JP3172175B2 - 金属酸化物組成物を安定化するための添加剤としての低分子量炭水化物 - Google Patents
金属酸化物組成物を安定化するための添加剤としての低分子量炭水化物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 関連出願の相互参照 本出願は、1986年７月３日付けの先行米国特許出願第
882,044号（米国特許第4,770,183号に対応）の一部継続
出願である、1987年６月26日付けの先行米国特許出願第
067,586号（米国特許第4,827,945号に対応）の係属出願
である、1988年９月14日付けの係属中の先行米国特許出
願第07/244,432号の一部係属出願である。これらの先行
出願および／または特許の明細書は参照によりここに引
用されるものである。
882,044号（米国特許第4,770,183号に対応）の一部継続
出願である、1987年６月26日付けの先行米国特許出願第
067,586号（米国特許第4,827,945号に対応）の係属出願
である、1988年９月14日付けの係属中の先行米国特許出
願第07/244,432号の一部係属出願である。これらの先行
出願および／または特許の明細書は参照によりここに引
用されるものである。
1. 発明の背景 1.1技術分野 本発明は、可溶性の低分子量炭水化物を添加した液状
担体中に溶解または懸濁されたコロイドまたは粒状の金
属酸化物を含有する組成物に関する。低分子量の炭水化
物は、金属酸化物の表面を改質することなく、広範な条
件下で該組成物に顕著な安定性を付与することが分かっ
た。この低分子量添加剤は磁気共鳴造影剤（contrast a
gent）、貧血治療薬および磁性流体（ferrofluid）を含
む種々の金属酸化物製品の形成に有用である。
担体中に溶解または懸濁されたコロイドまたは粒状の金
属酸化物を含有する組成物に関する。低分子量の炭水化
物は、金属酸化物の表面を改質することなく、広範な条
件下で該組成物に顕著な安定性を付与することが分かっ
た。この低分子量添加剤は磁気共鳴造影剤（contrast a
gent）、貧血治療薬および磁性流体（ferrofluid）を含
む種々の金属酸化物製品の形成に有用である。
1.2背景 医療における磁気共鳴造影法（magnetic resonance i
maging）の出現により、いろいろな物質が磁気共鳴（M
R）造影剤として研究されている。研究された物質の一
部はその性質がコロイドまたは粒状である。非経口ΜＲ
造影剤としてコロイドまたは粒状の物質を使用すると、
大きな粒子または凝集物の存在が被験者の命を脅かすこ
とがある。さらに、使用者の便宜や、大きいロットを少
数製造する際の経済的利便性を考慮すると、コロイド／
粒状物質の長い貯蔵寿命と周囲温度での貯蔵が必要とな
る。コロイドおよび粒状の活性成分に基づいた商業上の
非経口ΜＲ造影剤の開発は、コロイド／粒状物質の望ま
しい物理的性質が広範な条件下で維持されることを要求
している。
maging）の出現により、いろいろな物質が磁気共鳴（M
R）造影剤として研究されている。研究された物質の一
部はその性質がコロイドまたは粒状である。非経口ΜＲ
造影剤としてコロイドまたは粒状の物質を使用すると、
大きな粒子または凝集物の存在が被験者の命を脅かすこ
とがある。さらに、使用者の便宜や、大きいロットを少
数製造する際の経済的利便性を考慮すると、コロイド／
粒状物質の長い貯蔵寿命と周囲温度での貯蔵が必要とな
る。コロイドおよび粒状の活性成分に基づいた商業上の
非経口ΜＲ造影剤の開発は、コロイド／粒状物質の望ま
しい物理的性質が広範な条件下で維持されることを要求
している。
いわゆる疎液性のコロイドおよび粒子の溶液（撥水性
表面を有するコロイド／粒子）は、貯蔵の際に高分子量
の凝集物や自由な粒子を形成する一般的傾向がある。こ
の現象の一例として、超常磁性酸化鉄をオートクレーブ
処理条件にさらした時の凝集物の形成を挙げることがで
きる（米国特許第4,827,945号の図５を参照された
い）。シトレートのようなポリカルボキシレートの添加
により、この望ましくない凝集を防止できる。しかしな
がら、シトレートで安定化した流動体を等張にすること
は困難である。本発明の低分子量炭水化物安定剤の利点
は、投与される流動体の浸透圧を広範囲にわたって調整
するためにそれらを使用できる点にある。特に、それら
は等張液をつくるために添加される。
表面を有するコロイド／粒子）は、貯蔵の際に高分子量
の凝集物や自由な粒子を形成する一般的傾向がある。こ
の現象の一例として、超常磁性酸化鉄をオートクレーブ
処理条件にさらした時の凝集物の形成を挙げることがで
きる（米国特許第4,827,945号の図５を参照された
い）。シトレートのようなポリカルボキシレートの添加
により、この望ましくない凝集を防止できる。しかしな
がら、シトレートで安定化した流動体を等張にすること
は困難である。本発明の低分子量炭水化物安定剤の利点
は、投与される流動体の浸透圧を広範囲にわたって調整
するためにそれらを使用できる点にある。特に、それら
は等張液をつくるために添加される。
疎液性のコロイドおよび粒子の溶液における不安定性
の問題の一般的な解決法は、例えば非常に大きな表面積
（すなわちコロイド／粒子のグラム当たりの表面積）の
コロイド／粒子と溶媒との相溶性を高めるように、コロ
イドまたは粒子の表面に何らかの物質を結合させること
である。表面と溶媒のこの相溶性はオートクレーブ処理
および／または貯蔵の際にコロイド／粒子の安定性を増
大させる。デキストラン（Hasegawaらの米国特許第4,10
1,435号;Moldayの米国特許第4,452,773号；両方とも参
照によりここに引用される）、ウシ血清アルブミン（Ow
enの米国特許第4,795,698号；参照によりここに引用さ
れる）およびオルガノシラン（Whiteheadの米国特許第
4,695,392号；参照によりここに引用される）のような
重合体の高分子物質が、コロイド／粒子を被覆するため
に（あるいはこれと会合させるために）、そして恐らく
コロイド／粒子の溶液を安定化させるために使用され
た。現在知られている高分子安定化剤は一般に分子量が
約5,000ダルトン以上である。しかし、重合体とコロイ
ドまたは粒子の表面との結合が直面する一つの重大な問
題は、長期貯蔵の際に、あるいは高温下で重合体が表面
から解離しやすいことである。このような解離はコロイ
ド／粒子溶液の安定性を直接かつ顕著に低下させる。
の問題の一般的な解決法は、例えば非常に大きな表面積
（すなわちコロイド／粒子のグラム当たりの表面積）の
コロイド／粒子と溶媒との相溶性を高めるように、コロ
イドまたは粒子の表面に何らかの物質を結合させること
である。表面と溶媒のこの相溶性はオートクレーブ処理
および／または貯蔵の際にコロイド／粒子の安定性を増
大させる。デキストラン（Hasegawaらの米国特許第4,10
1,435号;Moldayの米国特許第4,452,773号；両方とも参
照によりここに引用される）、ウシ血清アルブミン（Ow
enの米国特許第4,795,698号；参照によりここに引用さ
れる）およびオルガノシラン（Whiteheadの米国特許第
4,695,392号；参照によりここに引用される）のような
重合体の高分子物質が、コロイド／粒子を被覆するため
に（あるいはこれと会合させるために）、そして恐らく
コロイド／粒子の溶液を安定化させるために使用され
た。現在知られている高分子安定化剤は一般に分子量が
約5,000ダルトン以上である。しかし、重合体とコロイ
ドまたは粒子の表面との結合が直面する一つの重大な問
題は、長期貯蔵の際に、あるいは高温下で重合体が表面
から解離しやすいことである。このような解離はコロイ
ド／粒子溶液の安定性を直接かつ顕著に低下させる。
デキストラン／磁鉄鉱は粒子溶液の例であるが、これ
は特に高分子デキストランによって安定化されると記さ
れている（Hasegawaらの米国特許第4,101,435号、４
欄、９−43行を参照されたい）。数人の研究者が磁性コ
