JP4588986B2 - Implantable medical devices - Google Patents

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本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部の改善に使用される体内埋込医療器具に関する。 The present invention is a blood vessel, bile duct, trachea, esophagus, relates Implantable medical devices that are used to improve the stenosis occurred in a lumen in vivo such as the urethra.

ステントは、血管あるいはその他の生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張させた状態に維持するための管状の器具であり、例えば経皮的冠動脈形成術(PTCA)後の狭窄部の改善に用いられている。 The stent is a tubular device for maintaining the state of being expanded the stenosis which occurs in the lumen of a blood vessel or in other biological, for example, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) Improvement of stenosis after It has been used. PTCAは虚血性心疾患の極めて有効な治療法であるが、PTCA施行後数ヶ月以内に40〜50%の割合で再狭窄がおきるという問題点がある(Popma JJ,Topol EJ.Am J Med 88:1N−16N,1990)。 PTCA is an extremely effective treatment for ischemic heart disease, there is a problem that restenosis occurs at a rate of 40-50% within a few months after PTCA Enforcement (Popma JJ, Topol EJ.Am J Med 88 : 1N-16N, 1990). PTCA後の再狭窄の原因は主として(1)血栓性閉塞、(2)バルーンによる拡張後の血管壁のエラスチンrecoilによる内腔の狭小化、(3)PTCAによって生じた冠動脈壁の傷害修復に伴う新生内膜の過剰肥厚、等が考えられる。 Cause of restenosis after PTCA are primarily (1) thrombotic occlusion involves (2) narrowing of the lumen due to elastin recoil of the vessel wall after expansion by a balloon, injury repair coronary wall caused by (3) PTCA excessive thickening of the neointima, etc. can be considered. そこで再狭窄を防止するため、PTCA後に、バルーンで血管狭窄部を拡張させ、金属製のメッシュ構造からなるステントを留置することでエラスチンrecoilを最小限に抑えるというステント療法が試みられてきた(Fischman DL,Leon MB et al.N Engl J Med 331:496−501,1994)。 Therefore in order to prevent restenosis after PTCA, vascular stenosis is expanded by balloon, stent therapy of minimizing elastin recoil by stenting made of a metallic mesh structure have been attempted (Fischman DL, Leon MB et al.N Engl J Med 331: 496-501,1994). また、血栓性閉塞に対しては、ステント使用の場合は未使用の場合よりも多くの蔓延化した血栓が形成され、ステント挿入1〜2週間後に亜急性血栓性閉塞が生じるといった問題が生じたが、チクロピジン、アスピリンの併用により血栓形成の防止が可能になった。 Further, with respect to the thrombotic occlusion, in the case of stents used are formed a number of spread of thrombus than when it is not used, stenting 1-2 weeks after subacute thrombotic occlusion problem arises occurs but ticlopidine, allowed the prevention of thrombus formation by combination of aspirin. しかし、ステントを使用した場合、PTCAのみの場合と比べて再狭窄率は低いものの、主に内膜肥厚が原因で、約20〜30%の割合で再狭窄が認められ、この問題は依然として解決していない。 However, when using the stent, although the rate of restenosis as compared with the case of PTCA alone is low, primarily intimal thickening due restenosis observed at a rate of about 20-30%, this problem solved yet 're not.

ステント留置後の再狭窄の主な原因である内膜肥厚は、以下のようなメカニズムで起きると考えられている。 Intimal hyperplasia among the leading cause of restenosis after stent placement is believed to occur by the following mechanism. PTCAやステント留置時に生じた内膜障害により、ステントワイヤー周囲に血小板が凝集して血栓が形成され、そこからPlatelet Derived Growth Factor(PDGF)やTransforming Growth Factor(TGF)等のサイトカインや12−hydroxyeicosatetraenoic(12−HETE)等の物質が放出される。 The film failure inner generated during PTCA or stent placement, the stent wire by surrounding the platelets to aggregate is thrombus formation, from which Platelet Derived Growth Factor (PDGF) and Transforming Growth Factor (TGF) such as cytokines and 12-hydroxyeicosatetraenoic ( 12-HETE) material or the like is released. 一方、内膜障害部位では単球等の炎症細胞が、vascular cell adhesion molecule−1(VCAM−1)、intercellular adhesion molecule−1(ICAM−1)やセレクチン等の接着分子を介して血管壁に接着し、ステントワイヤー周辺部に集積するのと同時に血管壁内に侵入しながら、PDGF等の様々な生理活性物質を放出する。 Meanwhile, inflammatory cells monocytes, etc. In the inner membrane damage sites, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), adhered to the intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular wall via an adhesive molecules such as selectin and, while invaded the same time the vessel wall to accumulate in the stent wire periphery, to emit various physiologically active substances of PDGF and the like. さらに血管平滑筋細胞の活性化を制御していた内皮細胞が内膜障害により脱落もしくは機能低下することに加え、PDGF等の様々な生理活性物質の刺激、あるいは血管拡張時に生じた血管壁の機械的破壊が引き金となり、血管中膜の平滑筋細胞が活性化されて、収縮型から合成型に形質転換される。 In addition to a reduction falling or functions by the inner membrane damage is more endothelial cells that controlled activation of vascular smooth muscle cells, machines various stimuli of a physiologically active substance, or vessel wall occurred during vasodilation of PDGF, such as destruction would lead to smooth muscle cells in blood vessels film is activated, it is transformed into from constricted to composite type. そして、合成型平滑筋細胞は血管内膜へ遊走するとともに過剰増殖することによって内膜肥厚が生じる。 The synthetic smooth muscle cells intimal thickening caused by hyperproliferation as well as migrate to the intimal.

そこで内膜肥厚の直接の原因である血管平滑筋細胞の遊走・増殖を抑制し得る薬剤をステントに搭載して、ステント留置部位で放出することにより、再狭窄を予防する検討が種々なされている。 So a drug capable of suppressing the migration and proliferation of vascular smooth muscle cells responsible for direct intimal thickening by mounting the stent, by releasing stenting site, study to prevent restenosis have been made various . このような薬剤の具体的な例としては、特許文献1にタキソール(パクリタキセル)が、特許文献2にマイトマシンC、アドリアマイシン、ゲニステイン、チルフォスチンが、また、特許文献3にサイトカラシンが、それぞれ開示されている。 Specific examples of such agents, taxol (paclitaxel) in Patent Document 1, mitomycin C in Patent Document 2, adriamycin, genistein, Chirufosuchin is also cytochalasin Patent Document 3 are disclosed respectively ing. また、最近ではシロリムス(ラパマイシン)を搭載したステントも報告されている。 In addition, in recent years it has also been reported stent equipped with sirolimus (rapamycin). しかし、これらの薬剤は障害もしくは機能低下した血管内膜の改善・修復作用を有さず、血管平滑筋細胞の増殖・遊走を直接抑えているだけなので、薬剤が放出されてステント留置部における薬剤の濃度が低下した時に再狭窄の発症が危惧される。 However, these agents have no improvement and restoration action of the disorder or dysfunctional vascular intima, since only thereby suppressing proliferation and migration of vascular smooth muscle cells directly, drug agents are released in the stented portion onset of restenosis is feared when the concentration was reduced. また、これらの薬剤は、血管の治癒過程で必要不可欠な血管内皮細胞の機能まで抑制してしまう可能性もある。 Further, these agents may also possibly be reduced to the function of essential vascular endothelial cells in the healing process of the vessel.

