JP3476604B2 - The method of manufacturing a stent adhered coating agents - Google Patents

The method of manufacturing a stent adhered coating agents

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【発明の詳細な説明】 【0001】 【発明の属する技術分野】本発明は薬剤、特に動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤をステントに付着及びコーティングする方法に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION [0001] [Technical Field of the Invention The present invention pharmacists, and more particularly, to a method for a drug capable of suppressing intimal hyperplasia adhering and coating the stent. 【0002】 【従来の技術】近年、生活習慣の欧米化に伴い、我が国でも、虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞)が急速に増加しつつある。 [0002] In recent years, along with the westernization of lifestyle, it is also in Japan, ischemic heart disease (angina pectoris, myocardial infarction) while increased rapidly. 虚血性心疾患は、主として、心表面を走行する太い冠動脈の動脈硬化症を基盤に、これに冠動脈血栓や冠れん縮が加わり惹起される。 Ischemic heart disease is primarily a thick coronary foundation arteriosclerosis of traveling on the heart surface, which coronary thrombosis and KanmuriRen contraction is exerted is caused to. 今日、冠動脈硬化病変を軽減させる確実な方法として、冠動脈形成術(perc Today, as a reliable way to reduce the coronary arteriosclerosis lesions, coronary angioplasty (perc
utaneous transuluminal coronary angioplasty 、以下、PTCAと略す。 utaneous transuluminal coronary angioplasty, hereinafter referred to as PTCA. )の有効性が確立されつつあるが、PTCAにより冠狭窄病変の開大に成功した例の約30〜40%に再狭窄が生じる。 Efficacy are being established for), but restenosis occurs in 30-40% of cases of successful dilatation coronary stenosis by PTCA. この再狭窄は、再PT This restenosis, re-PT
CAを要することから、その予防法、治療法の確立は世界的な緊急課題である。 It takes a CA, its prevention method, establishment of treatment is a worldwide urgent issues. 【0003】この課題を解決するため、近年開発されたのが血管内のステントである。 [0003] In order to solve this problem, that has been developed in recent years is a stent in the vessel. ここで言う「ステント」 As used herein, the term "stent"
とは、血管内に挿入されて所望の場所に保持されるいかなる器具をも含むものである。 And it is intended to be inserted into the blood vessel, including any instrument held in the desired location. ステントは、金属または高分子よりなる器具で、金属の冠状のもの、金属製または高分子製の糸を編み上げ筒状に成形したもの等、種々の形態のものが知られている。 The stent is a device made of a metal or polymer, that of the metal of the coronary, such as those formed into braided tubular yarn made of metal or polymer, are various forms are known. ステントは末梢もしくは冠状動脈内へ膨らんだ形で埋め込まれるものである。 The stent is intended to be embedded in the form of inflated to peripheral or the coronary artery. ステントの目的は、血管狭窄の予防であるが、これまでの臨床成績では、ステントのみでは狭窄を顕著に抑制することが出来ていないのが現状である。 The purpose of the stent is the prevention of vascular stenosis, previous clinical results of only the stent is has not yet been able to significantly inhibit stenosis. 【0004】またこれまでに、PTCA後の再狭窄を予防するため、世界中で、実に様々な薬剤の試みが行われてきた。 [0004] So far, in order to prevent restenosis following PTCA, worldwide, have been made wide variety of drugs attempt. 例えば、抗血小板薬(アスピリン、ジピリミダモール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、魚油等)、血管平滑筋の増殖を重視する立場から増殖抑制薬(低分子ヘパリン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬など)、炎症性変化を重視する立場から抗炎症薬(ステロイド等)、 For example, antiplatelet agents (aspirin, Jipirimidamoru, heparin, antithrombin preparations, fish oil, etc.), position from antiproliferative agents that emphasizes the proliferation of vascular smooth muscle (low molecular weight heparin, such as angiotensin converting enzyme inhibitors), inflammatory changes from the standpoint that emphasizes anti-inflammatory drugs (steroids, etc.),
カルシウムイオンの役割を重視する立場からカルシウム拮抗薬、脂質の役割を重視する立場から脂質改善薬(ロバスタチン、魚油など)等の使用が試みられているが、 Calcium antagonists from the standpoint that emphasize the role of calcium ions, lipid improver from the standpoint that emphasize the role of lipids (lovastatin, fish oil, etc.) have been attempted using such,
これらの臨床治験の多くは治療に関し、満足できる結果を与えていないのが現状である。 It relates Many of these clinical trials treatment, not giving satisfactory results at present. これらの薬剤が十分に治療効果を発揮し得ない理由は明らかでないが、副作用により十分量の薬剤を投薬できない場合や、薬剤の血管局所での濃度が薬効を発揮するために十分量得られない場合があるものと推察されている。 These drugs are not apparent why not exhibit sufficient therapeutic effect but not obtained sufficient amount to or be unable to dispense a sufficient amount of the agent, the concentration of vascular topical drugs exert drug efficacy by side effects If it has been inferred that there is one. このような情況に鑑み、血管の再狭窄が発生する局所に薬物を送達することができれば、薬剤の有効性が向上し、毒性軽減にも結びつくことが期待される。 In view of such circumstances, if it is possible to deliver a local drug restenosis of blood vessels occurs, improved drug efficacy, it is expected that also lead to toxicity-reducing. 米国ウオルフ ロドニー ジーらは、このような発想に基づき、ステントに薬剤を付着、又はコーティングすることにより、治療を必要とする血管局所に必要量の薬剤をデリバリーする器具を提案している。 US Wolff Rodney Zilla, based on such idea, stent attaching the drug, or by coating, proposes an instrument to deliver the required amount of drug in the blood vessel locally in need of treatment. 彼らの提案によるステントへの薬剤の付着、 Drug adhering to the stent according to their suggestions,
又はコーティングする方法としては、高分子物質の官能基に薬剤をリンクさせる方法、生分解性または生体適合性高分子物質を用いて薬剤をステントに含浸、付着又はコーティングする方法等が開示されている(特表平5− Or as a method of coating, impregnating method to link the drug to the functional group of the polymer material, the drug using a biodegradable or biocompatible polymer material to the stent, and a method of adhering or coating is disclosed (Kohyo 5
502179号公報)。 502,179 JP). 【0005】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、動脈内膜肥厚の機構とその予防・治療法に関し研究を継続しており、既に3−フェニルチオメチルスチレン誘導体が動脈の内膜肥厚の予防、治療効果を有し、冠動脈硬化、特にPTCA後における冠動脈再狭窄の予防、治療に有用であることを見出している(第59回日本循環器学会、 [0005] The present inventors have found 0005] are intimal thickening mechanism and is continuing research relates its prevention and treatment, already 3 phenylthiomethyl styrene derivative of the artery prevention of intimal hyperplasia, have a therapeutic effect, coronary arteriosclerosis, in particular the prevention of coronary restenosis after PTCA, have found to be useful in the treatment (59th Japanese circulation Society,
講演番号250)。 Lecture No. 250). 更に、本薬剤を血管局所へ送達する方法を確立するため、本薬剤をステントへ付着、又はコーティングする方法を検討したところ、公知の方法では、ステントに付着又はコーティングされ得る薬剤の量が極めて微量であること、ステントに付着及び/又はコーティングした薬剤が容易にステントより脱離、剥落することより、薬剤を含浸、付着又はコーティングしたステントの取扱いが極めて困難であることが明らかとなった。 Furthermore, in order to establish a method of delivering the drug to the vascular topical, attaching the drug to the stent, or coating was examined how, in known manner, very small amount of drug that can be deposited or coated on the stent it is, adhere to the stent and / or coated drug readily desorbed from the stent, than to spalling, drug-impregnated, handling of attached or coated stents was found to be extremely difficult. また、公知の方法では付着、又はコーティングした薬剤は、血清等の体液中で速やかに溶出されてしまい、 Further, deposition in a known manner, or coated drug would be quickly eluted in a body fluid such as serum,
