JP3521913B2 - ピリジノリン架橋物質の歯周病及びペリ−インプラント病のマーカーとしての使用 - Google Patents
ピリジノリン架橋物質の歯周病及びペリ−インプラント病のマーカーとしての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、歯周病及びペリ−インプラント病状の測定
に関するものである。歯周病及びペリ−インプラント病
の程度は、現在では、穴の深さ、出血検査、レントゲン
写真などの臨床的指標により診断されている。これらの
指標は、将来のアタッチメントの脱落を予想することが
できず、また過去の病気のアクティビティの存在に関す
る情報を提供するだけ、という限界を持つ。歯周病分野
における診断で必要とされる進行中の歯周炎の予測マー
カーが本研究の焦点である。
に関するものである。歯周病及びペリ−インプラント病
の程度は、現在では、穴の深さ、出血検査、レントゲン
写真などの臨床的指標により診断されている。これらの
指標は、将来のアタッチメントの脱落を予想することが
できず、また過去の病気のアクティビティの存在に関す
る情報を提供するだけ、という限界を持つ。歯周病分野
における診断で必要とされる進行中の歯周炎の予測マー
カーが本研究の焦点である。
歯周病とは、歯肉、それを支える結合組織、及び歯と
顎とを結合させている歯槽骨を侵す特異的な疾病の総称
である。歯周病はヒトで最もよく見られる感染症であ
る。過去15年の間の、６〜18歳の小児における虫歯の減
少やすべての年令層における虫歯予防プログラムの改善
に伴い、歯の欠失につながる歯周病は、より重要な疾病
となってきた。虫歯の減少によってより多くの歯が保持
されるようになるに従い、より多くの歯が歯周病に侵さ
れるリスクを負うことになる（Shaw,J.H.,N.Eng.J.Med.
（1987）317:996;Williams,R.C.,N.Eng.J.Med.（1990）
332:373）。
顎とを結合させている歯槽骨を侵す特異的な疾病の総称
である。歯周病はヒトで最もよく見られる感染症であ
る。過去15年の間の、６〜18歳の小児における虫歯の減
少やすべての年令層における虫歯予防プログラムの改善
に伴い、歯の欠失につながる歯周病は、より重要な疾病
となってきた。虫歯の減少によってより多くの歯が保持
されるようになるに従い、より多くの歯が歯周病に侵さ
れるリスクを負うことになる（Shaw,J.H.,N.Eng.J.Med.
（1987）317:996;Williams,R.C.,N.Eng.J.Med.（1990）
332:373）。
歯周病に用いることのできる臨床上の指標には多くの
限界がある。たとえば、Haffajee及びその共同研究者ら
は（Haffajee,A.D.,et al.,J.Periodontal（1991）18:1
77）、歯周病のアクティビティを予測するような臨床上
の指標がないことを訴えている。このように、歯周病を
評価する診断試験の開発については、多くの研究が行わ
れてきた。歯肉溝液（Gingival Crevicular Fluid:GC
F）の組成物に関する40種類以上の試験方法が研究され
ている。たとえば、コラゲナーゼ（Villela.B.et al.,
J.Periodont.Res.（1987）22:264）、アルカリフォスフ
ァターゼ（Ishikawa,I.et al.,Arch.Oral.Biol.,（197
0）15:1401;Binder,T.A.et al.,J.Periodont.Res.（198
7）22:14）、カテプシン様活性物質（Kunimatsu,K.et a
l.,J.Periodont.Res.（1990）25:69;Cox,S.W.et al.,J.
Periodont.Res.（1989）24:353;Cox,S.W.et al.,J.Peri
odont.Res.（1989）24:41;Beighton,D.and Life,J.S.
C.,Arch Oral.Biol.（1989）34:843）、およびβ−グル
クロニダーゼ（Lamster I.B.et al.,J.Periodontol.（1
985）56:139）などである。
限界がある。たとえば、Haffajee及びその共同研究者ら
は（Haffajee,A.D.,et al.,J.Periodontal（1991）18:1
77）、歯周病のアクティビティを予測するような臨床上
の指標がないことを訴えている。このように、歯周病を
評価する診断試験の開発については、多くの研究が行わ
れてきた。歯肉溝液（Gingival Crevicular Fluid:GC
F）の組成物に関する40種類以上の試験方法が研究され
ている。たとえば、コラゲナーゼ（Villela.B.et al.,
J.Periodont.Res.（1987）22:264）、アルカリフォスフ
ァターゼ（Ishikawa,I.et al.,Arch.Oral.Biol.,（197
0）15:1401;Binder,T.A.et al.,J.Periodont.Res.（198
7）22:14）、カテプシン様活性物質（Kunimatsu,K.et a
l.,J.Periodont.Res.（1990）25:69;Cox,S.W.et al.,J.
Periodont.Res.（1989）24:353;Cox,S.W.et al.,J.Peri
odont.Res.（1989）24:41;Beighton,D.and Life,J.S.
C.,Arch Oral.Biol.（1989）34:843）、およびβ−グル
クロニダーゼ（Lamster I.B.et al.,J.Periodontol.（1
985）56:139）などである。
これらの組成物がたくさんあるにもかかわらず、現在
のところ、歯周病における将来の骨やアタッチメントの
脱落を高い確度で予想できることが証明されている診断
試験はない。これらの成分による組織の損傷が開業医に
とっては究極の懸案事項があるがゆえに、それらによる
破壊は評価されるべきである。結合組織付随タンパクで
あるグリコサミノグリカン（Giannobile,W.V.et al.,J.
