JP3552260B2

JP3552260B2 - Optical resolution of 1-amino-2-indanols

Info

Publication number: JP3552260B2
Application number: JP1044194A
Authority: JP
Inventors: 浩郎松本; 義夫小原
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1994-02-01
Filing date: 1994-02-01
Publication date: 2004-08-11
Anticipated expiration: 2019-08-11
Also published as: JPH07215922A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医農薬の合成中間体として有用な光学活性１−アミノ−２−インダノール類の光学分割法及び分割の過程で生成するジアステレオマー塩に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
式［（±）−Ｉ］又は式［（±）−ＩＩ］で表される１−アミノ−２−インダノール類（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を意味する。）は、それぞれ２個の不斉炭素を有しており、それぞれ２種の光学異性体が存在する（［（＋）−Ｉ］、［（−）−Ｉ］、［（＋）−ＩＩ］及び［（−）−ＩＩ］と表記する。）。
【０００３】
【化２】

【０００４】
それらは光学異性体間で薬理活性や安全性の異なることの多い医農薬、とりわけ医薬の合成中間体として有用であり、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２年，３５巻，１６８５ − １７０１頁の文献には光学活性シス−１−アミノ−２−インダノールの重要性が示されている。
同文献によれば、シス体はトランス体の反転法（反応式１を参照）により合成されるため、光学活性トランス−１−アミノ−２−インダノールも又重要な合成中間体である。
【０００５】
【化３】

【０００６】
［式中、ＢＯＣ‐Ｐｈｅ−ＯＨは、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（又は−Ｄ−）フェニルアラニンを、ＨＯ−ＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。］
【０００７】
上記の文献に記載されているシス−１−アミノ−２−インダノールの光学分割法を反応式１に示した。光学活性フェニルアラニン誘導体とのジアステレオマーを利用する方法であるが、クロマト分離するなど、工業的かつ経済的な方法とはいい難い。具体的に説明すれば、既知の方法により２−ブロモ−１−インダノールから容易に得られるトランス−１−アミノ−２−インダノールをベンゾイル化した後、チオニルクロリドを作用させて得られるオキサゾール環化合物を硫酸により加水分解し、アミノ基を保護したＬ−フェニルアラニンとの縮合の後に脱保護すれば、シリカゲルの低圧カラムクロマトグラフィーにより分離し得るジアステレオマー混合物となることを特徴とする方法である。この化合物は分離後、Ｌ−フェニルアラニン部分をはずすことによって目的とする（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールに変換できる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは工業化可能な製造技術の確立を目指し、式［（±）−Ｉ］又は式［（±）−ＩＩ］で表される１−アミノ−２−インダノール類（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記に同じ。）の光学分割剤を探索したところ、農薬（除草剤）の製造原料として大量かつ安価に入手可能な光学活性カルボン酸（式［（＋）−ＩＩＩ］又は式［（−）−ＩＩＩ］）を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
【化４】

【００１０】
即ち、本発明はラセミ体である式［（±）−Ｉ］又は式［（±）−ＩＩ］で表される１−アミノ−２−インダノール類（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記に同じ。）を式［（＋）−ＩＩＩ］又は式［（−）−ＩＩＩ］で表される光学活性カルボン酸と反応させた後、生成するジアステレオマー塩を分離することを特徴とする式［（±）−Ｉ］又は式［（±）−ＩＩ］で表される１−アミノ−２−インダノール類の光学分割法及び分割の過程で生成するジアステレオマー塩に関する。
【００１１】
以下、化合物［（±）−Ｉ］を光学分割し、化合物［（＋）−Ｉ］及びその対掌体［（−）−Ｉ］を得る方法について説明する（反応式２参照）。この方法は化合物［（±）−ＩＩ］を光学分割する際にも同様に適用することができる。
化合物［（±）−Ｉ］は、上記の文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２年，３５巻，１６８５ − １７０１頁に記載された方法に従い、容易に合成することができる。又、光学分割剤である化合物［（＋）−ＩＩＩ］又は式［（−）−ＩＩＩ］は、特開昭６１−８３１４４号に記載した方法に従い合成することができる。
【００１２】
【化５】