特表平9−503488号公報 Hei 9-503488 JP 特開平9−56807号公報 JP 9-56807 discloses 特表平11−500635号公報 Kohyo 11-500635 JP

そこで、本発明の目的は、生体内の管腔に直接、局所的に適用することが可能であり、なおかつ血管平滑筋細胞の増殖を抑制すると共に血管内皮細胞の機能を改善させて血管の内皮化を促進し、再狭窄を確実に抑制する体内埋込医療器具を提供することにある。 An object of the present invention, directly into the lumen in a living body, it is possible to topically applied, yet the by improving the function of vascular endothelial cells Vascular suppresses the proliferation of vascular smooth muscle cells endothelial It promotes reduction is to provide a reliably suppress implantable medical device restenosis.

このような目的は、下記(1)〜(14)の本発明により達成される。 These objects are achieved by the following aspects of the invention (1) to (14).

(1)医療器具本体と、前記医療器具本体に搭載された血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬から構成されていることを特徴とする生体内の管腔に留置するための体内埋込医療器具。 (1) and the medical device body, for placement in a lumen in a living body, characterized in that it is constituted from the mounting vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent to the medical device body implantable medical devices.

(2)前記血管内皮細胞機能改善薬が、HMG−CoA還元酵素阻害薬であることを特徴とする上記(1)に記載の体内埋込医療器具。 (2) the vascular endothelial function improving agent, Implantable medical device according to (1), which is a HMG-CoA reductase inhibitor.

(3)前記HMG−CoA還元酵素阻害薬が、シンバスタチン、セリバスタチンナトリウム、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロスバスタチンのいずれかであることを特徴とする上記(2)に記載の体内埋込医療器具。 (3) the HMG-CoA reductase inhibitor, simvastatin, cerivastatin sodium, pitavastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin sodium, pravastatin sodium, the body according to (2), characterized in that either rosuvastatin implantable medical devices.

(4)前記血管内皮細胞機能改善薬が、ACE阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬のいずれかであることを特徴とする上記(1)に記載の体内埋込医療器具。 (4) the vascular endothelial cell function improving agents, ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, Implantable medical device according to (1), characterized in that either calcium antagonists.

(5)前記血管内皮細胞機能改善薬が、NO供与体であることを特徴とする上記(1)に記載の体内埋込医療器具。 (5) the vascular endothelial function improving agent, Implantable medical device according to (1), which is a NO donor.

(6)前記NO供与体が、S−Nitroso−N−acetyl−DL−penicillamine(SNAP)またはアルギニンであることを特徴とする上記(5)に記載の体内埋込医療器具。 (6) the NO donor, S-Nitroso-N-acetyl-DL-penicillamine (SNAP) or Implantable medical device according to (5), characterized in that arginine.

(7)前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬が、免疫抑制剤、抗癌剤、抗生物質、ゲニステイン、チルフォスチン、サイトカラシンのいずれかであることを特徴とする上記(1)に記載の体内埋込医療器具。 (7) the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors are, immunosuppressants, anticancer agents, antibiotics, genistein, Chirufosuchin, Implantable medical device according to (1), characterized in that either cytochalasin .

(8)前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬が、シロリムス(ラパマイシン)、タクロリムス水和物、エベロリムス、エベロリムスプラス、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセル水和物、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、アドリアマイシンのいずれかであることを特徴とする上記(1)に記載の体内埋込医療器具。 (8) the vascular smooth muscle cell growth inhibitory agent is sirolimus (rapamycin), tacrolimus hydrate, everolimus, et Vero rimsulfuron plus paclitaxel (Taxol), docetaxel hydrate, actinomycin D, mitomycin C, either adriamycin implantable medical device according to the above (1), characterized in that.

(9)前記医療器具本体の表面に、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を内部に含有する生分解性ポリマーもしくは生体適合適合性ポリマーからなるポリマー層を有することを特徴とする上記(1)〜(8)のいずれかに記載の体内埋込医療器具。 (9) the the surface of the medical device body, wherein a polymer layer comprising a biodegradable polymer or biocompatible biocompatible polymer containing the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent therein implantable medical device according to any one of the above (1) to (8),.

(10)前記医療器具本体の表面に、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を有し、該血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の外側に生分解性ポリマーまたは生体適合性ポリマーからなるポリマー層を有することを特徴とする上記(1)〜(8)のいずれかに記載の体内埋込医療器具。 (10) the the surface of the medical device body, has the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent, biodegradation outside the blood vessel smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent implantable medical device according to any one of the above and having a polymer layer comprising a sexual polymers or biocompatible polymer (1) to (8).

(11)前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸のいずれかであり、前記生体適合性ポリマーが、シリコーン、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンとのブレンドまたはブロック共重合体、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボネートのいずれかであることを特徴とする上記(9)または(10)に記載の体内埋込医療器具。 (11) wherein the biodegradable polymer is polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid - polyglycolic acid copolymer, polyhydroxybutyric acid, polymalic acid, poly α- amino acid, collagen, laminin, heparan sulfate, fibronectin, vitronectin, is either chondroitin sulfate, hyaluronic acid, wherein the biocompatible polymer is a silicone, blend or block copolymer of polyether type polyurethane and dimethyl silicon, polyurethane, polyacrylamide, polyethylene oxide, either in polycarbonate implantable medical device according to (9) or (10), characterized in that.

(12)前記医療器具本体が、ステントであることを特徴とする上記(1)〜(11)のいずれかに記載の体内埋込医療器具。 (12) the medical device body, Implantable medical device according to any one of the above is characterized in that a stent (1) to (11).

(13)前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を、生分解性ポリマーまたは生体適合適合性ポリマーからなるポリマー層中に含有させた形態にして前記医療器具本体に搭載したことを特徴とする上記(1)〜(8)のいずれかに記載の体内埋込医療器具。 (13) to the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent was in the form of containing the polymer layer comprising a biodegradable polymer or a biocompatible compatible polymer mounted on the medical device body implantable medical device according to any one of the above (1) to (8), wherein the.

(14)前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を、前記医療器具本体の表面に直接搭載し、かつ前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の外側を生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層で被覆したことを特徴とする上記(1)〜(8)のいずれかに記載の体内埋込医療器具。 (14) the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent, an outside of the mounted directly on the surface of the medical device body, and the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent implantable medical device according to any one of the above (1) to (8), characterized in that coated with a polymer layer comprising a biodegradable polymer or a biocompatible polymer.

以上述べたように本発明は、生体内の管腔に留置するための体内埋込医療器具であって、医療器具本体と、前記医療器具本体に搭載された血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬から構成されていることを特徴とするため、生体内の管腔に直接、局所的に適用することが可能である。 The present invention, as described above, a body implantable medical device for placement in a lumen in a living body, and the medical device body, mounted on vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and to the medical instrument body vessel to characterized by being composed of endothelial cell function improving drug, directly into the lumen of a living body, it is possible to topically applied. そして、血管平滑筋細胞増殖抑制薬の放出により血管平滑筋細胞の増殖を抑制すると共に、血管内皮細胞機能改善薬を放出して血管内皮細胞の機能を改善させる。 Then, while suppressing the growth of vascular smooth muscle cells by the release of vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor, to release the vascular endothelial function improving agent to improve the function of vascular endothelial cells. したがって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬の放出が終了した後でも、機能改善された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されるため、再狭窄を確実に抑制することが可能である。 Therefore, even after the release of vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors has been completed, because the intimal thickening is suppressed by the function improved endothelial cells, it is possible to reliably suppress the restenosis.

また、前記医療器具本体が、ステントであることを特徴とする場合、生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張し、その拡張された内腔を確保するためにそこに長期間留置することが可能である。 Moreover, the medical device body, to being a stent, to expand the stenotic lesion generated in a lumen in a living body, a long time placed there in order to secure the expanded lumen it is possible.

