JP3420585B2 - 自己免疫疾患治療用ペプチド - Google Patents
自己免疫疾患治療用ペプチドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、多発性硬化症、潰
瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎およびその他多数）
は、免疫システムが身体の自己組織を受け入れず、侵入
してきた病原体のようにそれらを攻撃する疾患である。
その結果、身体組織は障害され、破壊されることさえあ
り、疼痛や身体障害を引き起こす（例えば、慢性関節リ
ウマチにおける関節の硬直、多発性硬化症における全身
運動障害、失禁、言語障害、潰瘍性大腸結腸炎における
重度の下痢、栄養失調、致命的結果を伴う腸の穿孔、ブ
ドウ膜炎における失明の可能性もある視力障害等）。
瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎およびその他多数）
は、免疫システムが身体の自己組織を受け入れず、侵入
してきた病原体のようにそれらを攻撃する疾患である。
その結果、身体組織は障害され、破壊されることさえあ
り、疼痛や身体障害を引き起こす（例えば、慢性関節リ
ウマチにおける関節の硬直、多発性硬化症における全身
運動障害、失禁、言語障害、潰瘍性大腸結腸炎における
重度の下痢、栄養失調、致命的結果を伴う腸の穿孔、ブ
ドウ膜炎における失明の可能性もある視力障害等）。
ブドウ膜炎は、紅彩、毛様体、硝子体、網膜および／
または脈絡膜を冒す眼内炎症である。炎症を起こした紅
彩はしばしば疼痛を伴い、紅彩前部で角膜と、あるいは
紅彩後部で水晶体と紅彩癒着を起こすことにより、瞳孔
反応の喪失を引き起こすことがある。角膜内側と水晶体
の細胞性沈着物と、前房と眼球の硝子体の細胞浸潤物
は、硝子体を貫通し、あるいはカーテン状に網膜に付着
する混濁した膜の形成を引き起こし、視力を障害する。
紅彩と脈絡膜の炎症徴候は浮腫と細胞浸潤物で、後期に
は萎縮変化が起こる。紅彩血管の炎症は稀ではない。視
神経乳頭の浮腫により、更に光認識の神経過程が障害さ
れることがある。記述された現象の一部は可逆的である
が、網膜構造の破壊は不可逆的現象で、視力障害が持続
し、失明に至る場合もある。
または脈絡膜を冒す眼内炎症である。炎症を起こした紅
彩はしばしば疼痛を伴い、紅彩前部で角膜と、あるいは
紅彩後部で水晶体と紅彩癒着を起こすことにより、瞳孔
反応の喪失を引き起こすことがある。角膜内側と水晶体
の細胞性沈着物と、前房と眼球の硝子体の細胞浸潤物
は、硝子体を貫通し、あるいはカーテン状に網膜に付着
する混濁した膜の形成を引き起こし、視力を障害する。
紅彩と脈絡膜の炎症徴候は浮腫と細胞浸潤物で、後期に
は萎縮変化が起こる。紅彩血管の炎症は稀ではない。視
神経乳頭の浮腫により、更に光認識の神経過程が障害さ
れることがある。記述された現象の一部は可逆的である
が、網膜構造の破壊は不可逆的現象で、視力障害が持続
し、失明に至る場合もある。
前記のブドウ膜の症状に、リウマチ疾患等の他の自己
免疫疾患または感染後の症状が合併することがある。免
疫システムによって炎症が始まり、免疫システムのその
後の過程が他の細胞に影響を及ぼす。
免疫疾患または感染後の症状が合併することがある。免
疫システムによって炎症が始まり、免疫システムのその
後の過程が他の細胞に影響を及ぼす。
多くの場合、自己免疫疾患は慢性で、再発するか、永
久的に進行する。免疫システムによって破壊された組織
が再生可能なことが稀にある。多発性硬化症またはブド
ウ膜炎のように、神経組織が冒される場合には再生は不
可能である。これらの自己免疫疾患の原因は殆ど不明で
あり、一部の疾患では感染が疑われており、これが免疫
システムを間違った方向に導くと考えられている。
久的に進行する。免疫システムによって破壊された組織
が再生可能なことが稀にある。多発性硬化症またはブド
ウ膜炎のように、神経組織が冒される場合には再生は不
可能である。これらの自己免疫疾患の原因は殆ど不明で
あり、一部の疾患では感染が疑われており、これが免疫
システムを間違った方向に導くと考えられている。
免疫疾患の症例において開始された従来の治療法は、
免疫システムの自己反応（「自己攻撃」）部分のみを標
的とするのではなく、侵入した病原体または腫瘍細胞を
防御する免疫反応細胞全体を抑制する。ステロイド、シ
クロスポリンＡおよび細胞毒性剤等の免疫抑制剤を使用
する従来の治療法には、免疫防御システム全体の障害と
腫瘍発症の可能性に加えて、免疫以外の多くの副作用
と、しばしば致命的となる副作用がある。
免疫システムの自己反応（「自己攻撃」）部分のみを標
的とするのではなく、侵入した病原体または腫瘍細胞を
防御する免疫反応細胞全体を抑制する。ステロイド、シ
クロスポリンＡおよび細胞毒性剤等の免疫抑制剤を使用
する従来の治療法には、免疫防御システム全体の障害と
腫瘍発症の可能性に加えて、免疫以外の多くの副作用
と、しばしば致命的となる副作用がある。
