JP3138477B2 - 長期治療処方のための持続性エストロゲン分泌の確立方法 - Google Patents
長期治療処方のための持続性エストロゲン分泌の確立方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 これは、1994年７月22日出願の出願番号第08/279、59
3号の部分継続である。
3号の部分継続である。
子宮内膜症は、子宮外部位における子宮内膜型腺類お
よび支質の異所性存在である。この子宮内膜組織の異所
性存在は、変質した血液を含有する嚢胞を頻繁に形成す
る。このような状態は、結果的に世界中で何百万という
女性の衰弱性の疼痛を起こし、特に、内膜組織の毎月の
増殖と関連して起こる。それは、一生続く状態となるこ
とが多く、時として不妊と関連する。
よび支質の異所性存在である。この子宮内膜組織の異所
性存在は、変質した血液を含有する嚢胞を頻繁に形成す
る。このような状態は、結果的に世界中で何百万という
女性の衰弱性の疼痛を起こし、特に、内膜組織の毎月の
増殖と関連して起こる。それは、一生続く状態となるこ
とが多く、時として不妊と関連する。
子宮内膜症は種々の医療によって治療できるが、これ
らのいずれも６カ月以上の長期治療に十分に安全という
わけではなくまたは効果的でもない。明らかな効果を示
した最も古い療法は、おそらく、注射、経口または経口
避妊薬との併用のいずれかによるプロゲスチンの投与で
あろう。しかし、プロゲスチン類の長期投与は、いくつ
かの望ましくない副作用ならびに効果に対する疑問と結
びつけられており、米国では規制当局の承認が得られて
いない。
らのいずれも６カ月以上の長期治療に十分に安全という
わけではなくまたは効果的でもない。明らかな効果を示
した最も古い療法は、おそらく、注射、経口または経口
避妊薬との併用のいずれかによるプロゲスチンの投与で
あろう。しかし、プロゲスチン類の長期投与は、いくつ
かの望ましくない副作用ならびに効果に対する疑問と結
びつけられており、米国では規制当局の承認が得られて
いない。
エチステロンから誘導された合成ステロイドでありダ
ナゾールとしても公知で商標ダノクリン（Danocrine）
として販売されている17−α−プレグナ−２、４−ジエ
ン−20−イノ［2,3−ｄ］−イソキサゾール−17−オル
は子宮内膜症治療に有効な薬剤であり、低エストロゲン
環境を生じることが示されてきた。本薬剤も、残念なが
ら、同様に多くのアンドロゲン性副作用を有している。
エストロゲン遮断の血管運動性亢進の他に、体重増加、
筋痙攣、胸部低形成、顔面紅潮、感情不安定、油性肌、
うつ、浮腫、ニキビ、疲労、多毛症、性欲の変化、頭
痛、発疹および声の低音化を引き起こす。
ナゾールとしても公知で商標ダノクリン（Danocrine）
として販売されている17−α−プレグナ−２、４−ジエ
ン−20−イノ［2,3−ｄ］−イソキサゾール−17−オル
は子宮内膜症治療に有効な薬剤であり、低エストロゲン
環境を生じることが示されてきた。本薬剤も、残念なが
ら、同様に多くのアンドロゲン性副作用を有している。
エストロゲン遮断の血管運動性亢進の他に、体重増加、
筋痙攣、胸部低形成、顔面紅潮、感情不安定、油性肌、
うつ、浮腫、ニキビ、疲労、多毛症、性欲の変化、頭
痛、発疹および声の低音化を引き起こす。
子宮内膜症の最も効果的治療法のひとつはゴナドトロ
ピン放射ホルモン（GnRH）アゴニストを投与し下垂体ゴ
ナドトロピン分泌を抑制しそれによって可逆性の偽閉経
状態を誘発させることであり、すなわち下方制御用量を
投与することである。反応は個体によって異なるが、子
宮内膜症に関連した子宮内膜症巣は通常直ぐに退縮し治
療開始後たった３カ月以内に大きさが小さくなる。治療
中止に伴い、疼痛がしばしば戻りかつ正常な月経周期が
復帰した後数カ月以内に子宮内膜症が再度出現する。本
薬剤は、また、類線維種（平滑筋腫）治療にも使用でき
る。
ピン放射ホルモン（GnRH）アゴニストを投与し下垂体ゴ
ナドトロピン分泌を抑制しそれによって可逆性の偽閉経
状態を誘発させることであり、すなわち下方制御用量を
投与することである。反応は個体によって異なるが、子
宮内膜症に関連した子宮内膜症巣は通常直ぐに退縮し治
療開始後たった３カ月以内に大きさが小さくなる。治療
中止に伴い、疼痛がしばしば戻りかつ正常な月経周期が
復帰した後数カ月以内に子宮内膜症が再度出現する。本
薬剤は、また、類線維種（平滑筋腫）治療にも使用でき
る。
この治療を長期行うことの主な欠点として、重篤な低
エストロゲン血症の遷延または重度のエストロゲン遮断
によって誘発された偽閉経状態に由来する一連の副作
用、すなわち紅潮、骨喪失およびエストロゲンによる心
脈管系保護の喪失などがある。反応は同様に個体によっ
て異なるものの、一般的に骨喪失が始まり、治療およそ
３カ月後には測定可能となり、非常に感受性の患者では
時として治療およそ６カ月後に極めて有意となることも
ある。この骨喪失という副作用は、対リスク利益という
見地から絶対に受け入れられない−−−閉経婦人が骨粗
しょう症により股関節部骨折を経験した後の余命は約3.
2年に過ぎない。米国食品医薬品安全局では、この副作
用の故に、全投与後６カ月経過した後のゴナドトロピン
放出ホルモンアナログの投与を全て禁忌としている。す
なわち、本薬剤は、FDAの表示要件によれば、安静期後
に再投与できない。
エストロゲン血症の遷延または重度のエストロゲン遮断
によって誘発された偽閉経状態に由来する一連の副作
用、すなわち紅潮、骨喪失およびエストロゲンによる心
脈管系保護の喪失などがある。反応は同様に個体によっ
て異なるものの、一般的に骨喪失が始まり、治療およそ
３カ月後には測定可能となり、非常に感受性の患者では
時として治療およそ６カ月後に極めて有意となることも
ある。この骨喪失という副作用は、対リスク利益という
見地から絶対に受け入れられない−−−閉経婦人が骨粗
しょう症により股関節部骨折を経験した後の余命は約3.