長時間持続的に溶出させることが困難であることが判明した。 It was found possible to continuously eluted long is difficult. 【0006】 従って、本発明の目的は、動脈の内膜肥厚の予防、治療効果を有する薬剤を強固に付着し、かつ該薬剤を体液中で徐放することができるように生体適合性ポリマーや生分解性ポリマーでコーティングしたステ<br>ントの製造方法を提供することにある。 It is therefore an object of the present invention, the prevention of intimal thickening of the artery, a drug having a therapeutic effect firmly adhered, and Ya biocompatible polymer as the agent can be sustained release in body fluids It is to provide a method for producing a stearate <br> down bets coated with a biodegradable polymer. 【0007】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの問題点を克服するため、鋭意検討を重ねた結果、薬剤、 [0007] The present inventors have SUMMARY OF THE INVENTION In order to overcome these problems, the results of intensive studies, the drug,
特に動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤、更に詳しくは3− Especially drugs capable of suppressing intimal hyperplasia, more specifically 3-
フェニルチオメチルスチレン誘導体及びその造塩可能なものの塩のステントへの付着を生体適合性ポリマー又は生分解性ポリマーを用いて補強することにより、ステントの薬剤保持力を向上でき、薬剤付着量を格段に増加させ得ること、及び該薬剤の放出を徐放性にできることを発見し、更に検討を重ねることにより本発明を完成するに至った。 By reinforced with a biocompatible polymer or a biodegradable polymer adhesion to phenylthiomethyl styrene derivative and its salt forming possible that salts of the stent, can be improved drug retention of the stent, remarkably the drug deposition amount it may be increased to, and release of the drug was found to be able to slow release, and have completed the present invention by further superimposing the study. 【0008】 即ち、本発明の要旨は(1) 生体適合性ポリマーおよび/または生分解性ポ [0008] Namely, the present invention provides (1) a biocompatible polymer and / or biodegradable Po
リマーの溶液に薬剤を溶解または懸濁して得られる液で In the liquid obtained by dissolving or suspending the drug in a solution of Rimmer
ステントを塗布し乾燥させる操作または当該液にステン The stent is coated stent on the operation or the solution is dried
トを浸漬し乾燥させる操作を少なくとも1回以上繰り返 Repeat an operation of dipping the preparative drying at least once
すことにより、あるいは少なくとも1回以上繰り返して By Succoth, or at least 1 or more times
薬剤の溶液をステントに塗布・乾燥させた後または薬剤 Or drug after the solution of the agent is coated and dried on a stent
の溶液にステントを浸漬・乾燥した後、生体適合性ポリ After immersion and drying the stent in the solution, biocompatible poly
マーおよび/または生分解性ポリマーの溶液への浸漬・ Immersion into a solution of mer and / or a biodegradable polymer,
乾燥を少なくとも1回以上行うことにより、ステントへ By performing drying at least once, to the stent
の薬剤の付着および生体適合性ポリマーおよび/または Adhesion and biocompatible polymer and / or the drug
生分解性ポリマーによるコーティングをすることを特徴 Characterized in that the coating with a biodegradable polymer
とする、薬剤の付着・コーティングしたステントの製造 The production of stents attached coating agents
方法、 (2)薬剤が一般式(I) 【0009】 【化学式3】 Method, (2) agents general formula (I) [0009] [Chemical Formula 3] 【0010】〔式中、xは水素原子、−OR (但し、 [0010] [in the formula, x is a hydrogen atom, -OR 5 (however,
はC 〜C のアルキル基を示す。 R 5 represents an alkyl group of C 1 -C 3. )で表されるアルコキシ基、C 〜C のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又は−COOR (但し、R はC 〜C のアルキル基を示す。)で表されるアルコキシカルボニル基を表し、R は水素原子、C Alkoxy) or a group represented by the alkyl group of C 1 -C 5, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a halogen atom, or -COOR 6 (where, R 6 is an alkyl group of C 1 -C 3.) in alkoxycarbonyl group represented, R 1 represents a hydrogen atom, C
〜C のアルキル基、又はR CO−(但し、R フェニル基、又はC 〜C のアルキル基を示す。)で表されるアシル基を表し、R は水素原子、又はC 〜C 1 -C 3 alkyl group, or R 7 CO- (where, R 7 phenyl group, or a C 1 represents an alkyl group having -C 3.) An acyl group represented by, R 2 is a hydrogen atom, or C 1 ~C
のアルキル基を表し、R は−COOR (但し、R Represents 5 alkyl group, R 3 is -COOR 8 (Here, R
は水素原子、又はC 〜C のアルキル基を示す。 8 is an alkyl group having a hydrogen atom, or a C 1 -C 4. )
で表される基、又はアミドを表し、R はシアノ基、又はR SO −(但し、R はC 〜C のアルキル基を示す。)で示されるアルキルスルフォニル基を表し、 A group represented by, or an amide, R 4 is a cyano group, or R 9 SO 2 - represents (wherein, R 9 represents an alkyl group of C 1 ~C 4.) Alkylsulfonyl group represented by,
又はR とR は互いに結合して−CO−Y−CH(R Or R 3 and R 4, taken together -CO-Y-CH (R
10 )−CH −もしくは−CO−Y−CH −CH 10) -CH 2 - or -CO-Y-CH 2 -CH
(R 10 )−(但し、R 10は水素原子、又はC 〜C (R 10) - (where, R 10 is a hydrogen atom, or a C 1 -C
のアルキル基を示し、Yは酸素原子又はNH基を示す。 Indicates 4 alkyl, Y is an oxygen atom or an NH group. )、又は−CO−N(C )−NH−CO−を表し、nはxがハロゲン原子のとき、1〜5の整数を表し、xがその他の基のときは1を表し、mは0〜3の整数を表す。 ), Or -CO-N (C 6 H 5 ) represents -NH-CO-, n when x is a halogen atom, represents an integer of 1 to 5, represents 1 when x is other group, m is an integer of 0 to 3. 〕で表される3−フェニルチオメチルスチレン誘導体、又はその造塩可能なものの塩である前記(1 )記載の製造方法 、 ( ) 薬剤が一般式(II) 【0011】 【化学式4】 3-phenylthiomethyl styrene derivative represented by], or a method of producing the (1) Symbol mounting a salt of the salt formation can ones, (3) the drug is the general formula (II) [0011] [Chemical Formula 4] 【0012】(式中、x、R 、n及びmは一般式(I)におけるx、R 、n及びmと同一の意義を表す。)で表されるα−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体、又はその造塩可能なものの塩である前記(1 )記載の製造方法 、 【0013】( ) 薬剤が、α−シアノ−3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチル桂皮酸アミドである前記( )記載の製造方法、 ( ) 生体適合性ポリマーが、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーネート、およびフィブリンからなる群より選択される1以上である前記( )〜( )いずれかに記載の製造方法、並びに( ) 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸と [0012] (wherein, x, R 2, n and m are x in formula (I), represents. The same meaning as R 2, n and m) is represented by α- cyano-4-hydroxycinnamic acid amide derivatives, or a manufacturing method of (1) Symbol mounting a salt of the salt formation can ones, [0013] (4) agents, alpha-cyano-3-ethoxy-4-hydroxy-5-phenylthiomethyl the method of manufacturing the cinnamic acid amide (1) wherein, (5) biocompatible polymers, polyurethane, polyacrylamide, polyethylene oxide, polyethylene carbonate, polypropylene car Bo sulfonates, and one or more selected from the group consisting of fibrin wherein (1) - (3) the method of manufacturing according to any one, and (6) a biodegradable polymer, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid is リグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、 Copolymers of polyglycolic acid, collagen, gelatin, chitin, chitosan, hyaluronic acid,
ポリ−L−グルタミン酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキシアルカノエート、ポリアミノ酸、及びエポキシド共重合体からなる群より選択される1以上である前記( Poly -L- glutamic acid, starch, poly -ε- polycaprolactone, polyethylene succinate, poly -β- polyhydroxyalkanoates, poly amino acids, and 1 or higher is said to be selected from the group consisting of epoxide copolymer (1)
〜( )いずれかに記載の製造方法、に関する。 ~ (3) manufacturing method according to any one it relates. 【0014】 【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention will be explained in detail below.