【００１３】
工程Ａにおいて、適当な溶媒中、化合物［（±）−Ｉ］に対して、光学分割剤である化合物［（＋）−ＩＩＩ］を反応させ、晶析を行なうとジアステレオマー塩［（−）−Ｉ・（＋）−ＩＩＩ］を容易に結晶として得ることができる。この時、使用する溶媒（例えば、アセトン）によっては、それ自身が、結晶溶媒としてジアステレオマー塩に取り込まれることがあるが、光学分割に支障はない。化合物［（＋）−Ｉ］及び［（−）−Ｉ］の旋光度の符号［（＋）、（−）］はエタノール中での測定結果をもとにしている。同様に、光学分割剤として化合物［（−）−ＩＩＩ］を用いるとジアステレオマー塩［（＋）−Ｉ・（−）−ＩＩＩ］を得ることができる。従って、光学分割剤を選択することにより、化合物［（±）−Ｉ］の所望の光学異性体を容易に得ることができる。
【００１４】
工程Ａで使用する溶媒としては特に制限はないが、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系の溶媒が好ましい。
反応温度は−２０〜１００℃の範囲、好ましくは１０〜３０℃の範囲がよい。
晶析温度は−２０〜５０℃の範囲、好ましくは−１０〜２０℃の範囲がよい。
必要であれば晶析したジアステレオマー塩を再結晶して、さらに光学純度の高い結晶性のジアステレオマー塩を得ることもできる。
【００１５】
工程Ｂにおいては、工程Ａで得られた結晶性のジアステレオマー塩［（−）−Ｉ・（＋）−ＩＩＩ］に、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等から選ばれるアルカリ水溶液を作用させてエタノール中での旋光度が左旋性を示す目的の光学活性アミン［（−）−Ｉ］を晶析させるか、又は有機溶媒で抽出することができる。あるいは酸処理の後、光学活性カルボン酸を有機溶媒抽出により除去した後に、水層をアルカリ性にすることにより目的の光学活性アミン［（−）−Ｉ］を晶析させるか、有機溶媒で抽出することもできる。。
【００１６】
化合物［（−）−Ｉ］の光学純度はメチルイソシアネートと反応させて式［ＩＶ］のウレア化合物に誘導した後、光学異性体分離用の液体クロマトグラフィーカラム（ダイセル社、キラルセルＯＣ等）を用いて分析することにより測定することができる。同様にして化合物［（＋）−Ｉ］の光学純度も測定することができる。
【００１７】
【化６】