2年に過ぎない。米国食品医薬品安全局では、この副作
用の故に、全投与後６カ月経過した後のゴナドトロピン
放出ホルモンアナログの投与を全て禁忌としている。す
なわち、本薬剤は、FDAの表示要件によれば、安静期後
に再投与できない。
したがって、GnRHアゴニスト治療における問題は、生
殖年齢婦人における低エストロゲン状態の長期化の結果
としてエストロゲン欠乏副作用が累積され、特に骨密度
喪失の加速が挙げられ、潜在的に骨粗しょう症と骨折の
リスク増大として累積されていく。“下方制御”用量の
GnRHアゴニストを投与されている患者では、全体とし
て、エストロゲンレベルが不足し、閉経後の状態に対向
している。これらの問題は、“エストロゲン閾値仮説”
に基づく“アッドバック”療法についての臨床研究を促
し、臨床的に有意な子宮筋線維症を呈した患者がGnRHア
ゴニスト薬剤を低用量エストロゲン−プロゲスチンホル
モン交換療法と併用して使用しており、後者は、よく知
られている閉経後治療処方と類似している。その目的
は、前記アゴニストと低用量のエストロゲン−プロゲス
チンを外から補充することによって内因性卵巣エストロ
ゲン分泌を十分に低下させることであり、その結果、前
記の“アッドバック”ホルモン交換療法処方により、前
記の臨床的有用性が帳消しにされることがないであろ
う。
殖年齢婦人における低エストロゲン状態の長期化の結果
としてエストロゲン欠乏副作用が累積され、特に骨密度
喪失の加速が挙げられ、潜在的に骨粗しょう症と骨折の
リスク増大として累積されていく。“下方制御”用量の
GnRHアゴニストを投与されている患者では、全体とし
て、エストロゲンレベルが不足し、閉経後の状態に対向
している。これらの問題は、“エストロゲン閾値仮説”
に基づく“アッドバック”療法についての臨床研究を促
し、臨床的に有意な子宮筋線維症を呈した患者がGnRHア
ゴニスト薬剤を低用量エストロゲン−プロゲスチンホル
モン交換療法と併用して使用しており、後者は、よく知
られている閉経後治療処方と類似している。その目的
は、前記アゴニストと低用量のエストロゲン−プロゲス
チンを外から補充することによって内因性卵巣エストロ
ゲン分泌を十分に低下させることであり、その結果、前
記の“アッドバック”ホルモン交換療法処方により、前
記の臨床的有用性が帳消しにされることがないであろ
う。
また、科学的文献では、子宮内膜症および子宮平滑筋
腫の臨床処置に奏功するとしてゴナドトロピン放出ホル
モン拮抗剤類の使用可能性を記載している。たとえば、
Gordonら、Suppression of Ovarian Estradiol Sec
retion by ａ Single Injection of Antide in
Monkeys Follicular Phase:Intermediate、Sustain
ed and Reversible Actions（サル卵胞期におけるア
ンタイド単回注入による卵巣エストラジオール分泌の抑
制：中等度、持続性および可逆性作用）、J.Clin.Endoc
rin.Metab.、73:1262（1991）では、GnRH拮抗剤アンタ
イドの効果を検討し、著者らは、この拮抗剤を十分な単
回用量で投与すると下垂体卵巣軸の迅速かつ持続性阻害
を誘発できると結論した。生じた低エストロゲン環境
は、患者をこのように処置することによって、子宮内膜
症および平滑筋腫子宮のような種々のゴナダール−ステ
ロイド依存性状態を遅滞なくかつGnRHアゴニスト療法の
開始に対する良く知られている急激かつ下方制御性の応
答という結果の可能性もなくコントロールするというこ
とが十分に予測された。しかし、この著者らは、また、
バイオアベイラビリティを良好にコントロールし次いで
応答の個人差を少なくする製剤が極めて望ましいことを
示唆した。
腫の臨床処置に奏功するとしてゴナドトロピン放出ホル
モン拮抗剤類の使用可能性を記載している。たとえば、
Gordonら、Suppression of Ovarian Estradiol Sec
retion by ａ Single Injection of Antide in
Monkeys Follicular Phase:Intermediate、Sustain
ed and Reversible Actions（サル卵胞期におけるア
ンタイド単回注入による卵巣エストラジオール分泌の抑
制：中等度、持続性および可逆性作用）、J.Clin.Endoc
rin.Metab.、73:1262（1991）では、GnRH拮抗剤アンタ
イドの効果を検討し、著者らは、この拮抗剤を十分な単
回用量で投与すると下垂体卵巣軸の迅速かつ持続性阻害
を誘発できると結論した。生じた低エストロゲン環境
は、患者をこのように処置することによって、子宮内膜
症および平滑筋腫子宮のような種々のゴナダール−ステ
ロイド依存性状態を遅滞なくかつGnRHアゴニスト療法の
開始に対する良く知られている急激かつ下方制御性の応
答という結果の可能性もなくコントロールするというこ
とが十分に予測された。しかし、この著者らは、また、
バイオアベイラビリティを良好にコントロールし次いで
応答の個人差を少なくする製剤が極めて望ましいことを
示唆した。
本発明の拮抗剤手法の基礎となっているのは、GnRHレ
セプター系の下方制御によって完璧に阻害し作用するア
ゴニスト製品と異なり、拮抗剤は競合的占有によってGn
RHレセプターを独占しそれによって用量依存性にさまざ
まな程度の阻害をなしうるという認識に由来する。した
がって、適当な用量のGnRH拮抗剤によって、子宮内膜症
のようなエストロゲン依存性婦人科系問題をコントロー
ルするように十分に低下された適度のレベルであるがそ
れでもなおかつ明らかなエストロゲン欠乏という長期的
結果を回避できるほど十分に高く持続性卵巣エストラジ
オール分泌を維持する。
セプター系の下方制御によって完璧に阻害し作用するア
ゴニスト製品と異なり、拮抗剤は競合的占有によってGn
RHレセプターを独占しそれによって用量依存性にさまざ
まな程度の阻害をなしうるという認識に由来する。した
がって、適当な用量のGnRH拮抗剤によって、子宮内膜症
のようなエストロゲン依存性婦人科系問題をコントロー
ルするように十分に低下された適度のレベルであるがそ
れでもなおかつ明らかなエストロゲン欠乏という長期的
結果を回避できるほど十分に高く持続性卵巣エストラジ
オール分泌を維持する。
最適レベルのエストロゲン血清濃度を供するようなGn
RH拮抗剤用量および／または処方が提供されることが求
められている。上記で述べたGordonらの論文にも記載さ
れているように、特定のGnRH拮抗剤に対する応答は個体
によって異なる。したがって、エストロゲン分泌を適度
にするため、各個体においてGnRH拮抗剤用方を調整しな
ければならない。したがって、適当なエストロゲンレベ
ルが確立されたかどうかを調べる便利な方法も必要とさ
れている。
RH拮抗剤用量および／または処方が提供されることが求
められている。上記で述べたGordonらの論文にも記載さ
れているように、特定のGnRH拮抗剤に対する応答は個体
によって異なる。したがって、エストロゲン分泌を適度
にするため、各個体においてGnRH拮抗剤用方を調整しな
ければならない。したがって、適当なエストロゲンレベ
ルが確立されたかどうかを調べる便利な方法も必要とさ
れている。
したがって、持続性卵巣エストロゲン分泌を維持する
ことが望ましい治療処方がいくつかあることがわかるで
あろう。子宮内膜症および平滑筋腫の治療がその例であ
る。ゴナダール−ステロイド依存性状態の安全（すなわ
ち、骨密度喪失のような閉経による副作用の回避）かつ
効果的（すなわち、本疾患状態の治療）な長期治療処置
に適した薬剤レベルがある。本発明は、そのレベルとそ
れを確立するための方法を提供する。
ことが望ましい治療処方がいくつかあることがわかるで
あろう。子宮内膜症および平滑筋腫の治療がその例であ
る。ゴナダール−ステロイド依存性状態の安全（すなわ
ち、骨密度喪失のような閉経による副作用の回避）かつ
効果的（すなわち、本疾患状態の治療）な長期治療処置
に適した薬剤レベルがある。本発明は、そのレベルとそ
れを確立するための方法を提供する。
図面の簡単な説明 第１図は、残留卵巣エストロゲン分泌がGnRH拮抗剤用
量依存性であることおよび阻害程度が治療開始７日から
10日以内に安定することを例示している。
量依存性であることおよび阻害程度が治療開始７日から
10日以内に安定することを例示している。
第２図は、月経のある霊長類集団を望ましいレベルの
部分的卵巣エストロゲン分泌阻害に検定できることを示
している。
部分的卵巣エストロゲン分泌阻害に検定できることを示
している。
発明の要約 本発明は、広くは、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、月経
前症候群および機能不良子宮出血のようなゴナダール−
ステロイド依存性状態の治療に関する。さらに詳細に
は、本発明は月経のある婦人における子宮内膜組織の増
殖を実質的に阻害するだけの効果はあるがエストロゲン
産生を実質的に停止させるには無効である、すなわち内