疾患と特定の組織適合抗原（HLA、最初は移植抗原と
して報告された）の統計学的相関に基づき、多くの（自
己免疫）疾患において遺伝的素因が疑われている。機序
として、免疫システムが病原体の抗原（細菌、ウィル
ス）と自己HLA抗原を混同しているものと推察されてい
る。
して報告された）の統計学的相関に基づき、多くの（自
己免疫）疾患において遺伝的素因が疑われている。機序
として、免疫システムが病原体の抗原（細菌、ウィル
ス）と自己HLA抗原を混同しているものと推察されてい
る。
近年、自己寛容性と病原体防御作用の正常なバランス
を再検討するために、免疫システムの調節を妨げる多く
の試みがなされている。とりわけ、生物の「免疫学的優
先」部位を介して、免疫寛容を誘起する試みがなされて
いる。優先部位の一例として哺乳動物の腸があり、これ
を利用してタンパク質分子（「抗原」）に対する寛容性
［経口寛容性（oral tolerance）］を誘起することがで
きる。この機序により、消化された食物に対し、免疫反
応が持続するのを防止できるものと思われる。従って、
「自己抗原」（自己タンパク質、自己免疫疾患の場合に
はこの自己タンパク質に対し、攻撃的免疫反応が向けら
れる。）の経口投与により、罹患組織である自己攻撃部
位が、腸から離れた部位にある場合でも、寛容性、すな
わち自己組織に対する非反応性を誘起できる。経口投与
による寛容性の誘起は免疫抑制の形を取り、これは極め
て特異性が高い。すなわち、免疫反応は暗に意図された
抗原だけに作用する。従って、全身の免疫抑制の副作用
に相当する副作用は予測されない。望ましくない薬物毒
性作用は、自己抗原の経口投与では観察されておらず、
予想もされていない。
を再検討するために、免疫システムの調節を妨げる多く
の試みがなされている。とりわけ、生物の「免疫学的優
先」部位を介して、免疫寛容を誘起する試みがなされて
いる。優先部位の一例として哺乳動物の腸があり、これ
を利用してタンパク質分子（「抗原」）に対する寛容性
［経口寛容性（oral tolerance）］を誘起することがで
きる。この機序により、消化された食物に対し、免疫反
応が持続するのを防止できるものと思われる。従って、
「自己抗原」（自己タンパク質、自己免疫疾患の場合に
はこの自己タンパク質に対し、攻撃的免疫反応が向けら
れる。）の経口投与により、罹患組織である自己攻撃部
位が、腸から離れた部位にある場合でも、寛容性、すな
わち自己組織に対する非反応性を誘起できる。経口投与
による寛容性の誘起は免疫抑制の形を取り、これは極め
て特異性が高い。すなわち、免疫反応は暗に意図された
抗原だけに作用する。従って、全身の免疫抑制の副作用
に相当する副作用は予測されない。望ましくない薬物毒
性作用は、自己抗原の経口投与では観察されておらず、
予想もされていない。
幾つかの自己免疫疾患において自己抗原が知られてお
り、従って特定の治療法に利用できる。免疫反応が向け
られる抗原が１種類しかない場合もあれば（慢性関節リ
ウマチのII型コラーゲン、糖尿病のインシュリン）、自
己免疫性ブドウ膜炎の場合には、眼球の光受容体層の２
種類のタンパク質が知られており、これらのタンパク質
は動物モデルにおいてブドウ膜炎を誘発でき、ブドウ膜
炎患者において、これらのタンパク質に対する免疫反応
を検出することができる。
り、従って特定の治療法に利用できる。免疫反応が向け
られる抗原が１種類しかない場合もあれば（慢性関節リ
ウマチのII型コラーゲン、糖尿病のインシュリン）、自
己免疫性ブドウ膜炎の場合には、眼球の光受容体層の２
種類のタンパク質が知られており、これらのタンパク質
は動物モデルにおいてブドウ膜炎を誘発でき、ブドウ膜
炎患者において、これらのタンパク質に対する免疫反応
を検出することができる。
これらは、網膜のＳ抗原と光受容体−レチナール間−
結合タンパク質（IRBP）である。これらのタンパク質の
中に特定部分［エピトープ］（抗原決定基）があり、こ
れらもペプチドとして投与されると、ブドウ膜炎を誘発
することができる。これらの手段によって誘発される実
験的ブドウ膜炎は、Ｓ抗原、IRBPまたはそれらのペプチ
ドを経口投与することによって、予防することが可能で
ある（経口寛容性）（例えば、S.R.,Chan,C.−C.,Suh,
E.,Nussenblatt,R.B.:ブドウ膜炎誘発因子の20merペプ
チドを投与によるＳ抗原により誘発される実験的自己免
疫性ブドウ膜炎に対する寛容性の誘起。J.Autoimm.4,50
7−516（1991）。
結合タンパク質（IRBP）である。これらのタンパク質の
中に特定部分［エピトープ］（抗原決定基）があり、こ
れらもペプチドとして投与されると、ブドウ膜炎を誘発
することができる。これらの手段によって誘発される実
験的ブドウ膜炎は、Ｓ抗原、IRBPまたはそれらのペプチ
ドを経口投与することによって、予防することが可能で
ある（経口寛容性）（例えば、S.R.,Chan,C.−C.,Suh,
E.,Nussenblatt,R.B.:ブドウ膜炎誘発因子の20merペプ