ロイドまたは粒子を合成するための成分として種々の分
子量のデキストランを使用したことがある（Hasegawaら
の米国特許第4,101,435号;Moldayの米国特許第4,452,77
3号;Schroderの米国特許第4,501,726号；参照によりこ
こに引用される）。得られたデキストランと酸化鉄の複
合体はサイズと構造が様々であったが、分子量はすべて
約500,000ダルトン以上である。しかし、磁性粒子また
はコロイドへの高分子量デキストランの組込みは、この
種の複合体を非経口ΜＲ造影剤として投与するとき、一
部の患者にデキストランに対する不利な反応を経験させ
る。これらの不利な反応はまた、長期貯蔵の際に、ある
いは高温下で、遊離の又は凝集した金属酸化物を残し
て、金属酸化物コロイドまたは粒子から解離するデキス
トランのような高分子量重合体の以前に論じられた問題
によるのかもしれない。
は特に高分子デキストランによって安定化されると記さ
れている（Hasegawaらの米国特許第4,101,435号、４
欄、９−43行を参照されたい）。数人の研究者が磁性コ
ロイドまたは粒子を合成するための成分として種々の分
子量のデキストランを使用したことがある（Hasegawaら
の米国特許第4,101,435号;Moldayの米国特許第4,452,77
3号;Schroderの米国特許第4,501,726号；参照によりこ
こに引用される）。得られたデキストランと酸化鉄の複
合体はサイズと構造が様々であったが、分子量はすべて
約500,000ダルトン以上である。しかし、磁性粒子また
はコロイドへの高分子量デキストランの組込みは、この
種の複合体を非経口ΜＲ造影剤として投与するとき、一
部の患者にデキストランに対する不利な反応を経験させ
る。これらの不利な反応はまた、長期貯蔵の際に、ある
いは高温下で、遊離の又は凝集した金属酸化物を残し
て、金属酸化物コロイドまたは粒子から解離するデキス
トランのような高分子量重合体の以前に論じられた問題
によるのかもしれない。
同様に、水酸化第二鉄と部分的に解重合したデキスト
ランとの安定したコロイド複合体が鉄欠乏性貧血の治療
に使用された（Herbの米国特許第2,885,393号;Londonら
の米国特許第2,820,740号およびRe 24,642;すべて参照
によりここに引用される）。注射に最も適した、部分的
に解重合したデキストランの分子量範囲は30,000−80,0
00ダルトンまたはそれ以下であることが見いだされた
（Herbの米国特許第2,885,393号、２欄、１−７行）。
ランとの安定したコロイド複合体が鉄欠乏性貧血の治療
に使用された（Herbの米国特許第2,885,393号;Londonら
の米国特許第2,820,740号およびRe 24,642;すべて参照
によりここに引用される）。注射に最も適した、部分的
に解重合したデキストランの分子量範囲は30,000−80,0
00ダルトンまたはそれ以下であることが見いだされた
（Herbの米国特許第2,885,393号、２欄、１−７行）。
磁性流体は表面改質による磁性コロイド／粒子の安定
化のもう一つの例である。一般的には、磁性酸化鉄の粒
子溶液の表面に低分子量（5,000ダルトンより小）の界
面活性剤が結合される（Rosensweig,R.,Scientific Ame
rican,1982年10月,p.136−145;Khalafallaの米国特許第
4,208,294号;Kovacの米国特許第3,990,891号；すべて参
照によりここに引用される）。
化のもう一つの例である。一般的には、磁性酸化鉄の粒
子溶液の表面に低分子量（5,000ダルトンより小）の界
面活性剤が結合される（Rosensweig,R.,Scientific Ame
rican,1982年10月,p.136−145;Khalafallaの米国特許第
4,208,294号;Kovacの米国特許第3,990,891号；すべて参
照によりここに引用される）。
コロイドの安定化への最後のアプローチは溶媒への高
分子物質の添加を伴う。かかる物質はコロイドの表面に
弱く可逆的に吸着して、安定性を高めるに十分な程度に
その表面特性を変えることができる。コロイドの安定剤
として遊離の重合体を加えることにはいくつかの問題が
あり、特に非経口投与（例えば注射）用のコロイドまた
は粒子を安定化させる場合がそうである。第一に、貯蔵
の際に遊離の重合体が凝集して、許容できない物理的性
質をもつ液体を生じさせる。この凝集は、貯蔵中にゲル
化または凝集し得る高分子安定剤を用いた場合に起こ
る。ゲル化の性質を示すコロイド安定化に使用された重
合体はゼラチンと高分子量デキストランである。第二
に、注射後に、遊離の重合体に対して不利な反応が起こ
りうる。例えば、血漿増量薬としてのデキストランの注
射は不利な反応と関係がある（Mishler,J.H.,Clinics i
n Haemotology 13:75−92（1984）；参照によりここに
引用される）。
分子物質の添加を伴う。かかる物質はコロイドの表面に
弱く可逆的に吸着して、安定性を高めるに十分な程度に
その表面特性を変えることができる。コロイドの安定剤
として遊離の重合体を加えることにはいくつかの問題が
あり、特に非経口投与（例えば注射）用のコロイドまた
は粒子を安定化させる場合がそうである。第一に、貯蔵
の際に遊離の重合体が凝集して、許容できない物理的性
質をもつ液体を生じさせる。この凝集は、貯蔵中にゲル
化または凝集し得る高分子安定剤を用いた場合に起こ
る。ゲル化の性質を示すコロイド安定化に使用された重
合体はゼラチンと高分子量デキストランである。第二
に、注射後に、遊離の重合体に対して不利な反応が起こ
りうる。例えば、血漿増量薬としてのデキストランの注
射は不利な反応と関係がある（Mishler,J.H.,Clinics i
n Haemotology 13:75−92（1984）；参照によりここに
引用される）。
2.発明の要約 かくして、本発明の目的は、金属酸化物の表面を有意
に改質することなく、コロイドまたは粒状金属酸化物の
組成物を安定化させる方法を提供することである。
に改質することなく、コロイドまたは粒状金属酸化物の
組成物を安定化させる方法を提供することである。
本発明の他の目的は、長期貯蔵とオートクレーブ処理
に対して非常に安定している、動物およびヒトの非経口
MR造影剤として有用なコロイドまたは粒状金属酸化物の
組成物を提供することである。
に対して非常に安定している、動物およびヒトの非経口
MR造影剤として有用なコロイドまたは粒状金属酸化物の
組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、長期貯蔵とオートクレーブ処
理に対して非常に安定している、動物およびヒトにおけ
る鉄欠乏性貧血の治療に有用な、非経口的に投与される
コロイドまたは粒状酸化鉄の組成物を提供することであ
る。
理に対して非常に安定している、動物およびヒトにおけ
る鉄欠乏性貧血の治療に有用な、非経口的に投与される
コロイドまたは粒状酸化鉄の組成物を提供することであ
る。
本発明の更なる目的は、医療以外の用途に使用され
る。改良された、安定した水性磁性流体組成物を提供す
ることである。
る。改良された、安定した水性磁性流体組成物を提供す
ることである。
これらの他の目的は、金属酸化物組成物の液状担体相
に、有効量のある種の可溶性低分子量炭水化物を添加す
ることにより達成される。
に、有効量のある種の可溶性低分子量炭水化物を添加す
ることにより達成される。
3.発明の詳細な説明 本発明者らは、既知のコロイドまたは粒状金属酸化物
組成物の液状担体相に１種またはそれ以上の可溶性低分
子量炭水化物から成る安定剤を添加することにより、こ
の組成物の安定性を顕著に増大できることを見いだし
た。これらの炭水化物は、ａ）0.2M金属濃度の金属酸化
物組成物約2mlの脱イオン水に対する平衡室温透析に基
づいて、金属酸化物の表面に保持されない；およびｂ）
金属酸化物組成物が認めうるほどの凝集なしに熱ストレ
スに耐えられるように、この組成物に十分な安定性を付