因性エストロゲン去勢レベルを実質的に誘発するには無
効であるRnRH拮抗剤処方を投与することによって、こう
したゴナダール−ステロイド依存性状態を安全かつ効果
的に治療することに関する。本発明の他の好適な態様
は、月経のある婦人における子宮内膜組織の増殖を阻害
する効果的量を供するが内因性エストロゲンの産生を実
質的に停止させるには無効である量を供するGnRH拮抗剤
用量に関する。本発明の特に好適な態様において、提供
された処方および用量は内因性エストロゲンの十分な産
生を可能とし、約30乃至50および好適には約35乃至45pg
/mlの範囲に血清エストラジオール濃度をもたらし維持
する。
前症候群および機能不良子宮出血のようなゴナダール−
ステロイド依存性状態の治療に関する。さらに詳細に
は、本発明は月経のある婦人における子宮内膜組織の増
殖を実質的に阻害するだけの効果はあるがエストロゲン
産生を実質的に停止させるには無効である、すなわち内
因性エストロゲン去勢レベルを実質的に誘発するには無
効であるRnRH拮抗剤処方を投与することによって、こう
したゴナダール−ステロイド依存性状態を安全かつ効果
的に治療することに関する。本発明の他の好適な態様
は、月経のある婦人における子宮内膜組織の増殖を阻害
する効果的量を供するが内因性エストロゲンの産生を実
質的に停止させるには無効である量を供するGnRH拮抗剤
用量に関する。本発明の特に好適な態様において、提供
された処方および用量は内因性エストロゲンの十分な産
生を可能とし、約30乃至50および好適には約35乃至45pg
/mlの範囲に血清エストラジオール濃度をもたらし維持
する。
本発明は、また、この個体におけるエストラジオール
濃度がゴナダール−ステロイド依存性状態の治療処置に
適した最適レベルに抑制されているような各ほ乳類にお
ける低エストロゲン環境かどうかを、この個体に対して
例えばプロゲステロンチャレンジ試験を実施することな
どによって検定することによって確立された一定用量で
この個体にGnRH拮抗剤を投与することによって調べる方
法を提供する。
濃度がゴナダール−ステロイド依存性状態の治療処置に
適した最適レベルに抑制されているような各ほ乳類にお
ける低エストロゲン環境かどうかを、この個体に対して
例えばプロゲステロンチャレンジ試験を実施することな
どによって検定することによって確立された一定用量で
この個体にGnRH拮抗剤を投与することによって調べる方
法を提供する。
発明の詳細な説明 本発明によれば、月経のある婦人における子宮内膜組
織の増殖を阻害する効果はあるが内因性エストロゲンの
産生を実質的に停止させるには無効であるGnRH拮抗剤処
方または用量が提供される。この処方および用量で提供
されたGnRH拮抗剤の量は特定対象によって異なるもの
の、本処方および用量は、一般に、約30乃至50および好
適には約35乃至45pg/mlの範囲に24時間の血清エストラ
ジオールを達成するように調整される。
織の増殖を阻害する効果はあるが内因性エストロゲンの
産生を実質的に停止させるには無効であるGnRH拮抗剤処
方または用量が提供される。この処方および用量で提供
されたGnRH拮抗剤の量は特定対象によって異なるもの
の、本処方および用量は、一般に、約30乃至50および好
適には約35乃至45pg/mlの範囲に24時間の血清エストラ
ジオールを達成するように調整される。
血清エストラジオールレベルの低下は月経のある婦人
における子宮内膜組織の増殖を阻害するという所望の効
果を有していることが示唆されている。しかし、去勢様
エストロゲンレベルに関連した閉経様症状を軽減、回避
または予防するだけの十分なエストロゲンをおそらく供
しえないという問題も同時にある。たとえば、内因性エ
ストロゲンレベルが約15pg/ml以下になると、エストロ
ゲン欠乏性副作用が起こる。これらの副作用を内因性エ
ストロゲン欠乏後に回避することは、これまで、エスト
ロゲンを添加し戻してやること、すなわちいわゆる“ア
ッドバック療法”によってのみ達成されてきた。エスト
ロゲンの“アッドバック”に頼ることなく内因性血清エ
ストラジオールレベルを少なくとも約30pg/mlに保持し
つつゴナダール−ステロイド依存性状態の治療法を提供
するのは、本発明だけである。
における子宮内膜組織の増殖を阻害するという所望の効
果を有していることが示唆されている。しかし、去勢様
エストロゲンレベルに関連した閉経様症状を軽減、回避
または予防するだけの十分なエストロゲンをおそらく供
しえないという問題も同時にある。たとえば、内因性エ
ストロゲンレベルが約15pg/ml以下になると、エストロ
ゲン欠乏性副作用が起こる。これらの副作用を内因性エ
ストロゲン欠乏後に回避することは、これまで、エスト
ロゲンを添加し戻してやること、すなわちいわゆる“ア
ッドバック療法”によってのみ達成されてきた。エスト
ロゲンの“アッドバック”に頼ることなく内因性血清エ
ストラジオールレベルを少なくとも約30pg/mlに保持し
つつゴナダール−ステロイド依存性状態の治療法を提供
するのは、本発明だけである。
子宮内膜症のようなエストロゲン依存性の婦人科疾患
の臨床処置は、患者から単にエストロゲンを喪失させる
よりもより複雑である。実際、重篤な低エストロゲン血
症に長期に罹患することで、患者は中枢性エストロゲン
欠乏症性という不快感ばかりでなく長期エストロゲン遮
断に関連する骨密度喪失を加速するリスクと心脈管系リ
スク因子の増大に耐えることになる。
の臨床処置は、患者から単にエストロゲンを喪失させる
よりもより複雑である。実際、重篤な低エストロゲン血
症に長期に罹患することで、患者は中枢性エストロゲン
欠乏症性という不快感ばかりでなく長期エストロゲン遮
断に関連する骨密度喪失を加速するリスクと心脈管系リ
スク因子の増大に耐えることになる。
最適治療条件では、これらの疾患の長期臨床処置を可
能とし、治療上有益なレベル（すなわち、異所性子宮内
膜病巣による骨盤疼痛が著明に低下または消失する）ま
で卵巣エストロゲン分泌を制限し、同時に、去勢（閉経
様）下限を上回る卵巣からの残留（基準）エストロゲン
分泌を保持し、それによって健康上の利益を確保でき
る。
能とし、治療上有益なレベル（すなわち、異所性子宮内
膜病巣による骨盤疼痛が著明に低下または消失する）ま
で卵巣エストロゲン分泌を制限し、同時に、去勢（閉経
様）下限を上回る卵巣からの残留（基準）エストロゲン
分泌を保持し、それによって健康上の利益を確保でき
る。
この手法は、GnRH拮抗剤処方を各個体の必要性に合わ
せることができるのでエストロゲン−プロゲスチンアッ
ドバック療法に勝っており、各個体の必要性は、残留血
中エストロゲンレベルと子宮内膜増殖が十分で短期プロ
ゲステロン療法後の中止により出血が起こるかどうかの
両者によって示される。
せることができるのでエストロゲン−プロゲスチンアッ
ドバック療法に勝っており、各個体の必要性は、残留血
中エストロゲンレベルと子宮内膜増殖が十分で短期プロ
ゲステロン療法後の中止により出血が起こるかどうかの
両者によって示される。
要約すれば、この技術によって、エストロゲン供給低
下による治療上の利益を達成できる程エストロゲンレベ
ルが十分に低いが長期エストロゲン遮断による結果を最
小または回避できるほど十分に高い実用的な方法を可能
とする。
下による治療上の利益を達成できる程エストロゲンレベ
ルが十分に低いが長期エストロゲン遮断による結果を最
小または回避できるほど十分に高い実用的な方法を可能
とする。
適切な用法を決定しようとする際、単にエストラジオ
ール分泌レベルを測定するだけでは十分な情報が提供さ
れないであろうということを認識することは重要であ
る。現在、一定用量のGnRH拮抗剤に応答するエストラジ
オール分泌レベルが個体によって変動するばかりでな
く、個体が無月経を示すために十分な拮抗剤投薬量もヒ
トによって変動する。したがって、用法決定は、GnRH拮
抗剤投与量を例えばプロゲステロンチャレンジ試験を用
いることによって検定することによって、達成すべきで
ある。
ール分泌レベルを測定するだけでは十分な情報が提供さ
れないであろうということを認識することは重要であ
る。現在、一定用量のGnRH拮抗剤に応答するエストラジ
オール分泌レベルが個体によって変動するばかりでな
く、個体が無月経を示すために十分な拮抗剤投薬量もヒ
トによって変動する。したがって、用法決定は、GnRH拮
抗剤投与量を例えばプロゲステロンチャレンジ試験を用
いることによって検定することによって、達成すべきで
ある。
したがって、本発明によれば、ゴナダール−ステロイ
ド依存性条件の処理は、個体にGnRH拮抗剤を投与するこ
と、および、次に最適低エストロゲン環境が得られるよ
うに選択された用量および／または用法に対して拮抗剤
を検定することによって、達成される。
ド依存性条件の処理は、個体にGnRH拮抗剤を投与するこ
と、および、次に最適低エストロゲン環境が得られるよ
うに選択された用量および／または用法に対して拮抗剤
を検定することによって、達成される。
ゴナドトロピン放出ホルモンは、視床下部で産生され
る小さなポリペプチドであり、ゴナドトロピン放出ホル
