【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はベンゾチアゾロン化合物の製造方法に関する。ベンゾチアゾロン類は、医薬、農薬をはじめとして工業用の重要な中間体原料として使用される。
【０００２】
【従来の技術】
ベンゾチアゾロン化合物の合成方法として、メルカプトベンゾチアゾール類をアルカリ存在下で酸化剤、例えば過酸化水素水、過マンガン酸カリウムなどで酸化し、製造する方法が知られている。一例として、薬学雑誌77,347（１９５７）によれば水酸化ナトリウム存在下に過マンガン酸カリウムにより、８０℃〜９０℃で酸化反応を行なう方法が、さらに、J.Org.Chem.,27,477（１９６２）では、アルカリ存在下過酸化水素水での酸化反応を行う方法が開示されている。
【０００３】
しかしながら過マンガン酸カリウムによる酸化は、収率、純度とも不充分で過マンガン酸カリウムを工業化において使用するのは、重金属塩であることからも適切とはいえず、また、過酸化水素水による酸化反応においても従来法ではベンゾチアゾールが副生し、品質的に充分とは言いがたい。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来のメルカプトベンゾチアゾール類をアルカリ存在下で酸化剤を用いるベンゾチアゾロン化合物の生成反応は、多くの方法が開示されているが、しかしながら品質面では純度が約９５％と低く充分でない。医薬、農薬の中間体原料として用いる場合、製造されたベンゾチアゾロン化合物中の純度が高く、不純物を含まないことが条件とされている。さらにアルカリ中での酸化法が装置的に簡便であることからも高純度品の合成方法の確立が強く望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
医薬品等の重要な中間体原料として使用されるベンゾチアゾロン化合物を高収率及び高純度で、しかも精製工程を必要としない製造方法が求められており、鋭意検討を重ねた結果、ベンゾチアゾロン化合物を効率よく、しかも高純度で製造する方法を確立したので開示する。すなわち、本発明は化７に示されるメルカプトベンゾチアゾール類をアルカリ存在下、過酸化水素水で酸化する際、用いられるアルカリが水酸化カリウムであり、反応液のｐＨを反応完結に至るまで１１〜１３にコントロールして、反応することを特徴とする化８に示されるベンゾチアゾロン化合物を製造するものである。（Ｒは化７、化８に共通して水素原子又はハロゲン、ニトロ、メチル基を意味する）
【０００６】
【化７】
【０００７】
【化８】
【０００８】
この酸化反応において、反応開始時点から過酸化水素水添加完了後、後攪拌の状態が終了するまでの間水酸化カリウム水溶液を連続的に加え、ｐＨを１１〜１３にコントロールする事により副生物が生成せずしかも結晶物を水洗するだけで精製工程なしに、高純度品が得られる利点がある。また、反応のスケールアップも容易であり、大量生産が可能である。なお、ここで使用する過酸化水素水は濃度が５〜３５％の水溶液であり、通常市販されている形態のもので充分使用できる。
【０００９】
【作用】
本反応によるベンゾチアゾロン化合物の製造方法について、反応液のｐＨが１１より酸性側であると反応が完全に終了せず、中間体や原料が残り、さらには１３以上であるとアルカリによる副生物が生成し、品質的に充分といえない。反応温度については、２０℃〜８０℃が好ましく、２０℃以下では反応速度が遅く能率的でなく、８０℃以上になると副生物の生成も見られるなど不利な点がある。さらに本反応において、アルカリとして水酸化ナトリウム、水酸化リチウムを用いた場合、生成物の純度が低く、また、副生物の生成が見られるなどの不利な点があり、水酸化カリウムのみが有効であることは意外とも言える知見であり、ここに本発明の新規性が存在するものである。
【００１０】
【実施例】
実施例１
２−メルカプトベンゾチアゾール１６．７ｇと水酸化カリウム水溶液１１．２ｇを水２００ｍｌに溶解し、２−メルカプトベンゾチアゾールのカリウム塩を調製した。これを４５℃に加熱し、１時間かけて、３５％過酸化水素水３８．９ｇを滴下した。さらに同温度で４時間後攪拌した。また反応中および後攪拌の間中、５Ｎの水酸化カリウム溶液でｐＨを１１〜１３の間とした。反応後２モルの硫酸でｐＨを３として冷却後、ろ過、水洗をした。乾燥後２−ベンゾチアゾロン１４．８ｇを得た。（メルカプトベンゾチアゾールに対して収率９８％）ＨＰＬＣでの純度は９９．３％であった。
【００１１】
実施例２
実施例１の２−メルカプトベンゾチアゾールの代わりに同方法で製造された他の化合物の実施例を示す。表中、２−メルカプトベンゾチアゾールをＭＢＴと略す。
使用した核置換ＭＢＴ ヘ゛ンソ゛チアソ゛ロン類の収率％ 純度(HPLC)％
５−クロル−ＭＢＴ 98 99.1
６−クロル−ＭＢＴ 97 99.4
４−メチル−ＭＢＴ 97 99.5
６−ニトロ−ＭＢＴ 96 99.0
【００１２】
比較例 １
実施例１のアルカリを水酸化カリウムの代わりに水酸化ナトリウムを用いた。同方法で得られた２−ベンゾチアゾロンは１３．２ｇ（メルカプトベンゾチアゾールに対し８７％）、ＨＰＬＣの純度は９６％であった。
【００１３】
比較例 ２
実施例１のアルカリを水酸化カリウムの代わりに水酸化リチウムを用いた。同方法で得られた２−ベンゾチアゾロンは１２．４ｇ（メルカプトベンゾチアゾールに対し８２％）、ＨＰＬＣの純度は９４％であった。
【００１４】
比較例 ３
実施例１の反応組成において反応液のｐＨを９〜１１でコントロールしながら反応を行った。得られた２−ベンゾチアゾロンは１０．３ｇ（メルカプトベンゾチアゾールに対し６８％）、ＨＰＬＣの純度は７３％であった。
【００１５】
【発明の効果】
本発明によるメルカプトベンゾチアゾール類の過酸化水素水の酸化反応によるベンゾチアゾロン化合物の生成方法において、水酸化カリウム存在下水溶液のｐＨ１１〜１３でコントロールし、過酸化水素水で酸化することにより、従来法では見られない高純度品が高収率で得られることが判明した。さらにこの製造方法の反応装置ならびに反応の容易性から見ても、工業化において経済的であり、その効果は大きい。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a method for producing a benzothiazolone compound. Benzothiazolones are used as important intermediate raw materials for industry, including pharmaceuticals and agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