与する；という点に特徴がある。貯蔵の有害作用に耐え
るコロイドの能力はいろいろな時間と温度に対して観察
される。医薬品業界における慣例は物質の周囲温度以上
の温度での短期間の安定性を分析することである。この
方法では、より優れた又はより劣った安定性の処方物が
スクリーニングされ、より安定した処方物が選択され
る。昇温での金属酸化物コロイドの安定剤としての低分
子量炭水化物の選択は表ＩおよびIIに示してある。
組成物の液状担体相に１種またはそれ以上の可溶性低分
子量炭水化物から成る安定剤を添加することにより、こ
の組成物の安定性を顕著に増大できることを見いだし
た。これらの炭水化物は、ａ）0.2M金属濃度の金属酸化
物組成物約2mlの脱イオン水に対する平衡室温透析に基
づいて、金属酸化物の表面に保持されない；およびｂ）
金属酸化物組成物が認めうるほどの凝集なしに熱ストレ
スに耐えられるように、この組成物に十分な安定性を付
与する；という点に特徴がある。貯蔵の有害作用に耐え
るコロイドの能力はいろいろな時間と温度に対して観察
される。医薬品業界における慣例は物質の周囲温度以上
の温度での短期間の安定性を分析することである。この
方法では、より優れた又はより劣った安定性の処方物が
スクリーニングされ、より安定した処方物が選択され
る。昇温での金属酸化物コロイドの安定剤としての低分
子量炭水化物の選択は表ＩおよびIIに示してある。
このようなスクリーニング試験から最も安定した組成
物を選択した後に、医薬品の劣化速度がいくつかの異な
る昇温で測定される。いろいろな昇温での劣化速度に関
するデータを集め、アレーニウス（Arrhenius）活性化
エネルギーを計算し、その後これを使用して貯蔵条件
（通常０−30℃）下での医薬品の安定性を判断する
（“Chemical Stability of Pharmaceuticals;A Handbo
ok for Pharmacists"K.A.Connors,G.L.Amidon and V.J.
Stella,Wiley ＆ Sons,New York,1986のp.18−31を参照
されたい）。かくして、本発明の低分子量炭水化物安定
剤は、これらのコロイドをどんな温度で貯蔵しても、金
属酸化物コロイドに対しある程度の安定化作用を示すと
考えられる。
物を選択した後に、医薬品の劣化速度がいくつかの異な
る昇温で測定される。いろいろな昇温での劣化速度に関
するデータを集め、アレーニウス（Arrhenius）活性化
エネルギーを計算し、その後これを使用して貯蔵条件
（通常０−30℃）下での医薬品の安定性を判断する
（“Chemical Stability of Pharmaceuticals;A Handbo
ok for Pharmacists"K.A.Connors,G.L.Amidon and V.J.
Stella,Wiley ＆ Sons,New York,1986のp.18−31を参照
されたい）。かくして、本発明の低分子量炭水化物安定
剤は、これらのコロイドをどんな温度で貯蔵しても、金
属酸化物コロイドに対しある程度の安定化作用を示すと
考えられる。
本発明の低分子量炭水化物は、米国特許第4,770,183
号および同第4,827,945号（参照により引用される）中
で非経口投与のMR造影剤として使用されるコロイド物質
を安定化させるために使用することができる。これらの
コロイド物質は動物やヒトの器官または組織のin vivo
MR画像を得るために使用される。本発明の低分子量炭水
化物により安定化され、非経口投与のMR造影剤として使
用される、好適なコロイド物質は生物分解性の超常磁性
酸化鉄を含む超常磁性物質である。生物分解性の超常磁
性酸化鉄は、器官または組織のプロトン緩和速度が投与
前のレベルに戻ることにより立証されるように、約２週
間以内で動物またはヒト患者により分解される点に特徴
がある。生物分解性の超常磁性酸化鉄は以下に記載する
ように高分子量の重合物質で被覆したり、それと会合さ
せたりすることができる。
号および同第4,827,945号（参照により引用される）中
で非経口投与のMR造影剤として使用されるコロイド物質
を安定化させるために使用することができる。これらの
コロイド物質は動物やヒトの器官または組織のin vivo
MR画像を得るために使用される。本発明の低分子量炭水
化物により安定化され、非経口投与のMR造影剤として使
用される、好適なコロイド物質は生物分解性の超常磁性
酸化鉄を含む超常磁性物質である。生物分解性の超常磁
性酸化鉄は、器官または組織のプロトン緩和速度が投与
前のレベルに戻ることにより立証されるように、約２週
間以内で動物またはヒト患者により分解される点に特徴
がある。生物分解性の超常磁性酸化鉄は以下に記載する
ように高分子量の重合物質で被覆したり、それと会合さ
せたりすることができる。
低分子量炭水化物もまた、ΜＲ造影剤として非経口的
に投与される他のコロイドまたは粒状物質の溶液／懸濁
液を安定化させるために使用される。これらにはデキス
トラン−磁鉄鉱（R.L.Magin et al.,Society for Magn
etic Resonance in Medicine（1987）p.538;参照により
ここに引用される）、磁性炭水化物マトリックス型粒子
（A.Hemmingsson et al.,Acta Radiologica 28:703−7
05（1987）；参照によりここに引用される）、およびア
ルブミン極小球（D.J.Widder et al.,Amer.J.Roent.14
8−399−404（1987）；参照によりここに引用される）
が含まれる。米国特許第4,101,435;4,452,773;4,795,69
8;4,695,392;4,501,726号（参照により上に引用され
る）に記載されるような、溶液／懸濁液中の他のコロイ
ドまたは粒状金属酸化物も同様にこれらの低分子量炭水
化物によって安定化される。
に投与される他のコロイドまたは粒状物質の溶液／懸濁
液を安定化させるために使用される。これらにはデキス
トラン−磁鉄鉱（R.L.Magin et al.,Society for Magn
etic Resonance in Medicine（1987）p.538;参照により
ここに引用される）、磁性炭水化物マトリックス型粒子
（A.Hemmingsson et al.,Acta Radiologica 28:703−7
05（1987）；参照によりここに引用される）、およびア
ルブミン極小球（D.J.Widder et al.,Amer.J.Roent.14
8−399−404（1987）；参照によりここに引用される）
が含まれる。米国特許第4,101,435;4,452,773;4,795,69
8;4,695,392;4,501,726号（参照により上に引用され
る）に記載されるような、溶液／懸濁液中の他のコロイ
ドまたは粒状金属酸化物も同様にこれらの低分子量炭水
化物によって安定化される。
本発明の低分子量炭水化物は、金属酸化物の表面が被
覆されていないか又は約5,000−500,000ダルトンの分子
量を有するデキストラン、約5,000−500,000ダントルの
分子量を有するデンプン、約5,000−500,000ダルトンの
分子量を有する多糖、ウシ血清アルブミンまたはオルガ
ノシランといった高分子重合体で被覆されている（ある
いはこれと会合していない又は会合している）金属酸化
物組成物を効果的に安定化することができる。
覆されていないか又は約5,000−500,000ダルトンの分子
量を有するデキストラン、約5,000−500,000ダントルの
分子量を有するデンプン、約5,000−500,000ダルトンの
分子量を有する多糖、ウシ血清アルブミンまたはオルガ
ノシランといった高分子重合体で被覆されている（ある
いはこれと会合していない又は会合している）金属酸化
物組成物を効果的に安定化することができる。
金属酸化物の代表的な例には酸化鉄、酸化クロム、酸
化コバルト、酸化マンガン、オキシ水酸化鉄、オキシ水
酸化クロム、オキシ水酸化コバルト、オキシ水酸化マン
ガン、二酸化クロム、他の遷移金属酸化物および混合金