モン、黄体ホルモン放出ホルモン、GnRHまたはLHRHとも
時として称される。本発明では、このポリペプチドの拮
抗薬でもあるアナログ類またはペプトン類似薬が用いら
れる。
る小さなポリペプチドであり、ゴナドトロピン放出ホル
モン、黄体ホルモン放出ホルモン、GnRHまたはLHRHとも
時として称される。本発明では、このポリペプチドの拮
抗薬でもあるアナログ類またはペプトン類似薬が用いら
れる。
ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤の例は、特に、米
国特許第４、409、208号、第４、547、370号、第４、56
5、804号、第４、569、927号および第４、619、914号、
第５、198、533号およびWO89/01944号に見いだされ、こ
れらの開示は、本文で参考として引用している。このよ
うな拮抗剤類の例として、アザリンＢ（Azaline
Ｂ）、アンタイド（式Ｄ−Ac−Ｄ−２−Nal1−DpClPh2
−Ｄ−３−Pal3−Ser4−NiLys5−Ｄ−NicLys6−Leu7−I
Lys8−Pro9−Ｄ−Ala10）、［Ac−D4ClDPhe1、D4ClDPhe
2、DTrp3、DArg6、DAla10］GnRH、［Ac−4ClDPhe2、D3P
al3、Arg5、D2Nal6、DAla10］GnRH、［Ac−D2−Nal1,4C
lDPhe2、DTrp3、DArg6］GnRH、［Ac−D2Nal1、4FDPh
e2、DTrp3、DArg6］GnRH、［Ac−D2Nal1、4ClPhe2、DTr
p3、DhArg（Et2）６、DAla10］GnRHおよび［Ac−Nal1、
DME4ClPhe2、DPal3、Ser4、Tyr5、DArg6、Leu7、ILy
s8、Pro9、DAla10］GnRHが挙げられる。
国特許第４、409、208号、第４、547、370号、第４、56
5、804号、第４、569、927号および第４、619、914号、
第５、198、533号およびWO89/01944号に見いだされ、こ
れらの開示は、本文で参考として引用している。このよ
うな拮抗剤類の例として、アザリンＢ（Azaline
Ｂ）、アンタイド（式Ｄ−Ac−Ｄ−２−Nal1−DpClPh2
−Ｄ−３−Pal3−Ser4−NiLys5−Ｄ−NicLys6−Leu7−I
Lys8−Pro9−Ｄ−Ala10）、［Ac−D4ClDPhe1、D4ClDPhe
2、DTrp3、DArg6、DAla10］GnRH、［Ac−4ClDPhe2、D3P
al3、Arg5、D2Nal6、DAla10］GnRH、［Ac−D2−Nal1,4C
lDPhe2、DTrp3、DArg6］GnRH、［Ac−D2Nal1、4FDPh
e2、DTrp3、DArg6］GnRH、［Ac−D2Nal1、4ClPhe2、DTr
p3、DhArg（Et2）６、DAla10］GnRHおよび［Ac−Nal1、
DME4ClPhe2、DPal3、Ser4、Tyr5、DArg6、Leu7、ILy
s8、Pro9、DAla10］GnRHが挙げられる。
本発明で用いたゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤類
は薬剤学的に許容できる無毒性の塩類または複合体類の
形状で投与できる。前記塩類としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ酸
塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレ
イン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン
酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等のよ
うな酸添加塩類が挙げられる。前記複合体類は、例え
ば、亜鉛、バリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム等の金属と組み合わされている。
は薬剤学的に許容できる無毒性の塩類または複合体類の
形状で投与できる。前記塩類としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ酸
塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレ
イン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン
酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等のよ
うな酸添加塩類が挙げられる。前記複合体類は、例え
ば、亜鉛、バリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム等の金属と組み合わされている。
いかなる公知のGnRH拮抗剤も使用できる。これまで類
似の治療薬類すなわちGnRHアゴニスト類のために使用さ
れてきた投与様式が、同様に、これまで使用されてきた
薬剤を前記の拮抗剤に置換する本発明の実施において使
用できる。したがって、投与経路は、例えば、経口、静
注、皮下、筋注、舌下、経皮、直腸中、鼻中または膣中
のような前記アナログが活性であるいかなる従来の経路
とすることもできる。同様に、投与形態は、錠剤、糖衣
剤、カプセル、丸薬、鼻噴霧剤、エアゾール等とするこ
とができる。
似の治療薬類すなわちGnRHアゴニスト類のために使用さ
れてきた投与様式が、同様に、これまで使用されてきた
薬剤を前記の拮抗剤に置換する本発明の実施において使
用できる。したがって、投与経路は、例えば、経口、静
注、皮下、筋注、舌下、経皮、直腸中、鼻中または膣中
のような前記アナログが活性であるいかなる従来の経路
とすることもできる。同様に、投与形態は、錠剤、糖衣
剤、カプセル、丸薬、鼻噴霧剤、エアゾール等とするこ
とができる。
親指則としては、投与された初回ゴナドトロピン放出
ホルモン拮抗剤の量は、約25−50pg/mlの標的範囲以内
の値に循環エストロゲンを調整するために十分とするも
のである。初回量は、使用した特定拮抗剤によって、通
常、筋注投与の場合約0.001乃至0.5mg/kg/日であるが、
投与様式および運搬される特定化合物に応じて、さまざ
まに変動する。投与は、毎週単位または毎月単位のよう
な断続的とすることもできるしまたは毎日のような連続
ベースとすることもできる。個体が治療処方を守る可能
性が高いことおよび断続的投与スケジュールを忘れたり
あるいは見逃したりしないことから、毎日の投与が望ま
しい。テポー投与の使用が便利であり患者のコンプライ
アンスを高めることができる。
ホルモン拮抗剤の量は、約25−50pg/mlの標的範囲以内
の値に循環エストロゲンを調整するために十分とするも
のである。初回量は、使用した特定拮抗剤によって、通
常、筋注投与の場合約0.001乃至0.5mg/kg/日であるが、
投与様式および運搬される特定化合物に応じて、さまざ
まに変動する。投与は、毎週単位または毎月単位のよう
な断続的とすることもできるしまたは毎日のような連続
ベースとすることもできる。個体が治療処方を守る可能
性が高いことおよび断続的投与スケジュールを忘れたり
あるいは見逃したりしないことから、毎日の投与が望ま
しい。テポー投与の使用が便利であり患者のコンプライ
アンスを高めることができる。
投与した拮抗剤量がゴナダール−ステロイド依存性状
態の処置に十分であるかどうかは、外に現れている状態
を単に観察することによって容易に分かるであろう。た
とえば、疼痛がないことは、GnRH拮抗剤投薬が子宮内膜
症処置に十分であることを示唆している。この用法用量
が適切で持続性エストラジオール濃度を最適としている
かどうかを調べるため、プロゲステロンチャレンジ試験
を実施する。この試験自体およびこのような試験をどの
ように実施するかは、周知である。たとえば、Abbasi
ら、“Predicting the Predisposition to Osteopo
rosis（骨粗しょう症素質の予測）”、JAMA、255:1600
（1986）およびKletzkyら、“Clinical categorizatio
n of patients with secondary ammenorrhea usi
ng progeste rone−induced uterine bleeding an
d measur ement of serum gonadotropin levels
（ポロゲステロン誘発子宮出血と血清ゴナドトロピンレ
ベルの測定を用いた二次性無月経患者の臨床分類）”、
Am.J.Obstet.Gynecol.,121:695（1975）を参照。広義で
は、プロゲステロンまたは合成プロゲスチンの用法は例
えば７日から14日という様な短期間に投与され、プロゲ
スチンを中止し、退薬症状としての出血があるかないか
を調べる。退薬による出血が起こったことはエストラジ
オール濃度が十分なままで子宮内膜を刺激しており、従
って、十分には減少されなかったことを示している。こ
の場合、GnRH拮抗剤投薬を増加すべきである。これとは
