JP3325661B2 - キナ酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents
キナ酸誘導体およびその製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はキナ酸の新規誘導体およ
びその製造法に関する。
びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】キナ
酸の誘導体は植物界に広く存在する。例えば、コーヒー
生豆のクロロゲン酸含量は１０％までの乾物を表わすこ
とができる。「クロロゲン酸」とは実際にカフェオイ
ル、ジカフェオイル、ｐ−クマロイル、フェルロイルお
よびカフェオイルフェルロイルキナ酸を含むキナ酸誘導
体の比較的複雑な混合物を包含する。焙煎後、コーヒー
粒は化合物の一層複雑な混合物を含有し、その化合物の
いくつかはキニドとして既知のキナ酸ラクトンにより形
成され、またはさらに他の異性体が熱処理中形成され
る。いくつかのこれらの誘導体は抗菌活性、アヘン剤拮
抗活性、抗炎症活性、細胞増殖抑制活性、ロイコトリエ
ンの生合成における細胞増殖抑制活性および阻害活性を
示す。いくつかのこれらの化合物は抗ウレアーゼ活性を
示すことが分かったが、その使用は出願人が提出した同
時係属出願の主題である。
酸の誘導体は植物界に広く存在する。例えば、コーヒー
生豆のクロロゲン酸含量は１０％までの乾物を表わすこ
とができる。「クロロゲン酸」とは実際にカフェオイ
ル、ジカフェオイル、ｐ−クマロイル、フェルロイルお
よびカフェオイルフェルロイルキナ酸を含むキナ酸誘導
体の比較的複雑な混合物を包含する。焙煎後、コーヒー
粒は化合物の一層複雑な混合物を含有し、その化合物の
いくつかはキニドとして既知のキナ酸ラクトンにより形
成され、またはさらに他の異性体が熱処理中形成され
る。いくつかのこれらの誘導体は抗菌活性、アヘン剤拮
抗活性、抗炎症活性、細胞増殖抑制活性、ロイコトリエ
ンの生合成における細胞増殖抑制活性および阻害活性を
示す。いくつかのこれらの化合物は抗ウレアーゼ活性を
示すことが分かったが、その使用は出願人が提出した同
時係属出願の主題である。
【０００３】ヒドロキシシンナモイルキナ酸の合成は、
例えばＥ．ＨａｓｌａｍらのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９６４，２１３７〜２１４６に記載される。しかし、既
知方法は鍵のエステル化方法が位置選択性でなく、分離
しなければならない異性体混合物を生成する場合、必要
な化合物を単離するために向流分配技術に基づく微妙か
つ労力を要する分離工程を含む。さらに、既知方法はヒ
ドロキシシンナミン酸反応体に対し保護基を使用し、こ
れは激しい條件下（強酸または強塩基および加熱）での
み開裂することができ、クロロゲン酸誘導体の異性化を
生ずる。
例えばＥ．ＨａｓｌａｍらのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９６４，２１３７〜２１４６に記載される。しかし、既
知方法は鍵のエステル化方法が位置選択性でなく、分離
しなければならない異性体混合物を生成する場合、必要
な化合物を単離するために向流分配技術に基づく微妙か
つ労力を要する分離工程を含む。さらに、既知方法はヒ
ドロキシシンナミン酸反応体に対し保護基を使用し、こ
れは激しい條件下（強酸または強塩基および加熱）での
み開裂することができ、クロロゲン酸誘導体の異性化を
生ずる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明はキナ酸の新規誘
導体、すなわち一般式：
導体、すなわち一般式：
【化４】 ［式中、Ｒ1 はＨ、およびＲ2 およびＲ3 は同一または
異ることができ、そして式：
異ることができ、そして式：
【化５】 （式中、Ｒ4 はＨ、ＯＣＨ3 またはＯＨである）に相当
する基を表わし、またはＲ1 は式：
する基を表わし、またはＲ1 は式：
【化６】 （式中、Ｒ4 は上記規定の通りである）に相当する基で
あり、そしてＲ2 およびＲ3 はＨを表わす］に相当する
キニドに関する。
あり、そしてＲ2 およびＲ3 はＨを表わす］に相当する
キニドに関する。
【０００５】本発明による新規化合物は上記の興味ある
適用を有するキナ酸の製造に対し非常に有用な中間体生
成物である。さらに、３，４−Ｏ−ジカフェオイルキニ
ドは変力作用陰性を示した。３，４−Ｏ−ジフェルロイ
ルキニドは５μｇ／mlの用量でアラキドン酸により誘発
される血小板凝集の試験管内阻害も示した。
適用を有するキナ酸の製造に対し非常に有用な中間体生
成物である。さらに、３，４−Ｏ−ジカフェオイルキニ
ドは変力作用陰性を示した。３，４−Ｏ−ジフェルロイ
ルキニドは５μｇ／mlの用量でアラキドン酸により誘発
される血小板凝集の試験管内阻害も示した。
【０００６】本発明はキナ酸の１−または５−モノ置換
または３，４−ビス置換誘導体にも関し、これらではヒ
ドロキシル基が保護されたヒドロキシシンナミン酸の誘
導体をキナ酸誘導体と反応させてエステルを形成し、そ
の後保護基を開裂する。この方法は１−モノ置換および
３，４−ビス−置換誘導体の場合、使用するキナ酸誘導
体はキニドであり、最終キナ酸誘導体は調整條件下でキ
ニドの酸加水分解により得られ、そして保護基は酸度お
よび温度の調整條件下で開裂でき、これらの調整條件は
エステル化の位置特異性に対し供し、そして分解または
異性化を回避すうることに特徴がある。
または３，４−ビス置換誘導体にも関し、これらではヒ
ドロキシル基が保護されたヒドロキシシンナミン酸の誘
導体をキナ酸誘導体と反応させてエステルを形成し、そ
の後保護基を開裂する。この方法は１−モノ置換および
３，４−ビス−置換誘導体の場合、使用するキナ酸誘導
体はキニドであり、最終キナ酸誘導体は調整條件下でキ
ニドの酸加水分解により得られ、そして保護基は酸度お
よび温度の調整條件下で開裂でき、これらの調整條件は
エステル化の位置特異性に対し供し、そして分解または
異性化を回避すうることに特徴がある。
【０００７】本発明方法の第１態様では、キニドの１−
Ｏ−ヒドロキシシンナモイル誘導体を高収量で製造し、
次にキナ酸に転換する。このため、キナ酸の３，４およ
び５位置のＯＨ官能基および１位置のカルボキシル官能
基は、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在でアセトン
と反応させて保護し、これにより３，４−Ｏ−イソプロ
ピリデンキニドを生成する。従って、１位置のヒドロキ
シル基のみを、フェノール官能基が保護されているヒド
ロキシシンナミン酸の反応性誘導体により、エステル化
に対し利用できる。この反応性誘導体は、例えば無水物
または好ましくは酸クロリドでよい。
Ｏ−ヒドロキシシンナモイル誘導体を高収量で製造し、
次にキナ酸に転換する。このため、キナ酸の３，４およ
び５位置のＯＨ官能基および１位置のカルボキシル官能
基は、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在でアセトン
と反応させて保護し、これにより３，４−Ｏ−イソプロ
ピリデンキニドを生成する。従って、１位置のヒドロキ
シル基のみを、フェノール官能基が保護されているヒド
ロキシシンナミン酸の反応性誘導体により、エステル化
に対し利用できる。この反応性誘導体は、例えば無水物
または好ましくは酸クロリドでよい。
【０００８】フェノール官能基を保護するために選択し
た基はカーボネート、例えばｐ−クマル酸およびフェル
ラ酸の場合トリクロロエチルカーボネートであり、これ
は温和な條件下で、例えば環境温度で酢酸媒体中の亜鉛
により開裂できる。カフェ酸の場合、メチルカーボネー
トを使用することが好ましい。これは温和な條件下で、
例えば沸騰ピリジン中でトリクロロメチルシランの存在
で塩化リチウムにより検知しうる程の異性化を生ずるこ
となく容易に開裂できる。
た基はカーボネート、例えばｐ−クマル酸およびフェル