チドを投与によるＳ抗原により誘発される実験的自己免
疫性ブドウ膜炎に対する寛容性の誘起。J.Autoimm.4,50
7−516（1991）。
タンパク質抗原の供給には多くの困難を伴い、更に多
くの欠点がある。
くの欠点がある。
１） 一般に、抗原は、天然組織から分離されなくては
ならない。この過程で、感染（ウィルス、ウイロイド、
細菌）または（レトロ）ウイルスもしくは細菌のDNAに
よるトランスフェクションが起こる可能性がある。
ならない。この過程で、感染（ウィルス、ウイロイド、
細菌）または（レトロ）ウイルスもしくは細菌のDNAに
よるトランスフェクションが起こる可能性がある。
２） 抗原は、遺伝子工学により合成できたとしても、
多大な費用を要する。
多大な費用を要する。
３） 場合によっては、タンパク質抗原のようなタンパ
ク質の長期保存が困難な場合がある。不利な場合には、
費用をかけた保存条件でも、タンパク質の安定性、活
性、有効性を短期間しか保証できない。
ク質の長期保存が困難な場合がある。不利な場合には、
費用をかけた保存条件でも、タンパク質の安定性、活
性、有効性を短期間しか保証できない。
４） 食物アレルギーまたは接触アレルギーのようなア
レルギー発症のリスクは、細胞表面に架橋反応が起こる
ためタンパク質抗原では高くなる。これは、患者のアレ
ルギーの頻度が増大することから、自己免疫疾患の患者
において特に重要である。
レルギー発症のリスクは、細胞表面に架橋反応が起こる
ためタンパク質抗原では高くなる。これは、患者のアレ
ルギーの頻度が増大することから、自己免疫疾患の患者
において特に重要である。
本発明は、これらの問題を処理し、解決するものであ
る。
る。
問題は、請求項に記述されているペプチドによって、
処理され、解決される。
処理され、解決される。
本発明は、まず配列
（この場合、ＢとＣはそれぞれ１個以上のアミノ酸で、
ＡとＤはそれぞれモノマーまたはポリマーの有機基であ
る。） で示される７ないし30個のアミノ酸残基からなるペプチ
ドに言及している。
ＡとＤはそれぞれモノマーまたはポリマーの有機基であ
る。） で示される７ないし30個のアミノ酸残基からなるペプチ
ドに言及している。
更に、前記のコアとなる配列−Leu−Ｂ−Ser−Ｃ−Th
r−Ala−Ala−を、カルボキシ末端でアスパラギン酸と
グルタミン酸の２つのアミノ酸によって延長したペプチ
ドが、顕著な治療特性を有することも確立されている。
r−Ala−Ala−を、カルボキシ末端でアスパラギン酸と
グルタミン酸の２つのアミノ酸によって延長したペプチ
ドが、顕著な治療特性を有することも確立されている。
従って、本発明の更なる請求項は、配列
（この場合も、ＢとＣはそれぞれ１個以上のアミノ酸
で、ＡとＤはそれぞれモノマーまたはポリマーの有機基
である。） で示される９ないし30個のアミノ酸残基からなるペプチ
ドである。
で、ＡとＤはそれぞれモノマーまたはポリマーの有機基
である。） で示される９ないし30個のアミノ酸残基からなるペプチ
ドである。
研究の過程で、本発明のペプチドとＴ細胞受容体およ
びHLA（ヒト白血球抗原）との結合が、コア配列の幾つ
かのアミノ酸にわたり不連続に分布していることが照明
できた。これらの結合に関与するアミノ酸の間に、結合
に関与しない、従って交換可能なアミノ酸が不可欠であ
る。アミノ酸配列の連続性は、機能にとって重要でない
ように見えるが、Ｔ細胞受容体とHLA抗原の両者と同時
に相互作用するペプチド内の共通部位が重要である。
びHLA（ヒト白血球抗原）との結合が、コア配列の幾つ
かのアミノ酸にわたり不連続に分布していることが照明
できた。これらの結合に関与するアミノ酸の間に、結合
に関与しない、従って交換可能なアミノ酸が不可欠であ
る。アミノ酸配列の連続性は、機能にとって重要でない
ように見えるが、Ｔ細胞受容体とHLA抗原の両者と同時
に相互作用するペプチド内の共通部位が重要である。
従って、７ないし９個のアミノ酸を持つコア配列の前
後（Ａの位置またはＤの位置）とコア配列中の（Ｂおよ
びＣの位置）アミノ酸は、生物学的機能を大きく喪失す
ることなく交換可能である。
後（Ａの位置またはＤの位置）とコア配列中の（Ｂおよ
びＣの位置）アミノ酸は、生物学的機能を大きく喪失す
ることなく交換可能である。
交換可能なＢとＣの位置は、７または９残基長のコア
配列内に存在し、１つまたは幾つかのアミノ酸を表して
いる。この場合の交換は、比較的限定された範囲内での
み可能である。なぜならば、コア配列内の立体条件は、
コア配列の共通部位とHLA分子およびＴ細胞受容体との
生物学的相互作用に、重要な役割を果たしているからで
ある。我々の研究により、ＢとＣはそれぞれ好ましくは
１つのアミノ酸を表している。
配列内に存在し、１つまたは幾つかのアミノ酸を表して
いる。この場合の交換は、比較的限定された範囲内での
み可能である。なぜならば、コア配列内の立体条件は、
コア配列の共通部位とHLA分子およびＴ細胞受容体との
生物学的相互作用に、重要な役割を果たしているからで