以下、本発明の体内埋込医療器具について詳細に説明する。 It will be described in detail below Implantable medical devices of the present invention.

本発明の体内埋込医療器具は、医療器具本体と、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬で構成されている。 Implantable medical devices of the present invention is composed of a medical device body, in vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent.

血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬は、医療器具本体の表面にコートされていても良く、また医療器具本体自体に含有されていても良い。 Vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent may be coated on the surface of the medical device body, or may be contained in the medical device body itself.

医療器具本体は、例えばステント、カテーテル、バルーン、血管補綴材、人工血管等が挙げられ、中でも生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張し、その拡張された内腔を確保するためにそこに長期間留置することが可能であるステントが好ましい態様である。 The medical device body, for example stents, catheters, balloons, vascular prosthesis, an artificial blood vessel and the like, to extend the stenosis caused the lumen of inter alia in vivo, there to ensure its expanded lumen the stent may be placed a long period is the preferred embodiment. 以下、医療器具本体がステントである場合について添付図面に示す好適な実施の形態に基づいてより詳細に説明する。 Hereinafter, the medical device body is described in more detail based on preferred embodiments shown in the accompanying drawings be a stent.

図1はステントの一態様を示す側面図、図2は図1の線A−Aに沿って切断した拡大横断面図、図3〜図6は図2と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。 Figure 1 is a side view showing an embodiment of the stent, FIG. 2 is an enlarged cross-sectional view taken along the line A-A of FIG. 1, 3 to 6 is a similar view to FIG. 2, vascular smooth coat the form of muscle cytostatic agents and vascular endothelial function improving drugs show different aspects.

ステントは、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張し、かつそこに留置することができれば、その材料、形状、大きさ等は特に限定されない。 The stent, vascular, biliary, tracheal, esophageal, expand the stenotic lesion generated in a lumen in vivo such as the urethra, and if it is possible to indwelling therein, the material, shape, size and the like are not particularly limited.

ステントを形成する材料は、適用箇所に応じて適宜選択すれば良く、例えば金属材料、高分子材料、セラミックス等が挙げられる。 The material forming the stent may be suitably selected according to the application site, for example, a metal material, a polymer material, ceramics and the like. ステントを金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを狭窄部に確実に留置することが可能である。 When forming the stent from a metal material, the metal material is superior in strength, it is possible to reliably stenting stenosis. また、ステントを高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの狭窄部への到達性(デリバリー性)という点で優れた効果を発揮する。 Further, when the stent is formed of a polymeric material, since the polymer material is excellent in flexibility and exhibits an excellent effect in that reachability to stenosis of the stent (deliverability).

金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ni−Ti合金、タンタル、チタン、金、プラチナ、インコネル、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。 As the metal material, such as stainless steel, Ni-Ti alloy, tantalum, titanium, gold, platinum, inconel, iridium, tungsten, cobalt-based alloys. そしてステンレス鋼の中では、耐食性が良好であるSUS316Lが好適である。 And in the stainless steel, the corrosion resistance is good SUS316L are preferred.

高分子材料としては、例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。 As the polymer material, such as polytetrafluoroethylene, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, cellulose acetate, cellulose nitrate and the like.

ステントの形状は、生体内の管腔に生じた狭窄部に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されず、例えば、金属材料のワイヤーや高分子材料の繊維をネット状にすることにより構成される円筒体等の任意の形状体や、図1に示すような金属材料や高分子材料で構成される円筒体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。 The shape of the stent is not particularly limited as long as it has a strength sufficient for placement stably the stenosis occurring in a lumen in vivo, for example, net-like fibers of the wire and polymeric material of the metal material any shaped body and the like composed cylinder by a, are preferably exemplified those having a pores formed cylindrical body of a metal material or a polymeric material such as shown in FIG.
図1に示す態様において、ステント10は、線状部材11からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素12を基本単位とする。 In the embodiment shown in FIG. 1, stent 10 is made of a linear member 11, a substantially elements 12 diamond having a notched portion therein as a basic unit. 複数の略菱形の要素12が、その短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット13をなしている。 Elements 12 of a plurality of substantially rhombic has an annular unit 13 by the disposed in the minor axis direction are continuously coupled. 環状ユニット13は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材14を介して接続されている。 Annular unit 13 is connected via a connecting member 14 of an adjacent annular unit and linear. これにより複数の環状ユニット13が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。 Thus a plurality of annular units 13 are continuously arranged in the axial direction with some bound state.

ステントは、バルーンエクスパンダブルタイプ、セルフエクスパンダブルタイプのいずれであってもよい。 The stent, balloon expandable double-type, may be any of a self-expandable double type. また、ステントの大きさは適用箇所に応じて適宜選択すれば良い。 The size of the stent may be suitably selected in accordance with the application site. 例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は1.0〜3.0mm、長さは5〜50mmが好ましい。 For example, when used in the coronary arteries of the heart, the outer diameter before normal expansion 1.0 to 3.0 mm, length 5~50mm is preferred.

ステントの表面には血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬がコートされており、ステントを生体内の管腔の狭窄部に留置した際に、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬はステントの留置部位およびその周辺組織内に放出される。 To the surface of the stent is vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent is coated, upon stenting stenosis of the lumen in vivo, vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial cell function improving drug is released in deployment site and around the organization of the stent.

血管平滑筋細胞増殖抑制薬と血管内皮細胞機能改善薬を両方コートすることにより以下の効果を有する。 It has the following effects by both coated vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent. 一般的に、血管平滑筋細胞増殖抑制薬は、血管内皮細胞の機能・増殖も抑制する。 In general, vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors, the function and proliferation also inhibit vascular endothelial cells. したがって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬のみをステントにコートした場合、血管内皮細胞の機能・増殖も抑制してしまう可能性がある。 Therefore, if only the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors was coated stents, which may also function and proliferation of endothelial cells resulting in suppression. しかしながら、ステントに血管平滑筋細胞増殖薬と血管内皮細胞機能改善薬を両方コートし、局所で放出されるようにすることによって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬が血管平滑筋細胞の増殖を抑制すると共に、血管内皮細胞機能改善薬が血管内皮細胞の増殖および機能を改善するため、血管内膜の改善・修復がより完全に行われる。 However, stent vascular smooth muscle cell proliferation drugs and vascular endothelial function improving agent and both coated by to be released locally, vascular smooth muscle cell proliferation drug inhibits the proliferation of vascular smooth muscle cells together, because the vascular endothelial cell function improving agent to improve the growth and function of vascular endothelial cells, improve and repair intimal are more fully performed. したがって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬の放出が終了した後でも、機能改善された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されるため、長期間後での再狭窄(リバウンド)も起こり難くなる。 Therefore, even after the release of vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors has been completed, because the intimal thickening is suppressed by the function improved endothelial cells, restenosis after long-term (rebound) is also unlikely to occur.

血管内皮細胞の機能改善の程度を評価する方法としては、例えば、抗フォンビルブランドファクター抗体(Dako、CA、USA)による免疫染色が挙げられる。 As the method of evaluating the degree of functional improvement of vascular endothelial cells, for example, anti-von Willebrand factor antibody (Dako, CA, USA) include immunostaining with. その結果、患部がフォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞で覆われている場合、内膜修復・機能改善が確認され、一方、フォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞が確認できない場合、内膜修復は認められないため、内膜肥厚が起こり、狭窄する可能性が高くなる。 As a result, if the affected area is covered with vascular endothelial cells of von Willebrand factor-positive, inner membrane repair and functional improvement is confirmed, on the other hand, if the vascular endothelial cells of von Willebrand factor-positive can not be confirmed, the inner membrane repair because not observed, occurs intimal thickening, it is likely to stenosis.