ラ酸の場合トリクロロエチルカーボネートであり、これ
は温和な條件下で、例えば環境温度で酢酸媒体中の亜鉛
により開裂できる。カフェ酸の場合、メチルカーボネー
トを使用することが好ましい。これは温和な條件下で、
例えば沸騰ピリジン中でトリクロロメチルシランの存在
で塩化リチウムにより検知しうる程の異性化を生ずるこ
となく容易に開裂できる。
【０００９】ヒドロキシシンナミン酸を保護するカーボ
ネートを開裂する前に、キニドの３および４位置のＯＨ
官能基を保護するアセトニド基は解放しなければならな
い。このため環境温度でトリフルオロ酢酸の高濃度水溶
液を使用し、高温で酢酸を使用する通例條件下で起こる
分解を避けることができる。最後に、キニドに相当する
キナ酸を製造するために、キニドは再度調整條件下で、
例えば極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、低
温、好ましくは０℃のオーダの低温で、濃塩酸により酸
加水分解する。
ネートを開裂する前に、キニドの３および４位置のＯＨ
官能基を保護するアセトニド基は解放しなければならな
い。このため環境温度でトリフルオロ酢酸の高濃度水溶
液を使用し、高温で酢酸を使用する通例條件下で起こる
分解を避けることができる。最後に、キニドに相当する
キナ酸を製造するために、キニドは再度調整條件下で、
例えば極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、低
温、好ましくは０℃のオーダの低温で、濃塩酸により酸
加水分解する。
【００１０】３，４−ビス置換誘導体の製造に対し本発
明方法の第２態様では、使用する出発生成物は１位置を
保護した上記３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニドであ
る。使用保護基はトリクロロエチルカーボネートが好ま
しい。３および４位置のＯＨ官能基は上記の保護アセト
ニド基の開裂により反応しやすくなる。未保護キニドは
次にフェノール官能基を保護したヒドロキシシンナミン
酸誘導体と反応させる。この反応性誘導体は、例えば無
水物または好ましくは酸クロリドでよい。上記の第１態
様と関連して、トリクロロエチルカーボネート保護基は
ｐ−クマロイルおよびフェロイル誘導体の製造に使用す
ることが好ましいが、一方メチルカーボネートはカフェ
ルオイル誘導体に対し使用する。次に保護基は開裂し、
キニドのラクトン環は上記のように開環する。
明方法の第２態様では、使用する出発生成物は１位置を
保護した上記３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニドであ
る。使用保護基はトリクロロエチルカーボネートが好ま
しい。３および４位置のＯＨ官能基は上記の保護アセト
ニド基の開裂により反応しやすくなる。未保護キニドは
次にフェノール官能基を保護したヒドロキシシンナミン
酸誘導体と反応させる。この反応性誘導体は、例えば無
水物または好ましくは酸クロリドでよい。上記の第１態
様と関連して、トリクロロエチルカーボネート保護基は
ｐ−クマロイルおよびフェロイル誘導体の製造に使用す
ることが好ましいが、一方メチルカーボネートはカフェ
ルオイル誘導体に対し使用する。次に保護基は開裂し、
キニドのラクトン環は上記のように開環する。
【００１１】置換５−ヒドロキシシンナモイルキナ酸を
製造するための本発明方法の第３態様では、出発物質
は、例えばアセトニド基により保護された３，４−Ｏ−
キニドであり、この基のラクトン環は次に開環して５位
置のＯＨ官能基を開放し、カルボキシル基を保護した後
エステル化できる。フェナシルハライド、例えばフェナ
シルブロミドはこの目的に対し使用し、１位置のカルボ
キシル官能基をエステル化し、従ってラクトン環が重炭
酸ナトリウムにより開環後置換活性基により保護でき
る。使用するフェナシルエステルは調整條件下で、例え
ば環境温度で酢酸中の亜鉛により開裂できる。次に５位
置のＯＨ官能基はフェノール官能基を、例えばｐ−クマ
ル酸およびフェルラ酸の場合トリクロロエチルカーボネ
ートにより、およびカフェ酸の場合メチルカーボネート
またはベンジリデンにより保護されたヒドロキシシンナ
ミン酸の反応性誘導体によりエステル化する。エステル
化後各種保護基は周辺置換基、例えば１位置のカルボキ
シル官能基を保護するフェナシル基、ヒドロキシシンナ
ミン酸のフェノール官能基を保護するカーボネートおよ
び任意にはベンジリデン基、およびキナ酸骨格の３およ
び４位置のＯＨ官能基を保護するアセトニド基の基の解
放から始めて順次開裂する。ベンジリデン基は環境温度
で水の存在でトリフルオロ酢酸により容易に開裂でき
る。他の保護基も上記した温和な條件下で開裂できる。
製造するための本発明方法の第３態様では、出発物質
は、例えばアセトニド基により保護された３，４−Ｏ−
キニドであり、この基のラクトン環は次に開環して５位
置のＯＨ官能基を開放し、カルボキシル基を保護した後
エステル化できる。フェナシルハライド、例えばフェナ
シルブロミドはこの目的に対し使用し、１位置のカルボ
キシル官能基をエステル化し、従ってラクトン環が重炭
酸ナトリウムにより開環後置換活性基により保護でき
る。使用するフェナシルエステルは調整條件下で、例え
ば環境温度で酢酸中の亜鉛により開裂できる。次に５位
置のＯＨ官能基はフェノール官能基を、例えばｐ−クマ
ル酸およびフェルラ酸の場合トリクロロエチルカーボネ
ートにより、およびカフェ酸の場合メチルカーボネート
またはベンジリデンにより保護されたヒドロキシシンナ
ミン酸の反応性誘導体によりエステル化する。エステル
化後各種保護基は周辺置換基、例えば１位置のカルボキ
シル官能基を保護するフェナシル基、ヒドロキシシンナ
ミン酸のフェノール官能基を保護するカーボネートおよ
び任意にはベンジリデン基、およびキナ酸骨格の３およ
び４位置のＯＨ官能基を保護するアセトニド基の基の解
放から始めて順次開裂する。ベンジリデン基は環境温度
で水の存在でトリフルオロ酢酸により容易に開裂でき
る。他の保護基も上記した温和な條件下で開裂できる。
【００１２】これらの各種態様で製造した化合物は、各
工程が異性化を生ぜずに完了し、化合物は次に容易に精
製できるので高収量で得られる。
工程が異性化を生ぜずに完了し、化合物は次に容易に精
製できるので高収量で得られる。
【００１３】本発明は次例により説明する。例中、部お
よび％は特記しない限り重量による。出発化合物および
反応体はすべてＦｌｕｋａ ＡＧからのものである。溶
媒は使用前に無水にした。中圧液体クロマトグラフィ
（ＭＰＬＣ）はＢｕｅｃｈｉクロマトグラフを使用して
行なった。クロマトグラフィに使用したポリアミドは予
めメタノールで洗浄し、次に使用前に乾燥した。化合物
の構造はプロトンの核磁気共鳴（ＮＭＲ）により証明し
た。元素分析の結果、収量および融点を示す。
よび％は特記しない限り重量による。出発化合物および
反応体はすべてＦｌｕｋａ ＡＧからのものである。溶
媒は使用前に無水にした。中圧液体クロマトグラフィ
（ＭＰＬＣ）はＢｕｅｃｈｉクロマトグラフを使用して
行なった。クロマトグラフィに使用したポリアミドは予
めメタノールで洗浄し、次に使用前に乾燥した。化合物
の構造はプロトンの核磁気共鳴（ＮＭＲ）により証明し
た。元素分析の結果、収量および融点を示す。
【００１４】例１〜３ １． １−Ｏ−ｐ−クマロイルキニドおよび１−Ｏ−ｐ
−クマロイルキナ酸の合成 １．１． ３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド ９００mlアセトン中の６６．２ｇ（３４４．４ミリモ
ル）のキナ酸および２．１ｇ（１１ミリモル）のｐ−ト
ルエンスルホン酸の懸濁液を９０ｇの４Å分子篩を含む
ソックスレー抽出器で２４時間還流する。０℃に冷却
後、２７ｇ（３２１．４ミリモル）の重炭酸ナトリウム
を添加する。反応混合物を０℃の温度で１時間撹拌後、
懸濁液は濾過し、溶媒は蒸発する。ジクロロメタンおよ
びヘキサンの混合物から残留物を再結晶して６７ｇの