ある。我々の研究により、ＢとＣはそれぞれ好ましくは
１つのアミノ酸を表している。
本発明は特に、Ｂがセリンまたはトレオニンを表す前
記特徴のペプチドに関する。実験において、コア配列の
Ｂの位置のアミノ酸が交換可能であることが繰り返し証
明されている。研究過程において、Ｂ基をアルギニンで
置換すると、治療活性を持つペプチドが得られないこと
も明らかにされた。
記特徴のペプチドに関する。実験において、コア配列の
Ｂの位置のアミノ酸が交換可能であることが繰り返し証
明されている。研究過程において、Ｂ基をアルギニンで
置換すると、治療活性を持つペプチドが得られないこと
も明らかにされた。
本発明のペプチドの好ましい一形態において、Ｃはト
レオニン、トリプトファン、グルタミン酸またはセリン
である。しかし、この場合も、治療効果を大きく変える
ことなく、コア配列のこの位置に他のアミノ酸を導入で
きる。従って、本発明のＣの位置のアミノ酸は、HLA−
ペプチド−Ｔ細胞受容体−複合体中の結合にとって重要
性は低いように見える。
レオニン、トリプトファン、グルタミン酸またはセリン
である。しかし、この場合も、治療効果を大きく変える
ことなく、コア配列のこの位置に他のアミノ酸を導入で
きる。従って、本発明のＣの位置のアミノ酸は、HLA−
ペプチド−Ｔ細胞受容体−複合体中の結合にとって重要
性は低いように見える。
本発明のペプチドが、HLA−ペプチド−Ｔ細胞受容体
−複合体に統合される場合、コア配列に対して、アミノ
およびカルボキシ末端に位置するＡおよびＤ基は、結合
部位の外側に位置するように見え、従って僅かしか生物
学的機能を果していないように見える。従って、ペプチ
ドの治療効果を大きく変えることなく、様々な長さと大
きさの多数の基をこれらの位置に配置することが可能で
ある。
−複合体に統合される場合、コア配列に対して、アミノ
およびカルボキシ末端に位置するＡおよびＤ基は、結合
部位の外側に位置するように見え、従って僅かしか生物
学的機能を果していないように見える。従って、ペプチ
ドの治療効果を大きく変えることなく、様々な長さと大
きさの多数の基をこれらの位置に配置することが可能で
ある。
モノマーまたはポリマーの有機基A,Dは、例えば互い
に独立して、１個ないし数個のアミノ酸、有機脂肪族
基、特に飽和または不飽和脂肪酸基またはリポ多糖から
成る。
に独立して、１個ないし数個のアミノ酸、有機脂肪族
基、特に飽和または不飽和脂肪酸基またはリポ多糖から
成る。
ＡおよびＤがアミノ基である場合、請求の範囲第１項
記載の配列のアミノおよびカルボキシ末端残基の数は、
以下の規則に従って計算される。
記載の配列のアミノおよびカルボキシ末端残基の数は、
以下の規則に従って計算される。
アミノ末端基Ａの中に０から23個のアミノ酸残基と
カルボキシ末端基Ｄの中に０または最高（23−アミノ
末端基Ａの中のアミノ酸の数）個のアミノ酸残基。
末端基Ａの中のアミノ酸の数）個のアミノ酸残基。
コア配列が、カルボキシ末端で請求項第９項記載の２
つのアミノ酸によって延長されているペプチドの場合に
は、アミノおよびカルボキシ末端残基の数は、以下の規
則に従って計算される。
つのアミノ酸によって延長されているペプチドの場合に
は、アミノおよびカルボキシ末端残基の数は、以下の規
則に従って計算される。
アミノ末端基Ａの中に０から21個のアミノ酸残基と
カルボキシ末端基Ｄの中に０または最高（21−アミノ
末端基Ａの中のアミノ酸の数）個のアミノ酸残基。
末端基Ａの中のアミノ酸の数）個のアミノ酸残基。
本発明のペプチドという言葉は、Ｎ末端とＣ末端が置
換されているアミノ酸鎖も示す。置換の具体例は、 アセチル化、 脂肪酸とのエステル形成、 糖との複合体形成、 C1−ないしC12−アルキル−またはアルケニル基によ
るアルキル化。
換されているアミノ酸鎖も示す。置換の具体例は、 アセチル化、 脂肪酸とのエステル形成、 糖との複合体形成、 C1−ないしC12−アルキル−またはアルケニル基によ
るアルキル化。
本発明のペプチドと上記に定義された物質は、好まし
くは７または９から20、特に８または９から16のアミノ
酸残基から成る。
くは７または９から20、特に８または９から16のアミノ
酸残基から成る。
ペプチドは、好ましくは以下の配列から成る。
（この場合、ＡとＤは１個または数個のアミノ酸で、ｍ
とｎは以下の規則に従うアミノ酸残基の数を示す。
とｎは以下の規則に従うアミノ酸残基の数を示す。
ｍ＝０から16、ｎ＝０または最高（16−ｍ）まで。）
網膜タンパク質由来ではないが、過去に報告された網
膜Ｓ抗原の誘導体よりも、治療効果に関してはるかに有
効なペプチドが同定できた。配列 で示されるこの本発明の14−merペプチドは、経口投与
されると、ブドウ膜炎の抑制効果が最も高い。このペプ
チドは現在まで、本疾患の誘発に関しても、またその治
療法に関しても、あらゆる点でブドウ膜炎との機能的関
連性は知られていなかった。
膜Ｓ抗原の誘導体よりも、治療効果に関してはるかに有
効なペプチドが同定できた。配列 で示されるこの本発明の14−merペプチドは、経口投与