属酸化物が含まれ、これらに限らない。さらに、金属酸
化物の粒子サイズは下記の安定性試験に合格するために
必ず0.8ミクロン以下でなければならない。
化コバルト、酸化マンガン、オキシ水酸化鉄、オキシ水
酸化クロム、オキシ水酸化コバルト、オキシ水酸化マン
ガン、二酸化クロム、他の遷移金属酸化物および混合金
属酸化物が含まれ、これらに限らない。さらに、金属酸
化物の粒子サイズは下記の安定性試験に合格するために
必ず0.8ミクロン以下でなければならない。
本発明の低分子量炭水化物は好ましくは5,000ダルト
ンより小さい分子量を有し、1,000ダルトンまたはそれ
以下が最も好ましい。金属酸化物組成物の担体相に効果
的に安定性を付与する本発明の炭水化物の好適な濃度は
約0.001−2M、最も好ましくは約0.05−0.5Mの範囲であ
る。
ンより小さい分子量を有し、1,000ダルトンまたはそれ
以下が最も好ましい。金属酸化物組成物の担体相に効果
的に安定性を付与する本発明の炭水化物の好適な濃度は
約0.001−2M、最も好ましくは約0.05−0.5Mの範囲であ
る。
好適な低分子量安定化剤にはマンニトール、ソルビト
ール、グリセロール、イノシトール、デキストラン１
（ニュージャージー州ピスカタウェー、Pharmacia社）
およびアスコルベートが含まれ、これらに限らない。約
1,000ダルトンの分子量を有するデキストラン１の場合
には、この化合物は望ましくない物理的変化に対してコ
ロイドまたは粒状懸濁液を安定化させると共に、起こり
うる不利な反応を阻止することができる。デキストラン
と磁性酸化鉄の複合体およびデキストラン１の同時注射
は高分子量デキストラン単独への不利な反応を軽減させ
る。
ール、グリセロール、イノシトール、デキストラン１
（ニュージャージー州ピスカタウェー、Pharmacia社）
およびアスコルベートが含まれ、これらに限らない。約
1,000ダルトンの分子量を有するデキストラン１の場合
には、この化合物は望ましくない物理的変化に対してコ
ロイドまたは粒状懸濁液を安定化させると共に、起こり
うる不利な反応を阻止することができる。デキストラン
と磁性酸化鉄の複合体およびデキストラン１の同時注射
は高分子量デキストラン単独への不利な反応を軽減させ
る。
4.実施例 金属酸化物組成物のための安定化剤としての低分子量
炭水化物の使用をサポートする実施例を以下に示す。実
施例１には有用な低分子量炭水化物安定化剤をスクリー
ニングするための一つのタイプのストレス試験が記載さ
れる。実施例２ではコロイド超常磁性酸化鉄を安定化さ
せる種々の低分子量炭水化物の能力が試験される。実施
例３には、本発明の低分子量安定化剤の代表例として採
用したマンニトールが金属酸化物と会合した状態で保持
されないことが示される。その結果として、本発明の安
定化剤は金属酸化物の表面に保持される他の安定化剤と
は違った方法でその効果を発揮するものと考えられる。
実施例４には、鉄欠乏性貧血の治療に使用されるデキス
トラン−鉄複合体を含むコロイド組成物をさらに安定化
させる低分子量炭水化物の使用が記載される。実施例５
には水性磁性流体をさらに安定化させる低分子量炭水化
物の使用が開示される。
炭水化物の使用をサポートする実施例を以下に示す。実
施例１には有用な低分子量炭水化物安定化剤をスクリー
ニングするための一つのタイプのストレス試験が記載さ
れる。実施例２ではコロイド超常磁性酸化鉄を安定化さ
せる種々の低分子量炭水化物の能力が試験される。実施
例３には、本発明の低分子量安定化剤の代表例として採
用したマンニトールが金属酸化物と会合した状態で保持
されないことが示される。その結果として、本発明の安
定化剤は金属酸化物の表面に保持される他の安定化剤と
は違った方法でその効果を発揮するものと考えられる。
実施例４には、鉄欠乏性貧血の治療に使用されるデキス
トラン−鉄複合体を含むコロイド組成物をさらに安定化
させる低分子量炭水化物の使用が記載される。実施例５
には水性磁性流体をさらに安定化させる低分子量炭水化
物の使用が開示される。
4.1実施例１ 低分子量炭水化物安定化剤をスクリーニングするための
ストレス試験 金属酸化物コロイドまたは粒子懸濁液を望ましくない
物理的変化に対して安定化する炭水化物の能力を選択す
るための便利なストレス試験は、炭水化物を添加した液
状担体相中の金属酸化物をオートクレーブ処理（すなわ
ち、約121℃に約30分間保つ）に付し、その後0.8ミクロ
ンのフィルターを通して濾過することにより実施され
る。十分に安定化された金属酸化物組成物はこのフィル
ターを通過するが、物理的性質の望ましくない変化を受
けている組成物はフィルター上に保持される。“失敗”
の表示は、金属酸化物が凝集して、着色した（黒褐色な
いし黒色）フィルターをもたらす組成物に与えられる。
“合格”の表示は、もとの物理的状態を維持して、濾過
の際に無色または白色のフィルターをもたらす組成物に
与えられる。“中間”の表示は、有意な金属酸化物を保
持するがフィルターの不完全な被覆を示す組成物に与え
られる。
ストレス試験 金属酸化物コロイドまたは粒子懸濁液を望ましくない
物理的変化に対して安定化する炭水化物の能力を選択す
るための便利なストレス試験は、炭水化物を添加した液
状担体相中の金属酸化物をオートクレーブ処理（すなわ
ち、約121℃に約30分間保つ）に付し、その後0.8ミクロ
ンのフィルターを通して濾過することにより実施され
る。十分に安定化された金属酸化物組成物はこのフィル
ターを通過するが、物理的性質の望ましくない変化を受
けている組成物はフィルター上に保持される。“失敗”
の表示は、金属酸化物が凝集して、着色した（黒褐色な
いし黒色）フィルターをもたらす組成物に与えられる。
“合格”の表示は、もとの物理的状態を維持して、濾過
の際に無色または白色のフィルターをもたらす組成物に
与えられる。“中間”の表示は、有意な金属酸化物を保
持するがフィルターの不完全な被覆を示す組成物に与え
られる。
4.2実施例２ 超常磁性コロイドを安定化させる選択された低分子量炭
水化物の能力 表Ｉは、オートクレーブ処理を施した超常磁性コロイ
ドの濾過性に対する種々の低分子量炭水化物の影響を示
す。コロイドは米国特許第4,827,945号の実施例7.10に
従って、ただし工程7.10.2の加熱工程を省いて調製し
た、pH8.6の11ミリグラム鉄／ミリリットル（mg Fe/m
l）を有するデキストラン（MW＝10,000−15,000ダルト
ン）と会合した酸化鉄の超常磁性流体である。
水化物の能力 表Ｉは、オートクレーブ処理を施した超常磁性コロイ
ドの濾過性に対する種々の低分子量炭水化物の影響を示
す。コロイドは米国特許第4,827,945号の実施例7.10に
従って、ただし工程7.10.2の加熱工程を省いて調製し
た、pH8.6の11ミリグラム鉄／ミリリットル（mg Fe/m
l）を有するデキストラン（MW＝10,000−15,000ダルト
ン）と会合した酸化鉄の超常磁性流体である。
詳細には、755グラム（ｇ）のFeCl3・6H2Oおよび320g
のFeCl2・4H2Oを含む溶液５リットルを、2500gのデキス
トラン（MW＝10,000−15,000ダルトン）を含む16％NH4O
H5リットルに徐々に加えた。鉄塩溶液を５分間にわたっ
て加え、その間中塩基を激しく攪拌した。黒色の磁性ス
ラリーが形成された。遠心分離後、上澄みを滅菌脱イオ
ン水で全容量が20リットルになるように希釈し、得られ
た溶液を中空繊維透析器／濃縮器、DC 10型（マサチュ
ーセッツ州デンバー、Amicon社）を使ってクエン酸アン
モニウム緩衝液に対して透析した。クエン酸アンモニウ
ム緩衝液はNH4OHでpH8.2に調整した10mMクエン酸であ
る。透析器のカートリッジは100,000ダルトンの分子量
カットオフを有し、デキストランの除去が可能であっ
た。非連続様式で限外濾過を行い、容量を20リットルか
ら５リットルに減らし、16リットル容量の溶液を加え
た。16リットルの５倍容量の脱イオン水を加えた。この
限外濾過後、コロイド（39.3mg Fe/ml）を３ミクロンフ