３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド、ｍｐ．１４１〜
１４２℃を９１％の収量で得る。
−クマロイルキナ酸の合成 １．１． ３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド ９００mlアセトン中の６６．２ｇ（３４４．４ミリモ
ル）のキナ酸および２．１ｇ（１１ミリモル）のｐ−ト
ルエンスルホン酸の懸濁液を９０ｇの４Å分子篩を含む
ソックスレー抽出器で２４時間還流する。０℃に冷却
後、２７ｇ（３２１．４ミリモル）の重炭酸ナトリウム
を添加する。反応混合物を０℃の温度で１時間撹拌後、
懸濁液は濾過し、溶媒は蒸発する。ジクロロメタンおよ
びヘキサンの混合物から残留物を再結晶して６７ｇの
３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド、ｍｐ．１４１〜
１４２℃を９１％の収量で得る。
【００１５】１．２． １−Ｏ−カルボトリクロロエト
キシ−ｐ−クマロイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン
キニド ５．７ｇ（１６ミルモル）のカルボトリクロロエトキシ
−ｐ−クマル酸クロリドを０℃で３．２ｇ（１５ミルモ
ル）の３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニドおよび１．
４２ｇ（１８ミリモル）のピリジンの８０mlジクロロメ
タン溶液に添加する。環境温度で２４時間撹拌後、溶媒
は蒸発除去する。残留物は酢酸エチルに採取し、０．５
Ｎ塩酸水溶液、次にブラインで洗浄し、溶液は硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を蒸発する。残留物をエタノー
ルから再結晶して６．５８ｇの１−Ｏ−カルボトリクロ
ロエトキシ−ｐ−クマロイル−３，４−Ｏ−イソプロピ
リデンキニド（ｍｐ．１７８〜１８２℃、収量８２％）
を得る。
キシ−ｐ−クマロイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン
キニド ５．７ｇ（１６ミルモル）のカルボトリクロロエトキシ
−ｐ−クマル酸クロリドを０℃で３．２ｇ（１５ミルモ
ル）の３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニドおよび１．
４２ｇ（１８ミリモル）のピリジンの８０mlジクロロメ
タン溶液に添加する。環境温度で２４時間撹拌後、溶媒
は蒸発除去する。残留物は酢酸エチルに採取し、０．５
Ｎ塩酸水溶液、次にブラインで洗浄し、溶液は硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を蒸発する。残留物をエタノー
ルから再結晶して６．５８ｇの１−Ｏ−カルボトリクロ
ロエトキシ−ｐ−クマロイル−３，４−Ｏ−イソプロピ
リデンキニド（ｍｐ．１７８〜１８２℃、収量８２％）
を得る。
【００１６】１．３． １−Ｏ−カルボトリクロロエト
キシ−ｐ−クマロイルキニド ５．３６ｇ（１０ミリモル）１−Ｏ−カルボトリクロロ
エトキシ−ｐ−クマロイル−３，４−Ｏ−イソプロピリ
デンキニドの２２mlのトリフルオロ酢酸９０％水溶液の
溶液を環境温度で２時間撹拌する。水ジェットポンプ真
空で溶媒を蒸発し、残留物を３０mlエーテル中で粉砕し
て３．７１ｇの１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシ−ｐ
−クマロイルキニド（ｍｐ．２２１〜２２４℃、収量７
５％）を得る。
キシ−ｐ−クマロイルキニド ５．３６ｇ（１０ミリモル）１−Ｏ−カルボトリクロロ
エトキシ−ｐ−クマロイル−３，４−Ｏ−イソプロピリ
デンキニドの２２mlのトリフルオロ酢酸９０％水溶液の
溶液を環境温度で２時間撹拌する。水ジェットポンプ真
空で溶媒を蒸発し、残留物を３０mlエーテル中で粉砕し
て３．７１ｇの１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシ−ｐ
−クマロイルキニド（ｍｐ．２２１〜２２４℃、収量７
５％）を得る。
【００１７】１．４． １−Ｏ−ｐ−クマロイルキニド １．９ｇ（３０ミリモル）の亜鉛粉末を２．７６ｇ
（５．７ミリモル）の１−Ｏ−カルボトリクロロエトキ
シ−ｐ−クマロイルキニドの３０mlジオキサン溶液に添
加する。環境温度で３時間撹拌後、溶媒は蒸発除去す
る。次に残留物は５０mlの酢酸エチルに採取し、溶液は
０．５Ｎ ＨＣＬ水溶液および次にブラインで洗浄し、
デカンテーションし、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥
する。溶媒を蒸発し、残留物をアセトニトリルから再結
晶して１．３９ｇの１−Ｏ−ｐ−クマロイルキニド（ｍ
ｐ．２１２〜２１６℃、収量７８％）を得る。元素分
析：計算値Ｃ ６０．００、Ｈ ５．０４；測定値 Ｃ
５９．８７、Ｈ ５．１２。
（５．７ミリモル）の１−Ｏ−カルボトリクロロエトキ
シ−ｐ−クマロイルキニドの３０mlジオキサン溶液に添
加する。環境温度で３時間撹拌後、溶媒は蒸発除去す
る。次に残留物は５０mlの酢酸エチルに採取し、溶液は
０．５Ｎ ＨＣＬ水溶液および次にブラインで洗浄し、
デカンテーションし、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥
する。溶媒を蒸発し、残留物をアセトニトリルから再結
晶して１．３９ｇの１−Ｏ−ｐ−クマロイルキニド（ｍ
ｐ．２１２〜２１６℃、収量７８％）を得る。元素分
析：計算値Ｃ ６０．００、Ｈ ５．０４；測定値 Ｃ
５９．８７、Ｈ ５．１２。
【００１８】１．５． １−Ｏ−ｐ−クマロイルキナ酸 １５mlの５Ｎ ＨＣｌを０℃で２．８ｇ（８．７４ミリ
モル）１−Ｏ−ｐ−クマロイルキニドの１５mlテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）溶液に添加する。環境温度で２４
時間撹拌後、反応混合物は２０mlのＴＨＦで稀釈し、そ
の後固体重炭酸ナトリウムを pＨ３で撹拌しながら少し
づつ添加する。溶液をＮａＣｌで飽和後、水性相を集
め、３×３０ＴＨＦで抽出する。次に合せた有機相を乾
燥し、溶媒は蒸発する。クロロホルムとＴＨＦの混合物
で残留物を沈澱後凍結乾燥して２．０９ｇの１−Ｏ−ｐ
−クマロイルキナ酸（収量７１％）を得る。元素分析：
計算値 Ｃ ５６．８０、Ｈ ５．３６；測定値 Ｃ
５６．５４、Ｈ ５．５４。
モル）１−Ｏ−ｐ−クマロイルキニドの１５mlテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）溶液に添加する。環境温度で２４
時間撹拌後、反応混合物は２０mlのＴＨＦで稀釈し、そ
の後固体重炭酸ナトリウムを pＨ３で撹拌しながら少し
づつ添加する。溶液をＮａＣｌで飽和後、水性相を集
め、３×３０ＴＨＦで抽出する。次に合せた有機相を乾
燥し、溶媒は蒸発する。クロロホルムとＴＨＦの混合物
で残留物を沈澱後凍結乾燥して２．０９ｇの１−Ｏ−ｐ
−クマロイルキナ酸（収量７１％）を得る。元素分析：
計算値 Ｃ ５６．８０、Ｈ ５．３６；測定値 Ｃ
５６．５４、Ｈ ５．５４。
【００１９】２． １−Ｏ−フェルロイルキニドおよび
１−Ｏ−フェルロイルキナ酸の合成 上記１．２〜１．５節記載の方法に従って、次の化合物
を順次得る： ２．１． １−Ｏ−カルボトリクロロエトキシフェルロ
イル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド（ｍｐ．１
５９〜１６１．５℃、収量７６％）。 ２．２． １−Ｏ−カルボトリクロロエトキシフェルロ
イルキニド（ｍｐ．１７６〜１７８．５℃、収量７３
％）。 ２．３． １−Ｏ−フェルロイルキニド（ｍｐ．２０５
〜２０７．５℃、収量８５％）、元素分析：計算値 Ｃ
５８．２９、Ｈ ５．１８；測定値 Ｃ５８．０８、
Ｈ ５．３７。 ２．４． １−Ｏ−フェルロイルキナ酸（収量７２
