JP3370795B2 - 高血圧の予防薬 - Google Patents

高血圧の予防薬

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、還元または酸化された
形のＲ，Ｓ−チオクト酸、その単離された鏡像体（Ｒ−
チオクト酸およびＳ−チオクト酸）および遊離酸の形の
代謝物、またはその塩、エステルまたはアミドに関す
る。
【０００２】
【従来の技術】α−リポ酸（＝チオクト酸）は化学的に
１，２−ジチア−シクロペンタン−３−吉草酸である。
遊離Ｒ−チオクト酸の製造は、たとえばドイツ国特許出
願公開（ＤＥ−ＯＳ）第４１３７７７３号明細書に記載
されている。
【０００３】チオクト酸は細胞物質代謝の成分であり、
従って、多数の植物および動物有機体において見出され
る。このチオクト酸は、ピルバートおよび他のα−ケト
酸の酸化性脱カルボキシルの際の補酵素の一つとして作
用する。チオクト酸は以前から多様な疾患の場合に、特
に肝臓疾患、キノコ中毒による肝臓障害ならびに糖尿性
およびアルコール性末梢神経障害、物質代謝疾患を伴う
末梢神経の変化の場合に使用される。
【０００４】α−リポ酸の化学および生化学は、シュミ
ット、グラーフェンおよびゲッデ（Schmidt, Grafen un
d Goedde, Angw. Chem. 77 (1965), S. 900-911 および
リード（Reed, Vitamines, Hormones 20 (1962) S. 1-3
8）の文献において議論されている。
【０００５】α−リポ酸の誘導体の生合成はGunsalus,
Barton および Gruber, J. Amer. Chem. Soc. 78 (195
6) S. 1763-1766に議論されている。
【０００６】本発明は、新規の適用において血管壁堆積
を引き起す血行変化の治療に良好な効果をもたらす物質
に関する。
【０００７】このような血行変化は多くの疾患の場合に
存在する。このような疾患の若干の例を次に記載する： ａ） 喫煙者 ｂ） 糖尿病 ｃ） 脂肪物質代謝障害 さらに、本発明による医薬は前記の患者の場合に、臨床
的に高血圧の形成まで達することがあるこの血行変化を
引き起すことを阻止するために、予防的使用のためにも
適している。
【０００８】薬理学的例１：約１２０ｇの平均出発体重
を有するオスのウィスター・ラット(Wistar-Ratte)を使
用した。対照動物には標準化されたラットの餌を与え
た。３０匹の動物（１グループごとに１０匹）に、特別
な心臓血管病因性の餌１０ｇ／動物／日を与えた（以下
にまとめた）。水は動物に任意量（ad libitum）で与え
た。１グループ（動物１０匹）に毎日０．５ｍｌ／１０
０ｇ ０．９％のＮａＣｌ溶液を腹膜腔内（i.p.）で治
療した。２つの他のグループ（それぞれラット１０匹）
の動物に毎日チオクト酸（１５もしくは３０ｍｇ／ｋ
ｇ）を腹膜腔内（i.p.）で治療した。血圧は１週間間隔
で、適当な血圧測定器を用いて無血で測定した。
【０００９】 この試験は、「動物実験により引き起された血圧上昇お
よび心臓病因性の心筋の変化に関するオロチン酸マグネ
シウムおよびオロチン酸の作用（Wirkung desMagnesium
-Orotats und der Orotsaeure auf die tierexperiment
ell ausgeloeste Blutdruckerhoehung und kardiopatho
gene Veraenderungen im Herzmuskel）」I. Szelenyi,
J. Sos und J. Rigo （ドイツ医学ジャーナル(Deutsche
s Medizinisches Journal, 21. Jahrgang, Heft 22 - B
erlin 20. November 1970)）に従って実施した。
【００１０】前記した多くの疾患は潜行性であり、明ら
かな症状なしで始る：根本の疾患とは無関係に頻繁に脚
の苦痛が生じる。このような患者は著しい痛みのために
しばしば動けなくなる。その他に、心臓に関して、狭心
症から梗塞までを引き起すことがある変化を生じ、脳に
おいて、軽度の場合一時的な血行欠乏により起因するか
または麻痺の形で、または他の神経的症状が持続的に生
じるような変化が生じる。
【００１１】結果的に血行が損われる血管変化の発生の
作用メカニズムは、大部分まで血小板（これは医学にお
いてThrombozytと表される）を介して進行する。この血
小板は、それ自体、コラーゲンの存在する箇所に堆積す
ることにより組織損傷を修復する生理学的機能を有す
る。このことは血管系にとって、内側の層に欠陥がある
箇所にコラーゲンが提供され、内張かつ再生を可能にす
るために健全な血小板が堆積する。特定の疾患の場合、
特に喫煙者の場合にも、個々の血小板は過剰感受性であ
る、つまり、この血小板は最小量のコラーゲン量でもす
でに欠陥に堆積して反応してしまう。このことは血小板
が実際に健全な血管壁に堆積し、血管を狭めてしまう結
果となる。このことは結果的に流動を減少させることが
不可避である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、この弊害の
除去を行うことを目的としている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】この課題を解決するため
に、本発明はα−リポ酸（チオクト酸）を、特別に過剰