本発明に用いられる動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤としては、実質的にヒトにおいて動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤であれば何れの薬剤でも適用可能であり、単独で用いることも、複数の薬剤を適宜組み合わせて用いることもできる。 The agent capable of suppressing intimal hyperplasia to be used in the present invention is also applicable in any of the drug be substantially drug capable of suppressing the intimal hyperplasia in humans, also be used alone, a plurality It may be used in combination of agents as appropriate. 動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤としては、例えば、既にヒト及び/又は実験動物で血管内膜肥厚の抑制作用が報告されているところの抗血小板薬(アスピリン、ジピリミダモール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、 The agent capable of suppressing intimal hyperplasia, for example, already antiplatelet drugs where inhibition of intimal hyperplasia have been reported in humans and / or experimental animals (aspirin, Jipirimidamoru, heparin, antithrombin preparation,
魚油など)、血管平滑筋増殖抑制薬(低分子ヘパリン、 Fish oil, etc.), vascular smooth muscle proliferation inhibitors (low molecular weight heparin,
アンギオテンシン変換酵素阻害薬など)、抗炎症薬(ステロイド等)、カルシウム拮抗薬(ニフェジピン等)、 Such as angiotensin converting enzyme inhibitors), anti-inflammatory drugs (steroids, etc.), calcium antagonists (nifedipine, etc.),
脂質改善薬(ロバスタチン、シンバスタチン、魚油など)、抗アレルギー剤(トラニラストなど)、及び試験管内で血管平滑筋の増殖または走化性を抑制することが示されている、DNA合成阻害剤(マイトマイシンC、 Lipid improver (lovastatin, simvastatin, fish oil, etc.), antiallergic agents (such as tranilast), and it has been shown to inhibit the growth or chemotaxis of vascular smooth muscle in vitro, DNA synthesis inhibitors (mitomycin C ,
アドリアマイシンなど)、チロシンキナーゼ阻害剤(ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチンなど)、 Adriamycin, etc.), tyrosine kinase inhibitors (genistein, Chirufosuchin, such as Erb statins),
更には、一般式(I)で示される3−フェニルチオメチルスチレン誘導体、又はその造塩可能なものの塩、好ましくは一般式(II)で示されるα−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体、又はその造塩可能なものの塩、さらに好ましくは、α−シアノ−3−エトキシ−4 Furthermore, the general formula (I) 3- phenylthiomethyl styrene derivative, or a salt thereof salt formation possible ones, alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid amide derivative represented preferably by the general formula (II), or a salt thereof salt formation possible ones, more preferably, alpha-cyano-3-ethoxy -4
−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチル桂皮酸アミド(以下、ST638と略称する。)等が挙げられる。 - hydroxy-5-phenylthiomethyl-cinnamic acid amide (. Hereinafter abbreviated as ST638), and the like. 【0015】上記、抗血小板薬(アスピリン、ジピリミダモール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、魚油など)、 [0015] The antiplatelet agent (aspirin, Jipirimidamoru, heparin, antithrombin preparations, fish oil, etc.),
血管平滑筋増殖抑制薬(低分子ヘパリン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬など)、抗炎症薬(ステロイド等)、カルシウム拮抗薬(ニフェジピン等)、脂質改善薬(ロバスタチン、シンバスタチン、魚油など)、抗アレルギー剤(トラニラストなど)、DNA合成阻害剤(マイトマイシンC、アドリアマイシンなど)、チロシンキナーゼ阻害剤(ゲニステイン、チルフォスチンなど)は市販医薬品または試薬として入手可能である。 Vascular smooth muscle antiproliferative agent (low molecular weight heparin, angiotensin converting enzyme inhibitors, etc.), anti-inflammatory drugs (steroids, etc.), calcium antagonists (nifedipine, etc.), lipid improver (lovastatin, simvastatin, fish oil, etc.), antiallergic agents (such as tranilast), DNA synthesis inhibitors (mitomycin C, adriamycin, etc.), tyrosine kinase inhibitors (genistein, etc. Chirufosuchin) is available as a commercial pharmaceutical or reagent. また、一般式(I)、(II)で示される誘導体およびST Moreover, the general formula (I), derivatives represented by (II) and ST
638の製造法は、それぞれ特開昭62−111962 638 preparation of each JP Akira 62-111962
号公報、特開昭62−29570号公報、特開昭62− JP, JP-A-62-29570, JP-Sho 62-
39564号公報、及びケミカル・ファマシュテイカル・ブルテン(Chem. Pharm. Bull.) 36 ,974-981, 1988に記載されている。 39564 and JP Chemical Faculty Matthew Tay Cal Bulletin (Chem. Pharm. Bull.) 36, 974-981, is described in 1988. 【0016】本発明に用いられるステントは、金属製のものであれ、高分子よりなるものであれ、血管内に留置することによって血管の開在を補助する器具であればよく、形態としては冠状のもの、糸を編み上げ筒状に成形したもの等、種々の形態のものが用いられる。 The stent used in the present invention, whether made of metal, as long as made of a polymer, may be a device for assisting the Hirakizai vascular by placement in a blood vessel, coronary as Embodiment ones, such as those formed yarn braided tubular, are various forms used. このようなステントの代表例としては、パルマッツ−シャッツ(Palmaz-Schatz)ステント、ストレッカー(Strecker) Representative examples of such stents, Parumattsu - Schatz (Palmaz-Schatz) stent, Strecker (Strecker)
ステント、ウォルステント(Wallstent)等が挙げられる。 Stents, Wal stent (Wallstent), and the like. 【0017】本発明に用いられる生体適合性ポリマーとしては、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても刺激性を示さず、薬剤の溶出が可能なものであれば何れの生体適合性ポリマーでも利用しうるが、例えば合成ポリマーとしては、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンのブレンド或いはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート等が、また天然生体適合性ポリマーとしてはフィブリン、ゼラチン、コラーゲン等が利用しうる。 The biocompatible polymer used in the present invention, essentially difficult to adhere platelets showed no irritating to the tissue, any biocompatible as long as it can elute drugs Although may be utilized in the polymer, for example, as a synthetic polymer, blend or block copolymer of polyether type polyurethane and dimethyl silicon, polyurethane such as segmented polyurethane, polyacrylamide, polyethylene oxide, polyethylene carbonate, polycarbonate such as polypropylene carbonate but also as a natural biocompatible polymers may be utilized fibrin, gelatin, collagen and the like. これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても利用しうる。 These polymers alone, may be utilized in combination as appropriate. 【0018】本発明に用いられる生分解性ポリマーとしては、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、薬物の放出が可能なものであれば、何れの生分解性ポリマーも利用可能である。 [0018] Biodegradable polymers used in the present invention, enzymatic in vivo, degraded nonenzymatically, degradation products are not toxic, as long as it can release the drug, either raw degradable polymers can also be utilized. 例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ−L For example, polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic and polyglycolic acid, collagen, gelatin, chitin, chitosan, hyaluronic acid, poly -L- glutamic acid, poly -L
−リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキシアルカノエート等から適宜選択された物を使用し得る。 - polyamino acids such as lysine, starch, poly -ε- polycaprolactone, polyethylene succinate, may be used those selected as appropriate from poly -β- hydroxyalkanoate like. これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても利用しうる。 These polymers alone, may be utilized in combination as appropriate. 【0019】本発明において、薬剤は溶液状態でステントに添加した後、溶媒を除去することによって、ステントに付着させることができる。 [0019] In the present invention, drug was added to the stent in a solution state, by removing the solvent, it can be attached to the stent. 生体適合性ポリマー及び生分解性ポリマーは、液状または適切な溶媒、例えば、 Biocompatible polymer and biodegradable polymer, liquid or a suitable solvent, for example,