％）、元素分析：計算値 Ｃ５５．４３、Ｈ ５．４
７；測定値 Ｃ ５５．１２、Ｈ ５．３５。
１−Ｏ−フェルロイルキナ酸の合成 上記１．２〜１．５節記載の方法に従って、次の化合物
を順次得る： ２．１． １−Ｏ−カルボトリクロロエトキシフェルロ
イル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド（ｍｐ．１
５９〜１６１．５℃、収量７６％）。 ２．２． １−Ｏ−カルボトリクロロエトキシフェルロ
イルキニド（ｍｐ．１７６〜１７８．５℃、収量７３
％）。 ２．３． １−Ｏ−フェルロイルキニド（ｍｐ．２０５
〜２０７．５℃、収量８５％）、元素分析：計算値 Ｃ
５８．２９、Ｈ ５．１８；測定値 Ｃ５８．０８、
Ｈ ５．３７。 ２．４． １−Ｏ−フェルロイルキナ酸（収量７２
％）、元素分析：計算値 Ｃ５５．４３、Ｈ ５．４
７；測定値 Ｃ ５５．１２、Ｈ ５．３５。
【００２０】３． １−Ｏ−カフェオイルキニドおよび
１−Ｏ−カフェオイルキナ酸の合成 カフェ酸のフェノール官能基に対する保護基としてメチ
ルカーボネートを使用することを除いて、上記１．２〜
１．３および１．５節記載の方法に従って、次の化合物
を順次得る： ３．１． １−Ｏ−ジカルボメトキシカフェオイル−
３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド、キニドは溶離液
として１容のジクロロロメタン対３容のヘキサンの混合
物を使用しポリアミドカラムで残留物をクロマトグラフ
ィして精製する（収量５７％）。 ３．２． １−Ｏ−ジカルボメトキシカフェオイルキニ
ド（収量６２％）。 ３．３． １−Ｏ−カフェオイルキニド（ｍｐ．２２５
〜２２９℃、分解しながら、収量７５％）、元素分析：
計算値 Ｃ ５７．１４、Ｈ ４．８０；測定値 Ｃ
５７．１１、Ｈ ４．９１。 ３．４． １−Ｏ−カフェオイルキナ酸（収量７２
％）、元素分析：計算値Ｃ５４．２４、Ｈ ５．１２；
測定値 Ｃ ５３．９７、Ｈ ５．２１。 工程３．３では、保護基の開裂は前記工程１．４とは異
り、次のように行う：５．５ｇ（１２．１６ミリモル）
１−Ｏ−ジカルボメトキシカフェオイルキニドおよび
５．４３ｇ（５０ミリモル）クロロトリメチルシランの
５０mlピリジン溶液を１時間還流する。次に５．３ｇ
（１２２ミリモル）のＬｉＣｌを添加し、１時間還流を
継続する。ピリジンの蒸発除去後、残留物は１００mlの
酢酸エチルに採取し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次にブライ
ンで洗い、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液
容量を３０mlに減縮後、７０mlのヘキサンを添加し、最
後に固体残留物は酢酸エチルから再結晶する。
１−Ｏ−カフェオイルキナ酸の合成 カフェ酸のフェノール官能基に対する保護基としてメチ
ルカーボネートを使用することを除いて、上記１．２〜
１．３および１．５節記載の方法に従って、次の化合物
を順次得る： ３．１． １−Ｏ−ジカルボメトキシカフェオイル−
３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド、キニドは溶離液
として１容のジクロロロメタン対３容のヘキサンの混合
物を使用しポリアミドカラムで残留物をクロマトグラフ
ィして精製する（収量５７％）。 ３．２． １−Ｏ−ジカルボメトキシカフェオイルキニ
ド（収量６２％）。 ３．３． １−Ｏ−カフェオイルキニド（ｍｐ．２２５
〜２２９℃、分解しながら、収量７５％）、元素分析：
計算値 Ｃ ５７．１４、Ｈ ４．８０；測定値 Ｃ
５７．１１、Ｈ ４．９１。 ３．４． １−Ｏ−カフェオイルキナ酸（収量７２
％）、元素分析：計算値Ｃ５４．２４、Ｈ ５．１２；
測定値 Ｃ ５３．９７、Ｈ ５．２１。 工程３．３では、保護基の開裂は前記工程１．４とは異
り、次のように行う：５．５ｇ（１２．１６ミリモル）
１−Ｏ−ジカルボメトキシカフェオイルキニドおよび
５．４３ｇ（５０ミリモル）クロロトリメチルシランの
５０mlピリジン溶液を１時間還流する。次に５．３ｇ
（１２２ミリモル）のＬｉＣｌを添加し、１時間還流を
継続する。ピリジンの蒸発除去後、残留物は１００mlの
酢酸エチルに採取し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次にブライ
ンで洗い、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液
容量を３０mlに減縮後、７０mlのヘキサンを添加し、最
後に固体残留物は酢酸エチルから再結晶する。
【００２１】例４〜５ ４． ５−Ｏ−フェルロイルキナ酸の合成 ４．１． フェナシル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン
キネート １．０７ｇ（５ミリモル）の３，４−Ｏ−イソプロピリ
デンキニドの５ml重炭酸ナトリウム１Ｍ水溶液サスペン
ジョンを１時間還流する。水を真空除去後、残留物は等
容のエタノールおよびトルエンの混合物中で粉砕し、次
に濃縮乾燥する。粉砕および乾燥は３回反復する。得た
固体は１時間１０mlのジメチルホルムアミド中で１ｇ
（５ミリモル）のフェナシルブロミドにより処理する。
溶媒を真空蒸発後、残留物は２０mlのジクロロメタンに
溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を蒸発する。残留物を酢酸エチルから再結晶して１．４
６ｇのフェナシル−３，４−Ｏ−イソプロピレンキネー
ト（ｍｐ．１３６〜１３９℃、収量８４％）を得る。
キネート １．０７ｇ（５ミリモル）の３，４−Ｏ−イソプロピリ
デンキニドの５ml重炭酸ナトリウム１Ｍ水溶液サスペン
ジョンを１時間還流する。水を真空除去後、残留物は等
容のエタノールおよびトルエンの混合物中で粉砕し、次
に濃縮乾燥する。粉砕および乾燥は３回反復する。得た
固体は１時間１０mlのジメチルホルムアミド中で１ｇ
（５ミリモル）のフェナシルブロミドにより処理する。
溶媒を真空蒸発後、残留物は２０mlのジクロロメタンに
溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を蒸発する。残留物を酢酸エチルから再結晶して１．４
６ｇのフェナシル−３，４−Ｏ−イソプロピレンキネー
ト（ｍｐ．１３６〜１３９℃、収量８４％）を得る。
【００２２】４．２． フェナシル−５−Ｏ−カルボト
リクロロエトキシフェルロイル−３，４−Ｏ−イソプロ
ピリデンキネート ３．５ｇ（１０ミリモル）のフェナシル−３，４−Ｏ−
イソプロピリデンキネートおよび０．８７ｇ（１１ミリ
モル）ピリジンの３０mlジクロロメタン溶液を−１０℃
で３．８８ｇ（１０ミリモル）のカルボトリクロロエト
キシフェルラ酸クロリドの１０mlジクロロメタン溶液に
添加する。環境温度で２４時間撹拌後、反応混合物は
０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、デカンテーション
し、有機相は硫酸ナトリウム上で蒸発する。残留物はシ
リカゲルカラムでクロマトグラフィし、ジクロロメタン
で溶離し、その後生成物は１容量ベンゼン対４容量ヘキ
サンの混合物により処理して２．８４ｇのフェナシル−
５−Ｏ−カルボトリクロロエトキシフェルロイル−３，
４−Ｏ−イソプロピリデンキネートの非晶質残留物（収
量４１％）を得る。
リクロロエトキシフェルロイル−３，４−Ｏ−イソプロ
ピリデンキネート ３．５ｇ（１０ミリモル）のフェナシル−３，４−Ｏ−
イソプロピリデンキネートおよび０．８７ｇ（１１ミリ
モル）ピリジンの３０mlジクロロメタン溶液を−１０℃
で３．８８ｇ（１０ミリモル）のカルボトリクロロエト
キシフェルラ酸クロリドの１０mlジクロロメタン溶液に
添加する。環境温度で２４時間撹拌後、反応混合物は
０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、デカンテーション