血管平滑筋細胞増殖抑制薬は、例えばシロリムス(ラパマイシン)、タクロリムス水和物、エベロリムス、エベロリムスプラス等の免疫抑制剤、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセル水和物等の抗癌剤、アクチノマイシンD、マイトマシンC、アドリアマイシン等の抗生物質、ゲニステイン、チルフォスチン、サイトカラシンが挙げられる。 Vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors, for example sirolimus (rapamycin), tacrolimus hydrate, everolimus, et Vero rimsulfuron immunosuppressive agent plus such, paclitaxel (Taxol), an anticancer agent docetaxel hydrate and the like, actinomycin D, mitomycin C , antibiotics such as adriamycin, genistein, Chirufosuchin include cytochalasin.

血管内皮細胞機能改善薬は、NO産生を促進するものが好ましく、例えばHMG−CoA還元酵素阻害薬、ACE阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、NO供与体が挙げられる。 Vascular endothelial function improving agent is preferably one which promotes NO production, for example, HMG-CoA reductase inhibitors, ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, calcium antagonists, NO donors and the like.

HMG−CoA還元酵素阻害薬は、従来、肝臓でのコレステロール合成をブロックすることから、高脂血症治療薬として使用されているが、最近、血管壁に直接適用することによって、血管内膜の肥厚抑制に関係する効果がある事が報告されている。 HMG-CoA reductase inhibitor, conventionally, since blocking cholesterol synthesis in the liver, have been used as a drug for hyperlipidemia, recently, by applying directly to the vessel wall, the intima that there is an effect related to the thickening suppression it has been reported. 具体的には、LDLの酸化抑制(Massy Ziad A.,et al.,Biochem Biophys Res Commun 267 536−540(2000))、炎症反応の抑制(Sakai M.,et al.,Atherosclerosis 133 51−59(1997))、平滑筋細胞・マクロファジーの泡沫化抑制(Bellosta S.,et al.,Atherosclerosis 137 Suppl. S101−109(1998))等の効果が、それぞれ報告されている。 Specifically, oxidation inhibition of LDL (Massy Ziad A., et al., Biochem Biophys Res Commun 267 536-540 (2000)), inhibition of the inflammatory response (Sakai M., et al., Atherosclerosis 133 51-59 (1997)), smooth muscle cells macro fuzzy of foam inhibition (Bellosta S., et al., Atherosclerosis 137 Suppl. S101-109 (1998)) the effect of such have been reported, respectively.

そして、最近ではHMG−CoA還元酵素阻害薬のNO産性作用(Laufs U et al、Circulation (97) 1129−1135 1998)が注目されている。 And, more recently NO-producing effects of HMG-CoA reductase inhibitors (Laufs U et al, Circulation (97) 1129-1135 1998) has attracted attention. 血管内皮細胞の機能が改善、NO産生が促進されることにより血管の内皮化が促進すると考えられている。 Improving function of vascular endothelial cells, endothelialization of the vessel is believed to facilitate by NO production is accelerated. そして、血管の内皮化促進により、平滑筋細胞の内膜側への遊走・増殖が抑制されると考えられている。 By endothelialization promoting vascular, migration and proliferation of the intimal side of the smooth muscle cells thought to be suppressed.

ACE阻害薬は、生体内の強力な昇圧系であるレニン−アンギオテンシン系におけるアンギオテンシンIからアンギオテンシンIIの産生を阻害することにより、血管収縮を阻害したり、交感神経の亢進を抑制する。 ACE inhibitors, renin is a potent pressor system in vivo - by inhibiting the production of angiotensin II from angiotensin I in angiotensin system, or inhibit vasoconstriction, suppresses increased sympathetic. さらに、降圧系のカルクレイン−キニン−プロスタグランジン系に作用してブラジキニンの分解を抑制して血管を拡張させるだけでなく、プロスタグランジンの産生を促進することで血管を弛緩させ、血圧を下げる働きを有する。 Further, the step-down system of Cal Crane - kinin - act on prostaglandin to suppress the decomposition of bradykinin not only to expand the blood vessels, the blood vessels to relax by promoting the production of prostaglandins, blood pressure It has a function to lower. 近年、このACE阻害薬も、内皮細胞に作用し、ブラジキニンを介してNO産生を促進することが報告されている。 Recently, the ACE inhibitors also act on endothelial cells, it has been reported to promote NO production via bradykinin.

アンギオテンシンII受容体拮抗薬は、レニン−アンギオテンシン系において生成されたアンギオテンシンIIが、その主たる受容体であるアンギオテンシンII−I型受容体に結合するのを阻害することにより、血圧を下げる働きを有する。 Angiotensin II receptor antagonists, renin - angiotensin II produced in angiotensin system by inhibiting the binding of angiotensin II-I receptor is the principal receptor, has the function of lowering blood pressure. このアンギオテンシンII受容体拮抗薬も内皮細胞に作用し、アンギオテンシンII− II型受容体をアップレギュレートしてNO産生を促進することが報告されている。 The angiotensin II receptor antagonists also act on endothelial cells, angiotensin II- II receptor was up-regulated to promote NO production has been reported.

カルシウム拮抗薬は細胞膜上のカルシウムチャンネルと結合し阻害することにより、細胞内へのカルシウムイオンの流入を阻害し、血管収縮を抑制して血圧を降下させる。 Calcium antagonists by inhibiting binding to calcium channels on the cell membrane, inhibit the influx of calcium ions into cells, and suppress the vasoconstriction lowering blood pressure. そして、このカルシウム拮抗薬の一種であるべシル酸アムロジピンも、内皮細胞に作用し、NO産生を促進することが報告されている(Kobayashi N,yanaka H,Tojo A,Kobayashi K,Matsuoka H.J Cardiovasc Pharm 34:173−181,1999)。 The base sill amlodipine which is a kind of the calcium antagonists also act on endothelial cells, NO production has been reported to promote (Kobayashi N, yanaka H, ​​Tojo A, Kobayashi K, Matsuoka H.J Cardiovasc Pharm 34: 173-181,1999).

以上より、HMG−CoA還元酵素阻害薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬の一部は、従来知られていた効能に加えて、血管内皮細胞の機能が改善、NO産生が促進されることにより血管の内皮化が促進することが期待される。 From the above, HMG-CoA reductase inhibitors, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, some calcium antagonists, in addition to the previously known had potency, function of vascular endothelial cells improves, endothelialization of the vessel is expected to promote by NO production is accelerated.

HMG−CoA還元酵素阻害薬は、例えばシンバスタチン、セリバスタチンナトリウム、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロスバスタチンが挙げられる。 HMG-CoA reductase inhibitor, for example simvastatin, cerivastatin sodium, pitavastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin sodium, sodium pravastatin, rosuvastatin and the like.

ACE阻害薬は、例えばラミプリラット、カプトプリル、アラセプリル、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミンが挙げられる。 ACE inhibitors, for example Ramipuriratto, captopril, alacepril, enalapril maleate, delapril hydrochloride, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochloride, hydrochloric imidapril, temocapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, trandolapril, include perindopril erbumine.

アンギオテンシンII受容体拮抗薬は、例えばロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタンが挙げられる。 Angiotensin II receptor antagonists, for example losartan potassium, candesartan cilexetil, and valsartan.

カルシウム拮抗薬は、例えばべシル酸アムロジピンが挙げられる。 Calcium antagonists include, for example, base sills amlodipine.

NO供与体は、例えばS−Nitroso−N−acetyl−DL−penicillamine(SNAP)、アルギニンが挙げられる。 NO donors, for example, S-Nitroso-N-acetyl-DL-penicillamine (SNAP), include arginine.