感受性の血小板をその機能について「ブレーキをか
け」、その生理学的機能を清浄化させる物質として配慮
した。同様に血小板機能に作用する物質に比較してα−
リポ酸はほとんど副作用を示さない。α−リポ酸（チオ
クト酸とも呼ばれる）は錠剤およびアンプル型で市販さ
れており、その際、錠剤の場合の投与量は約２００ｍｇ
にあり、アンプルの場合はその投与量は１０ｍｇから５
０ｍｇ／ｍｌの範囲内で変動する。主要な適用範囲とし
て糖尿病的末梢神経障害ならびに多くの国では特定の肝
臓疾患に用いられる。
【００１４】さらに、本発明は、喫煙者、糖尿病患者お
よび脂肪物質代謝障害を有する患者において投与により
血圧上昇の進行および続発疾患の阻止および延長のため
の医薬の製造のために、アルファ−リポ酸（還元または
酸化された形のＲ，Ｓ−チオクト酸、遊離酸の形のその
単離された鏡像体および代謝物、またはその塩、エステ
ルまたはアミド）の使用にも関する。
【００１５】喫煙者の場合には、α−リポ酸の予防的投
与が、喫煙者にとって典型的な血小板機能の上昇効果を
十分に取除くことが判明した。さらに、多くの喫煙者
は、α−リポ酸のもとで皮膚血行の明らかな改善が見ら
れた。
【００１６】糖物質代謝障害（糖尿病）の患者の場合に
は、同様に初期段階で長時間十分に正常の血小板機能が
生じることが判明した。このことは通常起らずかつ血行
の改善の証拠となる。
【００１７】今までの臨床的経験に基づき、本発明の対
象は血行障害の増加および高血圧の形成にブレーキをか
け、他方でたとえば糖尿病患者において投与した場合、
この障害の発生が少なくとも強力に遅延されることにつ
いての兆候が得られた。
【００１８】
【実施例】本発明を次に実施例につき詳説する。
【００１９】例２ ７日間にわたり、α−リポ酸１アンプルを静脈内投与し
た喫煙者の場合、コラーゲンに関する血小板機能値は目
立たないが、α−リポ酸なしの同年代の喫煙者グループ
は明らかに高い値が記録されたことが示された。さらに
実施された脚の皮膚に関する血行測定はα−リポ酸のグ
ループでは、α−リポ酸なしのグループよりも明らかに
高い値が示され、これは微小循環における血行の改善の
証拠となる。
【００２０】例３ 志願した被験者（非喫煙者）の場合、目立たない血小板
機能値が測定された。１本のタバコの喫煙後に、明らか
に高い値が示された。同じ実験を次の日に繰返すが、そ
の際に、α−リポ酸４００ｍｇの投与量を錠剤型で投与
した。値の上昇は示されなかった。
【００２１】例４ 数年来の糖尿病の患者について１週間にわたりα−リポ
酸を投与した。このグループは目立たない血小板値を示
した。十分に同等の対照グループは、これに対して明ら
かに高い値を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．87，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎ ｏ．127616 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．74，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎ ｏ．21847 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．72，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎ ｏ．41529 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．88，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎ ｏ．84192 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．107，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．192462 Ｊ．Ｂｉｏｓｃｉ．，（1984），６ （１），ｐ．37−46 Ｚ．Ｇｅｓａｍｔｅ Ｉｎｎ．Ｍｅ ｄ．，（1993），48（５），ｐ．223− 232 Ｊ．Ｂｉｏｓｃｉ．，（1985），９ （１−２），ｐ．117−27 Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ ｓ．，（1992），17（１），ｐ．49−58 Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ ｓ．，（1992），17（３），ｐ．211− ７ Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．, （1993），43（４），ｐ．425−32 ＣＯＲ ＶＡＳＡ，（1974），16 （２），Ｐ．141−50 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/385 C07D 339/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルファ−リポ酸からなる高血圧の予防
    薬。
  2. 【請求項２】 静脈内で５０ｍｇの最小投与量又は経口
    で２０ｍｇの最小投与量が投与される、請求項１記載の
    予防薬。
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