し、有機相は硫酸ナトリウム上で蒸発する。残留物はシ
リカゲルカラムでクロマトグラフィし、ジクロロメタン
で溶離し、その後生成物は１容量ベンゼン対４容量ヘキ
サンの混合物により処理して２．８４ｇのフェナシル−
５−Ｏ−カルボトリクロロエトキシフェルロイル−３，
４−Ｏ−イソプロピリデンキネートの非晶質残留物（収
量４１％）を得る。
【００２３】４．３． ５−Ｏ−フェルロイル−３，４
−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸 ０．２ｇ（０．２９ミリモル）の５−Ｏ−カルボトリク
ロロエトキシフェルロイル−３，４−Ｏ−イソプロピリ
デンキネートの２ml氷酢酸溶液を３０分０．５ｇ（７．
６５ミリモル）の亜鉛粉末で処理し、その後１５モルの
ヘキサンを添加する。溶媒を濾過して除去後、１０mlの
ジクロロメタンを残留物に添加し、次に０℃で１Ｎ Ｈ
Ｃｌ水溶液で処理し、有機相を分離し、次に水性相を３
×１０mlジクロロメタンで抽出する。次に合せた有機相
はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
は蒸発除去する。残留物は等容のジクロロメタンおよび
ヘキサンの混合物に採取し、０．０７ｇの５−Ｏ−フェ
ルロイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸（収量
６２％）を得る。
−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸 ０．２ｇ（０．２９ミリモル）の５−Ｏ−カルボトリク
ロロエトキシフェルロイル−３，４−Ｏ−イソプロピリ
デンキネートの２ml氷酢酸溶液を３０分０．５ｇ（７．
６５ミリモル）の亜鉛粉末で処理し、その後１５モルの
ヘキサンを添加する。溶媒を濾過して除去後、１０mlの
ジクロロメタンを残留物に添加し、次に０℃で１Ｎ Ｈ
Ｃｌ水溶液で処理し、有機相を分離し、次に水性相を３
×１０mlジクロロメタンで抽出する。次に合せた有機相
はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
は蒸発除去する。残留物は等容のジクロロメタンおよび
ヘキサンの混合物に採取し、０．０７ｇの５−Ｏ−フェ
ルロイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸（収量
６２％）を得る。
【００２４】４．４． ５−Ｏ−フェルロイルキナ酸 ０．０６ｇ（０．１５ミリモル）５−Ｏ−フェルロイル
−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸の９０％トリフ
ルオロ酢酸水溶液４mlの溶液を３０分撹拌する。溶媒を
真空除去し、残留物を１容の酢酸エチルおよび４容のヘ
キサンの混合物により処理して０．０３ｇの５−Ｏ−フ
ェルロイルキナ酸（収量５４％）を得る。
−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸の９０％トリフ
ルオロ酢酸水溶液４mlの溶液を３０分撹拌する。溶媒を
真空除去し、残留物を１容の酢酸エチルおよび４容のヘ
キサンの混合物により処理して０．０３ｇの５−Ｏ−フ
ェルロイルキナ酸（収量５４％）を得る。
【００２５】５． ５−Ｏ−カフェオイルキナ酸の合成 ５．１． ３，４−ベンジリデンジオキシベンズアルデ
ヒド ５０mlのジメチルホルムアミド中の１３．８ｇ（１００
ミリモル）の３，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒ
ド、１９．３ｇ（１２０ミリモル）のベンジリデンクロ
リドおよび１６．６ｇ（１２０ミリモル）の炭酸カリウ
ムの混合物を撹拌しながら１００℃まで２４時間加熱す
る。溶媒を真空蒸発後、２００mlのエーテルを残留物に
添加し、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、その後エーテルを蒸発させる。残留物をヘキサン
から再結晶して１３．５ｇの４−ベンジリデンオキシベ
ンズアルデヒド（ｍｐ．８２〜８４℃、収量６０％）を
得る。
ヒド ５０mlのジメチルホルムアミド中の１３．８ｇ（１００
ミリモル）の３，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒ
ド、１９．３ｇ（１２０ミリモル）のベンジリデンクロ
リドおよび１６．６ｇ（１２０ミリモル）の炭酸カリウ
ムの混合物を撹拌しながら１００℃まで２４時間加熱す
る。溶媒を真空蒸発後、２００mlのエーテルを残留物に
添加し、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、その後エーテルを蒸発させる。残留物をヘキサン
から再結晶して１３．５ｇの４−ベンジリデンオキシベ
ンズアルデヒド（ｍｐ．８２〜８４℃、収量６０％）を
得る。
【００２６】５．２． ３，４−ベンジリデンカフェ酸 ３．４ｇ（１５ミリモル）の３，４−ベンジリデンジオ
キシベンズアルデヒドおよび１．１９ｇ（１１．４３ミ
リモル）のマロン酸の１５mlピリジンおよび０．５mlピ
ペリジン中の溶液を１時間還流する。溶媒を蒸発後、残
留物は５０ｇ氷中の８ml濃ＨＣｌで処理し、次に３×５
０mlの９容酢酸エチル対１容のＴＨＦの混合物で抽出す
る。次に合せた抽出物はブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、その後溶媒は蒸発除去する。残留物を
トルエンで洗浄し、次いで酢酸エチルから再結晶して
２．５３ｇの３，４−Ｏ−ベンジリデンカフェ酸（ｍ
ｐ．１８５〜１８８℃、収量８２％）を得る。
キシベンズアルデヒドおよび１．１９ｇ（１１．４３ミ
リモル）のマロン酸の１５mlピリジンおよび０．５mlピ
ペリジン中の溶液を１時間還流する。溶媒を蒸発後、残
留物は５０ｇ氷中の８ml濃ＨＣｌで処理し、次に３×５
０mlの９容酢酸エチル対１容のＴＨＦの混合物で抽出す
る。次に合せた抽出物はブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、その後溶媒は蒸発除去する。残留物を
トルエンで洗浄し、次いで酢酸エチルから再結晶して
２．５３ｇの３，４−Ｏ−ベンジリデンカフェ酸（ｍ
ｐ．１８５〜１８８℃、収量８２％）を得る。
【００２７】５．３． フェナシル−５−Ｏ−ベンジリ
デンカフェオイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキネ
ート ０．７２ｇ（３．６ミリモル）のジシクロヘキシルカル
ボジイミドを０℃で１．０５ｇ（３ミリモル）フェナシ
ル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキネート、０．８ｇ
（３ミリモル）３，４−Ｏ−ベンジリデンカフェ酸およ
び０．４４ｇ（０．３ミリモル）４−ピロリジのピリジ
ンの１４mlジクロロメタン中の懸濁液に添加し、混合物
は４時間環境温度で反応させる。次に反応混合物は順次
２×５mlの０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液および２×５mlのブ
ラインで洗浄し、その後溶媒は蒸発除去する。残留物は
溶離液としてジクロロメタンを使用しシリカゲルカラム
でクロマトグラフィし、フェナシル−５−Ｏ−ベンジリ
デンカフェオイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキネ
ートを０．８ｇの量（収量４５％）で集める。
デンカフェオイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキネ
ート ０．７２ｇ（３．６ミリモル）のジシクロヘキシルカル
ボジイミドを０℃で１．０５ｇ（３ミリモル）フェナシ
ル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキネート、０．８ｇ