ステントの表面にコートされる血管内皮細胞機能改善薬の量は、血管内皮細胞が死滅することなく、NO産生が促進される量であれば特に限定されない。 The amount of vascular endothelial function improving agent is coated on the surface of the stent, without endothelial cell death, not particularly limited as long as it is an amount that NO production is accelerated. また、ステントの表面にコートされる血管平滑筋細胞増殖抑制薬の量は、血管平滑筋細胞の増殖が抑制される量であれば特に限定されない。 The amount of inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation agents that are coated on the surface of the stent is not particularly limited as long as it is an amount that vascular smooth muscle cell proliferation is inhibited.

血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のステントへのコートの形態は特に限定されず、例えば、図2のように生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層21中に、血管平滑筋細胞増殖抑制薬22および血管内皮細胞機能改善薬23を含有(混合)させた形態にしてステントの表面にコートしてもよい。 Coating in the form of the stent of vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent is not particularly limited, for example, in the polymer layer 21 made of a biodegradable polymer or a biocompatible polymer as in Figure 2 may contain vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors 22 and vascular endothelial function improving agent 23 in the form obtained by (mixing) was coated on the surface of the stent.
また、図3のようにステントの表面に血管平滑筋細胞増殖抑制薬22および血管内皮細胞機能改善薬23を直接コートして薬剤からなる層(薬剤層31)を設け、さらにその外側を、生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層32で覆ってもよい。 Further, provided on the surface of the stent vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors 22 and vascular endothelial function improving agent 23 is coated directly made from the drug layer (drug layer 31) as shown in Figure 3, further outside thereof, raw it may be covered with a polymer layer 32 made of degradable polymer or biocompatible polymer.

また、図4のようにステントの表面に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方41を含有させた生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層42を設け、さらにその外側に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方43を含有させた生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層44を設けてもよく、さらにその外側を生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層45で覆ってもよい。 Also, the polymer layer 42 made of the surface to the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial cell function biodegradable polymers one 41 of improved drug was contained or biocompatible polymer of the stent as shown in FIG. 4 provided further may be a polymer layer 44 composed of vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial cell function biodegradable polymers obtained by incorporating other 43 improvement agent or the biocompatible polymer on the outside is provided, further biodegradation the outer it may be covered with a polymer layer 45 made of sexual polymer or a biocompatible polymer. これらの生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層42、44、45はそれぞれ同じであっても別であってもよい。 Polymeric layer 42, 44, 45 are made of these biodegradable polymers or biocompatible polymers may be another be the same, respectively.

また、図5のようにステントの表面に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方からなる薬剤層51を設け、さらにその外側に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方からなる薬剤層52を設けてもよく、さらにその外側を生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層53で覆ってもよい。 Moreover, the drug layer 51 to the surface of the stent consists either of vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial function improving agent provided further vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor on the outside or vascular endothelial cells as shown in FIG. 5 may be a drug layer 52 made of the other function improving agent provided, it may be covered further outside in the polymer layer 53 made of a biodegradable polymer or a biocompatible polymer.

また、図6のようにステントの表面に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方からなる薬剤層61を設け、さらにその外側に生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるバリヤー層62を設け、さらにそのバリヤー層62の外側に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方からなる薬剤層63を有してもよく、さらにその外側を生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層64で覆ってもよい。 Moreover, consisting of a drug layer 61 to the surface of the stent consists either of vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial function improving agent provided further biodegradable polymer or a biocompatible polymer on the outside as shown in FIG. 6 the barrier layer 62 is provided, further that may be on the outside of the barrier layer 62 has a drug layer 63 made of other vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial cell function improving drug, further outside thereof biodegradable polymer or it may be covered with a polymer layer 64 of a biocompatible polymer. 生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるバリヤー層62とポリマー層64は、同じであっても別であってもよい。 Barrier layer 62 and the polymer layer 64 made of a biodegradable polymer or a biocompatible polymer may be another be the same.

血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬が生分解性ポリマーからなるポリマー層中に含有されている場合、あるいは血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬(薬剤層)の外側が生分解性ポリマーからなるポリマー層で覆われている場合は、生分解性ポリマーが分解することによって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬がステントの留置部位およびその周辺組織内に直接放出される。 If vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent is contained in the polymer layer comprising a biodegradable polymer, or vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent (drug layer) If the outer is covered with a polymer layer made of a biodegradable polymer, by the biodegradable polymer degrades, vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial cell function placement site of improving drug stent and its It is released directly into the surrounding tissue.

生分解性ポリマーは、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の放出が可能なものであれば特に限定されないが、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸などが挙げられる。 Biodegradable polymers, enzymatic in vivo, degraded nonenzymatically, degradation products are not toxic, as long as the vascular smooth muscle cell proliferation drugs and possible vascular endothelial cell function improving drug release It is not particularly limited as, for example, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid - polyglycolic acid copolymer, polyhydroxybutyric acid, polymalic acid, poly α- amino acid, collagen, laminin, heparan sulfate, fibronectin, vitronectin, chondroitin sulfate , and the like hyaluronic acid. 中でも長期間にわたって血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を放出することが可能であるポリ乳酸が好ましい。 Polylactic acid preferably is capable of releasing the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agents among others over a long period of time.

血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬が生体適合性ポリマーからなるポリマー層中に含有されている場合、あるいは血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬(薬剤層)の外側が生体適合性ポリマーからなるポリマー層で覆われている場合は、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬が生体適合性ポリマーの外表面に浸出することによって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬がステントの留置部位およびその周辺組織に直接放出される。 If vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent is contained in the polymer layer of a biocompatible polymer, or vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent (drug layer) If the outer is covered with a polymer layer comprising a biocompatible polymer, by vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent oozes out to the outer surface of the biocompatible polymer, vascular smooth muscle cytostatic agents and vascular endothelial function improving agent is released directly into the indwelling site and its surrounding tissue of the stent.

生体適合性ポリマーは、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても刺激性を示さず、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の浸出が可能なものであれば特に限定されないが、例えば、シリコーン、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンのブレンドもしくはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート等、各種合成ポリマーが挙げられる。 Biocompatible polymers are essentially difficult to adhere platelets showed no irritating to tissues, as long as it can be leaching of the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent It is not particularly limited, for example, silicone, blend or block copolymer of polyether type polyurethane and dimethyl silicon, polyurethane such as segmented polyurethane, polyacrylamide, polyethylene oxide, polyethylene carbonate, polycarbonate such as polypropylene carbonate, various synthetic polymers and the like.

血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬が生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層中に含有されている場合、含有の態様は特に限定されず、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬がポリマー層中に均一または不均一に存在していてもよく、また局所的に存在していても良い。 If vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent is contained in the polymer layer comprising a biodegradable polymer or a biocompatible polymer, aspects of the content is not particularly limited, vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent may be present in uniform or non-uniform in the polymer layer, or may be present locally.

本発明の体内埋込医療器具を製造する方法は特に限定されない。 Method of making a body implantable medical device of the present invention is not particularly limited. 例えば、医療器具本体としてステントを、血管平滑筋細胞増殖抑制薬としてラパマイシンを、血管内皮細胞機能改善薬としてシンバスタチンを、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸を、それぞれ用いる場合は、シンバスタチンとラパマイシンをジクロロエタンに溶解した溶液とポリ乳酸をジクロロエタンに溶解した溶液を混合し、この混合した溶液を、ステントにスプレーすることにより、シンバスタチンとラパマイシンを含有させたポリ乳酸層(ポリマー層)をステント表面に設ける方法等が挙げられる。 For example, a stent as a medical instrument body, a rapamycin as vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors, simvastatin as vascular endothelial cell function improving drug, a polylactic acid as the biodegradable polymer, in the case of using each of simvastatin and rapamycin in dichloroethane the dissolved solution of polylactic acid mixed solution in dichloroethane, the mixed solution by spraying the stent, and a method of providing the polylactic acid layer containing simvastatin and rapamycin (polymer layer) on the stent surface and the like.