Periodontol.（1993）64:186）、オステオネクチン（Bo
wers,M.R.et al.,J.Periodontol（1989）60:448）など
は、歯周病の臨床的兆候の見られる患者の歯肉溝液（GC
F）中に見つかっている。しかしながら、これらの成分
と将来の骨やアタッチメントの欠失とを関係づける長期
間に及び試験は、これまで行われていない。
のところ、歯周病における将来の骨やアタッチメントの
脱落を高い確度で予想できることが証明されている診断
試験はない。これらの成分による組織の損傷が開業医に
とっては究極の懸案事項があるがゆえに、それらによる
破壊は評価されるべきである。結合組織付随タンパクで
あるグリコサミノグリカン（Giannobile,W.V.et al.,J.
Periodontol.（1993）64:186）、オステオネクチン（Bo
wers,M.R.et al.,J.Periodontol（1989）60:448）など
は、歯周病の臨床的兆候の見られる患者の歯肉溝液（GC
F）中に見つかっている。しかしながら、これらの成分
と将来の骨やアタッチメントの欠失とを関係づける長期
間に及び試験は、これまで行われていない。
コラーゲンは、骨の有機マトリックスの約90％を構成
する。タイプＩコラーゲンは骨組織中にも最も大量に存
在するコラーゲンである（Deftos,L.J.,Clin.Chem.（19
91）37:1143）。プロコラーゲンの生合成及びその成熟
した細胞外組織への放出に続いて、コラーゲン分子はマ
トリックスに機械的安定性を付与するために架橋する
（Miyahara,M.et al.,J.Biol.Chem.（1982）257:844
2）。これらの分子間架橋は一本のコラーゲン分子の末
端にある非へリックス構造のテロペプチド領域と、へリ
ックス構造部位又は他のコラーゲン鎖との間に形成され
る。そのようにしてできる架橋は、最初はただ２本の鎖
をつないでいるだけだが、コラーゲンマトリックスの成
熟にともなって複数の鎖どうしが架橋した複合体となる
（Last,J.A.et al.,Int.J.Biochem.（1990）22:559）。
架橋の生合成は、リジン及びハイドロキシリジン残基に
よって開始される。架橋には二つの主要タイプがある、
即ち、（１）酵素リシル・オキシターゼによって開始さ
れた架橋、及び（２）非酵素的に糖鎖がついた、リジン
及びハイドロキシリジン残基の誘導体、である。タイプ
Ｉコラーゲンのピリジノリン架橋カルボキシ末端テロペ
プチド（ICTP）は、ピリジノリンによって架橋されたタ
イプＩコラーゲンのカルボキシ末端テロペプチド領域か
ら派生するものである。ICTPはタイプＩコラーゲンが分
解する過程で遊離する。ICTPは、血中に免疫化学的に完
全な形態で見いだされるが、これは骨吸収によって生成
するものと思われる。ICTP架橋物質中には３種類のペプ
チドが含まれるが、最も主要なものは、α１（Ｉ）鎖の
カルボキシ末端テロペプチドである。そのペプチドは、
SDS−PAGEで検出されるICTPペプチドよりもかなり小さ
い（Risteli,J.et al.,Clin.Chem.（1993）39:635）。
する。タイプＩコラーゲンは骨組織中にも最も大量に存
在するコラーゲンである（Deftos,L.J.,Clin.Chem.（19
91）37:1143）。プロコラーゲンの生合成及びその成熟
した細胞外組織への放出に続いて、コラーゲン分子はマ
トリックスに機械的安定性を付与するために架橋する
（Miyahara,M.et al.,J.Biol.Chem.（1982）257:844
2）。これらの分子間架橋は一本のコラーゲン分子の末
端にある非へリックス構造のテロペプチド領域と、へリ
ックス構造部位又は他のコラーゲン鎖との間に形成され
る。そのようにしてできる架橋は、最初はただ２本の鎖
をつないでいるだけだが、コラーゲンマトリックスの成
熟にともなって複数の鎖どうしが架橋した複合体となる
（Last,J.A.et al.,Int.J.Biochem.（1990）22:559）。
架橋の生合成は、リジン及びハイドロキシリジン残基に
よって開始される。架橋には二つの主要タイプがある、
即ち、（１）酵素リシル・オキシターゼによって開始さ
れた架橋、及び（２）非酵素的に糖鎖がついた、リジン
及びハイドロキシリジン残基の誘導体、である。タイプ
Ｉコラーゲンのピリジノリン架橋カルボキシ末端テロペ
プチド（ICTP）は、ピリジノリンによって架橋されたタ
イプＩコラーゲンのカルボキシ末端テロペプチド領域か
ら派生するものである。ICTPはタイプＩコラーゲンが分
解する過程で遊離する。ICTPは、血中に免疫化学的に完
全な形態で見いだされるが、これは骨吸収によって生成
するものと思われる。ICTP架橋物質中には３種類のペプ
チドが含まれるが、最も主要なものは、α１（Ｉ）鎖の
カルボキシ末端テロペプチドである。そのペプチドは、
SDS−PAGEで検出されるICTPペプチドよりもかなり小さ
い（Risteli,J.et al.,Clin.Chem.（1993）39:635）。
コラーゲンは他の種類のピリジノリン架橋物質にとっ
ても前駆体となる。即ち、タイプＩコラーゲンのＮ−テ
ロペプチド架橋物質（NTP）（オリジナルのタイプＩコ
ラーゲン分子のＮ末端に見られる）、ハイドロキシリシ
ルピリジノリン（ピリジノリンまたはHP）、及び尿中レ
ベルが測定できるリシルピリジノリン（デオキシピリジ
ノリンまたはLP）（Seyedin S.M.et al.,J.Bone Miner.
Res.（1993）,8:635;Gertz,B.J.et al.,J.Bone Miner.R
es.（1994）,9:135;Eriksen,E.F.et al.（1993）,J.Bon
e Miner.Res.,8:127）などである。これらの分子は、タ
イプＩコラーゲン（ICTP、NTP、HP、及びLP）の分解産
物であり、「ピリジノリン架橋物質」と呼ばれる。
ても前駆体となる。即ち、タイプＩコラーゲンのＮ−テ
ロペプチド架橋物質（NTP）（オリジナルのタイプＩコ
ラーゲン分子のＮ末端に見られる）、ハイドロキシリシ
ルピリジノリン（ピリジノリンまたはHP）、及び尿中レ
ベルが測定できるリシルピリジノリン（デオキシピリジ
ノリンまたはLP）（Seyedin S.M.et al.,J.Bone Miner.