【００１８】
本発明の光学分割法を適用できる式［（±）−Ｉ］又は式［（±）−ＩＩ］で表される１−アミノ−２−インダノール類の置換基であるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を意味する。
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００１９】
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２０】
［（±）−Ｉ］又は式［（±）−ＩＩ］で表される１−アミノ−２−インダノール類として、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子であるトランス−１−アミノ−２−インダノール又はシス−１−アミノ−２−インダノールを挙げることができる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００２２】
実施例１
【００２３】
［工程Ａ］
（±）−トランス−１−アミノ−２−インダノール（化合物［（±）−Ｉ］）２．９８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び（−）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（化合物［（−）−ＩＩＩ］）３．７０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）をアセトン１４．９ｇに懸濁し、撹拌しながら加熱、還流させた。還流中にジアステレオマー塩の結晶が析出したのを確認した後、水冷して室温（１８℃）付近まで冷却し、撹拌下に３０分間晶析させた。さらに撹拌を止めて冷蔵庫中（５℃）に５時間放置した。析出した結晶を吸引濾過し、冷アセトン７．０ｇで洗浄後、減圧下室温で乾燥すると、無色結晶のジアステレオマー塩アセトン溶媒和物（［（＋）−Ｉ・（−）−ＩＩＩ・アセトン］）３．２５ｇ（ｙ４２％）が得られた。
ＩＲスペクトル（ｃｍ^−１）：３２７３，１６８２，１５８１，１５０８，１４５６，１４０６，１２８８，１２６１，１２２３，１１３４，１０９３，１０４３，８２９，７５６
【００２４】
［工程Ｂ］
工程Ａで得られたジアステレオマー塩アセトン溶媒和物（［（＋）−Ｉ・（−）−ＩＩＩ・アセトン］）３．００ｇ（７．７０ｍｍｏｌ）にクロロホルム１００ｍｌ、水１００ｍｌ、炭酸ナトリウム１．００ｇ（９．４３ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム２０．０ｇを加えて振とうし、静置後、分液した。水層は、さらにクロロホルム７０ｍｌずつ２回で抽出し、クロロホルム層は合わせて無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）と無水炭酸カリウム（１．５ｇ）を加えて乾燥した。固形物は濾過し、溶媒留去することによって、無色の（＋）−トランス−１−アミノ−２−インダノール１．０９ｇ（ｙ９５％）を得た。
【００２５】
この（−）−トランス−１−アミノ−２−インダノール１５ｍｇを取り、塩化メチレン０．２ｍｌ中に懸濁し、メチルイソシアネートを一滴（約２０ｍｇ）加えて２分間振とうした。さらに５分間放置した後、メタノール５ｍｌを加えて加熱、溶解し、光学純度分析用のサンプルとした。
（光学純度分析）
光学異性体分離用カラム：キラルセルＯＣ（ダイセル社）
溶離液：ヘキサン−イソプロパノール（４／１）
カラム温度：４０℃
流量：０．７ｍｌ／ｍｉｎ
検出方法：ＵＶ（２５４ｎｍ）
保持時間：（＋）体１４．９ｍｉｎ、（−）体１７．５ｍｉｎ
分析結果：９７％ｅ．ｅ．[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to an optically resolving method for optically active 1-amino-2-indanols useful as a synthetic intermediate for medicinal and agricultural chemicals and to a diastereomer salt formed during the resolving process.
[0002]
Problems to be solved by the prior art and the invention
1-amino-2-indanols represented by the formula [(±) -I] or [(±) -II] (wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently , A hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a halogen atom, a cyano group or a nitro group) have two asymmetric carbons, There are species of optical isomers (denoted as [(+)-I], [(-)-I], [(+)-II] and [(-)-II]).
[0003]
Embedded image

[0004]
They are useful as synthetic intermediates of pharmaceuticals and agrochemicals, especially pharmaceuticals, whose pharmacological activity and safety often differ between optical isomers. Med. Chem. The literature of 1992, 35, 1685-1701 indicates the importance of optically active cis-1-amino-2-indanol.
According to the document, the cis-form is synthesized by a trans-form inversion method (see Reaction Scheme 1), and thus optically active trans-1-amino-2-indanol is also an important synthetic intermediate.
[0005]
Embedded image

[0006]
[Wherein, BOC-Phe-OH represents Nt-butoxycarbonyl-L- (or -D-) phenylalanine, HO-BT represents 1-hydroxybenzotriazole, and TFA represents trifluoroacetic acid. ]
[0007]
The optical resolution method of cis-1-amino-2-indanol described in the above literature is shown in Reaction Formula 1. This is a method utilizing a diastereomer with an optically active phenylalanine derivative, but it is difficult to say that it is an industrial and economical method such as chromatographic separation. More specifically, an oxazole ring compound obtained by benzoylating trans-1-amino-2-indanol easily obtained from 2-bromo-1-indanol by a known method and then reacting with thionyl chloride is used. Hydrolysis with sulfuric acid, followed by condensation with amino-protected L-phenylalanine, followed by deprotection, results in a diastereomer mixture that can be separated by low pressure column chromatography on silica gel. After separation, this compound can be converted to the desired (-)-cis-1-amino-2-indanol by removing the L-phenylalanine moiety.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors aimed at establishing a production technology that can be industrialized, and aimed at establishing 1-amino-2-indanols represented by the formula [(±) -I] or [(±) -II] (wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as described above, and the optically active carboxylic acid (formula [(+ ) -III] or the formula [(-)-III]), thereby completing the present invention.
[0009]
Embedded image