されると、ブドウ膜炎の抑制効果が最も高い。このペプ
チドは現在まで、本疾患の誘発に関しても、またその治
療法に関しても、あらゆる点でブドウ膜炎との機能的関
連性は知られていなかった。
このペプチドのもう１つの特別な特徴は、経口投与さ
れると、Ｓ抗原に特異的な免疫反応と化学的に無関係な
IRBPに対する反応性を抑制できる能力を含む。
れると、Ｓ抗原に特異的な免疫反応と化学的に無関係な
IRBPに対する反応性を抑制できる能力を含む。
本発明の主な点は、自己免疫疾患、特にブドウ膜炎を
治療するための治療用組成物の調製における本発明のペ
プチドの使用である。
治療するための治療用組成物の調製における本発明のペ
プチドの使用である。
本発明の更なる点は、網膜のＳ抗原、光受容体レチノ
ール間結合タンパク質（IRBP）および／またはヒト白血
球抗原に対する免疫感作療法薬の調製における配列 を含む本発明のペプチドの使用である。
ール間結合タンパク質（IRBP）および／またはヒト白血
球抗原に対する免疫感作療法薬の調製における配列 を含む本発明のペプチドの使用である。
本発明に従って生産される上記の治療用組成物は、溶
液、懸濁液または圧縮錠として投与できる。これらの場
合、活性成分に通例の添加物と担体が加えられる。
液、懸濁液または圧縮錠として投与できる。これらの場
合、活性成分に通例の添加物と担体が加えられる。
治療用製剤の投与後、経口投与により寛容性が誘起さ
れる。１日量として体重1kgあたり10μｇから10mgのペ
プチドを投与する。
れる。１日量として体重1kgあたり10μｇから10mgのペ
プチドを投与する。
本発明のペプチドの効果は、他の自己抗原との交差反
応性に基づき、免疫システムを調節することができる。
従って、複数の自己免疫疾患の治療に、本発明のペプチ
ドを応用できる可能性が予想される。
応性に基づき、免疫システムを調節することができる。
従って、複数の自己免疫疾患の治療に、本発明のペプチ
ドを応用できる可能性が予想される。
この観点から、免疫システムの反応性は、血液中のリ
ンパ球に限定されない。体液性免疫反応（抗体）、マク
ロファージおよび免疫システムのその他の細胞も、本発
明のペプチドの標的となり得る。
ンパ球に限定されない。体液性免疫反応（抗体）、マク
ロファージおよび免疫システムのその他の細胞も、本発
明のペプチドの標的となり得る。
治療効果は動物実験で照明された。８〜16匹のLewis
ラット（６〜８週令、体重約200g）にペプチドB27PD、
対応する網膜タンパク質（網膜Ｓ抗原（Ｓ−Ag）または
IRBP）、網膜Ｓ抗原のペプチド（切断されたP35の同等
物:PDSAg）、無関係な対照担体（メンドリの卵の卵アル
ブミン（OVA））、無関係な対照ペプチド（B7PD）また
は生理食塩水（PBS）を接食させた。
ラット（６〜８週令、体重約200g）にペプチドB27PD、
対応する網膜タンパク質（網膜Ｓ抗原（Ｓ−Ag）または
IRBP）、網膜Ｓ抗原のペプチド（切断されたP35の同等
物:PDSAg）、無関係な対照担体（メンドリの卵の卵アル
ブミン（OVA））、無関係な対照ペプチド（B7PD）また
は生理食塩水（PBS）を接食させた。
上記ペプチドB27PD、PDSAgおよびB7PDを、以下に示
す。アミノ酸の名称は１文字コード法による。
す。アミノ酸の名称は１文字コード法による。
これらのペプチドの内、B27PDとPDSAgはブドウ膜炎誘
発性である。すなわち、対象をペプチドで免疫感作する
と、ブドウ膜炎を発症する。これに反して、B7PDはブド
ウ膜炎誘発性を持たない。
発性である。すなわち、対象をペプチドで免疫感作する
と、ブドウ膜炎を発症する。これに反して、B7PDはブド
ウ膜炎誘発性を持たない。
ペプチドは、PBSに溶解され、毎回200μｇの投与量で
１日おきに経口投与され、タンパク質は1mgの投与量で
使用された。タンパク質またはペプチドの３回目と最後
の投与からそれぞれ２日後に、ラットモデルにおいてブ
ドウ膜炎を誘発することが知られている網膜抗原（アジ
ュバンドに乳化されたＳ抗原またはIRBPをそれぞれ35ま
たは20μｇ）を用いて免疫感作した。
１日おきに経口投与され、タンパク質は1mgの投与量で
使用された。タンパク質またはペプチドの３回目と最後
の投与からそれぞれ２日後に、ラットモデルにおいてブ
ドウ膜炎を誘発することが知られている網膜抗原（アジ
ュバンドに乳化されたＳ抗原またはIRBPをそれぞれ35ま
たは20μｇ）を用いて免疫感作した。
経口投与により免疫寛容性を獲得しなかった対照動物
において、免疫感作後10ない14日後に疾患が発症した。
動物保護法により、陽性対照群の最後の動物が罹患して
から３ないし４日後に実験を終了した。
において、免疫感作後10ない14日後に疾患が発症した。
動物保護法により、陽性対照群の最後の動物が罹患して
から３ないし４日後に実験を終了した。
経口投与された抗原の防御効果は、疾患の回復過程に
よって、あるいは組織検査により確認された臨床症状の