As a method for synthesizing a benzothiazolone compound, a method is known in which a mercaptobenzothiazole is oxidized with an oxidizing agent, for example, aqueous hydrogen peroxide, potassium permanganate or the like in the presence of an alkali to produce the compound. As an example, according to Pharmaceutical Magazine 77,347 (1957), a method of performing an oxidation reaction at 80 ° C. to 90 ° C. with potassium permanganate in the presence of sodium hydroxide is further described in J. Org. Chem., 27, 477 (1962). Discloses a method of performing an oxidation reaction with aqueous hydrogen peroxide in the presence of an alkali.
[0003]
However, the oxidation with potassium permanganate is inadequate in yield and purity, and it is not appropriate to use potassium permanganate in industrialization because it is a heavy metal salt. Also in the reaction, benzothiazole is by-produced in the conventional method, and it is hard to say that the quality is sufficient.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Many methods have been disclosed for the conventional reaction for producing benzothiazolone compounds using an oxidizing agent in the presence of an alkali with mercaptobenzothiazoles, but the purity is as low as about 95%, which is not sufficient in terms of quality. When used as an intermediate material for pharmaceuticals and agricultural chemicals, it is required that the benzothiazolone compound produced has high purity and does not contain impurities. Further, since the oxidation method in an alkali is simple in terms of equipment, establishment of a method for synthesizing a high-purity product is strongly desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
There is a need for a method of producing a benzothiazolone compound that is used as an important intermediate material for pharmaceuticals and the like with high yield and high purity, and that does not require a purification step. In addition, since a method for producing the compound with high purity has been established, it is disclosed. That is, when the present invention oxidizes mercaptobenzothiazoles shown in Chemical formula 7 with aqueous hydrogen peroxide in the presence of an alkali, the alkali used is potassium hydroxide, and the pH of the reaction solution is adjusted to 11 to 11 until the reaction is completed. 13 to produce a benzothiazolone compound represented by Chemical Formula 8 characterized by reacting. (R represents a hydrogen atom or a halogen, nitro, or methyl group in common with Chemical formulas 7 and 8)
[0006]
Embedded image
Embedded image
In this oxidation reaction, after the completion of the addition of the hydrogen peroxide solution from the start of the reaction and until the end of the post-stirring state, an aqueous potassium hydroxide solution is continuously added to control the pH to 11 to 13 so that by-products are formed. There is an advantage that a high-purity product can be obtained without a purification step by simply washing the crystal with water without generating. Further, the scale-up of the reaction is easy, and mass production is possible. The aqueous hydrogen peroxide used here is an aqueous solution having a concentration of 5 to 35%, and a commercially available form can be used satisfactorily.