水、緩衝液、酢酸、塩酸等の酸溶液、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン等の溶液としてステントに接触させた後、溶媒を除去することにより薬剤の付着したステントをコーティングすることができる。 Water, buffers, acetic acid solution such as hydrochloric acid, methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, after contacting the stent as a solution in methylene chloride, etc., be coated with adherent stent drug by removal of the solvent it can. 具体的には、生体適合性ポリマーおよび/ Specifically, biocompatible polymer and /
または生分解性ポリマーを低沸点溶媒に溶解して調製した溶液に薬剤を溶解または懸濁して得られる液でステントを塗布し乾燥させる操作または当該液にステントを浸漬し乾燥させる操作を少なくとも1回以上繰り返すことにより、あるいは少なくとも1回以上繰り返して薬剤の溶液をステントに塗布・乾燥させた後または薬剤の溶液にステントを浸漬・乾燥した後、薬剤の溶解し難い低沸点溶媒に溶解して調製した生体適合性ポリマーおよび/ Or biodegradable polymers low in boiling solution prepared by dissolving in a solvent the stent with a solution obtained by dissolving or suspending the drug in an operation or the solution is applied and dried the operation for the stent was dipped dried at least once by repeating above, or after dipping and drying the stent a solution of the agent is repeated at least once to the solution after or agent was coated and dried stent was dissolved in sparingly soluble low boiling point solvent of the drug preparation biocompatible polymers and /
または生分解性ポリマーの溶液への浸漬・乾燥を少なくとも1回以上行うことにより、ステントへの薬剤の付着および生体適合性ポリマーおよび/または生分解性ポリマーによるコーティングをすることができる。 Or by performing at least once the immersion and drying to a solution of the biodegradable polymer, can be coated with a drug deposition and biocompatible polymer and / or a biodegradable polymer to the stent. 【0020】本発明に使用する動脈内膜肥厚予防剤の有効成分は、治療を必要とする患者(動物およびヒト)に対し、毒性を示さない用量であり、ステントの本来の機能に悪影響を及ぼさない量であれば、任意の量をステントに付着・コーティングしうるが、好ましくは、ステント当たり0.1〜100mg、さらに好ましくはステント当たり0.1〜10mgの範囲で付着・コーティングするのが望ましい。 The active ingredients of intimal thickening preventive agent for use in the present invention, to patients (animals and human) in need of treatment, a dose that is not toxic, adversely affect the original function of the stent if no amount, but may be attached coating any amount to the stent, preferably the stent per 0.1-100 mg, that more preferably deposited coating in the range of 0.1~10mg per stent desirable . また、本発明に使用する生分解性ポリマーは、治療を必要とする患者(動物およびヒト)に対し、毒性を示さない用量であり、実質的に血管内膜肥厚予防剤のステントへの付着を増強し得る量を用いることができるが、ステント当たり0.1〜100mg、好ましくはステント当たり0.1〜10mgの範囲で使用するのが望ましい。 Biodegradable polymers for use in the present invention, to patients (animals and human) in need of treatment, a dose that is not toxic, substantially adhering to the stent intimal hyperplasia preventing agent can be used in an amount capable of enhancing, stents per 0.1-100 mg, preferably it is desirable to use a range of 0.1~10mg per stent. 【0021】本発明に使用する動脈内膜肥厚予防剤の有効成分は単独あるいは適宜組み合わせて用いることもできる。 The active ingredients of intimal thickening preventive agent for use in the present invention may be used singly or in appropriate. また、動脈内膜肥厚予防剤を単独でステントへ付着・コーティングしても良く、あるいは動脈内膜肥厚予防剤の安定化剤、保存剤等の補助剤と共に付着・コーティングしてもよい。 Also, it may be adhered coating to the stent intimal hyperplasia preventing agent alone or stabilizers intimal hyperplasia preventing agent may be adhered coating with adjuvants such as preservatives. 【0022】 【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。 EXAMPLES The following be described in more detail the present invention through examples, the present invention is not intended to be limited by these examples. 【0023】実施例1 α−シアノ−3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェ [0023] Example 1 alpha-cyano-3-ethoxy-4-hydroxy-5-Fe
ニルチオメチル桂皮酸アミド(ST638)を付着・コ Attached co the Niruchiomechiru cinnamic acid amide (ST638)
ーティングしたステントの調製 α−シアノ−3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチル桂皮酸アミド(ST638)のアセトン溶液(20mg/ml)10μlをステンレス製ステント(パルマッツ−シャッツ ステント、米国 Johnson & Preparation of computing stent α- cyano-3-acetone solution of ethoxy-4-hydroxy-5-phenylthiomethyl-cinnamic acid amide (ST638) (20mg / ml) 10μl stainless steel stent (Parumattsu - Schatz stent, US Johnson &
Johnson社製)上に乗せ、熱風により素早く風乾させる操作を10回繰り返した。 Johnson Co., Ltd.) put on, was repeated 10 times an operation to quickly air-dried with hot air. この操作によりステント上にST638が析出付着した。 ST638 on the stent was deposited deposited by this operation. 次いで、ポリ乳酸/ポリグリコール酸(1/1)共重合体LGA5005(平均分子量5000、和光純薬工業製)の塩化メチレン溶液(40mg/ml)に浸漬後、素早く取り出し風乾、次いで減圧乾燥させることにより、ST638をコーティングしたステントを得た。 Then, after immersion in polylactic acid / polyglycolic acid (1/1) copolymer LGA5005 (average molecular weight 5000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries) in methylene chloride solution (40 mg / ml), rapidly removed air dried, then dried under reduced pressure gave a coated stent ST638. 【0024】このようにして得たステントをジメチルスルフォキシド1ml中に浸漬攪拌することにより、ステントにコーティングされたST638及びLGA500 [0024] By immersing stirred in this manner dimethyl sulphoxide the obtained stent in dimethylsulfoxide 1ml, ST638 and coated on the stent LGA500
5を可溶化し、溶液中のST638量を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量した(カラム:コスモジル5 5 solubilize the ST638 content in the solution was quantified by high performance liquid chromatography (Column: Kosumojiru 5
C18−AR、移動層溶媒:60%(v/v)アセトニトリル水溶液、流速:1ml/ml、検出:253n C18-AR, mobile phase solvent: 60% (v / v) aqueous acetonitrile, flow rate: 1 ml / ml, detection: 253n
m)。 m). その結果、ステントに付着・コーティングされたST638は1.5mgであった。 As a result, ST638 which is attached coating to the stent was 1.5 mg. また、ステントに付着・コーティングさせた物質の乾燥後、総重量からST Further, after drying of material deposited coating to the stent, ST from the total weight
638の重量を差し引いた重量(付着したLGA500 Weight which is obtained by subtracting the weight of 638 (deposited LGA500
5量に相当)は0.9mgであった。 Corresponding to 5 weight) was 0.9 mg. 対照として、LG As a control, LG
A5005処理を省略したステントを同様にして調製した。 The abbreviation stent the A5005 process was prepared in a similar manner. 【0025】実施例2 ポリ乳酸を用いてST638を付着・コーティングした The adhering coating the ST638 with Example 2 polylactic acid
ステントの調製 実施例1と同様にして、パルマッツ−シャッツ ステントにST638を付着させた後、LGA5005の代わりに、ポリ乳酸LA−0005(平均分子量5000、 Prepared in analogy to Example 1 of the stent, Parumattsu - after depositing ST638 to Schatz stent, instead of LGA5005, polylactic acid LA-0005 (average molecular weight 5000,
和光純薬工業製)、ポリ乳酸LA−0015(平均分子量15000、和光純薬工業製)、あるいはポリ乳酸L Manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), polylactic acid LA-0015 (average molecular weight: 15,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries), or polylactic acid L
A−0020(平均分子量20000、和光純薬工業製)を用いて処理することにより、ST638をコーティングしたステントを得た。 By treatment with a A-0020 (average molecular weight: 20,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), to obtain a coated stent ST638. 実施例1と同様にして得られたST638の付着量はステント当たりそれぞれ1. Each coating weight per stent of ST638 obtained in the same manner as in Example 1 1.