Res.（1993）,8:635;Gertz,B.J.et al.,J.Bone Miner.R
es.（1994）,9:135;Eriksen,E.F.et al.（1993）,J.Bon
e Miner.Res.,8:127）などである。これらの分子は、タ
イプＩコラーゲン（ICTP、NTP、HP、及びLP）の分解産
物であり、「ピリジノリン架橋物質」と呼ばれる。
血清中のICTP架橋物質濃度の変化は、いくつかの代謝
性骨疾患で観察されており、組織形態学的或いはカルシ
ウム動態試験によって測定された骨吸収速度と相関があ
る（Eriksen,R.F.et al.,J.Bone Miner.Res.（1993）,
8:127;Hassager,C.et al.,Bone Miner.Res.,（1992）,
7:1307）。血清中のICTP架橋物質は、ICTP架橋物質の尿
中排泄量とも相関があり、HPLCで測定される（Robins,
S.P.,Biochem.J.（1982）,207:617）。
性骨疾患で観察されており、組織形態学的或いはカルシ
ウム動態試験によって測定された骨吸収速度と相関があ
る（Eriksen,R.F.et al.,J.Bone Miner.Res.（1993）,
8:127;Hassager,C.et al.,Bone Miner.Res.,（1992）,
7:1307）。血清中のICTP架橋物質は、ICTP架橋物質の尿
中排泄量とも相関があり、HPLCで測定される（Robins,
S.P.,Biochem.J.（1982）,207:617）。
ICTP架橋物質の血清中濃度の上昇は、多発生骨髄腫、
骨溶解性癌転移、リューマチ性関節炎、不動化、といっ
た、骨の溶解が増加している状態で見られる（Elomaa,
I.et al.,Br.J.Cancer,（1992）,66:337）。更に、閉経
後の女性がエストロジェン治療を受けると、血清中のIC
TP架橋物質の濃度が減少することが、各種試験で示され
ている。
骨溶解性癌転移、リューマチ性関節炎、不動化、といっ
た、骨の溶解が増加している状態で見られる（Elomaa,
I.et al.,Br.J.Cancer,（1992）,66:337）。更に、閉経
後の女性がエストロジェン治療を受けると、血清中のIC
TP架橋物質の濃度が減少することが、各種試験で示され
ている。
発明の概要
本発明は、疾患の進行を測定するため、患者の口の組
織、液、歯肉薄液、血液や尿といったサンプルを採取
し、ピリジノリン架橋物質を測定することにより、ヒト
の患者における歯周病又はペリ−インプラント病の進行
を測定する方法に関するものである。
織、液、歯肉薄液、血液や尿といったサンプルを採取
し、ピリジノリン架橋物質を測定することにより、ヒト
の患者における歯周病又はペリ−インプラント病の進行
を測定する方法に関するものである。
より好ましくは、歯肉薄液（「GCF」）から50ng/mlよ
り多くのレベルでICPが検出される、あるいは更に望ま
しいのは100ng/mlまたは50pg/サンプル箇所より多くのI
CTPが検出されることで、疾病を確認することである。
更に好ましくは、末梢血中に6ng/ml以上レベルで、また
は更に望ましいのは10ng/mlのICTPを検出することによ
って疾病を確認することである。またより好ましい態様
としては、尿中にNTPの100pmol/μmolレベルのクレアチ
ニンを、または150nmol/μmolレベルのHPまたはLPのク
レアチニンを検出することで疾病を確認することであ
る。更に加えて、GCFまたは血液中に100pmolのNTP、ま
たは150μmolのHPまたはLPを検出することで疾病を確認
することも含まれる。
り多くのレベルでICPが検出される、あるいは更に望ま
しいのは100ng/mlまたは50pg/サンプル箇所より多くのI
CTPが検出されることで、疾病を確認することである。
更に好ましくは、末梢血中に6ng/ml以上レベルで、また
は更に望ましいのは10ng/mlのICTPを検出することによ
って疾病を確認することである。またより好ましい態様
としては、尿中にNTPの100pmol/μmolレベルのクレアチ
ニンを、または150nmol/μmolレベルのHPまたはLPのク
レアチニンを検出することで疾病を確認することであ
る。更に加えて、GCFまたは血液中に100pmolのNTP、ま
たは150μmolのHPまたはLPを検出することで疾病を確認
することも含まれる。
本発明は歯周病の定量的測定方法を与えるものであ
り、更に加えて現在の臨床技術でも診断可能な進行した
疾病のみならず、疾病の兆候や初期段階のものも診断で
きるものである。また、本発明の方法は、疾病の検知や
程度の測定を可能にするだけでなく、疾病の正確な部位
も明らかにし、最も損傷を受けた組織に治療を集中する
ことを可能にしたものである。
り、更に加えて現在の臨床技術でも診断可能な進行した
疾病のみならず、疾病の兆候や初期段階のものも診断で
きるものである。また、本発明の方法は、疾病の検知や
程度の測定を可能にするだけでなく、疾病の正確な部位
も明らかにし、最も損傷を受けた組織に治療を集中する
ことを可能にしたものである。
本発明の他の特徴や優位性は以下の詳細な記述及び請
求の範囲によって明らかにされる。
求の範囲によって明らかにされる。
発明の詳細な説明
まず、図表について簡単に解説する。
図
図１は、歯周病と歯肉溝液中のICTP架橋物質との相関
を示すグラフである。
を示すグラフである。
図２は、イヌの健康な組織と歯周病の組織における99
mTc−MDP取り込みによる骨代謝活性の違いを示すグラフ
である。
mTc−MDP取り込みによる骨代謝活性の違いを示すグラフ
である。