[0009]
[Action]
Regarding the method for producing a benzothiazolone compound by this reaction, when the pH of the reaction solution is more acidic than 11, the reaction is not completely completed, intermediates and raw materials remain, and when the pH is 13 or more, by-products due to alkali are generated. And the quality is not enough. The reaction temperature is preferably from 20 ° C to 80 ° C. If the temperature is lower than 20 ° C, the reaction rate is slow and inefficient, and if the temperature is higher than 80 ° C, there are disadvantages such as formation of by-products. Further, in the present reaction, when sodium hydroxide or lithium hydroxide is used as the alkali, there are disadvantages such as low purity of the product and generation of by-products, and only potassium hydroxide is effective. This is a surprising finding, and here lies the novelty of the present invention.
[0010]
【Example】
Example 1
16.7 g of 2-mercaptobenzothiazole and 11.2 g of an aqueous potassium hydroxide solution were dissolved in 200 ml of water to prepare a potassium salt of 2-mercaptobenzothiazole. This was heated to 45 ° C., and 38.9 g of 35% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise over 1 hour. The mixture was further stirred at the same temperature for 4 hours. During the reaction and during the subsequent stirring, the pH was adjusted to 11 to 13 with a 5N potassium hydroxide solution. After the reaction, the mixture was cooled to pH 3 with 2 mol of sulfuric acid, filtered, and washed with water. After drying, 14.8 g of 2-benzothiazolone was obtained. (Yield 98% based on mercaptobenzothiazole) The purity by HPLC was 99.3%.
[0011]
Example 2
Examples of other compounds prepared by the same method in place of 2-mercaptobenzothiazole of Example 1 are shown. In the table, 2-mercaptobenzothiazole is abbreviated as MBT.
Yield% of the nuclear-substituted MBT benzothiazolones used Purity (HPLC)%
5-Chloro-MBT 98 99.1
6-Chloro-MBT 97 99.4
4-methyl-MBT 97 99.5
6-nitro-MBT 96 99.0
[0012]
Comparative Example 1
The alkali used in Example 1 was sodium hydroxide instead of potassium hydroxide. 13.2 g (87% based on mercaptobenzothiazole) of 2-benzothiazolone obtained by the same method, and the purity of HPLC was 96%.
[0013]
Comparative Example 2
The alkali used in Example 1 was lithium hydroxide instead of potassium hydroxide. 12.4 g (82% based on mercaptobenzothiazole) of 2-benzothiazolone obtained by the same method, and the purity by HPLC was 94%.
[0014]
Comparative Example 3
The reaction was carried out while controlling the pH of the reaction solution at 9 to 11 in the reaction composition of Example 1. The obtained 2-benzothiazolone was 10.3 g (68% based on mercaptobenzothiazole), and the purity by HPLC was 73%.
[0015]
【The invention's effect】
In the method for producing a benzothiazolone compound by the oxidation reaction of mercaptobenzothiazoles with hydrogen peroxide according to the present invention, by controlling the pH of an aqueous solution in the presence of potassium hydroxide at pH 11 to 13 and oxidizing with an aqueous solution of hydrogen peroxide, the conventional method is used. It was found that a high purity product that could not be seen was obtained in high yield. Further, from the viewpoint of the reaction apparatus and the easiness of the reaction of this production method, it is economical in industrialization and its effect is great.