4mg、1.3mg、1.4mgであった。 4mg, 1.3mg, was 1.4mg. 【0026】実施例3 ポリグリコール酸を用いてST638を付着・コーティ [0026] - attaching ST638 using examples 3 polyglycolic acid Koti
ングしたステントの調製 実施例1と同様にして、パルマッツ−シャッツ ステントにST638を付着させた後、ヘキサフロロプロパノールに溶解したポリグリコール酸(ポリグリコライド、 Prepared in analogy to Example 1 of the ring stents, Parumattsu - after depositing ST638 to Schatz stent, polyglycolic acid dissolved in hexafluoroisopropanol propanol (polyglycolide,
シグマ社製、平均分子量100,000〜125,00 Sigma, average molecular weight 100,000~125,00
0)をコーティングすることによりST638を付着・ 0) attached to ST638 by coating the -
コーティングしたステントを得た。 To obtain a coated stent. 実施例1と同様にして得られたST638の付着量はステント当たり1.0 Coating weight 1.0 per stent ST638 obtained in the same manner as in Example 1
mgであった。 It was mg. 【0027】実施例4 実施例1と同様に調製したST638アセトン溶液に、 [0027] ST638 acetone solution prepared as in Example 4 Example 1,
パルマッツ−シャッツステント、ストレッカー(Streck Parumattsu - Schatz stent, Strecker (Streck
er) ステント、およびウォルステント(Wallstent)を5 er) stent, and Wal stent (Wallstent) 5
回浸漬乾燥を繰り返した。 Was repeated times dipping dry. 各ステントへのST638の付着量はそれぞれ2.5mg、2.0mg、及び1.8 Each deposition amount of ST638 2.5 mg to each stent, 2.0 mg, and 1.8
mgであった。 It was mg. 次いで、実施例1と同様のLGA500 Then, as in Example 1 LGA500
5塩化メチレン溶液に2回浸漬乾燥を繰り返すことにより目的とするST638付着・コーティングしたステントを得た。 By repeating the double dipping dried 5 methylene chloride solution to give the ST638 adhesion-coated stent of interest. 【0028】実施例5 実施例1において、ST638の代わりに、4−(3− [0028] In Example 5 Example 1, instead of ST638, 4- (3-
エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチルベンジリデン)−1−フェニルピラゾリジン−3,5−ジオン、3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチルベンジリデン)−2−ピロリジンを用い、実施例1と同様にしてこれらの薬剤を含浸・付着させ、ついでLGA5005をコーティングすることにより、これらの薬剤を付着・コーティングしたパルマッツ−シャッツ ステントを得た。 Ethoxy-4-hydroxy-5-phenylthiomethyl-benzylidene) -1-phenyl-pyrazolidine-3,5-dione, 3- (3-ethoxy-4-hydroxy-5-phenylthiomethyl-benzylidene) -2-pyrrolidine used, impregnation and deposition by these agents in the same manner as in example 1, followed by coating the LGA5005, Parumattsu adhered coating of these agents - was obtained Schatz stent. 各ステントへの4−(3 To each stent 4- (3
−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチルベンジリデン)−1−フェニルピラゾリジン−3,5− - ethoxy-4-hydroxy-5-phenylthiomethyl-benzylidene) -1-phenyl-pyrazolidine-3,5
ジオンおよび3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5 Dione and 3- (3-ethoxy-4-hydroxy-5
−フェニルチオメチルベンジリデン)−2−ピロリジンの付着量は1.8mgおよび1.6mgであった。 - adhesion amount phenylthiomethyl benzylidene) -2-pyrrolidine was 1.8mg and 1.6 mg. 【0029】実施例6 実施例1において、ST638の代わりに、ゲニステイン(コスモバイオ株式会社、東京)、チルフォスチンA [0029] In Example 6 Example 1, in place of the ST638, genistein (Cosmo Bio Co., Ltd., Tokyo), Chirufosuchin A
1(コスモバイオ株式会社、東京)、チルフォスチンA 1 (Cosmo Bio Co., Ltd., Tokyo), Chirufosuchin A
9(コスモバイオ株式会社、東京)、チルフォスチンA 9 (Cosmo Bio Co., Ltd., Tokyo), Chirufosuchin A
46(コスモバイオ株式会社、東京)、チルフォスチンB42(コスモバイオ株式会社、東京)、チルフォスチン50(コスモバイオ株式会社、東京)を用い、実施例1と同様にして各薬剤を付着させ、さらにLGA500 46 (Cosmo Bio Co., Ltd., Tokyo), Chirufosuchin B42 (Cosmo Bio Co., Ltd., Tokyo), Chirufosuchin 50 using (Cosmo Bio Co., Ltd., Tokyo), by attaching each drug in the same manner as in Example 1, further LGA500
5をコーティングしてパルマッツ−シャッツ ステントを得た。 5 coating to the Parumattsu - were obtained Schatz stent. ゲニステイン、チルフォスチンA1、チルフォスチンA9、チルフォスチンA46、チルフォスチンB Genistein, Chirufosuchin A1, Chirufosuchin A9, Chirufosuchin A46, Chirufosuchin B
42、およびチルフォスチン50のステントへの付着量は、ステント当たりそれぞれ1.2mg、1.3mg、 42, and the adhesion amount of the Chirufosuchin 50 of the stent, each per stent 1.2 mg, 1.3 mg,
1.5mg、1.4mg、1.3mg、および1.0m 1.5mg, 1.4mg, 1.3mg, and 1.0m
gであった。 It was g. 【0030】実施例7 パルマッツ−シャッツ ステントをマイトマイシンCの水懸濁液(10mg/ml)またはアドリアマイシンのエタノール溶液(10mg/ml)に浸漬後、取り出し乾燥し、次いで1%ゼラチン水溶液(40℃)に浸漬し乾燥することにより、マイトマイシンCまたはアドリアマイシンを付着・コーティングしたステントを得た。 [0030] Example 7 Parumattsu - Schatz stent of mitomycin C aqueous suspension after immersion in (10 mg / ml) or adriamycin ethanol solution (10 mg / ml), was taken out dried, then 1% gelatin aqueous solution (40 ° C.) by immersing dried to obtain a stent adhered coating mitomycin C or adriamycin. マイトマイシンCおよびアドリアマイシンのステントへの付着量は、ステント当たりそれぞれ0.2mgおよび0.3mgであった。 Adhesion amount of the mitomycin C and adriamycin of the stent, respectively per stent were 0.2mg and 0.3 mg. 【0031】実施例8 ポリ乳酸、ポリグリコール酸、あるいはポリ乳酸−ポリ [0031] Example 8 polylactic acid, polyglycolic acid or polylactic acid, - poly
グリコール酸共重合体処理ステントのST638保持力 ST638 holding force of the glycolic acid copolymer treated stent
に対する効果 実施例1で得たステントを用い、ST638の保持特性に対するLGA5005処理の効果を評価した。 With a stent obtained in effect Example 1 against, to evaluate the effect of LGA5005 process for retention characteristics of ST638. LGA LGA
5005処理をしたステントとLGA5005処理なしのステントを1m上空よりガラス板上に自然落下させ、 5005 processes the stent and LGA5005 without processing the stent was naturally dropped on a glass plate from 1m sky,
衝撃によるST638の剥落の程度を、ステントに残存付着しているST638量の定量と目視判定により行った。 The degree of flaking of ST638 by the impact, was carried out by quantitative and visual judgment of ST638 amount remaining attached to the stent. ステントに残存付着しているST638量の定量は、ステントをジメチルスルフォキシド1ml中に浸漬し、可溶化したST638量を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量した(カラム:コスモジル5C18− Determination of ST638 amount remaining attached to the stent, the stent was immersed in dimethyl sulfoxide 1ml was the ST638 amount solubilized and quantified by high performance liquid chromatography (Column: Kosumojiru 5C18-
AR、移動層溶媒:60%(v/v)アセトニトリル水溶液、流速:1ml/ml、検出:253nm)。 AR, mobile phase solvent: 60% (v / v) aqueous acetonitrile, flow rate: 1 ml / ml, detection: 253 nm). その結果、LGA5005処理なしのステントでは、明らかにST638の剥落が認められ保持されているST63 As a result, in no LGA5005 processing stents, it is held apparently chipped ST638 is observed ST63