（３ミリモル）３，４−Ｏ−ベンジリデンカフェ酸およ
び０．４４ｇ（０．３ミリモル）４−ピロリジのピリジ
ンの１４mlジクロロメタン中の懸濁液に添加し、混合物
は４時間環境温度で反応させる。次に反応混合物は順次
２×５mlの０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液および２×５mlのブ
ラインで洗浄し、その後溶媒は蒸発除去する。残留物は
溶離液としてジクロロメタンを使用しシリカゲルカラム
でクロマトグラフィし、フェナシル−５−Ｏ−ベンジリ
デンカフェオイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキネ
ートを０．８ｇの量（収量４５％）で集める。
【００２８】５．４． ５−Ｏ−ベンジリデンカフェオ
イル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸 ５−Ｏ−ベンジリデンカフェオイル−３，４−Ｏ−イソ
プロピリデンキナ酸（収量８８％）を上記４．３節に記
載の方法と同じ方法で得る。但し第１工程の残留物はジ
クロロメタンの代りに酢酸エチルにより、１Ｎの濃度を
有する溶液の代りに２Ｎ ＨＣｌ水溶液により処理す
る。
イル−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸 ５−Ｏ−ベンジリデンカフェオイル−３，４−Ｏ−イソ
プロピリデンキナ酸（収量８８％）を上記４．３節に記
載の方法と同じ方法で得る。但し第１工程の残留物はジ
クロロメタンの代りに酢酸エチルにより、１Ｎの濃度を
有する溶液の代りに２Ｎ ＨＣｌ水溶液により処理す
る。
【００２９】５．５． ５−Ｏ−カフェオイルキナ酸 ５−Ｏ−カフェオイルキナ酸（収量８６％）を上記４．
４節に記載の方法と同じ方法で得る。但し生成物は水か
ら再結晶する。元素分析：計算値 Ｃ ５４．２４、Ｈ
５．１２；測定値 Ｃ ５４．０３、Ｈ ４．９７。
４節に記載の方法と同じ方法で得る。但し生成物は水か
ら再結晶する。元素分析：計算値 Ｃ ５４．２４、Ｈ
５．１２；測定値 Ｃ ５４．０３、Ｈ ４．９７。
【００３０】例６〜８ ６． ３，４−Ｏ−ジ−ｐ−クマロイルキニドおよび
３，４−Ｏ−ジ−ｐ−クマロイルキナ酸の合成 ６．１． １−Ｏ−カルボトリクロロエトキシ−３，４
−Ｏ−イソプロピリデンキニド ３０mlのジクロロメタンに稀釈した３４．９６ｇ（１６
５ミリモル）のトリクロロエチルクロロホルメートを０
℃で３２．１ｇ（１５０ミリモル）の３，４−Ｏ−イソ
プロピリデンキニドおよび２８．９ｇ（３６５ミリモ
ル）のピリジンの３００mlジクロロメタン溶液に滴加す
る。環境温度で３時間撹拌後、反応混合物は２Ｎ ＨＣ
ｌ水溶液、次に水で洗浄し、溶液は硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒は蒸発する。残留物をエタノールから再結
晶して４９．５ｇの１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシ
−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド（ｍｐ．１６５
〜１６６℃、収量８５％）を得る。
３，４−Ｏ−ジ−ｐ−クマロイルキナ酸の合成 ６．１． １−Ｏ−カルボトリクロロエトキシ−３，４
−Ｏ−イソプロピリデンキニド ３０mlのジクロロメタンに稀釈した３４．９６ｇ（１６
５ミリモル）のトリクロロエチルクロロホルメートを０
℃で３２．１ｇ（１５０ミリモル）の３，４−Ｏ−イソ
プロピリデンキニドおよび２８．９ｇ（３６５ミリモ
ル）のピリジンの３００mlジクロロメタン溶液に滴加す
る。環境温度で３時間撹拌後、反応混合物は２Ｎ ＨＣ
ｌ水溶液、次に水で洗浄し、溶液は硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒は蒸発する。残留物をエタノールから再結
晶して４９．５ｇの１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシ
−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニド（ｍｐ．１６５
〜１６６℃、収量８５％）を得る。
【００３１】６．２． １−Ｏ−カルボトリクロロエト
キシキニド ３９ｇ（１００ミリモル）１−Ｏ−カルボトリクロロエ
トキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニドの６０ml
の９０％トリフルオロ酢酸水溶液の溶液を３時間撹拌す
る。溶媒の除去後、残留物は１００ml酢酸エチルに溶解
し、２％重炭酸ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は蒸発する。残留
物をトルエンから再結晶して２４，６ｇの１−Ｏ−カル
ボトリクロロエトキシキニド（ｍｐ．１３０〜１３１
℃、収量７０％）を得る。
キシキニド ３９ｇ（１００ミリモル）１−Ｏ−カルボトリクロロエ
トキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニドの６０ml
の９０％トリフルオロ酢酸水溶液の溶液を３時間撹拌す
る。溶媒の除去後、残留物は１００ml酢酸エチルに溶解
し、２％重炭酸ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は蒸発する。残留
物をトルエンから再結晶して２４，６ｇの１−Ｏ−カル
ボトリクロロエトキシキニド（ｍｐ．１３０〜１３１
℃、収量７０％）を得る。
【００３２】６．３． ３，４−Ｏ−ビス−カルボトリ
クロロエトキシ−ｐ−クマロイル−１−Ｏ−カルボトリ
クロロエトキシキニド ７．８８ｇ（２２ミリモル）カルボトリクロロエトキシ
−ｐ−クマル酸クロリドを３．５ｇ（１０ミリモル）１
−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニドおよび１．７４
ｇ（２２ミリモル）ピリジンの１００mlジクロロメタン
溶液に添加する。２４時間撹拌後、反応混合物は０．５
Ｎ ＨＣｌ水溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒は蒸発除去する。残留物を酢酸エチルお
よびヘキサンの混合物から再結晶して５．３ｇの３，４
−Ｏ−ビス−カルボトリクロロエトキシ−ｐ−クマロイ
ル−１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニド（ｍｐ．
２１４〜２１８℃、収量５４％）を得る。
クロロエトキシ−ｐ−クマロイル−１−Ｏ−カルボトリ
クロロエトキシキニド ７．８８ｇ（２２ミリモル）カルボトリクロロエトキシ
−ｐ−クマル酸クロリドを３．５ｇ（１０ミリモル）１
−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニドおよび１．７４
ｇ（２２ミリモル）ピリジンの１００mlジクロロメタン
溶液に添加する。２４時間撹拌後、反応混合物は０．５
Ｎ ＨＣｌ水溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒は蒸発除去する。残留物を酢酸エチルお
よびヘキサンの混合物から再結晶して５．３ｇの３，４
−Ｏ−ビス−カルボトリクロロエトキシ−ｐ−クマロイ
ル−１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニド（ｍｐ．
２１４〜２１８℃、収量５４％）を得る。
【００３３】６．４． ３，４−Ｏ−ジ−ｐ−クマロイ
ルキニド ２００mlＴＨＦおよび７５ml酢酸中の１３．４ｇ（１
３．５ミリモル）の３，４−Ｏ−ビス−カルボトリクロ
ロエトキシ−ｐ−クマロイル−１−Ｏ−カルボトリクロ
ロエトキシキニドを環境温度で９０分１４ｇ（２１５ミ
リモル）の亜鉛粉末で処理する。残留物の除去後、溶媒
は濾液から蒸発する。次に２００mlの酢酸エチルを残留