完全な消失によって臨床的に観察された。組織学的評価
は、組織の炎症徴候と網膜破壊の等級付けを含み、臨床
的等級付けとは、結膜と眼球前部の炎症徴候に関するも
ので、これは容易に観察でき、視力と必ずしも相関しな
い。
よって、あるいは組織検査により確認された臨床症状の
完全な消失によって臨床的に観察された。組織学的評価
は、組織の炎症徴候と網膜破壊の等級付けを含み、臨床
的等級付けとは、結膜と眼球前部の炎症徴候に関するも
ので、これは容易に観察でき、視力と必ずしも相関しな
い。
動物モデルにおける上記実験で得られた結果を以下の
図に示す。
図に示す。
図１は、種々の抗原を経口投与後、Ｓ抗原により誘発
されたブドウ膜炎の重症度を示す（経口投与による寛容
性）。
されたブドウ膜炎の重症度を示す（経口投与による寛容
性）。
図２は、種々の抗原を経口投与後、IRBPにより誘発さ
れたブドウ膜炎の重症度を示す（経口投与による寛容
性）。
れたブドウ膜炎の重症度を示す（経口投与による寛容
性）。
図１は、Ｓ抗原により誘発した場合、対照タンパク質
（卵アルブミン）接食群と比較して、B27PDの経口投与
により臨床症状が16％に減少したことを示している（PD
SAg:9％、Ｓ−Ag:41％）。
（卵アルブミン）接食群と比較して、B27PDの経口投与
により臨床症状が16％に減少したことを示している（PD
SAg:9％、Ｓ−Ag:41％）。
更に組織学的評価を行い、卵アルブミンを接食させた
対照群と比較してB27PD接食群ではブドウ膜炎が57％減
少し、Ｓ抗原接食群もブドウ膜炎が57％減少し、Ｓ抗原
−ペプチド群ではブドウ膜炎は僅か14％しか減少しなか
った。
対照群と比較してB27PD接食群ではブドウ膜炎が57％減
少し、Ｓ抗原接食群もブドウ膜炎が57％減少し、Ｓ抗原
−ペプチド群ではブドウ膜炎は僅か14％しか減少しなか
った。
図２は、IRBP PBSで誘発した場合に、Ｓ抗原と、Ｓ抗
原に対して活性なPDSAgも治療効果を持たないことを示
している。しかし、B27PDの摂食により臨床症状を、PBS
接食群において認められた最大の疾患状態の75％に減少
させることができる。IRBPそのものの摂食により、ブド
ウ膜炎の臨床スコアは25％に減少する。
原に対して活性なPDSAgも治療効果を持たないことを示
している。しかし、B27PDの摂食により臨床症状を、PBS
接食群において認められた最大の疾患状態の75％に減少
させることができる。IRBPそのものの摂食により、ブド
ウ膜炎の臨床スコアは25％に減少する。
有効性を大きく低下させることなく、ペプチドB27PD
に種々の変化を加えることができることが実証された。
変化として以下が挙げられる。
に種々の変化を加えることができることが実証された。
変化として以下が挙げられる。
１） Ｎ末端とＣ末端でペプチドを延長できる。
２） ペプチドのＮ末端とＣ末端で数個（６個まで）の
アミノ酸残基を切断できる。
アミノ酸残基を切断できる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ヴィルドナー，ゲルヒルト
ドイツ連邦共和国、 80636 ミュンヘ
ン、ルップレヒトシュトラーセ ８アー
(72)発明者 トゥーラウ，シュテファン
ドイツ連邦共和国、 80331 ミュンヘ
ン、ゼンドリンガー・シュトラーセ 28
(56)参考文献 国際公開94／4171（ＷＯ，Ａ１)
国際公開94／4557（ＷＯ，Ａ１)
Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，２（４），ｐｐ293−299（1994)
Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），349
（6312），ｐｐ785−788（1991)
Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．178,
Ｎｏ．１（1993）ｐｐ27−47
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07K 7/00
C07K 14/00
A61K 37/02
A61P 37/02
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】配列 （配列中、Ｂがセリンまたはトレオニンを表し、Ｃがト
レオニン、トリプトファンまたはセリンを表し、ＡとＤ
がそれぞれ独立して１個または数個のアミノ酸残基を表
す） で示される７ないし30個のアミノ酸残基からなるペプチ
ドを含む、網膜Ｓ抗原に対する免疫感作または光受容体
レチノール間結合タンパク質（IRBP）に対する免疫感作
を治療するための治療用経口投与組成物。 - 【請求項２】上記配列が 配列 である請求項１に記載の組成物。
- 【請求項３】ペプチドが７個から20個のアミノ酸残基か
らなる請求項１に記載の組成物。 - 【請求項４】ペプチドが８個から16個のアミノ酸残基か
らなる請求項１に記載の組成物。 - 【請求項５】配列 （配列中、ＡおよびＤが１個または数個のアミノ酸（残