図３は、歯周病と血中のICTP架橋物質との相関を示す
グラフである。
グラフである。
図４は、血中のICTP架橋物質と歯周病との相関を示す
グラフである。
グラフである。
GCF採取
GCFとは、歯と歯茎の間の溝から分泌される分泌物で
ある。最初に生成するとき、GCFは口中の唾液とは混ざ
り合わず、そのような溝から口腔中に入ってから混ざり
合う。本発明に述べられている分析に用いるGCFを集め
るにあたっては、GCFの唾液による希釈が最低限に保た
れることが望ましい。しかるに、GCFを採取する部位の
溝の近傍の唾液を、好ましくは綿ローラーと当該部位に
圧縮空気を吹きつけることによって除去する。
ある。最初に生成するとき、GCFは口中の唾液とは混ざ
り合わず、そのような溝から口腔中に入ってから混ざり
合う。本発明に述べられている分析に用いるGCFを集め
るにあたっては、GCFの唾液による希釈が最低限に保た
れることが望ましい。しかるに、GCFを採取する部位の
溝の近傍の唾液を、好ましくは綿ローラーと当該部位に
圧縮空気を吹きつけることによって除去する。
空気乾燥の後、GCFはメチルセルロース・フィルター
紙のような多孔質の素材でできた棒をGCFを採取する溝
に約30秒入れて保ち、GCFを採取する。そのような棒は
若干の抵抗を感じるまで、溝に挿入する。GCF採取後、
液量を、ペリオトロン（Periotron）6000TM測定装置又
は他の類似の機具によって測る。採取した液は、プロテ
アーゼ阻害剤を含んだリン酸緩衝生理食塩水を用いてフ
ィルター棒より溶出する。試料は分析に供されるまで凍
結保存する。分析に先立ち、試料は室温で融解し、その
後ICTP架橋物質を、ラジオイムノアッセイ（RIA）、ま
たはELISAのような他の標準的な検出方法、といった従
来の技術のどれかを用いてアッセイする。
紙のような多孔質の素材でできた棒をGCFを採取する溝
に約30秒入れて保ち、GCFを採取する。そのような棒は
若干の抵抗を感じるまで、溝に挿入する。GCF採取後、
液量を、ペリオトロン（Periotron）6000TM測定装置又
は他の類似の機具によって測る。採取した液は、プロテ
アーゼ阻害剤を含んだリン酸緩衝生理食塩水を用いてフ
ィルター棒より溶出する。試料は分析に供されるまで凍
結保存する。分析に先立ち、試料は室温で融解し、その
後ICTP架橋物質を、ラジオイムノアッセイ（RIA）、ま
たはELISAのような他の標準的な検出方法、といった従
来の技術のどれかを用いてアッセイする。
イヌにおける実験
イヌ（１歳の雄のビーグル犬２頭）を歯周病活性マー
カーとしてのICTP架橋物質の測定実験に用いる。左側の
四分円をランダムに実験部位に用い、右の四分円を対照
部位とする。２頭とも試験開始前に14日間、経口の歯周
病予防薬投与を受ける。これらのイヌは次のような処置
を受ける。
カーとしてのICTP架橋物質の測定実験に用いる。左側の
四分円をランダムに実験部位に用い、右の四分円を対照
部位とする。２頭とも試験開始前に14日間、経口の歯周
病予防薬投与を受ける。これらのイヌは次のような処置
を受ける。
両方のイヌの左側の四分円に実験的歯周円を次のよう
な方法で起こす。３ーＤ絹糸を、４つのすべての四分円
の上顎及び下顎の第１〜４臼歯にきつく巻き付ける。こ
れらのイヌに水分を含んだプリナ（Purina）製のイヌ食
である、歯石形成を促進する食餌を与えた。この糸によ
って誘発された歯周炎では、多量の細菌の繁殖と急激な
炎症反応とが起こり、引き続いて骨吸収が起こる。右側
の対照の四分円には絹糸は施さず、かわりに口腔洗浄が
頻繁に施される。毎月口腔洗浄を行う目的は、対照の四
分円の歯肉の健康を保つためである。６歯／半口腔×２
サイド／イヌ×１レントゲン部位／歯＝合計12箇所を対
照部位と試験部位それぞれについて調べる。
な方法で起こす。３ーＤ絹糸を、４つのすべての四分円
の上顎及び下顎の第１〜４臼歯にきつく巻き付ける。こ
れらのイヌに水分を含んだプリナ（Purina）製のイヌ食
である、歯石形成を促進する食餌を与えた。この糸によ
って誘発された歯周炎では、多量の細菌の繁殖と急激な
炎症反応とが起こり、引き続いて骨吸収が起こる。右側
の対照の四分円には絹糸は施さず、かわりに口腔洗浄が
頻繁に施される。毎月口腔洗浄を行う目的は、対照の四
分円の歯肉の健康を保つためである。６歯／半口腔×２
サイド／イヌ×１レントゲン部位／歯＝合計12箇所を対
照部位と試験部位それぞれについて調べる。
健康及び疾病の状態は、サブトラクション・レントゲ
ン撮影及び核医学を利用することによって確認できる。
これらの方法は、実験部位と対照部位とで、骨吸収を迅
速かつ正確に定量することと、これらのパラメータとIC
TP架橋物質のGCEレベルとの相関を見るために利用され
る。
ン撮影及び核医学を利用することによって確認できる。
これらの方法は、実験部位と対照部位とで、骨吸収を迅
速かつ正確に定量することと、これらのパラメータとIC
TP架橋物質のGCEレベルとの相関を見るために利用され
る。
サブトラクション・レントゲン撮影法による測定は、
絹糸による歯周炎誘導の初期に行われ、ベース・ライン
を与えた後、歯周炎発生後、２、４、６、８、10、12、
16週間後、及び６ケ月後に試験部位と対照部位の両方で
実施される。
絹糸による歯周炎誘導の初期に行われ、ベース・ライン
を与えた後、歯周炎発生後、２、４、６、８、10、12、
16週間後、及び６ケ月後に試験部位と対照部位の両方で
実施される。
ベース・ライン、１、２、４、６ケ月後において、試
験部位と対照部位の両方において、ICTP架橋物質試料の
測定が行われる。６歯／半口腔×２サイド／イヌ×３サ
ンプリング部位／歯＝全部で18箇所の対照部位と18箇所
の試験部位とで行われる。