[0010]
That is, the present invention relates to 1-amino-2-indanols represented by the formula [(±) -I] or the formula [(±) -II], wherein R ¹ , R ² , and R ³ are racemic. And R ⁴ are the same as described above.) With an optically active carboxylic acid represented by the formula [(+)-III] or [(−)-III], and then separating the resulting diastereomer salt. Diastereomeric salts of 1-amino-2-indanols represented by the formula [(±) -I] or the formula [(±) -II], which are formed during the resolution process About.
[0011]
Hereinafter, a method of optically resolving the compound [(±) -I] to obtain the compound [(+)-I] and its enantiomer [(-)-I] will be described (see Reaction Scheme 2). This method can be similarly applied to the optical resolution of the compound [(±) -II].
Compound [(±) -I] is described in J. Appl. Med. Chem. The compound can be easily synthesized according to the method described in 1992, 35, 1685-1701. The compound [(+)-III] or the formula [(-)-III] as an optical resolving agent can be synthesized according to the method described in JP-A-61-83144.
[0012]
Embedded image

[0013]
In step A, compound [(±) -I] is reacted with compound [(+)-III] as an optical resolving agent in a suitable solvent, and crystallization is performed to obtain a diastereomer salt [(− ) -I. (+)-III] can be easily obtained as crystals. At this time, depending on the solvent used (for example, acetone), the solvent itself may be taken into the diastereomer salt as a crystallization solvent, but this does not hinder the optical resolution. The signs [(+), (-)] of the optical rotations of the compounds [(+)-I] and [(-)-I] are based on the measurement results in ethanol. Similarly, when the compound [(-)-III] is used as an optical resolving agent, a diastereomer salt [(+)-I. (-)-III] can be obtained. Therefore, a desired optical isomer of the compound [(±) -I] can be easily obtained by selecting an optical resolving agent.
[0014]
The solvent used in step A is not particularly limited, but is preferably a ketone-based solvent such as acetone and methyl isobutyl ketone.
The reaction temperature is in the range of -20 to 100C, preferably in the range of 10 to 30C.
The crystallization temperature is in the range of -20 to 50C, preferably in the range of -10 to 20C.
If necessary, the crystallized diastereomer salt can be recrystallized to obtain a crystalline diastereomer salt having higher optical purity.
[0015]
In step B, the crystalline diastereomer salt [(−)-I. (+)-III] obtained in step A is added to sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide And an aqueous alkali solution selected from potassium hydroxide and the like is allowed to act to crystallize the objective optically active amine [(−)-I] having a left-handed rotation in ethanol, or to extract with an organic solvent. Can be. Alternatively, after the acid treatment, the optically active carboxylic acid is removed by extraction with an organic solvent, and then the aqueous layer is made alkaline to crystallize the desired optically active amine [(−)-I], or extracted with an organic solvent. You can also. .
[0016]
The optical purity of the compound [(−)-I] is determined by reacting with methyl isocyanate to derive the urea compound of the formula [IV], and then using a liquid chromatography column for separating optical isomers (Daicel, Chiralcel OC, etc.). It can be measured by performing analysis. Similarly, the optical purity of the compound [(+)-I] can be measured.
[0017]
Embedded image