ィルターを通して濾過し、その後蒸留水で希釈して11.2
mg Fe/mlの濃度とした。
のFeCl2・4H2Oを含む溶液５リットルを、2500gのデキス
トラン（MW＝10,000−15,000ダルトン）を含む16％NH4O
H5リットルに徐々に加えた。鉄塩溶液を５分間にわたっ
て加え、その間中塩基を激しく攪拌した。黒色の磁性ス
ラリーが形成された。遠心分離後、上澄みを滅菌脱イオ
ン水で全容量が20リットルになるように希釈し、得られ
た溶液を中空繊維透析器／濃縮器、DC 10型（マサチュ
ーセッツ州デンバー、Amicon社）を使ってクエン酸アン
モニウム緩衝液に対して透析した。クエン酸アンモニウ
ム緩衝液はNH4OHでpH8.2に調整した10mMクエン酸であ
る。透析器のカートリッジは100,000ダルトンの分子量
カットオフを有し、デキストランの除去が可能であっ
た。非連続様式で限外濾過を行い、容量を20リットルか
ら５リットルに減らし、16リットル容量の溶液を加え
た。16リットルの５倍容量の脱イオン水を加えた。この
限外濾過後、コロイド（39.3mg Fe/ml）を３ミクロンフ
ィルターを通して濾過し、その後蒸留水で希釈して11.2
mg Fe/mlの濃度とした。
その後低分子量物質をコロイドに加える。大抵の場
合、低分子量炭水化物の濃度は325mMであり、血液とほ
ぼ等張であった。安定化された最終コロイド中の低分子
量炭水化物の濃度は約0.001Mないし約2Mであり得る。
合、低分子量炭水化物の濃度は325mMであり、血液とほ
ぼ等張であった。安定化された最終コロイド中の低分子
量炭水化物の濃度は約0.001Mないし約2Mであり得る。
試験を行うために、10mlのコロイドを121℃で30分間
オートクレーブ処理に付し、次に0.8ミクロンフィルタ
ー（ミシガン州アン・アーバー、Gelman Sciences社）
を通して濾過し、その後フィルターを肉眼で検査した。
フィルターを実施例１に記載するように評価し、結果を
表Ｉに示す。
オートクレーブ処理に付し、次に0.8ミクロンフィルタ
ー（ミシガン州アン・アーバー、Gelman Sciences社）
を通して濾過し、その後フィルターを肉眼で検査した。
フィルターを実施例１に記載するように評価し、結果を
表Ｉに示す。
表Ｉからいくつかの結論を導き出すことができる。デ
キストラン会合酸化鉄コロイドの初期の観察（米国特許
第4,827,945号の図５を参照）から予測されたように、
デキストラン会合酸化鉄コロイドに安定化剤を加えなか
った場合（すなわち水のみ）は相当に不利な物理的変化
が生じた（すなわち濾過ストレス試験に失敗）。以前に
証明されたように、シトレートは酸化鉄の表面に保持さ
れることによってオートクレーブ処理に対しコロイドを
安定化させることができる（すなわちオキシ水酸化第二
鉄、米国特許第4,827,945号の28欄を参照）。高分子デ
キストラン（MW＝10,000）の添加はコロイドを安定化さ
せるのに効果的でなかったが、デキストラン１の添加は
非常に有効であった。超常磁性酸化鉄の凝集および／ま
たは添加した安定化剤の凝集（またはゲル化）を劣った
濾過特性の原因として識別する試みは行わなかった。
キストラン会合酸化鉄コロイドの初期の観察（米国特許
第4,827,945号の図５を参照）から予測されたように、
デキストラン会合酸化鉄コロイドに安定化剤を加えなか
った場合（すなわち水のみ）は相当に不利な物理的変化
が生じた（すなわち濾過ストレス試験に失敗）。以前に
証明されたように、シトレートは酸化鉄の表面に保持さ
れることによってオートクレーブ処理に対しコロイドを
安定化させることができる（すなわちオキシ水酸化第二
鉄、米国特許第4,827,945号の28欄を参照）。高分子デ
キストラン（MW＝10,000）の添加はコロイドを安定化さ
せるのに効果的でなかったが、デキストラン１の添加は
非常に有効であった。超常磁性酸化鉄の凝集および／ま
たは添加した安定化剤の凝集（またはゲル化）を劣った
濾過特性の原因として識別する試みは行わなかった。
線状ポリアルコール型化合物は、対応する環状ヘミア
セタール単糖が無効である場合にも、超常磁性コロイド
を安定化した。この観察は全く予測できなかった。例え
ば、マンニトールは合格したが、マンノースはストレス
試験に失敗した。同様に、線状ポリオール酸グルコネー
トは満足のゆく結果を与えたが、これと密接に関連した
単糖であるグルコースやガラクトースは劣った結果をも
たらした。線状ポリアルコール型物質ではない２つの化
合物が満足のゆく結果を与えた；それらはアスコルベー
トとデキストラン１であった。
セタール単糖が無効である場合にも、超常磁性コロイド
を安定化した。この観察は全く予測できなかった。例え
ば、マンニトールは合格したが、マンノースはストレス
試験に失敗した。同様に、線状ポリオール酸グルコネー
トは満足のゆく結果を与えたが、これと密接に関連した
単糖であるグルコースやガラクトースは劣った結果をも
たらした。線状ポリアルコール型物質ではない２つの化
合物が満足のゆく結果を与えた；それらはアスコルベー
トとデキストラン１であった。
本発明の低分子量物質により発揮される安定化作用は
いろいろな貯蔵条件下で、すなわち様々な時間と温度に
おいて観察される。表IIには、121℃で発揮された低分
子量炭水化物の安定化作用（表Ｉ）が55℃で３日間貯蔵
した後にも観察されることを示す実験が示してある。表
IIでは、表Ｉのコロイドを使用し、加熱条件以外は実施
例２と同様に取り扱った。実施例１に記載するような濾
過によって品質を評価した。
いろいろな貯蔵条件下で、すなわち様々な時間と温度に
おいて観察される。表IIには、121℃で発揮された低分
子量炭水化物の安定化作用（表Ｉ）が55℃で３日間貯蔵
した後にも観察されることを示す実験が示してある。表
IIでは、表Ｉのコロイドを使用し、加熱条件以外は実施
例２と同様に取り扱った。実施例１に記載するような濾
過によって品質を評価した。
4.3実施例３ 超常磁性酸化鉄の表面に保持されるマンニトールの不在 超常磁性酸化鉄の安定化が表Ｉで使用した酸化鉄の表
面への安定化剤の固着に関係があるのかどうかを調べる
ために、実験ではマンニトールを選択した。超常磁性酸
化鉄によるマンニトールの保持は平衡透析法（D.Freife
lder“Physical Biochemistry:Applicasions to Bioche
mistry and Molecular Biology,"W.H.Freeman,San Fran
cisco,1976,p.518;参照によりここに引用される）によ
り調べた。マンニトールがコロイドの表面への吸着によ
ってコロイドを安定化しているならば、平衡透析法で調
べたとき、14C−標識マンニトールが超常磁性酸化鉄に
より保持されるはずである。12−14キロダルトンのカッ
トオフを有し、マンニトールを袋から流出させるが超常
磁性酸化鉄を袋の中に残留させる膜を使用した。
面への安定化剤の固着に関係があるのかどうかを調べる
ために、実験ではマンニトールを選択した。超常磁性酸
化鉄によるマンニトールの保持は平衡透析法（D.Freife
lder“Physical Biochemistry:Applicasions to Bioche
mistry and Molecular Biology,"W.H.Freeman,San Fran
cisco,1976,p.518;参照によりここに引用される）によ
り調べた。マンニトールがコロイドの表面への吸着によ
ってコロイドを安定化しているならば、平衡透析法で調
べたとき、14C−標識マンニトールが超常磁性酸化鉄に
より保持されるはずである。12−14キロダルトンのカッ
トオフを有し、マンニトールを袋から流出させるが超常
磁性酸化鉄を袋の中に残留させる膜を使用した。
３つの試料を調整した： A. 11mg Fe/mlの超常磁性デキストラン会合酸化物コロ
イド（上記と同じ）、および５マイクロキュリーの14C
−マンニトール（CFA−238;イリノイ州アーリントンハ