物に添加し、溶液は０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液、次にブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は蒸発
する。粗組成物を酢酸エチルから再結晶して４．３３ｇ
の３，４−Ｏ−ジ−ｐ−クマロイルキニド（ｍｐ．２３
３〜２３５℃、収量６９％）を得る。元素分析：計算値
Ｃ ６４．３８、Ｈ ４．７５；測定値 Ｃ ６４．
５８、Ｈ ４．９８。
ルキニド ２００mlＴＨＦおよび７５ml酢酸中の１３．４ｇ（１
３．５ミリモル）の３，４−Ｏ−ビス−カルボトリクロ
ロエトキシ−ｐ−クマロイル−１−Ｏ−カルボトリクロ
ロエトキシキニドを環境温度で９０分１４ｇ（２１５ミ
リモル）の亜鉛粉末で処理する。残留物の除去後、溶媒
は濾液から蒸発する。次に２００mlの酢酸エチルを残留
物に添加し、溶液は０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液、次にブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は蒸発
する。粗組成物を酢酸エチルから再結晶して４．３３ｇ
の３，４−Ｏ−ジ−ｐ−クマロイルキニド（ｍｐ．２３
３〜２３５℃、収量６９％）を得る。元素分析：計算値
Ｃ ６４．３８、Ｈ ４．７５；測定値 Ｃ ６４．
５８、Ｈ ４．９８。
【００３４】６．５． ３，４−Ｏ−ジ−ｐ−クマロイ
ルキナ酸 ２．８ｇ（６ミリモル）の３，４−Ｏ−ジ−ｐ−クマロ
イルキニドおよび０．１mlトリフルオロ酢酸の６０ml８
０％水性ＴＨＦ溶液を３日間還流する。溶媒の除去後、
３０mlの酢酸エチルを残留物に添加し、溶液はブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は蒸発す
る。残留物を１容の酢酸エチル対５容のジクロロメタン
の混合物から再結晶して１．９４ｇの３，４−Ｏ−ジ−
ｐ−クマロイルキナ酸（収量６７％）を得、元素分析：
計算値 Ｃ ６１．９８、Ｈ ４．９９；測定値 Ｃ
６１．９０、Ｈ ５．１１。
ルキナ酸 ２．８ｇ（６ミリモル）の３，４−Ｏ−ジ−ｐ−クマロ
イルキニドおよび０．１mlトリフルオロ酢酸の６０ml８
０％水性ＴＨＦ溶液を３日間還流する。溶媒の除去後、
３０mlの酢酸エチルを残留物に添加し、溶液はブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は蒸発す
る。残留物を１容の酢酸エチル対５容のジクロロメタン
の混合物から再結晶して１．９４ｇの３，４−Ｏ−ジ−
ｐ−クマロイルキナ酸（収量６７％）を得、元素分析：
計算値 Ｃ ６１．９８、Ｈ ４．９９；測定値 Ｃ
６１．９０、Ｈ ５．１１。
【００３５】７． ３，４−ジフェルロイルキニドおよ
び３，４−Ｏ−ジフェルロイルキナ酸の合成 上記６．３〜６．５節に記載の方法に従って、次の化合
物を順次得る： ７．１． ３，４−Ｏ−ビス−カルボトリクロロエトキ
シフェルロイル−１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキ
ニド（ｍｐ．２３４〜２３５℃、収量６７％）、最終残
留物はクロロホルムおよびヘキサンの混合物から再結晶
した。 ７．２． ３，４−Ｏ−ジフェルロイルキニド（収量７
７％）、元素分析：計算値 Ｃ ６１．６０、Ｈ ４．
９８；測定値 Ｃ ６１．８２、Ｈ ５．２４、粗生成
物はトルエンから再結晶した。 ７．３． ３，４−Ｏ−ジフェルロイルキナ酸（収量６
５％）、元素分析：計算値 Ｃ ５９．５６、Ｈ ５．
１８；測定値 Ｃ ５９．３０、Ｈ ５．１６。
び３，４−Ｏ−ジフェルロイルキナ酸の合成 上記６．３〜６．５節に記載の方法に従って、次の化合
物を順次得る： ７．１． ３，４−Ｏ−ビス−カルボトリクロロエトキ
シフェルロイル−１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキ
ニド（ｍｐ．２３４〜２３５℃、収量６７％）、最終残
留物はクロロホルムおよびヘキサンの混合物から再結晶
した。 ７．２． ３，４−Ｏ−ジフェルロイルキニド（収量７
７％）、元素分析：計算値 Ｃ ６１．６０、Ｈ ４．
９８；測定値 Ｃ ６１．８２、Ｈ ５．２４、粗生成
物はトルエンから再結晶した。 ７．３． ３，４−Ｏ−ジフェルロイルキナ酸（収量６
５％）、元素分析：計算値 Ｃ ５９．５６、Ｈ ５．
１８；測定値 Ｃ ５９．３０、Ｈ ５．１６。
【００３６】８． ３，４−Ｏ−ジカフェオイルキニド
および３，４−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸の合成 ８．１． ３，４−Ｏ−ビス−ジカルボメトキシカフェ
オイル−１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニド ３１．４ｇ（１００ミリモル）のジカルボメトキシカフ
ェ酸クロリドを０℃で１７．９ｇ（５０ミリモル）１−
Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニドおよび７．９ｇ
（１００ミリモル）ピリジンの１５０mlジクロロメタン
溶液に添加する。−１０℃で２日撹拌後、反応混合物は
１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、その後溶媒を蒸発する。溶離液として１容
のジクロロメタン対４容のヘキサン混合物を使用してポ
リアミドカラムで残留物をＨＰＬＣ処理して２３．７ｇ
の３，４−Ｏ−ビス−ジカルボメトキシカフェオイル−
１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニド（収量５２
％）を得る。
および３，４−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸の合成 ８．１． ３，４−Ｏ−ビス−ジカルボメトキシカフェ
オイル−１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニド ３１．４ｇ（１００ミリモル）のジカルボメトキシカフ
ェ酸クロリドを０℃で１７．９ｇ（５０ミリモル）１−
Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニドおよび７．９ｇ
（１００ミリモル）ピリジンの１５０mlジクロロメタン
溶液に添加する。−１０℃で２日撹拌後、反応混合物は
１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、その後溶媒を蒸発する。溶離液として１容
のジクロロメタン対４容のヘキサン混合物を使用してポ
リアミドカラムで残留物をＨＰＬＣ処理して２３．７ｇ
の３，４−Ｏ−ビス−ジカルボメトキシカフェオイル−
１−Ｏ−カルボトリクロロエトキシキニド（収量５２
％）を得る。
【００３７】８．２． ３，４−Ｏ−ジカフェオイルキ
ニド ５．８ｇ（６．４ミリモル）の３，４−Ｏ−ビス−ジカ
ルボメトキシカフェオイル−１−Ｏ−カルボトリクロロ
エトキシキニドおよび２．８ｇ（６４ミリモル）のＬｉ
Ｃｌを６０mlピリジン中で２時間還流する。溶媒の除去
後、２００mlの酢酸エチルを残留物に添加し、溶液は１
Ｎ ＨＣｌ水溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、その後溶媒は蒸発する。溶離液として
６容の酢酸エチル対１容のメタノールの混合物を使用し
てポリアミドカラムで残留物をＨＰＬＣ処理し、次いで
凍結乾燥し、２．３８ｇの３，４−Ｏ−ジカフェオイル
キニド（収量７５％）を得る。元素分析：計算値 Ｃ
６０．２４、Ｈ ４．４５；測定値 Ｃ ６０．０７、
Ｈ ４．６２。
ニド ５．８ｇ（６．４ミリモル）の３，４−Ｏ−ビス−ジカ
ルボメトキシカフェオイル−１−Ｏ−カルボトリクロロ
エトキシキニドおよび２．８ｇ（６４ミリモル）のＬｉ
Ｃｌを６０mlピリジン中で２時間還流する。溶媒の除去