[0018]
R ¹ , R ² , R which are substituents of 1-amino-2-indanol represented by the formula [(±) -I] or the formula [(±) -II] to which the optical resolution method of the present invention can be applied. ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, or a nitro group.
As C ₁ -C ₄ alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, i- propyl, butyl, i- butyl, sec- butyl and t- butyl.
[0019]
C ₁ -C ₄ alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, butoxy, i-butoxy, sec-butoxy and t-butoxy.
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0020]
As the 1-amino-2-indanol represented by [(±) -I] or the formula [(±) -II], preferably, a trans wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms. Examples thereof include -1-amino-2-indanol or cis-1-amino-2-indanol.
[0021]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
[0022]
Example 1
[0023]
[Step A]
2.98 g (20.0 mmol) of (±) -trans-1-amino-2-indanol (compound [(±) -I]) and (−)-2- (4-hydroxyphenoxy) propionic acid (compound [(-)-III]) 3.70 g (20.3 mmol) was suspended in 14.9 g of acetone, and heated and refluxed with stirring. After confirming that diastereomer salt crystals were precipitated during the reflux, the mixture was cooled with water and cooled to around room temperature (18 ° C.), and crystallized with stirring for 30 minutes. The stirring was stopped, and the mixture was left in a refrigerator (5 ° C.) for 5 hours. The precipitated crystals were filtered by suction, washed with 7.0 g of cold acetone, and dried at room temperature under reduced pressure to give a diastereomer salt acetone solvate of colorless crystals ([(+)-I. (-)-III. Acetone]) 3.25 g (y 42%) was obtained.
IR spectrum (cm ^-1 ): 3273, 1682, 1581, 1508, 1456, 1406, 1288, 1261, 1223, 1134, 1093, 1043, 829, 756
[0024]
[Step B]
100 ml of chloroform, 100 ml of water, and 3.00 g (7.70 mmol) of the diastereomer salt acetone solvate ([(+)-I. (-)-III.acetone]) obtained in the step A were added. 1.00 g (9.43 mmol) of sodium carbonate and 20.0 g of sodium chloride were added, shaken, allowed to stand, and separated. The aqueous layer was further extracted twice with 70 ml of chloroform each, and the combined chloroform layers were dried by adding anhydrous sodium sulfate (30 g) and anhydrous potassium carbonate (1.5 g). The solid was filtered and the solvent was distilled off to obtain 1.09 g (y95%) of colorless (+)-trans-1-amino-2-indanol.
[0025]
15 mg of this (-)-trans-1-amino-2-indanol was taken, suspended in 0.2 ml of methylene chloride, and one drop (about 20 mg) of methyl isocyanate was added thereto, followed by shaking for 2 minutes. After further standing for 5 minutes, 5 ml of methanol was added, heated and dissolved to obtain a sample for optical purity analysis.
(Optical purity analysis)
Optical isomer separation column: Chiral Cell OC (Daicel)
Eluent: hexane-isopropanol (4/1)
Column temperature: 40 ° C
Flow rate: 0.7 ml / min
Detection method: UV (254 nm)
Retention time: (+) form 14.9 min, (-) form 17.5 min
Analysis result: 97% e. e.

Claims

1-amino-2-indanols represented by the formula [(±) -I] or [(±) -II] (wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently , A hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a halogen atom, a cyano group or a nitro group) with the formula [(+)-III] or the formula [(−)-III After reacting with an optically active carboxylic acid represented by the formula [(±) -I] or [(±) -II], wherein the resulting diastereomer salt is separated. Optical resolution method of 1-amino-2-indanols.

The 1-amino-2-indanols represented by the formula [(±) -I] or the formula [(±) -II] according to claim 1 are converted into the formula [(+)-III] or the formula [(−)- A diastereomer salt formed after the reaction with the optically active carboxylic acid represented by III).

Formula ^{[(±) -I] R 1} , R 2, R 3 and claim ^{wherein R 4} to splitting optical trans-1-amino-2-indanol, or cis -1-amino-2-indanol is a hydrogen atom The method of claim 1.

Trans-1-amino-2-indanol or cis-1-amino-2-indanol in which R ¹ , R ² , R ³ and R ^{4 in the} formula [(±) -I] are hydrogen atoms is converted to a compound of the formula [(+) The diastereomer salt according to claim 2, which is formed after reacting with an optically active carboxylic acid represented by the formula [-III] or the formula [(-)-III].