イツ、Amersham社）を含む0.325Mマンニトール； B. 超常磁性酸化鉄を含まないマンニトール； C. 121℃で30分間オートクレーブ処理を施した試料Ａ
のようなマンニトールを含む超常磁性デキストラン会合
酸化鉄。
イド（上記と同じ）、および５マイクロキュリーの14C
−マンニトール（CFA−238;イリノイ州アーリントンハ
イツ、Amersham社）を含む0.325Mマンニトール； B. 超常磁性酸化鉄を含まないマンニトール； C. 121℃で30分間オートクレーブ処理を施した試料Ａ
のようなマンニトールを含む超常磁性デキストラン会合
酸化鉄。
約2mlの試料を適当な長さの透析チューブ（Spectra/P
or 2、12,000−14,000ダルトン、分子量カットオフ、カ
リフォルニア州ロスアンジェルス、Spectrum Medical I
ndustries社）に入れ、クリップで密封した。その後、
試料は電磁攪拌棒を含む脱イオン（DI）水725mlに入れ
た。電磁攪拌棒を使って穏やかにかき混ぜながら試料を
透析した。少なくとも24時間後、透析物の2ml試料を分
析のために取り、その透析物を新しい725mlのDI水と置
き換えた。全部で３倍容量の透析物を集めた。透析完了
後、酸化鉄コロイドを含む保持物を濃塩酸に溶解し、DI
水で25mlにした。各725ml透析物の2ml試料と保持物の2m
l試料をそれぞれ15mlのシンチレーションカクテル（NEF
−952、マサチューセッツ州ボストン、E.I.DuPont de N
emours ＆ Company）に加え、パッカードTriCarbシンチ
レーション計測器で放射活性を測定した。結果を表III
に示す。
or 2、12,000−14,000ダルトン、分子量カットオフ、カ
リフォルニア州ロスアンジェルス、Spectrum Medical I
ndustries社）に入れ、クリップで密封した。その後、
試料は電磁攪拌棒を含む脱イオン（DI）水725mlに入れ
た。電磁攪拌棒を使って穏やかにかき混ぜながら試料を
透析した。少なくとも24時間後、透析物の2ml試料を分
析のために取り、その透析物を新しい725mlのDI水と置
き換えた。全部で３倍容量の透析物を集めた。透析完了
後、酸化鉄コロイドを含む保持物を濃塩酸に溶解し、DI
水で25mlにした。各725ml透析物の2ml試料と保持物の2m
l試料をそれぞれ15mlのシンチレーションカクテル（NEF
−952、マサチューセッツ州ボストン、E.I.DuPont de N
emours ＆ Company）に加え、パッカードTriCarbシンチ
レーション計測器で放射活性を測定した。結果を表III
に示す。
表IIIは透析物と保持物のマンニトールの分布の結果
を示す。CPMはバッググラウンドに対して補正した。総
カウント数の理論値は上記のような透析前の試料の測定
値に基づいている。保持物中に残存する活性パーセント
は回収された総活性に基づいている。
を示す。CPMはバッググラウンドに対して補正した。総
カウント数の理論値は上記のような透析前の試料の測定
値に基づいている。保持物中に残存する活性パーセント
は回収された総活性に基づいている。
約99％以上のマンニトールが、コロイドをオートクレ
ーブ処理に付したにもかかわらず、透析物中に存在して
いた（オートクレーブ処理を行わなかったＡ欄、オート
クレーブ処理を行ったＣ欄）。超常磁性コロイドとマン
ニトールの組合わせを極端なオートクレーブ処理条件に
さらすと（Ｃ欄）、少量のマンニトールの分解が起こ
る。これはオートクレーブ処理後に透析袋中に保持され
る少量の14C（1.09％）のためであると考えられる。
ーブ処理に付したにもかかわらず、透析物中に存在して
いた（オートクレーブ処理を行わなかったＡ欄、オート
クレーブ処理を行ったＣ欄）。超常磁性コロイドとマン
ニトールの組合わせを極端なオートクレーブ処理条件に
さらすと（Ｃ欄）、少量のマンニトールの分解が起こ
る。これはオートクレーブ処理後に透析袋中に保持され
る少量の14C（1.09％）のためであると考えられる。
コロイドを温度と時間のストレスにさらす前にも、さ
らした後にも、超常磁性酸化鉄とマンニトールとの複合
体の形成は存在しない。従って、本発明の低分子量炭水
化物安定剤は高分子量金属酸化物コロイドに結合しない
（または被覆しない）。
らした後にも、超常磁性酸化鉄とマンニトールとの複合
体の形成は存在しない。従って、本発明の低分子量炭水
化物安定剤は高分子量金属酸化物コロイドに結合しない
（または被覆しない）。
表IIIの結果は、マンニトール−超常磁性酸化鉄複合
体が定義できる物体として存在しないことを示す。むし
ろ、担体相中のマンニトールの存在は、コロイドの安定
性が増すように流体の性質を変化させる。マンニトール
の超常磁性酸化鉄コロイドへの結合は、比強度に等しい
かまたはそれより大きい結合相互作用を測定する実験技
法によってのみ確かめることができ、すなわち測定可能
なものよりも弱い相互作用が常に存在しうることを認識
すべきである。本発明者らが使用した平衡透析法（大容
量の水に対する0.2M鉄のコロイド2mlの室温透析）は標
準的な方法であり、一方のコロイド（または粒子）と他
方の低分子量安定化剤との会合の試験を行うことが容易
である。
体が定義できる物体として存在しないことを示す。むし
ろ、担体相中のマンニトールの存在は、コロイドの安定
性が増すように流体の性質を変化させる。マンニトール
の超常磁性酸化鉄コロイドへの結合は、比強度に等しい
かまたはそれより大きい結合相互作用を測定する実験技
法によってのみ確かめることができ、すなわち測定可能
なものよりも弱い相互作用が常に存在しうることを認識
すべきである。本発明者らが使用した平衡透析法（大容
量の水に対する0.2M鉄のコロイド2mlの室温透析）は標
準的な方法であり、一方のコロイド（または粒子）と他
方の低分子量安定化剤との会合の試験を行うことが容易
である。
本発明の主題である低分子量安定化剤と共に、トリス
のような緩衝液および／またはフェノールのような防腐
剤を添加することができる。
のような緩衝液および／またはフェノールのような防腐
剤を添加することができる。
透析の際に超常磁性酸化鉄によって保持されないマン
ニトールは同じコロイドによって保持されるシトレート
と対照的である。本発明者らはシトレートを保持する超
常磁性酸化鉄コロイドの能力について以前に報告してい
る（米国特許第4,827,945号の表IVを参照されたい）。
ニトールは同じコロイドによって保持されるシトレート
と対照的である。本発明者らはシトレートを保持する超
常磁性酸化鉄コロイドの能力について以前に報告してい
る（米国特許第4,827,945号の表IVを参照されたい）。
4.4実施例４ 鉄欠乏性貧血治療用の組成物を安定化させる選択された
低分子量炭水化物の能力 鉄欠乏性貧血を治療するための、例えばHerbの米国特
許第2,885,393号およびLondonらの米国特許第2,820,740
号およびRe.24,642（参照によりここに引用される）に
記載されるような、デキストラン−鉄複合体を含むコロ
イド治療用組成物は、約0.001Mないし約2Mの濃度の本発
明の低分子量炭水化物の存在によってさらに安定化する
ことができ、このことはかかる低分子量炭水化物−安定
化組成物を実施例１に記載したストレス試験に付し、
“合格”の結果を観察することにより証明された。
低分子量炭水化物の能力 鉄欠乏性貧血を治療するための、例えばHerbの米国特
許第2,885,393号およびLondonらの米国特許第2,820,740
号およびRe.24,642（参照によりここに引用される）に
記載されるような、デキストラン−鉄複合体を含むコロ
イド治療用組成物は、約0.001Mないし約2Mの濃度の本発
明の低分子量炭水化物の存在によってさらに安定化する
ことができ、このことはかかる低分子量炭水化物−安定
化組成物を実施例１に記載したストレス試験に付し、
“合格”の結果を観察することにより証明された。
4.5実施例５ 水性磁性流体を安定化させる選択された低分子量炭水化
物の能力 例えば、Khalafallaらの米国特許第4,208,294号およ