基）を表し、ｍおよびｎは以下の規則： ｍ＝０〜16、ｎ＝０または最高（16−ｍ）まで に従うアミノ酸残基の数を表す） で示される請求項１に記載の組成物。 - 【請求項６】配列 （配列中、Ｂがセリンまたはトレオニンを表し、Ｃがト
レオニン、トリプトファンまたはセリンを表し、Ａおよ
びＤはそれぞれ独立して１個または数個のアミノ酸残基
を表す） で示される請求項１に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4413938A DE4413938A1 (de) | 1994-04-21 | 1994-04-21 | Peptide als Therapeutikum für Autoimmunerkrankungen |
| DE4413938.1 | 1994-04-21 | ||
| PCT/EP1995/001512 WO1995029194A1 (de) | 1994-04-21 | 1995-04-21 | Peptide als therapeutikum für autoimmunerkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09511749A JPH09511749A (ja) | 1997-11-25 |
| JP3420585B2 true JP3420585B2 (ja) | 2003-06-23 |
Family
ID=6516088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52735195A Expired - Lifetime JP3420585B2 (ja) | 1994-04-21 | 1995-04-21 | 自己免疫疾患治療用ペプチド |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6790447B1 (ja) |
| EP (1) | EP0756605B1 (ja) |
| JP (1) | JP3420585B2 (ja) |
| CN (1) | CN1070868C (ja) |
| DE (2) | DE4413938A1 (ja) |
| ES (1) | ES2134474T3 (ja) |
| WO (1) | WO1995029194A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL126447A (en) * | 1998-10-04 | 2004-09-27 | Vascular Biogenics Ltd | An immune preparation that confers tolerance in oral administration and its use in the prevention and / or treatment of atherosclerosis |
| US20050197283A1 (en) * | 1998-10-04 | 2005-09-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of vascular disease |
| US7534605B2 (en) | 1999-06-08 | 2009-05-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | CD44 polypeptides, polynucleotides encoding same, antibodies directed thereagainst and method of using same for diagnosing and treating inflammatory diseases |
| DE102007028687A1 (de) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Autoimmunerkrankung, umfassend eine autologe Antigenzusammensetzung, sowie Verfahren und Vorrichtungen zur autologen Antikörper- und Antigenproduktion |
| US20170232084A1 (en) | 2013-04-26 | 2017-08-17 | Enzo Biochem Inc. | Immune modulation for the treatment of age-related macular degeneration |
| US20140322188A1 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Enzo Biochem, Inc. | Tolerizing treatments for autoimmune disease |