8量は約75%減少した。 8 weight was decreased by approximately 75%. 一方、LGA5005処理をしたステントでは、落下処置後も重量および残存付着しているST638量に変化は認められず、目視的にもS S On the other hand, in the stents of LGA5005 process, after the drop treatment also changes ST638 amount that the weight and the residual adhesion was not observed, even visually
T638の剥落は全く認められなかった。 Spalling of the T638 was not observed at all. 【0032】同様にして、実施例2、及び実施例3で調製したポリ乳酸LA−0005(平均分子量5000、 [0032] In the same manner, Example 2 polylactic acid LA-0005, and was prepared in Example 3 (average molecular weight 5000,
和光純薬工業製)、ポリ乳酸LA−0015(平均分子量15000、和光純薬工業製)、ポリ乳酸LA−00 Manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), polylactic acid LA-0015 (average molecular weight: 15,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries), polylactic acid LA-00
20(平均分子量20000、和光純薬工業製)、及びポリグリコール酸(ポリグリコライド、シグマ社製、平均分子量100,000〜125,000)を用いてS 20 (average molecular weight: 20,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and polyglycolic acid (polyglycolide, Sigma, average molecular weight 100,000~125,000) using S
T638をコーティングしたステントを1m上空よりガラス板上に自然落下させ、ステントに残存付着しているST638量を測定した(但し、ポリグリコール酸では処理したステントはヘキサフロロイソプロパノール1m T638 The coated stent was naturally dropped on a glass plate from 1m over to measure the ST638 amount remaining attached to the stent (however, stent treated in polyglycolic acid hexafluoroisopropanol 1m
l中に浸漬し、ST638を可溶化し定量した)。 Was immersed in l, it was determined to solubilize the ST638). その結果、何れのポリマーを用いた場合も、ST638はステントから殆ど剥落が認められなかった。 As a result, even when using any of the polymer, ST638 most peel from the stent was observed. 【0033】実施例9 ポリ乳酸、ポリグリコール酸、あるいはポリ乳酸−ポリ [0033] Example 9 polylactic acid, polyglycolic acid or polylactic acid, - poly
グリコール酸共重合体処理のST638の徐放性に対す Against the sustained release of ST638 of the glycolic acid copolymer process
る効果 ステントを血清中に保持した場合のステントからのST ST from the stent in the case of the that effect stents were retained in the serum
638溶出速度を比較検討した。 They were compared with 638 elution rate. 実施例1で調製したL L prepared in Example 1
GA5005処理をしたステントとLGA5005処理なしのステントを、牛胎児血清(Flow社製)1ml The stent and LGA5005 without processing stents the GA5005 processing, fetal bovine serum (Flow Co., Ltd.) 1ml
中に浸漬し、室温で12時間放置した。 Immersed in, and allowed to stand at room temperature for 12 hours. その後、ステントを取り出し、少量の同血清で洗浄後、新鮮な血清1m Then removed stents, washed with a small amount of the serum, fresh serum 1m
l中に浸漬し、同様に放置した。 Was immersed in l, it was similarly allowed to stand. 血清中に溶出したST ST eluted in the serum
638量は、352nmの吸光度を測定することにより行った。 638 amount was controlled by measuring the absorbance of 352 nm. その結果、LGA5005処理なしの場合は、 As a result, in the case of no LGA5005 processing,
最初の1日目で90%以上のST638が溶出し、5日目では殆ど溶出が認められなくなったのに対し、LGA First of ST638 of more than 90% in one day is eluted, while the most eluted in five days is no longer observed, LGA
5005処理ステントでは、1日目で30%の溶出に留まり、1週間後でも引き続きST638の溶出が認められた。 In 5005 processing stent, it remains in the elution of 30% in one day, continue the elution of the ST638 was observed even after 1 week. この結果は本発明の方法が薬剤のステントからの放出を徐放性にすることを示している。 This result indicates that the method of the present invention to the release from a drug stent sustained release. 【0034】同様の実験を、実施例2および実施例3で得たステントを用いて検討した。 [0034] Similar experiments were examined using the stent obtained in Example 2 and Example 3. その結果、何れのポリマーで処理したステントにおいても、LGA5005を用いた場合とほぼ同様に、ST638の血清中への溶出が徐放性になっていることが認められた。 As a result, even in the stent treated with any of the polymer, substantially in the same manner as the case of using the LGA5005, it was observed that the elution into the serum of ST638 is in sustained release. 【0035】実施例10 フィブリンを用いて薬剤をコーティングしたステントの The stents coated with drug using Example 10 Fibrin
調製 生理的組織接着剤ベリプラスR P(ベーリングベルケ社)セット中の塩化カルシウム溶液中にST638結晶を懸濁(20mg/ml)し、その懸濁液の0.5ml Prepared physiological tissue adhesive Beripurasu R P (Behringwerke, Inc.) suspended ST638 crystal calcium chloride solution in the set (20mg / ml), 0.5ml of the suspension
をトロンビン(150単位)末の入っているバイアルに添加後、予めアプロチニン(500KIE)溶液を添加したフィブリノーゲン(40mg)溶液に添加し、直ちにパルマッツ−シャッツ ステントにコーティングし、 The post-added to a vial containing the powder thrombin (150 units) was added to a pre-aprotinin (500 KIE) fibrinogen solution was added the (40 mg) solution immediately Parumattsu - coated Schatz stent,
フィブリンを固化させた。 Fibrin was allowed to solidify. その後、風乾することにより水分を除去し、ST638をコーティングしたステントを得た。 Then, water was removed by air drying to obtain a coated stent ST638. ステントへのST638の付着量はステント当たり0.5mgであった。 Adhesion amount of ST638 to the stent was 0.5mg per stent. 【0036】同様にして、ST638の代わりにST6 [0036] In the same manner, ST6 instead of ST638
38アナログである4−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチルベンジリデン)−1−フェニルピラゾリジン−3,5−ジオンまたは3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチルベンジリデン)−2−ピロリジンを用いて、それぞれの薬剤をフィブリンでコーティングしたパルマッツ−シャッツ ステントを得た。 38 is an analog 4- (3-ethoxy-4-hydroxy-5-phenylthiomethyl-benzylidene) -1-phenyl-pyrazolidine-3,5-dione or 3- (3-ethoxy-4-hydroxy-5-phenyl was obtained Schatz stent - with methylthiomethyl benzylidene) -2-pyrrolidine, each drug Parumattsu coated with fibrin. 4−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチルベンジリデン)−1−フェニルピラゾリジン−3,5−ジオンおよび3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチルベンジリデン)−2−ピロリジンのステントへの付着量はそれぞれステント当たり0.6mgおよび0.4mgであった。 4- (3-ethoxy-4-hydroxy-5-phenylthiomethyl-benzylidene) -1-phenyl-pyrazolidine-3,5-dione and 3- (3-ethoxy-4-hydroxy-5-phenylthiomethyl-benzylidene) adhesion amount of the stent-2-pyrrolidine were respectively stents per 0.6mg and 0.4 mg. このようにして得たステントは、実施例8、及び実施例9に記載したのと同様の試験において、それぞれST638、4−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5 The thus obtained stent, in a similar test to that described in Example 8 and Example 9, respectively ST638,4- (3- ethoxy-4-hydroxy-5