びKelleyの米国特許第4,019,994号（両方とも参照によ
りここに引用される）に記載されるような、水性磁性流
体は約0.001Mないし約2Mの濃度の本発明の低分子量炭水
化物の存在によってさらに安定化することができ、この
ことはかかる低分子量炭水化物−安定化組成物を実施例
１に記載したストレス試験にかけ、“合格”の結果を観
察することにより証明された。
物の能力 例えば、Khalafallaらの米国特許第4,208,294号およ
びKelleyの米国特許第4,019,994号（両方とも参照によ
りここに引用される）に記載されるような、水性磁性流
体は約0.001Mないし約2Mの濃度の本発明の低分子量炭水
化物の存在によってさらに安定化することができ、この
ことはかかる低分子量炭水化物−安定化組成物を実施例
１に記載したストレス試験にかけ、“合格”の結果を観
察することにより証明された。
開示された組成物はいろいろな方法で変更することが
できる。開示は金属酸化物コロイドおよび粒子組成物の
ための低分子量炭水化物安定化剤を使用する原理を説明
するためのものである。次の請求の範囲で定義される本
発明の範囲から逸脱することなく、本発明の変更が可能
であることが理解されるであろう。
できる。開示は金属酸化物コロイドおよび粒子組成物の
ための低分子量炭水化物安定化剤を使用する原理を説明
するためのものである。次の請求の範囲で定義される本
発明の範囲から逸脱することなく、本発明の変更が可能
であることが理解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｒ 33/28 Ｇ１１Ｂ 5/708 Ｇ１１Ｂ 5/708 Ｇ０１Ｎ 24/02 Ｂ (72)発明者 ジョセフソン，リー アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02174 アーリントン，チャーチル ア ベニュー 14 (56)参考文献 特開 昭61−171434（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−500786（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−501218（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 49/00 A61K 33/26 A61K 47/26 A61P 7/06 B01J 13/00 G01R 33/28 G11B 5/708 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】非経口的に投与される、生理学的に許容可
能な担体中における組成物構築の際の安定剤としての低
分子量炭化水素の使用法であって、 ａ）前記組成物は、ｉ）強磁性、常磁性及び超常磁性金
属酸化物からなる群から選ばれるコロイド又は粒状の金
属酸化物を含み、そしてii）0.8ミクロンフィルターを
通して濾過し得るものであり、且つ ｂ）前記低分子量炭化水素は、ｉ）生理学的に許容可能
で可溶性であり、ii）0.2M金属濃度の該組成物約2mlの
脱イオン水に対する平衡室温透析に基づいて該金属酸化
物の表面に保持されず、iii）該組成物を約55℃で約３
日間加熱し、次いで該組成物を0.8ミクロンフィルター
を通して濾過した後に、該フィルター上に沈殿物が実質
的に見られないことにより判定して、該組成物に改良さ
れた物理的安定性を付与し、そしてiv）ポリカルボン酸
エステル類ではない ことを特徴とする、前記低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項２】非経口的に投与される、生理学的に許容可
能な担体中における組成物構築の際の安定剤としての低
分子量炭化水素の使用法であって、 ａ）前記組成物は、ｉ）強磁性、常磁性及び超常磁性金
属酸化物からなる群から選ばれるコロイド又は粒状の金
属酸化物を含み、そしてii）0.8ミクロンフィルターを
通して濾過し得るものであり、且つ ｂ）前記低分子量炭化水素は、ｉ）生理学的に許容可能
で可溶性であり、ii）0.2M金属濃度の該組成物約2mlの
脱イオン水に対する平衡室温透析に基づいて該金属酸化
物の表面に保持されず、iii）該組成物を約121℃で約30
分間加熱し、次いで該組成物を0.8ミクロンフィルター
を通して濾過した後に、該フィルター上に沈殿物が実質
的に見られないことにより判定して、該組成物に改良さ
れた物理的安定性を付与し、そしてiv）ポリカルボン酸
エステル類ではない ことを特徴とする、前記低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項３】水性磁性流体構築の際の安定剤としての低
分子量炭化水素の使用法であって、 前記低分子量炭化水素は、ｉ）可溶性であり、ii）0.2M
金属濃度の該組成物約2mlの脱イオン水に対する平衡室
温透析に基づいて該金属酸化物の表面に保持されず、ii
i）該組成物を約55℃で約３日間加熱し、次いで該組成
物を0.8ミクロンフィルターを通して濾過した後に、該
フィルター上に沈殿物が実質的に見られないことにより
判定して、該組成物に改良された物理的安定性を付与
し、そしてiv）ポリカルボン酸エステル類ではない ことを特徴とする、前記低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項４】水性磁性流体構築の際の安定剤としての低
分子量炭化水素の使用法であって、 前記低分子量炭化水素は、ｉ）可溶性であり、ii）0.2M
金属濃度の該組成物約2mlの脱イオン水に対する平衡室
温透析に基づいて該金属酸化物の表面に保持されず、ii
i）該組成物を約121℃で約30分間加熱し、次いで該組成
物を0.8ミクロンフィルターを通して濾過した後に、該
フィルター上に沈殿物が実質的に見られないことにより
判定して、該組成物に改良された物理的安定性を付与
し、そしてiv）ポリカルボン酸エステル類ではない ことを特徴とする、前記低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項５】前記低分子量炭化水素が、約0.001Μない
し約２Μの濃度で存在することを特徴とする、請求項１
〜４のいずれかに記載の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項６】前記低分子量炭化水素の分子量が5000ダル
トン未満であることを特徴とする、請求項１〜５のいず
れかに記載の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項７】前記低分子量炭化水素が、線状ポリアルコ
ールであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか
に記載の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項８】前記線状ポリアルコールが、グリセロー
ル、マンニトール及びソルビトールよりなる群から選ば
れることを特徴とする、請求項７に記載の低分子量炭化
水素の使用法。 - 【請求項９】前記低分子量炭化水素が、イノシトールで
あることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載
の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項１０】前記低分子量炭化水素が、分子量約1,00
0ダルトンのデキストランであることを特徴とする、請
求項１〜６のいずれかに記載の低分子量炭化水素の使用
法。 - 【請求項１１】前記低分子量炭化水素が、アスコルベー
トであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに
記載の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項１２】前記金属酸化物の金属が、遷移金属であ