このようにして得られた本発明の体内埋込医療器具は、生体内の管腔に直接、留置して用いることができる。 Implantable medical devices of the present invention obtained in this way is directly into the lumen of a living body, it can be used in placement. そして、血管平滑筋細胞増殖抑制薬と血管内皮細胞機能改善薬はステントの留置部位およびその周辺組織内に放出され、血管平滑筋細胞増殖抑制薬により血管平滑筋細胞の増殖を抑制すると共に、血管内皮細胞機能改善薬によって血管内皮細胞の機能を改善させる。 The vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent is released into the indwelling site and around the organization of the stent, as well as inhibit the proliferation of vascular smooth muscle cells by inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation agent, vessel improving the function of vascular endothelial cells by endothelial cell function improving drug. したがって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬の放出が終了した後でも、機能改善された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されるため、再狭窄を確実に抑制することが可能である。 Therefore, even after the release of vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors has been completed, because the intimal thickening is suppressed by the function improved endothelial cells, it is possible to reliably suppress the restenosis.

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。 It will be more specifically described by the present invention through examples. なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。 The present invention is not limited to the following examples.
参考例1 (Reference Example 1)
シンバスタチン20mgとラパマイシン20mgをジクロロエタン1mlに溶解した溶液とポリ乳酸40mgをジクロロエタン4mlに溶解した溶液を混合した。 The solution polylactic acid 40mg dissolved simvastatin 20mg rapamycin 20mg in dichloroethane 1ml were mixed solution in dichloroethane 4 ml. そして、この混合した溶液を、直径2mmのステンレスパイプを加工して作製した長さ15mmのステントにスプレーすることにより、シンバスタチンとラパマイシンを含有させたポリ乳酸層(ポリマー層)をステントの表面に設けて、本発明の体内埋込医療器具を作製した。 Then, providing the mixed solution by spraying the stent length 15mm manufactured by processing a stainless steel pipe having a diameter of 2 mm, polylactic acid layer containing simvastatin and rapamycin (polymer layer) on the surface of the stent Te, to prepare a body implantable medical device of the present invention.

(比較例1) (Comparative Example 1)
ラパマイシン20mgをジクロロエタン1mlに溶解した溶液とポリ乳酸40mgをジクロロエタン4mlに溶解した溶液を混合した。 The solution polylactic acid 40mg dissolved rapamycin 20mg in dichloroethane 1ml were mixed solution in dichloroethane 4 ml. そして、この混合した溶液を、直径2mmのステンレスパイプを加工して作製した長さ15mmのステントにスプレーすることにより、ラパマイシンを含有させたポリ乳酸層(ポリマー層)をステント表面に設けて、体内埋込医療器具を作製した。 Then, the mixed solution by spraying the stent length 15mm manufactured by processing a stainless steel pipe having a diameter of 2 mm, polylactic acid layer containing rapamycin (polymer layer) provided on the stent surface, the body an implantable medical device was fabricated.

(比較例2) (Comparative Example 2)
ポリ乳酸40mgをジクロロエタン4mlに溶解した溶液を作製した。 Polylactic acid 40mg to prepare a solution in dichloroethane 4 ml. そして、この溶液を、直径2mmのステンレスパイプを加工して作製した長さ15mmのステントにスプレーすることにより、ポリ乳酸層(ポリマー層)をステント表面に設けて、体内埋込医療器具を作製した。 Then, the solution, by spraying the stent length 15mm manufactured by processing a stainless steel pipe having a diameter of 2 mm, the polylactic acid layer (polymer layer) provided on the stent surface, to produce a body implantable medical device .

(評価1) (Evaluation 1)
<ウサギ腸骨動脈バルーン擦過による血管傷害モデルを用いた治療効果比較試験> <Therapeutic trials with vascular injury model by a rabbit iliac artery balloon abrasion>
ウサギの筋肉内にケタミン(30mg/kg)およびキシラジン(3mg/kg)を投与し麻酔した。 Ketamine (30 mg / kg) and xylazine (3 mg / kg) were anesthetized intramuscularly rabbit. 右総頸動脈を組織より剥離した。 The right common carotid artery was separated from the organization. 耳介静脈よりヘパリンを約150U/kg導入後、所定の方法でシースイントロデューサーを導入した。 After about 150 U / kg introducing heparin auricular vein, it was introduced introducer sheath in a predetermined manner. 予めガイドワイヤーを装填したPTCAバルーンを血管内に挿入し、腸骨動脈遠位部まで運んだ。 The PTCA balloon loaded with pre guidewire inserted into the blood vessel and transported to the iliac artery distal portion. バルーンを規定圧まで拡張した状態で腸骨動脈近位部までバルーンを引き血管を擦過した。 Was scraping the blood vessels pull the balloon until the iliac artery proximal portion in a state in which an extension of the balloon to the specified pressure. このバルーン擦過を3回繰り返し実施した。 The balloon abrasion was repeatedly carried out three times. 続いて、 参考例1にて作製した体内埋込医療器具、比較例1にて作製した体内埋込医療器具、比較例2にて作製した体内埋込医療器具をそれぞれ右腸骨動脈に導入し、規定圧で拡張留置した。 Subsequently, Implantable medical devices prepared in Reference Example 1, Implantable medical devices prepared in Comparative Example 1, introducing Implantable medical device manufactured in Comparative Example 2 in the right iliac artery, respectively , extended detention in the specified pressure. バルーンを抜去後、総頸動脈を結紮し、3層縫合し、所定期間留置した。 After removing the balloon, ligated carotid artery, three layers were sutured, and the predetermined period detention. なお、留置期間は4週間および8週間とした。 Incidentally, the indwelling period was 4 weeks and 8 weeks.

所定期間(4週間および8週間)留置後、体内埋込医療器具留置時と同様の方法で、左頸動脈から血管へアプローチし、左右腸骨動脈を造影後、開腹して腹部大静脈を露出した。 After a predetermined period of time (4 weeks and 8 weeks) placement, the body implantable medical device placement during the same way, to approach from the left carotid artery to the vascular, after imaging the right and left iliac arteries, abdominal exposed abdominal vena cava did. 頸動脈シースラインより2U/mlのヘパリン加生理食塩水による灌流を開始し、同時に腹部大静脈を切除し脱血死させた。 Start the perfusion than carotid sheath line by 2U / ml of heparinized saline were bled death were excised abdominal vena cava at the same time. ヘパリン加生理食塩水による全身灌流後、10%中性緩衝ホルマリン液にて全身灌流し、標的血管を固定した。 After systemic perfusion with heparinized saline, systemically perfused with 10% neutral buffered formalin to fix the target vessel. 固定した試料を定法に従い樹脂包埋し病理切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン染色を実施した。 The resin-embedded pathological section was prepared in accordance with a fixed sample titration was performed with hematoxylin and eosin staining. これを光学顕微鏡による観察に供し、内膜厚を測定した。 This was subjected to observation by an optical microscope to measure the intimal thickness. 参考例1 、比較例1および比較例2の体内埋込医療器具についてそれぞれ3例ずつ測定を行った。 Reference Example 1, was measured by three examples respectively for Implantable medical device of Comparative Example 1 and Comparative Example 2. これらの測定結果の平均値を表1に示す。 The average values ​​of these measurements are shown in Table 1.