験部位と対照部位の両方において、ICTP架橋物質試料の
測定が行われる。６歯／半口腔×２サイド／イヌ×３サ
ンプリング部位／歯＝全部で18箇所の対照部位と18箇所
の試験部位とで行われる。
まとめると、試料分析の総数は次のようになる：
歯肉溝液（GCF）採取
GCFは、両方のイヌのそれぞれの四分円における第１
〜４臼歯の近心側、頬側、遠心側から採取する。GCF
は、上述のようにメチルセルロース・ストリップで採取
し、ペリオトロン（Periotron）6000TMで量を測る。試
料を、pH7.4のリン酸緩衝液生理食塩水（PBS）中に55μ
ｌのプロテアーゼ阻害剤（15nMのアプロテニンと1mMの
フェニルメチルスルフォニルフルオライド（PMSF））を
含む1mLのエッペンドルフ・バイアルに入溶液に入った
溶液に入れる。これを氷の中で保管し、しかる後に25
℃、60分間で採取器から溶出する。溶出した試料は、−
20〜−80℃でICTP架橋物質の分析時まで保存する。
〜４臼歯の近心側、頬側、遠心側から採取する。GCF
は、上述のようにメチルセルロース・ストリップで採取
し、ペリオトロン（Periotron）6000TMで量を測る。試
料を、pH7.4のリン酸緩衝液生理食塩水（PBS）中に55μ
ｌのプロテアーゼ阻害剤（15nMのアプロテニンと1mMの
フェニルメチルスルフォニルフルオライド（PMSF））を
含む1mLのエッペンドルフ・バイアルに入溶液に入った
溶液に入れる。これを氷の中で保管し、しかる後に25
℃、60分間で採取器から溶出する。溶出した試料は、−
20〜−80℃でICTP架橋物質の分析時まで保存する。
ICTP架橋物質の解析
凍結した試料は室温で解凍し、RIAによるICTPの架橋
物質の解析を行う（Risteli,J.et al.,Clin.Chem.（199
3）,39;635−640）。試料と試薬は全て室温にする。試
料とスタンダードを２つづつ12 x 75mmの試験管に準備
する。試料を試験管に等分し、それぞれにウサギ抗ICTP
を200μＬづつ加える。200μＬの［125I］ICTPを全試料
に加え、撹拌し、37℃で２時間インキュベートする。
物質の解析を行う（Risteli,J.et al.,Clin.Chem.（199
3）,39;635−640）。試料と試薬は全て室温にする。試
料とスタンダードを２つづつ12 x 75mmの試験管に準備
する。試料を試験管に等分し、それぞれにウサギ抗ICTP
を200μＬづつ加える。200μＬの［125I］ICTPを全試料
に加え、撹拌し、37℃で２時間インキュベートする。
PEGを添加した500μＬのヤギ抗ウサギIgG懸濁液を全
ての試験管に加える。試料を撹拌し、30分間、20−25℃
でインキュベートする。続いて試料を４℃で30分間、2,
000 x gで遠心分離する。直ちに全試料の上清をデカン
テーションする。ガンマシンチレーションカウンターを
用いて、ICTPのスタンダード（１−50ng/mL）とともにG
CF試料（ng/mL）を測定し、ICTP濃度に対するB/Bo
（％）をプロットする。このアッセイでは0.34ng/mL程
度までの微量のICTPを検出できる。両方のイヌの血清お
よび唾液試料を、比較の目的で、タイプＩコラーゲンの
ICTP架橋カルボキシ末端テロペプチドを測定する。
ての試験管に加える。試料を撹拌し、30分間、20−25℃
でインキュベートする。続いて試料を４℃で30分間、2,
000 x gで遠心分離する。直ちに全試料の上清をデカン
テーションする。ガンマシンチレーションカウンターを
用いて、ICTPのスタンダード（１−50ng/mL）とともにG
CF試料（ng/mL）を測定し、ICTP濃度に対するB/Bo
（％）をプロットする。このアッセイでは0.34ng/mL程
度までの微量のICTPを検出できる。両方のイヌの血清お
よび唾液試料を、比較の目的で、タイプＩコラーゲンの
ICTP架橋カルボキシ末端テロペプチドを測定する。
末梢血での濃度の解析
午前半ばの末梢血試料をICTPピリジノリン架橋物質の
解析用に、ベースラインから結紮による歯周炎の誘発後
６ヶ月まで２週間おきに採取する（ICTPの解析方法は上
述）。核医学および骨吸収のサブトラクションレントゲ
ン指数を用いて比較を行った（図２および図３を参
照）。
解析用に、ベースラインから結紮による歯周炎の誘発後
６ヶ月まで２週間おきに採取する（ICTPの解析方法は上
述）。核医学および骨吸収のサブトラクションレントゲ
ン指数を用いて比較を行った（図２および図３を参
照）。
尿中ピリジノリン架橋物質の濃度の解析
尿中のピリジノリン架橋物質（つまり、NTP、HP、L
P）を測定するために、24時間の尿試料を前述のように
解析する（Seyedin,S.M.et al,.（1993）,J.Bone Mine
r.Res.,8:635;Hanson,D.A.（1992）,J.Bone Miner.Re
s.,7:1251）。試料はイヌにおいて歯周炎の骨破壊が活
発であると推定される時期（結紮後３ヶ月）に採取し、
その後口腔の洗浄を開始して健康に戻した。尿中ピリジ
ノリン架橋物質の濃度を健康時と罹患時での比較を行っ
て違いを明らかにする。核医学および骨吸収のサブトラ
クションレントゲン指数の両方において有為な差がみら
れる。
P）を測定するために、24時間の尿試料を前述のように
解析する（Seyedin,S.M.et al,.（1993）,J.Bone Mine
r.Res.,8:635;Hanson,D.A.（1992）,J.Bone Miner.Re
s.,7:1251）。試料はイヌにおいて歯周炎の骨破壊が活
発であると推定される時期（結紮後３ヶ月）に採取し、
その後口腔の洗浄を開始して健康に戻した。尿中ピリジ