逆に、退薬による出血がないことは、無月経状態に達
し、エストラジオールレベルが適切であるかまたは低す
ぎることを示している。後者の場合、GnRH拮抗剤の量を
減少させることができ、前記のチャレンジ試験を繰り返
す。拮抗剤投与とチャレンジ試験のサイクルを、適切濃
度の拮抗剤が投与されたと決定されるまで繰り返すこと
ができる。
態の処置に十分であるかどうかは、外に現れている状態
を単に観察することによって容易に分かるであろう。た
とえば、疼痛がないことは、GnRH拮抗剤投薬が子宮内膜
症処置に十分であることを示唆している。この用法用量
が適切で持続性エストラジオール濃度を最適としている
かどうかを調べるため、プロゲステロンチャレンジ試験
を実施する。この試験自体およびこのような試験をどの
ように実施するかは、周知である。たとえば、Abbasi
ら、“Predicting the Predisposition to Osteopo
rosis（骨粗しょう症素質の予測）”、JAMA、255:1600
（1986）およびKletzkyら、“Clinical categorizatio
n of patients with secondary ammenorrhea usi
ng progeste rone−induced uterine bleeding an
d measur ement of serum gonadotropin levels
（ポロゲステロン誘発子宮出血と血清ゴナドトロピンレ
ベルの測定を用いた二次性無月経患者の臨床分類）”、
Am.J.Obstet.Gynecol.,121:695（1975）を参照。広義で
は、プロゲステロンまたは合成プロゲスチンの用法は例
えば７日から14日という様な短期間に投与され、プロゲ
スチンを中止し、退薬症状としての出血があるかないか
を調べる。退薬による出血が起こったことはエストラジ
オール濃度が十分なままで子宮内膜を刺激しており、従
って、十分には減少されなかったことを示している。こ
の場合、GnRH拮抗剤投薬を増加すべきである。これとは
逆に、退薬による出血がないことは、無月経状態に達
し、エストラジオールレベルが適切であるかまたは低す
ぎることを示している。後者の場合、GnRH拮抗剤の量を
減少させることができ、前記のチャレンジ試験を繰り返
す。拮抗剤投与とチャレンジ試験のサイクルを、適切濃
度の拮抗剤が投与されたと決定されるまで繰り返すこと
ができる。
前記のプロゲステロンは、好都合ないかなる剤形でも
投与できる。たとえば、このような剤形には前記のプロ
ゲスチンと適切な担体を含むことができ、有効量のプロ
ゲステロンからなる錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレ
ット、ピル、粉末剤または顆粒剤のような固体処方、溶
液、粉末剤、流動性乳剤剤、流動性懸濁剤、半固体、軟
膏、ペースト剤、クリーム剤、ゲルまたはゼリーおよび
発泡剤のような局所投与剤形、および溶液、懸濁剤、乳
剤または乾燥粉末剤を含む非経口投与剤形が挙げられ
る。当該技術では、活性成分であるプロゲスチンが、薬
剤学的に許容できる希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、
潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦形剤、水溶性賦形剤、乳
化剤、緩衝液、保湿剤、湿潤化剤、溶解剤、保存剤およ
び前記薬物の一体性を高めるその他の手段に加えて、上
記剤形に含有させることができる。投与手段と方法は当
該技術で公知であり、技術者は種々の薬学文献を参照し
指針とできる。たとえば、“Modern Pharmacology（現
在の薬学）”、Banker＆Rhodes、Marcel Dekker、Inc.
1979;“Goodman＆Gilmans's The Pharmaceutical Ba
sis of Therapeutics"、第６版、MacMillan Publish
ing Co.、New York 1980を参考とすることができ
る。同様に、プロゲステロン自体の生物活性を模倣する
プロゲスチン類（アナログ類）も、無月経についての退
薬試験に使用することができる。
投与できる。たとえば、このような剤形には前記のプロ
ゲスチンと適切な担体を含むことができ、有効量のプロ
ゲステロンからなる錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレ
ット、ピル、粉末剤または顆粒剤のような固体処方、溶
液、粉末剤、流動性乳剤剤、流動性懸濁剤、半固体、軟
膏、ペースト剤、クリーム剤、ゲルまたはゼリーおよび
発泡剤のような局所投与剤形、および溶液、懸濁剤、乳
剤または乾燥粉末剤を含む非経口投与剤形が挙げられ
る。当該技術では、活性成分であるプロゲスチンが、薬
剤学的に許容できる希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、
潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦形剤、水溶性賦形剤、乳
化剤、緩衝液、保湿剤、湿潤化剤、溶解剤、保存剤およ
び前記薬物の一体性を高めるその他の手段に加えて、上
記剤形に含有させることができる。投与手段と方法は当
該技術で公知であり、技術者は種々の薬学文献を参照し
指針とできる。たとえば、“Modern Pharmacology（現
在の薬学）”、Banker＆Rhodes、Marcel Dekker、Inc.
1979;“Goodman＆Gilmans's The Pharmaceutical Ba
sis of Therapeutics"、第６版、MacMillan Publish
ing Co.、New York 1980を参考とすることができ
る。同様に、プロゲステロン自体の生物活性を模倣する
プロゲスチン類（アナログ類）も、無月経についての退
薬試験に使用することができる。
本発明の成分類、組成物類および方法を、本文に記載
した医療および／または薬剤と用途に応用することは、
当業者に現在公知であるかまたは将来的に公知である臨
床的、医学的または薬学的ないかなる方法によっても達
成できる。
した医療および／または薬剤と用途に応用することは、
当業者に現在公知であるかまたは将来的に公知である臨
床的、医学的または薬学的ないかなる方法によっても達
成できる。
本発明は、初めて、エストロゲン欠乏という副作用を
軽減するために十分な内因性エストロゲン産生を保持し
つつ、ゴナダール−ステロイド依存性状態の処置を達成
した。本発明は、内因性エストロゲンを月経のある婦人
において子宮内膜組織の増殖を阻害するほど十分にしか
し内因性エストロゲンの産生を実質的に停止させるには
無効であるように低下させるように検定したGnRH拮抗剤
の無去勢用量を提供することである。この用量は、骨喪
失、紅潮等のような閉経症状を軽減できる血清中標的範
囲約30乃至50および好適には約35乃至45pg/mlのエスト
ロゲンを提供するために有効である。GnRH拮抗剤用量の
こうした検定は、プロゲスチン退薬出血試験という上述
の方法によって初めて達成された。プロゲスチン退薬後
に出血がないことは、医師に対して、十分なGnRH拮抗剤
が供与され子宮内膜組織の増殖を阻害するために十分に
低いレベルに内因性エストロゲンの産生を阻害したこと
を示唆している。循環エストロゲンレベルおよび残留
（基準）卵巣エストロゲン産生に対する患者の応答の両
者が、内因性エストロゲンの十分な供給を示唆するであ
ろう。
軽減するために十分な内因性エストロゲン産生を保持し
つつ、ゴナダール−ステロイド依存性状態の処置を達成
した。本発明は、内因性エストロゲンを月経のある婦人
において子宮内膜組織の増殖を阻害するほど十分にしか
し内因性エストロゲンの産生を実質的に停止させるには
無効であるように低下させるように検定したGnRH拮抗剤
の無去勢用量を提供することである。この用量は、骨喪
失、紅潮等のような閉経症状を軽減できる血清中標的範
囲約30乃至50および好適には約35乃至45pg/mlのエスト
ロゲンを提供するために有効である。GnRH拮抗剤用量の
こうした検定は、プロゲスチン退薬出血試験という上述
の方法によって初めて達成された。プロゲスチン退薬後
に出血がないことは、医師に対して、十分なGnRH拮抗剤
が供与され子宮内膜組織の増殖を阻害するために十分に
低いレベルに内因性エストロゲンの産生を阻害したこと
を示唆している。循環エストロゲンレベルおよび残留
（基準）卵巣エストロゲン産生に対する患者の応答の両
者が、内因性エストロゲンの十分な供給を示唆するであ
ろう。
さらに本発明を例示するため、下記に記載のような研
究を実施した。しかし、この研究は例示のためのみであ
り本発明の範囲を制限することを意図していないことが
分かるであろう。
究を実施した。しかし、この研究は例示のためのみであ
り本発明の範囲を制限することを意図していないことが
分かるであろう。
規則的かつおそらく排卵性である月経を有する成熟雌
性シノモルガスサルをこの研究に参加させた。体重を毎