また、4週間留置したものについては、内皮細胞を同定するべく抗フォンビルブランドファクター抗体(Dako、CA、USA)による免疫染色を行った。 As for those indwelling 4 weeks, anti-von Willebrand factor antibody in order to identify endothelial cells (Dako, CA, USA) and immunostaining with Been. その結果、 参考例1にて作製した体内埋込医療器具を留置した右腸骨動脈の血管内膜はフォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞で覆われており、内膜修復・機能改善が確認されたのに対し、比較例1および比較例2の体内埋込医療器具を留置したものでは、フォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞はほとんど確認できず、内膜修復は殆ど認められなかった。 As a result, blood vessels in the membrane of the right iliac artery, which was placed in the body implantable medical device was prepared in Reference Example 1 is covered with vascular endothelial cells of von Willebrand factor-positive, confirming the inner membrane repair and functional improvement has been contrast, obtained by placing a body implantable medical device of Comparative example 1 and Comparative example 2, the vascular endothelial cells of von Willebrand factor-positive can not be confirmed almost intimal repair was hardly observed.

表1より、 参考例1は、4週間後も8週間後も比較例2と比較して有意(p<0.05:pは統計処理の判定値)に肥厚抑制効果が確認され、4週間後と8週間後を比較しても内膜厚に変化は見られなかった。 From Table 1, Reference Example 1, after 4 weeks after 8 weeks Comparative Example 2 with significant compared (p <0.05: p is determined value of the statistical process) thickening inhibitory effect is confirmed, 4 weeks change in intimal thickness be compared and after 8 weeks was observed. これに対して比較例1は、4週間後は肥厚抑制効果が見られるものの、8週間後の内膜厚が増大しており、肥厚のリバウンドが見られた。 Comparative Example 1 In contrast, after 4 weeks although thickening inhibitory effect is observed, is increasing intimal thickness after 8 weeks, rebound thickening was observed. これは、ラパマイシンのみを搭載した比較例1は、前述のように4週間後の時点で内膜修復が殆ど認められていないため、体内埋込医療器具からラパマイシンが放出された後、血管平滑筋細胞の増殖抑制効果が無くなり、内膜厚が増大したものと思われる。 This Comparative Example 1 equipped with only rapamycin, since the inner membrane repair is not permitted almost time after 4 weeks as described above, after the rapamycin was released from the body implantable medical devices, vascular smooth muscle eliminates the effect of inhibiting proliferation of cells, intimal thickness seems to have increased. 一方、シンバスタチンとラパマイシンを搭載した参考例1は4週間後の時点で内膜が修復されていたため、体内埋込医療器具からシンバスタチンとラパマイシンが放出された後も機能改善・修復された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されたと考えられる。 On the other hand, in Reference Example 1 with simvastatin and rapamycin which the inner membrane at 4 weeks post has been repaired, the endothelial cells were also improvements and restoration after simvastatin and rapamycin was released from the body implantable medical device considered intimal thickening was suppressed.

実施例1 (Example 1)
アルギニン20mgとパクリタキセル20mgをエタノール1mlに溶解した溶液とポリ乳酸40mgをアセトン4mlに溶解した溶液を混合した。 The solution polylactic acid 40mg dissolved arginine 20mg paclitaxel 20mg ethanol 1ml were mixed solution of acetone 4 ml. そして、この混合した溶液を、直径2mmのステンレスパイプを加工して作製した長さ15mmのステントにスプレーすることにより、アルギニンとパクリタキセルを含有させたポリ乳酸層(ポリマー層)をステント表面に設けて、本発明の体内埋込医療器具を作製した。 Then, the mixed solution by spraying the stent length 15mm manufactured by processing a stainless steel pipe having a diameter of 2 mm, polylactic acid layer containing arginine and paclitaxel (polymer layer) provided on the stent surface , to prepare a body implantable medical device of the present invention.

(比較例3) (Comparative Example 3)
パクリタキセル20mgをエタノール1mlに溶解した溶液とポリ乳酸40mgをアセトン4mlに溶解した溶液を混合した。 The solution polylactic acid 40mg of paclitaxel was dissolved 20mg of ethanol 1ml were mixed solution of acetone 4 ml. そして、この混合した溶液を、直径2mmのステンレスパイプを加工して作製した長さ15mmのステントにスプレーすることにより、パクリタキセルを含有させたポリ乳酸層(ポリマー層)をステント表面に設けて、体内埋込医療器具を作製した。 Then, the mixed solution by spraying the stent length 15mm manufactured by processing a stainless steel pipe having a diameter of 2 mm, polylactic acid layer containing paclitaxel (polymer layer) provided on the stent surface, the body an implantable medical device was fabricated.

(比較例4) (Comparative Example 4)
ポリ乳酸40mgをアセトン4mlに溶解した溶液を作製した。 Polylactic acid 40mg to prepare a solution of acetone 4 ml. そして、この溶液を、直径2mmのステンレスパイプを加工して作製した長さ15mmのステントにスプレーすることにより、ポリ乳酸層(ポリマー層)をステント表面に設けて、体内埋込医療器具を作製した。 Then, the solution, by spraying the stent length 15mm manufactured by processing a stainless steel pipe having a diameter of 2 mm, the polylactic acid layer (polymer layer) provided on the stent surface, to produce a body implantable medical device .

(評価2) (Evaluation 2)
<ブタ冠動脈血管傷害モデルを用いた治療効果比較試験> <Therapeutic trials using porcine coronary vascular injury model>
ブタ8頭に前麻酔としてアザペロンと硫酸アトロピンを筋肉内投与した。 The azaperone and atropine sulfate as a pre-anesthesia to 8 pigs were administered intramuscularly. 塩酸ケタミンの筋肉内投与で麻酔し、空気:酸素=1:1と2%セボフルレンの混合ガスで麻酔を維持した。 Were anesthetized with intramuscular administration of ketamine hydrochloride, air: oxygen = 1: 1 and anesthesia was maintained with a gas mixture of 2% sevoflurane.

ブタ冠動脈3枝内にそれぞれ、定法に従い実施例1で作製した体内埋込医療器具、比較例3で作製した体内埋込医療器具、比較例4で作製した体内埋込医療器具を留置した。 Each pig coronary arteries 3 in branches and placed Implantable medical devices manufactured, Implantable medical device produced in Comparative Example 3, the Implantable medical device produced in Comparative Example 4 in Example 1 according to a conventional method. これをブタ8頭に実施した。 This was carried out in the 8 pigs. なお、留置期間は4週間および12週間とした。 Incidentally, the indwelling period was 4 weeks and 12 weeks.
所定期間(4週間および12週間)留置後、体内埋込医療器具留置時と同様に麻酔をし、冠動脈を血管造影した後、脱血死させ、心臓を取り出した。 After a predetermined period of time (4 weeks and 12 weeks) placement, they were anesthetized in the same manner as in the Implantable medical device placement, after the coronary and angiography, allowed to bleed to death were removed heart. 心臓より体内埋込医療器具を取り出し、10%中性緩衝ホルマリン液にて固定した。 Removed Implantable medical devices from the heart, and fixed with 10% neutral buffered formalin. 固定した試料を定法に従い樹脂包埋し病理切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン染色を実施した。 The resin-embedded pathological section was prepared in accordance with a fixed sample titration was performed with hematoxylin and eosin staining. これを光学顕微鏡による観察に供し、内膜断面積を測定した。 This was subjected to observation by an optical microscope to measure the intimal cross-sectional area. 実施例1 、比較例3および比較例4の体内埋込医療器具についての測定結果の平均値を表2に示す。 Example 1 Table 2 shows the average value of the measurement results for Implantable medical device of Comparative Example 3 and Comparative Example 4.