ノリン架橋物質の濃度を健康時と罹患時での比較を行っ
て違いを明らかにする。核医学および骨吸収のサブトラ
クションレントゲン指数の両方において有為な差がみら
れる。
サブトラクションレントゲン撮影の技術
通常のレントゲン撮影をベースライン及び２、４、
６、８、10、12、16、および24週に行い、歯槽骨の減少
を経時的に測定する。レントゲン写真は90KVP、15Ma、
0.5s感光させ、自動フィルムプロセッサーで現像する。
そしてレントゲン写真を次のような方法でコンピュータ
を用いて解析する。１時間フレーム（1time frame）（1
/30s）に全ビデオフレームを固体メモリーに保存できる
アナログデジタルコンバータを内蔵した、クローズサー
キットビデオシステム（GE model 4TE5）カメラを用い
て、レントゲン写真をサブトラクション画像にコンバー
トした。この装置、デジタルフレームグラッバー（Imag
ing Technologies,PC Vision Frame Grabber）は、画像
のデジタル化および保存が可能で、200万ビットよりも
大きい情報容量（512 x512pixels x 8bits）を有し、IB
M PC ATTMを中心プロセシングユニットに使用してい
る。
６、８、10、12、16、および24週に行い、歯槽骨の減少
を経時的に測定する。レントゲン写真は90KVP、15Ma、
0.5s感光させ、自動フィルムプロセッサーで現像する。
そしてレントゲン写真を次のような方法でコンピュータ
を用いて解析する。１時間フレーム（1time frame）（1
/30s）に全ビデオフレームを固体メモリーに保存できる
アナログデジタルコンバータを内蔵した、クローズサー
キットビデオシステム（GE model 4TE5）カメラを用い
て、レントゲン写真をサブトラクション画像にコンバー
トした。この装置、デジタルフレームグラッバー（Imag
ing Technologies,PC Vision Frame Grabber）は、画像
のデジタル化および保存が可能で、200万ビットよりも
大きい情報容量（512 x512pixels x 8bits）を有し、IB
M PC ATTMを中心プロセシングユニットに使用してい
る。
二次元で直交する運動および同じ平面で回転できるマ
イクロマニピュレータ（Klinger社）を用いて、画像を
空間的なレジスターにとりこむ。最初のレントゲン写真
を、256（8bits）の解像度でコンピュータの固定ディス
クドライブに保存する。比較する第二のフィルムは、同
じビデオスクリーン上で第一と第二のレントゲン写真の
サブトラクションを同時に表示しながら、連続的に第二
のレントゲン写真の画像を「とらえる」（grabbing）こ
とで容易に記録できる。フィルムプロセシングまたはＸ
線チューブの電圧の微妙な変化によって、出来上がった
フィルムのコントラストに差違が生じることから、ルッ
ティマン（Ruttiman）の非母数ガンマ修正アルゴリズム
（Ruttiman,U.E.et al.,J.Periodont.Res.（1986）21:4
86）を用いて２つのフィルム間のコントラストの違いを
修正する。ビデオスクリーンが一様に灰色になり、歯な
どの解剖学的構造がはっきりと識別できなくなったら、
記録の終了である。
イクロマニピュレータ（Klinger社）を用いて、画像を
空間的なレジスターにとりこむ。最初のレントゲン写真
を、256（8bits）の解像度でコンピュータの固定ディス
クドライブに保存する。比較する第二のフィルムは、同
じビデオスクリーン上で第一と第二のレントゲン写真の
サブトラクションを同時に表示しながら、連続的に第二
のレントゲン写真の画像を「とらえる」（grabbing）こ
とで容易に記録できる。フィルムプロセシングまたはＸ
線チューブの電圧の微妙な変化によって、出来上がった
フィルムのコントラストに差違が生じることから、ルッ
ティマン（Ruttiman）の非母数ガンマ修正アルゴリズム
（Ruttiman,U.E.et al.,J.Periodont.Res.（1986）21:4
86）を用いて２つのフィルム間のコントラストの違いを
修正する。ビデオスクリーンが一様に灰色になり、歯な
どの解剖学的構造がはっきりと識別できなくなったら、
記録の終了である。
２つのレントゲン写真での骨の減少を測定するため、
CEJおよび歯槽骨稜の高さの感覚を、歯槽の近心位およ
び遠心位について測定した。歯槽骨の高さは、歯槽骨稜
（縦方向の骨減少について）またはPLD空間が不明瞭に
なる点（明らかな骨下の欠損の基底部）で測る。この測
定結果をコンバートし、画像プロセシングシステムでの
レントゲン写真の拡大に用いる。それぞれのレントゲン
写真から各部位に数ミリの骨減少がみられる。２週間目
のレントゲン写真の画像は、ベースラインのレントゲン
写真からサブトラクションされている。４週間目のレン
トゲン写真も、ベースラインのレントゲン写真からサブ
トラクションし、同様に６ヶ月まで行う。こうして各レ
ントゲン撮影間隔（０、0.5、１、1.5、２、2.5、３、
４、６ヶ月）の個々の速さが多重に得られる。先の研究
で本方法の骨減少の計測の誤差は、もとのレントゲン写
真において0.08mmより小さいことが示された。
CEJおよび歯槽骨稜の高さの感覚を、歯槽の近心位およ
び遠心位について測定した。歯槽骨の高さは、歯槽骨稜
（縦方向の骨減少について）またはPLD空間が不明瞭に
なる点（明らかな骨下の欠損の基底部）で測る。この測
定結果をコンバートし、画像プロセシングシステムでの
レントゲン写真の拡大に用いる。それぞれのレントゲン
写真から各部位に数ミリの骨減少がみられる。２週間目
のレントゲン写真の画像は、ベースラインのレントゲン