−フェニルチオメチルベンジリデン)−1−フェニルピラゾリジン−3,5−ジオン、または3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−フェニルチオメチルベンジリデン)−2−ピロリジンの保持力、及び血清中でのこれらの薬剤の徐放性が改善されていた。 - phenylthiomethyl benzylidene) -1-phenyl-pyrazolidine-3,5-dione or 3- (3-ethoxy-4-hydroxy-5-phenylthiomethyl-benzylidene) -2-pyrrolidine retention of, and serum the sustained release of these drugs in has been improved. 【0037】実施例11 1%(w/w)ヒアルロン酸水溶液5mlに乳鉢で十分磨砕したST638(100mg)を添加し十分攪拌した後、その20μlをパルマッツ−シャッツステント表面に付着させ乾燥させた。 [0037] After thoroughly stirring added ST638 (100mg) was thoroughly ground in a mortar in Example 11 1% (w / w) hyaluronic acid aqueous solution 5 ml, the 20μl Parumattsu - was Schatz deposited on the stent surface is dried . ST638の付着量はステント当たり0.4mgであった。 Adhesion amount of ST638 was 0.4mg per stent. このようにして得られたステントは、実施例8と同様の試験において、ST63 The stent obtained in this way, in the same tests as in Example 8, ST63
8の剥落を示さなかった。 It did not show the 8 flaking of. 同様に、1%(w/w)コラーゲン水溶液、1%(w/w)ゼラチン水溶液溶液、1 Similarly, 1% (w / w) collagen aqueous solution, 1% (w / w) aqueous gelatin solution, 1
%(w/w)ポリ−L−グルタミン酸水溶液、或いは1 % (W / w) poly -L- glutamic acid solution or 1,
%(w/w)キトサン酢酸水溶液にST638微粉末を添加攪拌後、懸濁液の1部をステント表面に付着させ乾燥させることにより、ST638をコーティングしたステントを得た。 % (W / w) was stirred added ST638 fine powder chitosan acetate solution, 1 part of suspension by drying to adhere to the stent surface to obtain a stent coated with ST638. ST638の付着量は、コラーゲン処理、ゼラチン処理、ポリ−L−グルタミン酸処理、キトサン処理のそれぞれに対し、ステント当たり0.3m Adhesion amount of ST638 is collagen treatment, gelatin treatment, poly -L- glutamic acid treatment, for each chitosan-treated, 0.3 m per stent
g、0.4mg、0.3mg、0.3mgであった。 g, 0.4mg, 0.3mg, was 0.3mg. このようにして得たステントは、実施例8と同様の試験において、ST638の剥落を示さなかった。 The thus obtained stent, in a similar test as in Example 8, showed no spalling of ST638. 【0038】実施例12 ST638のアセトン溶液(20mg/ml)10μl [0038] Example 12 ST638 acetone solution (20mg / ml) 10μl
をパルマッツ−シャッツ ステントに乗せ、熱風により素早く風乾させる操作を10回繰り返した。 The Parumattsu - put on Schatz stent, was repeated 10 times an operation to quickly air-dried with hot air. この操作によりステント上にST638が析出した。 ST638 on the stent was precipitated by this operation. このようにS Thus S
T638が付着したステントに、ポリエチレンカーボネートの塩化メチレン溶液(40mg/ml)、あるいはポリプロピレンカーボネートの塩化メチレン溶液(5m The T638 is adhered stent, a methylene chloride solution of the polyethylene carbonate (40 mg / ml), or polypropylene carbonate methylene chloride solution (5m
g/ml)の20μlを静かに添加し、風乾することにより、ST638を付着・コーティングしたステントを得た。 The 20μl of g / ml) was gently added, by air drying, to obtain a stent adhered coating to ST638. ST638の付着量は、ポリエチレンカーボネート処理、ポリプロピレンカーボネート処理のそれぞれに対し、ステント当たり0.2mg、0.1mgであった。 Adhesion amount of ST638 is polyethylene carbonate treated, for each of the polypropylene carbonate treated, stents per 0.2 mg, was 0.1 mg. このようにして得たステントは、実施例8と同様の試験において、ST638の剥落を示さなかった。 The thus obtained stent, in a similar test as in Example 8, showed no spalling of ST638. 【0039】実施例13 30%(w/w)アクリルアミドと0.8%(w/w) [0039] Example 13 30% (w / w) acrylamide and 0.8% (w / w)
N,N−メチレンビス(アクリルアミド)を溶解した水溶液3.3mlに、水1.75ml、乳鉢で十分磨砕したST638(200mg)、0.5%(w/w)N, N, N-methylenebis aqueous solution 3.3ml by dissolving the (acrylamide), water 1.75 ml, was sufficiently ground mortar ST638 (200mg), 0.5% (w / w) N,
N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン水溶液0. N, N, N-tetramethylethylenediamine aqueous solution 0.
5ml、及び過硫酸アンモニウム25mgを順次添加し、十分攪拌した後、20μlをステント表面に付着させゲル化させた後、風乾しST638をコーティングしたステントを得た。 5 ml, and sequentially added ammonium persulfate 25mg, sufficiently stirred, and thereafter, after a 20μl gelled adhered to the stent surface to obtain a coated stent air-dried ST638. ST638の付着量はステント当たり0.4mgであった。 Adhesion amount of ST638 was 0.4mg per stent. このようにして得たステントは、実施例8と同様の試験において、ST638の剥落を示さなかった。 The thus obtained stent, in a similar test as in Example 8, showed no spalling of ST638. 【0040】実施例14 ST638のアセトン溶液(20mg/ml)10μl The acetone solution of Example 14 ST638 (20mg / ml) 10μl
をパルマッツ−シャッツ ステントに乗せ、熱風により素早く風乾させる操作を10回繰り返した。 The Parumattsu - put on Schatz stent, was repeated 10 times an operation to quickly air-dried with hot air. この操作によりステント上にST638が析出した。 ST638 on the stent was precipitated by this operation. このST63 The ST63
8が付着したステントに、5%(w/v)ポリウレタンのクロロホルム/ジオキサン(1容/1容)溶液を繰り返し噴霧することにより、ST638をコーティングしたステントを得た。 8 stents adhered by repeatedly spraying 5% (w / v) chloroform / dioxane (1 vol / 1 vol) solution of polyurethane to obtain a coated stent ST638. ST638の付着量はステント当たり1.6mgであった。 Adhesion amount of ST638 was 1.6mg per stent. このようにして得たステントは、実施例8と同様の試験において、ST638の剥落を示さなかった。 The thus obtained stent, in a similar test as in Example 8, showed no spalling of ST638. 尚、使用したポリウレタンは、ポリエチレングリコール(平均分子量:2000)/プロピレングリコール=50/50(w/w)に、m,m'−ジヒドロキシアゾベンゼンを3.5モル%添加し、バルク重合法(神原 周編、重縮合と重付加反応、共立出版、 Note that polyurethanes used are polyethylene glycol (average molecular weight: 2000) / propylene glycol = 50/50 (w / w), m, was added m'- dihydroxyazobenzene 3.5 mol%, a bulk polymerization method (Kanbara week, ed., polycondensation and polyaddition reaction, Kyoritsu Shuppan,
p.327(1958)により調製した。 It was prepared by p.327 (1958). 【0041】 【発明の効果】本発明により、動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤の治療必要量を強固に付着・コーティングしたステントを提供することができる。 [0041] According to the present invention, it is possible to provide a stent firmly adhered coating treatment required amount of drug that can inhibit intimal thickening. また、このステントにコーティングされた薬剤はステントから徐々に放出されるので、本発明のステントは徐放性薬剤の提供手段としても優れている。 Also, the drug coated on the stent because it is slowly released from the stent, the stent of the present invention is excellent as a means of providing sustained release drug.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl. 7 ,DB名) A61L 31/00 A61F 2/06 A61K 9/00 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (58) investigated the field (Int.Cl. 7, DB name) A61L 31/00 A61F 2/06 A61K 9/00