月調べた。月経出血および血液痕を、それぞれ、外性器
を肉眼的に観察しかつ生理食塩水で湿らせた先端が綿の
アプリケータを用いた膣用綿棒を挿入し、毎日記録し
た。血液試料を大腿部血管から採取し、その血清を保存
し、その後エストラジオールおよびプロゲステロンRIA
に用いた。これらのアッセイのアッセイ内およびアッセ
イ間変動係数は、それぞれ、7.4および11.1;および7.0
および10.9％であった。使用したGnRH拮抗剤（GnRHan
t）は、Nal−Glu:［Ac−D2NAL、4ClDphe2、D3Pal3、Arg
5、DGlu6（AA）、DAla10］−GnRHであった。
性シノモルガスサルをこの研究に参加させた。体重を毎
月調べた。月経出血および血液痕を、それぞれ、外性器
を肉眼的に観察しかつ生理食塩水で湿らせた先端が綿の
アプリケータを用いた膣用綿棒を挿入し、毎日記録し
た。血液試料を大腿部血管から採取し、その血清を保存
し、その後エストラジオールおよびプロゲステロンRIA
に用いた。これらのアッセイのアッセイ内およびアッセ
イ間変動係数は、それぞれ、7.4および11.1;および7.0
および10.9％であった。使用したGnRH拮抗剤（GnRHan
t）は、Nal−Glu:［Ac−D2NAL、4ClDphe2、D3Pal3、Arg
5、DGlu6（AA）、DAla10］−GnRHであった。
本研究の第１部では、目的は、これまで規則的月経を
示していた無処置の霊長類において残留血清エストラジ
オールレベルを示す短期用量決定試験を行うことであっ
た。循環エストラジオールレベルを45pg/ml未満である
が35pg/mlを超える標的範囲に抑制するために十分なNal
−Gluの最小１日筋注用量の近似値を特に求めた。月経
第２日に開始し、ゴマ油に懸濁したNal−Glu GnRHant
を0.1（ｎ＝５）および0.3mg/kg（ｎ＝６）の用量で14
日間、午前９時から10時の間に投与した。大腿部血液
は、ケタミン痳酔下に毎日採取した。血清エストラジオ
ールのRIAは、前記の0.1mg/kg用量が循環エストラジオ
ール濃度をしばしば前記の標的範囲（35乃至45pg/ml）
にするのに対して、前記の0.3mg/kg用量が多すぎるこ
と、すなわち、血清エストラジオールレベルが圧倒的に
30pg/ml未満であることを示唆していた。したがって、
前記のNal−Glu GnRH用量範囲を第II部の研究では低下
させた。
示していた無処置の霊長類において残留血清エストラジ
オールレベルを示す短期用量決定試験を行うことであっ
た。循環エストラジオールレベルを45pg/ml未満である
が35pg/mlを超える標的範囲に抑制するために十分なNal
−Gluの最小１日筋注用量の近似値を特に求めた。月経
第２日に開始し、ゴマ油に懸濁したNal−Glu GnRHant
を0.1（ｎ＝５）および0.3mg/kg（ｎ＝６）の用量で14
日間、午前９時から10時の間に投与した。大腿部血液
は、ケタミン痳酔下に毎日採取した。血清エストラジオ
ールのRIAは、前記の0.1mg/kg用量が循環エストラジオ
ール濃度をしばしば前記の標的範囲（35乃至45pg/ml）
にするのに対して、前記の0.3mg/kg用量が多すぎるこ
と、すなわち、血清エストラジオールレベルが圧倒的に
30pg/ml未満であることを示唆していた。したがって、
前記のNal−Glu GnRH用量範囲を第II部の研究では低下
させた。
60日の洗い出し期間後の第II部実験計画では、２つの
目的を有してた；すなわち１）各サルについての前記の
GnRHant用量を検定し、残留卵巣エストロゲン分泌が可
能な限り多くの血液試料で前記の標的範囲（35乃至45pg
/mlのエストラジオール）内にあることが多いようにす
ること、および２）断続的プロゲステロンチャレンジ試
験を実施し、GnRHant用量と次に持続性卵巣エストロゲ
ン産生がエストロゲン環境が制御されたことを示唆する
ことの指標として、退薬出血が無月経（プロゲステロン
退薬出血がない）に対して有意なエストロゲン誘発子宮
内膜増殖（すなわち、エストロゲン影響過剰）を示唆す
ること。
目的を有してた；すなわち１）各サルについての前記の
GnRHant用量を検定し、残留卵巣エストロゲン分泌が可
能な限り多くの血液試料で前記の標的範囲（35乃至45pg
/mlのエストラジオール）内にあることが多いようにす
ること、および２）断続的プロゲステロンチャレンジ試
験を実施し、GnRHant用量と次に持続性卵巣エストロゲ
ン産生がエストロゲン環境が制御されたことを示唆する
ことの指標として、退薬出血が無月経（プロゲステロン
退薬出血がない）に対して有意なエストロゲン誘発子宮
内膜増殖（すなわち、エストロゲン影響過剰）を示唆す
ること。
前記計画は、11匹のサル全てに月経第２日に0.05mg/k
gのNal−Glu GnRHantを最初投与し、プロゲステロンチ
ャレンジ試験と循環エストラジオールレベルの結果が用
量を増加させる必要性を示唆するまで毎日継続させた点
において、段階的なものであった。同時に、第20日およ
び第30日からのGnRHant治療中に一対のプロゲステロン
負荷シラン処理インプラントを皮下に挿入し、その後除
去した。もし次週に退薬月経が起こったならば、各サル
のNal−Glu用量を１日0.1mg/kgに増量した。GnRHant治
療第50日において、前記の第10日プロゲステロンチャレ
ンジ試験をサル全てについて繰り返した。無月経のサル
は、この用量のNal−Gluのままとした。“出血者（をみ
たサル）”は全て、第90日治療によって１日0.2mg/kgの
GnRHant高用量に移行させ、第80日乃至第90日に最終プ
ロゲステロンチャレンジ試験をサル全てに実施した。無
月経または退薬月経を記録した。
gのNal−Glu GnRHantを最初投与し、プロゲステロンチ
ャレンジ試験と循環エストラジオールレベルの結果が用
量を増加させる必要性を示唆するまで毎日継続させた点
において、段階的なものであった。同時に、第20日およ
び第30日からのGnRHant治療中に一対のプロゲステロン
負荷シラン処理インプラントを皮下に挿入し、その後除
去した。もし次週に退薬月経が起こったならば、各サル
のNal−Glu用量を１日0.1mg/kgに増量した。GnRHant治
療第50日において、前記の第10日プロゲステロンチャレ
ンジ試験をサル全てについて繰り返した。無月経のサル
は、この用量のNal−Gluのままとした。“出血者（をみ
たサル）”は全て、第90日治療によって１日0.2mg/kgの
GnRHant高用量に移行させ、第80日乃至第90日に最終プ
ロゲステロンチャレンジ試験をサル全てに実施した。無
月経または退薬月経を記録した。
プロゲステロン退薬後１週以内に連続２日または３日
外性器に血液があった時退薬出血を記録した。膣に挿入
した綿棒が着色したことによってのみ血液が明確となっ
た場合、血液痕を記録した。
外性器に血液があった時退薬出血を記録した。膣に挿入
した綿棒が着色したことによってのみ血液が明確となっ
た場合、血液痕を記録した。
エストラジオールおよびプロゲステロンRIAの研究全
期間において、10日おきに大腿部血液試料を採取した。
期間において、10日おきに大腿部血液試料を採取した。
第１図に示したデータは、月経第２日に開始した治療
14日間においてサルにおける循環エストラジオールレベ
ルに対する２種の用量のNal−Glu GnRHantの影響を示
したものである。１日0.1mg/kg筋注用量が持続性エスト
ラジオール標的範囲35乃至45pg/ml内にほとんど全ての
平均値をしていることに注意されたい。このNal−Glu用
量はおおよそ最適であるように見えるが、平均値は重大
な個体差を不明確にしており、一部のデータはこの0.1m
g/kg筋注によるGnRHantが血清エストラジオールが圧倒
的に25pg/ml未満である一部の霊長類には多すぎること
を示唆している。これとは別に、他のサルはGnRHant高
用量を必要とし、一貫してエストラジオールレベルを45
pg/ml以下とすることができた。さらに、この用量決定
研究では、１日0.3mg/kg筋注ではNal−Glu GnRHantが
多すぎることを明確に示唆している。実際、血清エスト
ラジオールレベルは直ぐに抑制され、前記の標的範囲を
十分に下回り（20ps/ml以下でありさえする）、この14
日間の治療の間、さらに下方に移行し続けた。
14日間においてサルにおける循環エストラジオールレベ
ルに対する２種の用量のNal−Glu GnRHantの影響を示
したものである。１日0.1mg/kg筋注用量が持続性エスト
ラジオール標的範囲35乃至45pg/ml内にほとんど全ての
平均値をしていることに注意されたい。このNal−Glu用
量はおおよそ最適であるように見えるが、平均値は重大
な個体差を不明確にしており、一部のデータはこの0.1m
g/kg筋注によるGnRHantが血清エストラジオールが圧倒
的に25pg/ml未満である一部の霊長類には多すぎること
を示唆している。これとは別に、他のサルはGnRHant高
用量を必要とし、一貫してエストラジオールレベルを45