写真からサブトラクションされている。４週間目のレン
トゲン写真も、ベースラインのレントゲン写真からサブ
トラクションし、同様に６ヶ月まで行う。こうして各レ
ントゲン撮影間隔（０、0.5、１、1.5、２、2.5、３、
４、６ヶ月）の個々の速さが多重に得られる。先の研究
で本方法の骨減少の計測の誤差は、もとのレントゲン写
真において0.08mmより小さいことが示された。
核医学の技術
核医学の技術は骨代謝の変化を検出するのに用いられ
ている（Jeffcoat,M.K.et el.,Adv.Dent.Res.（1987）,
1:80）。代謝の変化が構造の変化に先行することから、
核医学の技術を用いて骨の異常をレントゲン写真で変化
が見られる前に検出し、その後レントゲン写真でみられ
るような骨減少又は骨抑制を予知することが出来る。動
物のモデルにおいては、核医学の技術を用いて、骨代謝
を測定することにより、結紮によって誘発した歯周炎の
レントゲン写真による測定を骨吸収について拡張および
増幅する。使用した技術は次の通りである。実験の初め
（ベースライン）に、両方のイヌに1.5mCi/kgの99Tc−M
DPを静注する。血液および軟部組織の放射性薬剤のクリ
アランスのため、60分間放置し、歯槽骨のとりこみを測
定する。
ている（Jeffcoat,M.K.et el.,Adv.Dent.Res.（1987）,
1:80）。代謝の変化が構造の変化に先行することから、
核医学の技術を用いて骨の異常をレントゲン写真で変化
が見られる前に検出し、その後レントゲン写真でみられ
るような骨減少又は骨抑制を予知することが出来る。動
物のモデルにおいては、核医学の技術を用いて、骨代謝
を測定することにより、結紮によって誘発した歯周炎の
レントゲン写真による測定を骨吸収について拡張および
増幅する。使用した技術は次の通りである。実験の初め
（ベースライン）に、両方のイヌに1.5mCi/kgの99Tc−M
DPを静注する。血液および軟部組織の放射性薬剤のクリ
アランスのため、60分間放置し、歯槽骨のとりこみを測
定する。
テルル化カドミウム半導体プローブ検出器を用いて、
各四分円の第一から第四小臼歯のとりこみを両方のイヌ
について測定する。各部位でのとりこみの測定結果を、
頭蓋表面の背側および後方に分割する骨隆起でのとりこ
みの測定結果で割る。比を用いることによって、放射性
薬剤の注入量ならびに生物学的および物理学的崩壊の差
についてデータを修正することで、動物間でのデータの
とりこみを比較し易くする。１、２、４、および６ヶ月
の終りに、各検査部位の放射性薬剤のとりこみの測定を
繰り返す。
各四分円の第一から第四小臼歯のとりこみを両方のイヌ
について測定する。各部位でのとりこみの測定結果を、
頭蓋表面の背側および後方に分割する骨隆起でのとりこ
みの測定結果で割る。比を用いることによって、放射性
薬剤の注入量ならびに生物学的および物理学的崩壊の差
についてデータを修正することで、動物間でのデータの
とりこみを比較し易くする。１、２、４、および６ヶ月
の終りに、各検査部位の放射性薬剤のとりこみの測定を
繰り返す。
ICTP架橋物質のレベルに基づいて疾患の存在を測定す
る本発明の方法の効果は、図１−４にグラフで示される
結果をもって実験で示された。そこには、歯周炎を誘発
したイヌから採取した歯肉溝液（GCF）および末梢血よ
り得られたデータならびに放射性薬剤のとりこみのデー
タ（図３）を、ベースラインから６ヶ月まで示してる。
GCF ICTP架橋レベル／部位（図１）およびng/ml（図
２）において、統計学的に有為（Ｐ＜0.05）な増加が２
週から６週目にかけて歯周炎の部位でみられた。健康な
部位から採取したGCF試料では、全期間においてICTP架
橋物質は低レベルでしか示されなかった。
る本発明の方法の効果は、図１−４にグラフで示される
結果をもって実験で示された。そこには、歯周炎を誘発
したイヌから採取した歯肉溝液（GCF）および末梢血よ
り得られたデータならびに放射性薬剤のとりこみのデー
タ（図３）を、ベースラインから６ヶ月まで示してる。
GCF ICTP架橋レベル／部位（図１）およびng/ml（図
２）において、統計学的に有為（Ｐ＜0.05）な増加が２
週から６週目にかけて歯周炎の部位でみられた。健康な
部位から採取したGCF試料では、全期間においてICTP架
橋物質は低レベルでしか示されなかった。
図３によれば、４週間目のICTP架橋物質レベルの増加
は歯周炎部位での99mTC−MDPの放射性薬剤とりこみの顕
著な値と関連性があり、骨代謝（つまり骨吸収）の活性
が高められていることとの相互関係を示している。
は歯周炎部位での99mTC−MDPの放射性薬剤とりこみの顕
著な値と関連性があり、骨代謝（つまり骨吸収）の活性
が高められていることとの相互関係を示している。
図４は、末梢血中のICTPピリジノリン架橋物質のレベ
ルに対する歯周炎誘発の効果を示す。口腔の片側の歯の
まわりに歯周炎を誘発し、反対側を健康に維持した。ベ
ースラインと比較して６週間目の顕著な増加（Ｐ＜0.0
5）に注目せよ。このことから歯周炎によって局所的なG
CF（図１）におけるのと同様に全身的なICTPピリジノリ
ン架橋物質レベルが上昇することが示される。
ルに対する歯周炎誘発の効果を示す。口腔の片側の歯の
まわりに歯周炎を誘発し、反対側を健康に維持した。ベ
ースラインと比較して６週間目の顕著な増加（Ｐ＜0.0
5）に注目せよ。このことから歯周炎によって局所的なG
CF（図１）におけるのと同様に全身的なICTPピリジノリ
ン架橋物質レベルが上昇することが示される。
他の態様は下記の請求の範囲に含まれる。
フロントページの続き
(72)発明者 ジャンノーブリー ウィリアム ヴィ.