後、２００mlの酢酸エチルを残留物に添加し、溶液は１
Ｎ ＨＣｌ水溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、その後溶媒は蒸発する。溶離液として
６容の酢酸エチル対１容のメタノールの混合物を使用し
てポリアミドカラムで残留物をＨＰＬＣ処理し、次いで
凍結乾燥し、２．３８ｇの３，４−Ｏ−ジカフェオイル
キニド（収量７５％）を得る。元素分析：計算値 Ｃ
６０．２４、Ｈ ４．４５；測定値 Ｃ ６０．０７、
Ｈ ４．６２。
【００３８】８．３． ３，４−Ｏ−ジカフェオイルキ
ナ酸 ２ｇ（４ミリモル）の３，４−Ｏ−ジカフェオイルキニ
ドおよび２０滴のトリフルオロ酢酸の２０ml５０％水性
アセトニトリル中の溶液を２４時間還流する。溶媒の蒸
発後、残留物は２００mlの水に溶解し、３×２０mlエー
テルで洗浄する。デカンテーション後、水性相を集め、
次いで凍結乾燥し、１．２５ｇの３，４−Ｏ−ジカフェ
オイルキナ酸（収量６１％）を得る。元素分析：計算値
Ｃ ５８．１４、Ｈ ４．６８；測定値 Ｃ ５８．
３４、Ｈ ４．９２。
ナ酸 ２ｇ（４ミリモル）の３，４−Ｏ−ジカフェオイルキニ
ドおよび２０滴のトリフルオロ酢酸の２０ml５０％水性
アセトニトリル中の溶液を２４時間還流する。溶媒の蒸
発後、残留物は２００mlの水に溶解し、３×２０mlエー
テルで洗浄する。デカンテーション後、水性相を集め、
次いで凍結乾燥し、１．２５ｇの３，４−Ｏ−ジカフェ
オイルキナ酸（収量６１％）を得る。元素分析：計算値
Ｃ ５８．１４、Ｈ ４．６８；測定値 Ｃ ５８．
３４、Ｈ ４．９２。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−1184（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−166681（ＪＰ，Ａ) 国際公開86／1508（ＷＯ，Ａ１) Ｓａｎｋｙｏ Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ Ｎｅｍｐｏ，Ｖｏｌ．43（1991年）Ｐ. 99−110 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 キナ酸の１−若しくは５−モノ置換又は
３，４−ビス置換誘導体の合成における中間体として役
立てることを意図するキニドであって、式、 ［式中、Ｒ1はＨを表し、かつＲ2およびＲ3は同一であ
って、式、 （式中、Ｒ4は、Ｈ、ＯＣＨ3又はＯＨを表す）の基を表
す、 又は、 Ｒ1はｐ−クマロイル基を表し、かつＲ2及びＲ3はＨを
表す］ の上記キニド。 - 【請求項２】 ヒドロキシル基の保護されたヒドロキシ
シンナミン酸の誘導体をキナ酸誘導体と反応させてエス
テルを形成し、その後その保護基を開裂する、キナ酸の
１−若しくは５−モノ置換又は３，４−ビス−置換誘導
体の製造方法において、 １−モノ置換及び３，４−ビス−置換誘導体の場合に
は、使用するキナ酸誘導体がキニドであること、 最終キナ酸誘導体がキニドの調整条件下における酸加水
分解によって得られること、 キナ酸の３、４及び５位置のＯＨ官能基がアセトンとの
反応により３，４−Ｏ−イソプロピリデンキニドに導か
れて保護されていること、 ヒドロキシシンナミン酸の水酸基の保護基がカーボネー
ト基であること、及びアセトニド保護基、続いてカーボ
ネート保護基が順次、酸度及び温度の調整条件下で開裂
されること（この調整条件は、エステル化の位置特異性
が得られるように設定され、かつ分解又は異性化を回避
しうるものである）、 を特徴とする、上記方法。 - 【請求項３】 フェノール官能基の保護基がトリクロロ
エチルカーボネートであること、 アセトニド保護基を３及び４位置から室温において水性
トリフルオロ酢酸によりはずし、次いで上記トリクロロ
エチルカーボネートを室温において酢酸媒体中で亜鉛に
より開裂すること、 を特徴とする、１−Ｏ−ｐ−クマロイル又は１−Ｏ−フ
ェルロイル誘導体の製造のための、請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】 フェノール官能基の保護基がメチルカー
ボネートであること、 アセトニド保護基を３及び４位置から室温において水性
トリフルオロ酢酸によりはずし、次いで上記メチルカー
ボネートをピリジン中のトリクロロメチルシランの存在
下に塩化リチウムにより開裂すること、 を特徴とする、１−Ｏ−ｐ−カフェオイル誘導体の製造
のための、請求項２記載の方法。 - 【請求項５】 キナ酸をアセトンと反応させること、 ３，４−イソプロピリデンキニドの１位置をトリクロロ
エチルカーボネートにより保護すること、 ３及び４位置のアセトニド保護基をはずし、次いで保護
をはずされたキニドを、カーボネート基によりフェノー
ル官能基の保護されたヒドロキシシンナミン酸の誘導体
と反応させ、そして上記カーボネート保護基をはずすこ
と、 を特徴とする、３，４−ビス−置換誘導体の製造のため
の、請求項２記載の方法。 - 【請求項６】 キナ酸をアセトンと反応させること、 ３，４−イソプロピリデンキニドのラクトン環をフェナ
シルハライドとの反応によって開環し、フェニルエステ
ル基により１位置で保護基をはずされたカルボキシル基
を保護し、次いで５位置のＯＨ官能基を、ｐ−クマル酸
及びフェルラ酸の場合にはトリクロロエチルカーボネー
トにより、カフェ酸の場合にはメチルカーボネート又は
ベンジリデンによりフェノール官能基の保護されたヒド
ロキシシンナミン酸の反応性誘導体によりエステル化
し、次いでフェナシル、カーボネート及び所望によりベ
ンジリデン保護基を順次開裂すること、 を特徴とする、５−Ｏ−ヒドロキシシンナモイルキナ酸
の製造のための、請求項２記載の方法。 - 【請求項７】 キニドを、極性溶媒の存在下、低温で濃
塩酸による調整酸加水分解によりキナ酸に転換すること
を特徴とする、請求項２から６のいずれか一項に記載の
方法。
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|---|---|---|---|
| EP92113189A EP0581979B1 (fr) | 1992-08-03 | 1992-08-03 | Dérivés de l'acide quinique et procédé de préparation de dérivés de l'acide quinique |
| AT921131892 | 1992-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06166682A JPH06166682A (ja) | 1994-06-14 |
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| AU (1) | AU662430B2 (ja) |
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| DK (1) | DK0581979T3 (ja) |
| ES (1) | ES2130145T3 (ja) |
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| DE69228541T2 (de) * | 1992-08-03 | 1999-08-12 | Nestle Sa | Chinasäurederivate und Verfahren zur Herstellung von Chinasäurederivaten |
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| CN108484491B (zh) * | 2018-05-18 | 2020-09-29 | 北京微医智慧信息技术有限责任公司 | 一种丙烯酸酯化合物及其用途 |
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