ることを特徴とする、請求項１〜２及び５〜11のいずれ
かに記載の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項１３】前記金属が、クロム、コバルト、鉄、マ
ンガン及びこれら金属の混合物よりなる群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項12に記載の低分子量炭化水素
の使用法。 - 【請求項１４】前記金属酸化物が、デキストラン−磁鉄
鉱、磁性炭水化物マトリックス型粒子及びアルブミン極
小球よりなる群から選ばれる複合体を含むことを特徴と
する、請求項１〜２及び５〜13のいずれかに記載の低分
子量炭化水素の使用法。 - 【請求項１５】前記金属酸化物が超常磁性であって、被
検者の影響を受ける器官又は組織のプロトン緩和速度が
投与前のレベルに戻ることにより証明されるように、投
与後約２週間以内に被検者の体内で生分解されることを
特徴とする、請求項１〜２及び５〜14のいずれかに記載
の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項１６】前記金属酸化物が、高分子量の重合体に
よって被覆されているか、又はそれと会合していること
を特徴とする、請求項１〜２及び５〜15のいずれかに記
載の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項１７】前記高分子量の重合体が、分子量約5,00
0ないし約500,000ダルトンのデキストラン、分子量約5,
000ないし約500,000ダルトンの澱粉、分子量約5,000な
いし約500,000ダルトンの多糖、ウシ血清アルブミン及
びオルガノシランよりなる群から選ばれることを特徴と
する、請求項16に記載の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項１８】前記組成物が、貧血治療用であることを
特徴とする、請求項１〜２及び５〜17のいずれかに記載
の低分子量炭化水素の使用法。 - 【請求項１９】前記組成物が、ΜＲ造影用であることを
特徴とする、請求項１〜２及び５〜17のいずれかに記載
の低分子量炭化水素の使用法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/475,618 US5102652A (en) | 1986-07-03 | 1990-02-06 | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
| US475,618 | 1990-02-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05504149A JPH05504149A (ja) | 1993-07-01 |
| JP3172175B2 true JP3172175B2 (ja) | 2001-06-04 |
Family
ID=23888386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50452491A Expired - Lifetime JP3172175B2 (ja) | 1990-02-06 | 1991-02-05 | 金属酸化物組成物を安定化するための添加剤としての低分子量炭水化物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5102652A (ja) |
| EP (1) | EP0517740B1 (ja) |
| JP (1) | JP3172175B2 (ja) |
| AT (1) | ATE143814T1 (ja) |
| CA (1) | CA2075491A1 (ja) |
| DE (1) | DE69122608T2 (ja) |
| WO (1) | WO1991012526A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT81498B (pt) * | 1984-11-23 | 1987-12-30 | Schering Ag | Processo para a preparacao de composicoes para diagnostico contendo particulas magneticas |
| DE10199065I2 (de) * | 1991-01-19 | 2004-09-23 | Meito Sangyo Kk | Ultrafeine magnetische metalloxidteilchen enthalten de zusammensetzung |
| US5532006A (en) * | 1993-04-23 | 1996-07-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Magnetic gels which change volume in response to voltage changes for MRI |
| US5411730A (en) * | 1993-07-20 | 1995-05-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Magnetic microparticles |
| FR2735102B1 (fr) * | 1995-06-06 | 1997-08-08 | Benarrouch Jacques | Bec verseur, bras moteur d'un levier rivete de defoncement d'un opercule de couvercle de boite metallique contenant un liquide |
| US5624668A (en) * | 1995-09-29 | 1997-04-29 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Iron dextran formulations |
| ES2239349T3 (es) | 1996-01-10 | 2005-09-16 | Amersham Health As | Medio de contraste. |
| GB9600427D0 (en) * | 1996-01-10 | 1996-03-13 | Nycomed Imaging As | Contrast media |
| DK172860B1 (da) * | 1998-03-25 | 1999-08-16 | Pharmacosmos Holding As | Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman |
| DK173138B1 (da) | 1998-11-20 | 2000-02-07 | Pharmacosmos Holding As | Fremgangsmåde til fremstilling af en jerndextranforbindelse, jerndextranforbindelse fremstillet efter fremgangsmåden, farma |
| US7871597B2 (en) | 1999-04-09 | 2011-01-18 | Amag Pharmaceuticals, Inc. | Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents |
| US6599498B1 (en) | 1999-04-09 | 2003-07-29 | Advanced Magnetics, Inc. | Heat stable colloidal iron oxides coated with reduced carbohydrates and carbohdrate derivatives |
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