルボニル-2- クロロ-1- シクロプロパンカルボン酸（化合物III；R ² = ^t Bu, X=Cl）
1-クロロ-2- メトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルエステル 46.9 g をメタノール 300 ml に溶解し、16％水酸化ナトリウム水溶液（w/v ）60 ml を０℃で加えそのままの温度で１時間、さらに室温で２時間攪拌した。 Embodiment 12 FIG. 2-tert-butoxycarbonyl-2-chloro-1-cyclopropanecarboxylic acid (Compound III; R ² = ^t Bu, X = Cl)
46.9 g of 1-chloro-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 300 ml of methanol, and 60 ml of a 16% aqueous sodium hydroxide solution (w / v) was added at 0 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at the temperature and for 2 hours at the room temperature.

溶媒を減圧留去して得られた残留物に水 300 ml を加え、塩化メチレンにて洗浄した。水層に濃塩酸を加え、 pH 1 に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し標題化合物を半結晶物質として 41 g 得た。これはHPLCによる分析の結果シス体とトランス体の比率が 2.6：１の比率の混合物であった。この半結晶物質はヘキサンにて洗浄することにより、シス体を白色結晶として得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, 300 ml of water was added to the residue obtained, and the mixture was washed with methylene chloride. The aqueous layer was adjusted to pH 1 by adding concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 41 g of the title compound as a semi-crystalline substance. As a result of analysis by HPLC, this was a mixture having a ratio of cis-form to trans-form of 2.6: 1. The semi-crystalline substance was washed with hexane to obtain a cis-form as white crystals.

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃)
シス体δ：
1.50(9H, s), 1.90(2H, d, J = 7.2 Hz), 2.66(1H, t, J = 7.2 Hz),9.05(1H, br-s).
トランス体δ：
1.46(9H, s), 1.60 - 2.44(3H, m), 9.50(1H, br-s).
融点：127 - 130 ℃（シス体） ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ )
Cis-form δ:
1.50 (9H, s), 1.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 9.05 (1H, br-s).
Trans-form δ:
1.46 (9H, s), 1.60-2.44 (3H, m), 9.50 (1H, br-s).
Melting point: 127-130 ° C (cis form)

実施例13．シス-2- 第三級ブトキシカルボニル-2- クロロ-1- シクロプロパンカルボン酸カリウム塩
1-クロロ-2- メトキシカルボニル-1- シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルエステル 205.8 gをメタノール 1300 mlに溶解し、26％水酸化ナトリウム水溶液（w/v ）220 mlを反応温度が30℃以上にならないように加え、その後室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を酢酸エステルにて洗浄し、固形物を濾取した。集めた固形物を減圧下に乾燥することにより標題の化合物を白色結晶として 48.5 g 得た。 Embodiment 13 FIG. Cis-2-tert-butoxycarbonyl-2-chloro-1-cyclopropanecarboxylic acid potassium salt
Dissolve 205.8 g of tert-butyl 1-chloro-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylate in 1300 ml of methanol and add 220 ml of 26% aqueous sodium hydroxide solution (w / v) at a reaction temperature of 30 ° C. or higher. And then stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with acetate, and the solid was collected by filtration. The collected solid was dried under reduced pressure to give 48.5 g of the title compound as white crystals.

¹H-NMR(90MHz, D₂O;重水中に含まれる DOHのプロトンのピークを 4.80 ppm とする。）δ：
1.52(9H, s), 1.60 - 2.00(2H, m), 2.66(1H, t, J = 7.2 Hz).融点：193 - 196 ℃（分解） ¹ H-NMR (90 MHz, D ₂ O; proton peak of DOH contained in heavy water is 4.80 ppm) δ:
1.52 (9H, s), 1.60-2.00 (2H, m), 2.66 (1H, t, J = 7.2 Hz). Melting point: 193-196 ° C (decomposition)

Claims

Formula I

(Wherein, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which does not become a tertiary butyl group, and X represents a chlorine atom or a bromine atom).

Formula II

Formula III-I

Wherein X represents a chlorine atom or a bromine atom, or a salt thereof.

Methyl 2-tert-butoxycarbonyl-1-chloro-1-cyclopropanecarboxylate

Tertiary butyl 1-chloro-2-methoxycarbonyl-1-cyclopropanecarboxylate