| WO2016009436A1 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Isolated polypeptides of cd44 and uses thereof |
| WO2018127830A1 (en) * | 2017-01-04 | 2018-07-12 | Apitope International Nv | S-arrestin peptides and therapeutic uses thereof |
| CN108014337B (zh) * | 2017-11-27 | 2021-04-20 | 中山大学中山眼科中心 | 一种用于治疗眼自身免疫性葡萄膜炎的药物组合物 |
| CN108014336B (zh) * | 2017-11-27 | 2020-12-04 | 中山大学中山眼科中心 | 一种用于治疗眼自身免疫性葡萄膜炎的药物组合物 |
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|---|---|---|---|---|
| JPH08502244A (ja) * | 1992-08-11 | 1996-03-12 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 免疫調節ペプチド |
| US6696061B1 (en) * | 1992-08-11 | 2004-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Immunomodulatory peptides |
| DE9217133U1 (de) * | 1992-12-08 | 1993-02-11 | Siemens AG, 8000 München | Überspannungsableiter mit einem Metalloxid-Widerstand |
-
1994
- 1994-04-21 DE DE4413938A patent/DE4413938A1/de not_active Ceased
-
1995
- 1995-04-21 CN CN95192646A patent/CN1070868C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 EP EP95918582A patent/EP0756605B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 JP JP52735195A patent/JP3420585B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 DE DE59506591T patent/DE59506591D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 US US08/727,529 patent/US6790447B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 ES ES95918582T patent/ES2134474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 WO PCT/EP1995/001512 patent/WO1995029194A1/de active IP Right Grant
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１７８，Ｎｏ．１（１９９３）ｐｐ２７−４７ |
| Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），３４９（６３１２），ｐｐ７８５−７８８（１９９１） |
| Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２（４），ｐｐ２９３−２９９（１９９４） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6790447B1 (en) | 2004-09-14 |
| DE4413938A1 (de) | 1995-11-02 |
| EP0756605A1 (de) | 1997-02-05 |
| ES2134474T3 (es) | 1999-10-01 |
| EP0756605B1 (de) | 1999-08-11 |
| WO1995029194A1 (de) | 1995-11-02 |
| CN1070868C (zh) | 2001-09-12 |
| CN1146208A (zh) | 1997-03-26 |
| JPH09511749A (ja) | 1997-11-25 |
| DE59506591D1 (de) | 1999-09-16 |
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