また、4週間留置したものについては、内皮細胞を同定するべく抗フォンビルブランドファクター抗体による免疫染色を行った。 As for those indwelling 4 weeks, and immunostained with anti-von Willebrand factor antibody in order to identify the endothelial cells. その結果、 実施例1にて作製した体内埋込医療器具を留置した右腸骨動脈の血管内膜はフォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞で全面覆われており、内膜修復が確認されたのに対し、比較例3および比較例4の体内埋込医療器具を留置したものでは、フォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞は一部しか確認できず、内膜修復があまり進んでいないことが確認された。 As a result, the vascular intima right iliac arteries indwelling Implantable medical device prepared in Example 1 is covered entirely with vascular endothelial cells of von Willebrand factor-positive, intimal repair was confirmed whereas, obtained by placing a body implantable medical device of Comparative example 3 and Comparative example 4, vascular endothelial cells of von Willebrand factor-positive can not be confirmed only partially, be intimal repair does not much headway confirmed.

表2より、 実施例1は4週間後も12週間後も比較例4と比較して有意(p<0.05)に肥厚抑制効果が確認され、4週間後と12週間後を比較しても内膜断面積に有意な変化は見られなかった。 From Table 2, Example 1 is thickening inhibitory effect significantly compared also with Comparative Example 4 after 12 weeks after 4 weeks (p <0.05) is checked, by comparing the post after 4 weeks and 12 weeks significant changes in intimal cross-sectional area also was observed. これに対して比較例3は、4週間後は肥厚抑制効果が見られるものの、12週間後の内膜断面積が増大しており、肥厚のリバウンドが見られた。 Comparative Example 3 In contrast, although after 4 weeks thickening inhibitory effect is observed, intimal cross-sectional area is increasing after 12 weeks, rebound thickening was observed. これは、パクリタキセルのみを搭載した比較例3は、前述のように4週間後の時点で内膜修復があまり認められていないため、体内埋込医療器具からパクリタキセルが放出された後、血管平滑筋細胞の増殖抑制効果が無くなり、内膜断面積が増大したものと思われる。 This Comparative Example 3 mounting only paclitaxel, since the inner membrane repair has not been very recognized at a later point in time 4 weeks as described above, after the paclitaxel is released from the body implantable medical devices, vascular smooth muscle eliminates the effect of inhibiting proliferation of cells, intimal cross-sectional area is believed to have increased. 一方、アルギニンとパクリタキセルを搭載した実施例1は4週間後の時点で内膜が修復されていたため、体内埋込医療器具からアルギニンとパクリタキセルが放出された後も機能改善・修復された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されたと考えられる。 On the other hand, in Example 1 with arginine and paclitaxel which the inner membrane at 4 weeks post has been repaired, the endothelial cells were also improvements and restoration after arginine and paclitaxel was released from the body implantable medical device considered intimal thickening was suppressed.

図1は、ステントの一態様を示す側面図である。 Figure 1 is a side view illustrating an embodiment of the stent. 図2は、図1の線A−Aに沿って切断した拡大横断面図である。 Figure 2 is an enlarged cross-sectional view taken along the line A-A of FIG. 図3は、図2と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。 Figure 3 is a similar view to FIG. 2, coated in the form of a vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving drugs show different aspects. 図4は、図2と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。 Figure 4 is a similar view to FIG. 2, coated in the form of a vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving drugs show different aspects. 図5は、図2と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。 Figure 5 is a similar view to FIG. 2, coated in the form of a vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving drugs show different aspects. 図6は、図2と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。 Figure 6 is a similar view to FIG. 2, coated in the form of a vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving drugs show different aspects.

符号の説明 DESCRIPTION OF SYMBOLS

10 ステント 11 線状部材 12 略菱形の要素 13 環状ユニット 14 連結部材 21 ポリマー層 22 血管平滑筋細胞増殖抑制薬 23 血管内皮細胞機能改善薬 31 薬剤層 32 ポリマー層 41 血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方 42 ポリマー層 43 血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方 44 ポリマー層 45 ポリマー層 51 血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方からなる薬剤層 52 血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方からなる薬剤層 53 ポリマー層 61 血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方からなる薬剤層 62 バリヤー層 63 血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬 10 stent 11 linear member 12 substantially rhombic element 13 annular unit 14 connecting member 21 polymer layer 22 vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor 23 vascular endothelial function improving agent 31 drug layer 32 polymer layer 41 vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial cell function either 42 polymer layer 43 vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial function improving agent other 44 polymer layer 45 polymer layer 51 vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor of the agent for improving or vascular endothelial function improving agent drug layer consisting of one of the one from the consisting drug layer 52 vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial cell function consists other agent for improving drug layer 53 polymer layer 61 vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial function improving agent 62 barrier layer 63 vascular smooth muscle cell proliferation inhibitor or vascular endothelial function improving agent 他方からなる薬剤層 64 ポリマー層 Drug layer 64 polymer layer made of the other



Claims (5)

  1. 医療器具本体と、前記医療器具本体に搭載された血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬から構成されており、 前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬がパクリタキセルであり、前記血管内皮細胞機能改善薬がNO供与体であり、前記NO供与体がS−Nitroso−N−acetyl−DL−penicillamine(SNAP)またはアルギニンであることを特徴とする生体内の管腔に留置するための体内埋込医療器具。 Medical instrument body, the is composed of a medical device body vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors mounted on and vascular endothelial function improving agent, wherein the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors is paclitaxel, the vascular endothelial cells body for functional improvement agent Ri NO donor der, the NO donor is placed in a lumen in a living body, which is a S-nitroso-N-acetyl- DL-penicillamine (SNAP) or arginine implantable medical devices.
  2. 前記医療器具本体の表面に、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を内部に含有する生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層を有することを特徴とする請求項1に記載の体内埋込医療器具。 Claims, characterized in that it has the the surface of the medical device body, the polymer layer comprising a biodegradable polymer or a biocompatible polymer containing the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelial function improving agent therein implantable medical device according to 1.
  3. 前記医療器具本体の表面に、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を有し、該血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の外側に生分解性ポリマーまたは生体適合性ポリマーからなるポリマー層を有することを特徴とする請求項1に記載の体内埋込医療器具。 On the surface of the medical device body, wherein the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors and have a vascular endothelial function improving agents, blood vessel smooth muscle cell proliferation inhibitors and vascular endothelium on the outside of the cell function-improving agent biodegradable polymers or implantable medical device according to claim 1, characterized in that it comprises a polymer layer of a biocompatible polymer.
  4. 前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸のいずれかであり、 Wherein the biodegradable polymer is polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid - polyglycolic acid copolymer, polyhydroxybutyric acid, polymalic acid, poly α- amino acid, collagen, laminin, heparan sulfate, fibronectin, vitronectin, chondroitin sulfate, is any one of hyaluronic acid,
    前記生体適合性ポリマーが、シリコーン、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンとのブレンドまたはブロック共重合体、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボネートのいずれかであることを特徴とする請求項またはに記載の体内埋込医療器具。 Wherein the biocompatible polymer is a silicone, blend or block copolymer of polyether type polyurethane and dimethyl silicon, polyurethane, polyacrylamide, polyethylene oxide, to claim 2 or 3, characterized in that either the polycarbonate implantable medical device according.
  5. 前記医療器具本体が、ステントであることを特徴とする請求項1〜 のいずれかに記載の体内埋込医療器具。 The medical device body, Implantable medical device according to any one of claims 1 to 4, characterized in that a stent.
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