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項1】 生体適合性ポリマーおよび/または生分解性ポリマーの溶液に薬剤を溶解または懸濁して得られる液でステントを塗布し乾燥させる操作または当該液にステントを浸漬し乾燥させる操作を少なくとも1回以上繰り返すことにより、あるいは少なくとも1回以上繰り返して薬剤の溶液をステントに塗布・乾燥させた後または薬剤の溶液にステントを浸漬・乾燥した後、生体適合性ポリマーおよび/または生分解性ポリマーの溶液への浸漬・乾燥を少なくとも1回以上行うことにより、ステントへの薬剤の付着および生体適合性ポリマーおよび/ (57) to the Claims 1 biocompatible polymers and / or biodegradable operation or the solution is applied and dried the stent with a solution obtained by dissolving or suspending the drug in a solution of the polymer by repeating the operation for the stent was dipped dried at least once, or after dipping and drying the stent a solution of the agent is repeated at least once to the solution after or agent was coated and dried stent, biocompatible by performing the immersion and drying to a solution of sex polymer and / or a biodegradable polymer at least once, of the agent to the stent attachment and a biocompatible polymer and /
    または生分解性ポリマーによるコーティングをすることを特徴とする、薬剤の付着・コーティングしたステントの製造方法。 Or, characterized in that the coating with a biodegradable polymer, a method of manufacturing adhesion-coated stent of the drug. 【請求項2】 薬剤が一般式(I) 【化1】 2. A medicament general formula (I) ## STR1 ## 〔式中、xは水素原子、−OR (但し、R はC Wherein, x is a hydrogen atom, -OR 5 (where, R 5 is C 1 ~
    のアルキル基を示す。 An alkyl group of C 3. )で表されるアルコキシ基、 Alkoxy) or a group represented by
    〜C のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又は−COOR (但し、R はC Alkyl C 1 -C 5, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a halogen atom, or -COOR 6 (where, R 6 is C
    〜C のアルキル基を示す。 An alkyl group having 1 -C 3. )で表されるアルコキシカルボニル基を表し、R は水素原子、C 〜C のアルキル基、又はR CO−(但し、R フェニル基、又はC 〜C のアルキル基を示す。)で表されるアシル基を表し、R は水素原子、又はC 〜C のアルキル基を表し、R は−COOR (但し、R は水素原子、又はC 〜C のアルキル基を示す。)で表される基、又はアミドを表し、R はシアノ基、又はR SO Alkoxycarbonyl group represented by), R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group of C 1 -C 3, or R 7 CO- (where, R 7 phenyl group, or an alkyl group of C 1 -C 3 an acyl group represented by.), R 2 represents an alkyl group of a hydrogen atom, or a C 1 ~C 5, R 3 is -COOR 8 (where, R 8 is a hydrogen atom, or a C 1 -C 4 shows the alkyl group groups represented by.), or an amide, R 4 is a cyano group, or R 9 SO
    −(但し、R はC 〜C のアルキル基を示す。) 2 - (wherein, R 9 represents an alkyl group of C 1 ~C 4.)
    で示されるアルキルスルフォニル基を表し、又はR とR は互いに結合して−CO−Y−CH(R 10 )−C Represents alkylsulfonyl group represented in, or R 3 and R 4, taken together -CO-Y-CH (R 10 ) -C
    −もしくは−CO−Y−CH −CH(R 10 )− H 2 - or -CO-Y-CH 2 -CH ( R 10) -
    (但し、R 10は水素原子、又はC 〜C のアルキル基を示し、Yは酸素原子又はNH基を示す。)、又は− (Wherein, R 10 represents an alkyl group of a hydrogen atom, or a C 1 -C 4, Y is an oxygen atom or an NH group.), Or -
    CO−N(C )−NH−CO−を表し、nはxがハロゲン原子のとき、1〜5の整数を表し、xがその他の基のときは1を表し、mは0〜3の整数を表す。 CO-N (C 6 H 5 ) represents -NH-CO-, n when x is a halogen atom, represents an integer of 1 to 5, represents 1 when x is other groups, m is 0 representing the three integers. 〕 で表される3−フェニルチオメチルスチレン誘導体、又はその造塩可能なものの塩である請求項1記載の製造方法。 3-phenylthiomethyl styrene derivative represented by], or method according to claim 1 Symbol placement is a salt of the salt formation can ones. 【請求項3】 薬剤が一般式(II) 【化2】 3. A medicament general formula (II) ## STR2 ## 〔式中、xは水素原子、−OR (但し、R はC Wherein, x is a hydrogen atom, -OR 5 (where, R 5 is C 1 ~
    のアルキル基を示す。 An alkyl group of C 3. )で表されるアルコキシ基、 Alkoxy) or a group represented by
    〜C のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、又は−COOR (但し、R はC Alkyl C 1 -C 5, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a halogen atom, or -COOR 6 (where, R 6 is C
    〜C のアルキル基を示す。 An alkyl group having 1 -C 3. )で表されるアルコキシカルボニル基を表し、R は水素原子、C 〜C のアルキル基、又はR CO−(但し、R フェニル基、又はC 〜C のアルキル基を示す。)で表されるアシル基を表し、R は水素原子、又はC 〜C のアルキル基を表し、nはxがハロゲン原子のとき、1〜5の整数を表し、xがその他の基のときは1を表し、mは0〜3 Alkoxycarbonyl group represented by), R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group of C 1 -C 3, or R 7 CO- (where, R 7 phenyl group, or an alkyl group of C 1 -C 3 an acyl group represented by.), R 2 represents an alkyl group of a hydrogen atom, or a C 1 -C 5, when n is x is a halogen atom, an integer of 1 to 5, x is any other It represents 1 when the group, m is 0-3
    の整数を表す。 It represents an integer. 〕 で表されるα−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体、又はその造塩可能なものの塩である請求項1記載の製造方法。 Α- cyano-4-hydroxycinnamic acid amide derivative represented by], or method according to claim 1 Symbol placement is a salt of the salt formation can ones. 【請求項4】 薬剤が、α−シアノ−3−エトキシ−4 4. A medicament, alpha-cyano-3-ethoxy -4
    −ヒドロキシ−5−フェニルチオメチル桂皮酸アミドである請求項1記載の製造方法。 - The process according to claim 1 Symbol placement is hydroxy-5-phenylthiomethyl-cinnamic acid amide. 【請求項5】 生体適合性ポリマーが、ポリウレタン、 5. The biocompatible polymer is a polyurethane,
    ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーネート、およびフィブリンからなる群より選択される1以上である請求項1 〜3いずれか1項記載の製造方法。 Polyacrylamide, polyethylene oxide, polyethylene carbonate, polypropylene car Bo sulfonate, and 1 or higher is claim 1-3 manufacturing method according to any one selected from the group consisting of fibrin. 【請求項6】 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキシアルカノエート、及びエポキシド共重合体からなる群より選択される1以上である請求項1 〜3いずれか1項記載の製造方法。 6. The biodegradable polymer, polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic and polyglycolic acid, collagen, gelatin, chitin, chitosan, hyaluronic acid, polyamino acid, starch, poly -ε- caprolactone, polyethylene succinate, poly -β- polyhydroxyalkanoates, and a manufacturing method according to claim 1 to 3 any one of claims epoxide copolymer 1 or more is selected from the group consisting of.
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