アメリカ合衆国 マサチューセッツ州
ウォルサム 47 サマー ストリート
＃７
(72)発明者 リンチ サミュエル イー.
アメリカ合衆国 マサチューセッツ州
グラフトン ブライアン ヒル ロード
151
(72)発明者 ウィリアムズ レイ シー.
アメリカ合衆国 マサチューセッツ州
ベルモント キルバーン ロード 18
(56)参考文献 Ｊ．ＰＥＲＩＯＤＯＮＴＯＬ，1989
年，ＶＯＬ．60 ＮＯ．８，Ｐ．448−
451
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
G01N 33/50
G01N 33/53
Claims (12)
- 【請求項１】哺乳動物の歯周病またはペリ−インプラン
ト病の危険性または進行を決定する方法であって、疾病
の進行または危険性の基準として、哺乳動物の口腔から
取得された歯肉溝液試料中のピリジノリン架橋を測定す
ることを含む方法。 - 【請求項２】該ピリジノリン架橋がICTP架橋であり、試
料中のICTP架橋の値が50ng/mlを超えるとき、歯周病ま
たはペリ−インプラント病の状態であることを示すとす
る、請求の範囲１記載の方法。 - 【請求項３】試料のICTP架橋の値が200ng/mlを超えると
き、歯周病またはペリ−インプラント病の状態であるこ
とを示すとする、請求の範囲２記載の方法。 - 【請求項４】哺乳動物の歯周病またはペリ−インプラン
ト病の危険性または進行を決定する方法であって、疾病
の進行または危険性の基準として、該哺乳動物から取得
された血液試料中のピリジノリン架橋を測定すること、
を含む方法。 - 【請求項５】ピリジノリン架橋がICTP架橋であり、試料
中のICTP架橋の値が6ng/mlを超えるとき、歯周病または
ペリ−インプラント病の危険性を示すとする、請求の範
囲４記載の方法。 - 【請求項６】試料中のICTP架橋の値が10ng/mlを超える
とき、歯周病またはペリ−インプラント病の活動を示す
とする、請求の範囲５記載の方法。 - 【請求項７】ピリジノリン架橋がNTP架橋である、請求
の範囲１記載の方法。 - 【請求項８】哺乳動物の歯周病またはペリ−インプラン
ト病の危険性または進行を決定する方法であって、疾病
の進行または危険性の基準として、哺乳動物の尿試料中
のピリジノリン架橋を測定することを含む方法。 - 【請求項９】ピリジノリン架橋がNTP架橋であり、試料
中のNTP架橋の値が75pmol/μmolクレアチニンを超える
とき、歯周病またはペリ−インプラント病の危険性を示
すとする、請求の範囲８記載の方法。 - 【請求項１０】ピリジノリン架橋がHP及び／又はLP架橋
である、請求の範囲１記載の方法。 - 【請求項１１】ピリジノリン架橋がHP又はLP架橋であ
る、請求の範囲８記載の方法。 - 【請求項１２】試料中のLP又はHP架橋の値が60nmol/mmo
lクレアチニンを超えるとき、歯周病またはペリ−イン
プラント病の危険性を示すとする、請求の範囲11記載の
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/197,131 | 1994-02-16 | ||
| US08/197,131 US5516699A (en) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | Pyridinoline crosslinks as markers of periodontal and peri-implant disease activity |
| PCT/US1995/000509 WO1995022763A1 (en) | 1994-02-16 | 1995-01-13 | Pyridinoline crosslinks as markers of periodontal and peri-implant disease activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09509486A JPH09509486A (ja) | 1997-09-22 |
| JP3521913B2 true JP3521913B2 (ja) | 2004-04-26 |
Family
ID=22728172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52179595A Expired - Fee Related JP3521913B2 (ja) | 1994-02-16 | 1995-01-13 | ピリジノリン架橋物質の歯周病及びペリ−インプラント病のマーカーとしての使用 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5516699A (ja) |
| EP (1) | EP0745221B1 (ja) |
| JP (1) | JP3521913B2 (ja) |
| KR (1) | KR970701349A (ja) |
| CN (1) | CN1145116A (ja) |
| AT (1) | ATE220458T1 (ja) |
| AU (1) | AU1726495A (ja) |
| CA (1) | CA2183452C (ja) |
| DE (1) | DE69527350T2 (ja) |
| DK (1) | DK0745221T3 (ja) |
| ES (1) | ES2179867T3 (ja) |
| PT (1) | PT745221E (ja) |
| WO (1) | WO1995022763A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| US5756361A (en) * | 1992-12-17 | 1998-05-26 | Metra Biosystems, Inc. | Screening method for periodontal disease |
| AU2015332556B2 (en) | 2014-10-14 | 2021-04-29 | Samuel Lynch | Compositions for treating wounds |
| EP3477306A1 (en) * | 2017-10-30 | 2019-05-01 | Koninklijke Philips N.V. | Classification of periodontitis patients |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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