pg/ml以下とすることができた。さらに、この用量決定
研究では、１日0.3mg/kg筋注ではNal−Glu GnRHantが
多すぎることを明確に示唆している。実際、血清エスト
ラジオールレベルは直ぐに抑制され、前記の標的範囲を
十分に下回り（20ps/ml以下でありさえする）、この14
日間の治療の間、さらに下方に移行し続けた。
これらの予備的治験から、各サルについて最適Nal−G
lu1日用量を検定するため、個体別の段階的GnRHant治療
処方を考察した。0.05mg/kg筋注で開始したところ、霊
長類２匹のみが第１回のプロゲステロンチャレンジ試験
（下記の第１表を参照）後に退薬無月経を示した。第２
図は、それらの平均血清エストラジオールレベルが前記
の標的範囲内あるいはその周辺で揺れ動くことを示して
いる。他のサル９匹は、明確な退薬無月経を示した。こ
うした結果から、皮下シラン処理インプラントによる前
記の10日間プロゲステロン処置が適切であることが確認
された。血清プロゲステロンは、前記の３種の治療法の
最終日において、6.4±0.6ng/mlであった。第31日に
は、現在１日0.1mg/kg筋注を受けている他の雌９匹につ
いてNal−Glu用量を増加させた。第２回のプロゲステロ
ンチャレンジ試験の結果、サル９匹中８匹が退薬無月経
となり、１匹が顕性の月経出血を示す結果となった。Gn
RHant 0.05mg/kgのままとした２匹は、プロゲステロン
を停止しても無月経のままであった。第２図は、これら
のサル８匹についてGal−Glu用量を増加することでそれ
らの平均血清エストラジオール濃度が約40pg/mlと適度
となることを示している。
lu1日用量を検定するため、個体別の段階的GnRHant治療
処方を考察した。0.05mg/kg筋注で開始したところ、霊
長類２匹のみが第１回のプロゲステロンチャレンジ試験
（下記の第１表を参照）後に退薬無月経を示した。第２
図は、それらの平均血清エストラジオールレベルが前記
の標的範囲内あるいはその周辺で揺れ動くことを示して
いる。他のサル９匹は、明確な退薬無月経を示した。こ
うした結果から、皮下シラン処理インプラントによる前
記の10日間プロゲステロン処置が適切であることが確認
された。血清プロゲステロンは、前記の３種の治療法の
最終日において、6.4±0.6ng/mlであった。第31日に
は、現在１日0.1mg/kg筋注を受けている他の雌９匹につ
いてNal−Glu用量を増加させた。第２回のプロゲステロ
ンチャレンジ試験の結果、サル９匹中８匹が退薬無月経
となり、１匹が顕性の月経出血を示す結果となった。Gn
RHant 0.05mg/kgのままとした２匹は、プロゲステロン
を停止しても無月経のままであった。第２図は、これら
のサル８匹についてGal−Glu用量を増加することでそれ
らの平均血清エストラジオール濃度が約40pg/mlと適度
となることを示している。
唯一の耐性サルは、Nal−Glu1日0.2mg/kg筋注用量に
変更した（第２図参照）。その結果、エストラジオール
抑制過剰となり、最終的に20pg/mlを下回る値となっ
た。第三回目のプロゲステロンチャレンジ試験の結果、
11匹のサル全てが無月経となるかあるいは無月経を保持
しており、平均循環エストラジオールレベルは、１日0.
2mg/kg筋注を投与された１匹を除いて、全ての雌で標的
内またはそれに近くなった。
変更した（第２図参照）。その結果、エストラジオール
抑制過剰となり、最終的に20pg/mlを下回る値となっ
た。第三回目のプロゲステロンチャレンジ試験の結果、
11匹のサル全てが無月経となるかあるいは無月経を保持
しており、平均循環エストラジオールレベルは、１日0.
2mg/kg筋注を投与された１匹を除いて、全ての雌で標的
内またはそれに近くなった。
この霊長類による研究から得られた所見は、長期治療
処方に適した環境に持続性の卵巣エストラジオール分泌
を保持しつつ無月経に対して個体別にGnRHant用量を検
定することの有効性を明確に示している。たとえば、子
宮内膜症のエストロゲン依存性は、子宮内でもまたは異
所性にもいずれにせよ子宮内膜細胞増殖（マイトジェン
産生）を刺激しないレベルに血清エストラジオールを持
続させることによって、制御できる。同時に、循環エス
トラジオールレベルの低下は極めて緩和であり、プロゲ
ステロンチャレンジ試験の結果退薬無月経となるかどう
かに応じて、個体別にGnRH用量を調整することによっ
て、40pg/ml近傍またはわずかに下回る程度に検定でき
る。この処方は、内因性エストロゲンを中等度に保持し
かつ明確な低エストロゲン症を回避しつつ、最小GnRHan
t有効量で無月経を達成するために有益である。したが
って、長期治療期間も妥当ととすることができる。実際
に、GnRHant単独用量を検定することによって、ほとん
どオールオアノンの抑制剤としてGnRHアゴニストを用い
て起こるような重篤なエストロゲン欠乏による６カ月と
いう制限の代わりに、数年の治療年月が可能となる。
処方に適した環境に持続性の卵巣エストラジオール分泌
を保持しつつ無月経に対して個体別にGnRHant用量を検
定することの有効性を明確に示している。たとえば、子
宮内膜症のエストロゲン依存性は、子宮内でもまたは異
所性にもいずれにせよ子宮内膜細胞増殖（マイトジェン
産生）を刺激しないレベルに血清エストラジオールを持
続させることによって、制御できる。同時に、循環エス
トラジオールレベルの低下は極めて緩和であり、プロゲ
ステロンチャレンジ試験の結果退薬無月経となるかどう
かに応じて、個体別にGnRH用量を調整することによっ
て、40pg/ml近傍またはわずかに下回る程度に検定でき
る。この処方は、内因性エストロゲンを中等度に保持し
かつ明確な低エストロゲン症を回避しつつ、最小GnRHan
t有効量で無月経を達成するために有益である。したが
って、長期治療期間も妥当ととすることができる。実際
に、GnRHant単独用量を検定することによって、ほとん
どオールオアノンの抑制剤としてGnRHアゴニストを用い
て起こるような重篤なエストロゲン欠乏による６カ月と
いう制限の代わりに、数年の治療年月が可能となる。
前記データは、極めて個別化されたGnRHant処方が必
要であることを明確に指摘している。この新しい治療手
法は、GnRHアゴニスト単独またはGnRHアゴニストプラス
“アッドバック"HRTよりもより好適であり、まず第１
に、２種の治療処方を重複させることのわずらわしさと
そのコストを回避できること、第２に、代謝に及ぼす外
からのエストロゲン−プロゲスチン処方の潜在的有害効
果を回避できることがその理由として挙げられる。各霊
長類を無月経に対して検定することで、子宮内膜マイト
ジェンの静止は、プロゲスチン療法で過剰のエストロゲ
ン単独暴露に対抗する必要性をなくし、従って、子宮内
膜過形成または子宮内膜癌という関連リスクに直面する
ことがないことに注目いただきたい。実質的にエストロ
ゲン依存性である婦人科疾患群は、各個体の無月経閾値
に到達するために必要な最小GnRH用量に患者を検定する
ことによって、治療処置できる。この処方は実質的な程
度の内因性卵巣エストロゲン産生を保持し、骨密度を持
続し心脈管系の健康を保持でき、さらに紅潮をやわらげ
ることができる。したがって、持続性の循環エストラジ
オールを保持しつつ無月経に対して各個体別にGnRHant
用量を検定することは、エストロゲン環境の制御という
治療上の有効性または全婦人の健康保持のためのエスト
ロゲン作用という正の特性のいずれをも犠牲にすること
を避けられる長期治療過程を可能とすることができる。
要であることを明確に指摘している。この新しい治療手
法は、GnRHアゴニスト単独またはGnRHアゴニストプラス
“アッドバック"HRTよりもより好適であり、まず第１
に、２種の治療処方を重複させることのわずらわしさと
そのコストを回避できること、第２に、代謝に及ぼす外
からのエストロゲン−プロゲスチン処方の潜在的有害効
果を回避できることがその理由として挙げられる。各霊
長類を無月経に対して検定することで、子宮内膜マイト
ジェンの静止は、プロゲスチン療法で過剰のエストロゲ
ン単独暴露に対抗する必要性をなくし、従って、子宮内
膜過形成または子宮内膜癌という関連リスクに直面する
ことがないことに注目いただきたい。実質的にエストロ
ゲン依存性である婦人科疾患群は、各個体の無月経閾値
に到達するために必要な最小GnRH用量に患者を検定する
ことによって、治療処置できる。この処方は実質的な程
度の内因性卵巣エストロゲン産生を保持し、骨密度を持
続し心脈管系の健康を保持でき、さらに紅潮をやわらげ
ることができる。したがって、持続性の循環エストラジ
オールを保持しつつ無月経に対して各個体別にGnRHant
用量を検定することは、エストロゲン環境の制御という
治療上の有効性または全婦人の健康保持のためのエスト
ロゲン作用という正の特性のいずれをも犠牲にすること
を避けられる長期治療過程を可能とすることができる。
本発明において、その精神と範囲から逸脱することな
く種々の変更と改変が可能である。上記で説明し例示し
た種々の態様な代表的であり限定することを意味してい
ない。
く種々の変更と改変が可能である。上記で説明し例示し
た種々の態様な代表的であり限定することを意味してい
ない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホドゲン，ゲリー，ディー. アメリカ合衆国 バージニア州 23507 ノーフォーク モーブレー アーチ 619 (72)発明者 フィリップス，オウドレイ. アメリカ合衆国 バージニア州 23507 ノーフォーク モーブレー アーチ 619 ホドゲン，ゲリー，ディー．気付 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 45/00 A61P 5/24 A61P 39/00 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】内因性エストロゲン産生を実質的に停止さ
せることなく子宮内膜組織の増殖を阻害するに有効な量
のGnRH拮抗剤を含有することを特徴とするほ乳類におけ
るゴナダール−ステロイド依存性疾患の治療剤。 - 【請求項２】ほ乳類が月経のある婦人である請求項１記
載の治療剤。 - 【請求項３】ほ乳類におけるゴナダール−ステロイド依
存性疾患が子宮内膜症である、請求項１または２記載の
治療剤。 - 【請求項４】ほ乳類におけるゴナダール−ステロイド依
存性疾患が平滑筋腫である請求項１または２記載の治療
剤。 - 【請求項５】24時間平均血清中エストラジオール濃度を
約30乃至50pg/mlに維持するために有効な量のGnRH拮抗
剤を含有する請求項１乃至４のいずれかに記載の治療
剤。 - 【請求項６】24時間平均血清中エストラジオール濃度を
約35乃至45pg/mlに維持するために有効な量のGnRH拮抗
剤を含有する請求項１乃至５のいずれかに記載の治療
剤。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27959394A | 1994-07-22 | 1994-07-22 | |
| US08/279,593 | 1994-07-22 | ||
| US08/467,860 | 1995-06-06 | ||
| US467,860 | 1995-06-06 | ||
| US08/467,860 US5658884A (en) | 1994-07-22 | 1995-06-06 | Establishment of tonic ovarian estrogen secretion for extended therapeutic regimens |
| US279,593 | 1995-06-06 | ||
| PCT/US1995/008996 WO1996003138A1 (en) | 1994-07-22 | 1995-07-18 | Establishment of tonic ovarian estrogen secretion for extended therapeutic regimens |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10503203A JPH10503203A (ja) | 1998-03-24 |
| JP3138477B2 true JP3138477B2 (ja) | 2001-02-26 |
Family
ID=26959766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08505816A Expired - Lifetime JP3138477B2 (ja) | 1994-07-22 | 1995-07-18 | 長期治療処方のための持続性エストロゲン分泌の確立方法 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0769956B1 (ja) |
| JP (1) | JP3138477B2 (ja) |
| CN (1) | CN1137722C (ja) |
| AP (1) | AP775A (ja) |
| AT (1) | ATE190494T1 (ja) |
| AU (1) | AU691952B2 (ja) |
| BG (1) | BG63363B1 (ja) |
| BR (1) | BR9508718A (ja) |
| CA (1) | CA2195745C (ja) |
| CY (1) | CY2228B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ291803B6 (ja) |
| DE (1) | DE69515666T2 (ja) |
| DK (1) | DK0769956T3 (ja) |
| EE (1) | EE03515B1 (ja) |
| ES (1) | ES2145286T3 (ja) |
| FI (1) | FI970244A (ja) |
| GR (1) | GR3033590T3 (ja) |
| HU (1) | HU218910B (ja) |
| IL (1) | IL114655A (ja) |
| IS (1) | IS4413A (ja) |
| LV (1) | LV11823B (ja) |
| MX (1) | MX9700574A (ja) |
| NO (1) | NO970257L (ja) |
| NZ (1) | NZ290554A (ja) |
| OA (1) | OA10730A (ja) |
| PT (1) | PT769956E (ja) |
| RU (1) | RU2181598C2 (ja) |
| SK (1) | SK282118B6 (ja) |
| WO (1) | WO1996003138A1 (ja) |
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| NZ534836A (en) * | 1999-09-23 | 2007-07-27 | Zentaris Gmbh | Method for the therapeutic management of extrauterine proliferatoin of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction |
| DE10137174A1 (de) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Zentaris Ag | Verwendung von LHRH-Antagonisten in nichtkastrierenden Dosen zur Verbesserung der T-Zellen-vermittelten Immunität |
| GB0616111D0 (en) * | 2006-06-16 | 2006-09-20 | Ardana Bioscience Ltd | Agents, methods and uses |
| EP2095818A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-02 | AEterna Zentaris GmbH | Use of LHRH antagonists at non-castrating doses |
| US20110129532A1 (en) * | 2008-05-29 | 2011-06-02 | Isr Immune System Regulation Ab | Method and means for treating viral disease, in particular hiv/aids |
| WO2016184829A1 (en) * | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Nerre Therapeutics Limited | Dual nk-1/nk-3 receptor antagonists for the treatment of sex-hormone-dependent diseases |
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| US5169932A (en) * | 1989-10-30 | 1992-12-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Gnrh analogs |
| US5211952A (en) * | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
| ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| US5681817A (en) * | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
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