JP3130295B2

JP3130295B2 - ピルビン酸欠乏症及び／または高乳酸血症の予防及び／または治療剤

Info

Publication number: JP3130295B2
Application number: JP11005736A
Authority: JP
Inventors: 雅嗣田中
Original assignee: 雅嗣田中
Priority date: 1999-01-12
Filing date: 1999-01-12
Publication date: 2001-01-31
Anticipated expiration: 2019-01-12
Also published as: JP2000204038A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピルビン酸又は、
その塩を含有するピルビン酸欠乏症及び／または高乳酸
血症の予防及び／または治療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般に、体内に摂取されたアルコール
は、アルコール脱水素酵素によってアセトアルデヒドに
酸化され、さらにアセトアルデヒドはアルデヒド脱水素
酵素によって酢酸に代謝される。上記の二つの脱水素酵
素は、それぞれの反応段階で酸化型ニコチンアミドアデ
ニンジヌクレオチド（以下、ＮＡＤ⁺と称する。）を必
要とし、反応に使用されたＮＡＤ⁺は、還元型ニコチン
アミドアデニンジヌクレオチド（以下、ＮＡＤＨと称す
る。）に還元される。一方、ＮＡＤＨは、ミトコンドリ
ア内に入って酸化され、再びＮＡＤ⁺とされる。上記の
各反応のうち、ＮＡＤＨをＮＡＤ⁺に酸化する反応は、
全体の反応のなかでも最も速度が遅く、律速段階となっ
ている。

【０００３】ところで、解糖系においては、グルコース
は最終的にピルビン酸となって、ミトコンドリアに入
る。ピルビン酸は、乳酸脱水素酵素によって乳酸との間
で平衡を保っているが、このときにはＮＡＤ⁺またはＮ
ＡＤＨが反応に関与している。すなわち、ピルビン酸が
乳酸に還元されるときには、ＮＡＤＨがＮＡＤ⁺に酸化
される一方、乳酸がピルビン酸に酸化されるときにはＮ
ＡＤ⁺がＮＡＤＨに還元される。このため、先述したア
ルコールの代謝時には、ＮＡＤＨ：ＮＡＤ⁺比が増加
し、細胞内が過還元状態となっている。

【０００４】さて、アルコールを過剰に摂取すると、肝
臓はアルコールの酸化反応に追われて糖新生を停止し、
グリコーゲンが枯渇した状態となる。このため、急性ア
ルコール中毒症では、低血糖に陥る。これは、糖新生に
必要なピルビン酸が枯渇するからであると考えられてい
る。すなわち、前段で述べたように、アルコールを分解
する過程で、ＮＡＤ⁺が過剰に使用されて、ＮＡＤＨが
過剰となるため、乳酸をピルビン酸に酸化する過程で必
要なＮＡＤ⁺が不足しているためである。こうして、ア
ルコール摂取時には、乳酸とピルビン酸との比（以下、
Ｌ／Ｐ比と称する）が著しく大きくなり、ピルビン酸欠
乏症及び／または高乳酸血症かつ高乳酸血症に陥ってい
る。なお、この説明では、アルコール代謝に例を引きつ
つ、細胞内の過還元状態とピルビン酸欠乏症及び／また
は高乳酸血症との関係を説明したが、その他にも筋肉運
動、糖尿病、心筋梗塞・脳梗塞による低酸素状態を原因
とする過還元状態とピルビン酸欠乏症及び／または高乳
酸血症との間にも同様の関係が成立するものと考えられ
ている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来には、急性アルコ
ール中毒や二日酔い等に代表される過還元状態において
は、各種ビタミン剤やグルコース等を含む補液を点滴ま
たは飲用することにより、治療がなされている。しかし
ながら、過還元状態を回復させるには、本質的にはＮＡ
ＤＨをＮＡＤ⁺に酸化するところが律速段階であるた
め、従来の治療法は、ミトコンドリアの機能に依存し
て、ＮＡＤＨが再酸化され、ＮＡＤ⁺が再生産されるの
を待つという対症療法に過ぎない。

【０００６】本発明者は、飲酒等を起因とする代謝系の
混乱の結果としてのピルビン酸欠乏症及び／または高乳
酸血症に対する治療を鋭意検討した結果、ピルビン酸が
有効であることを見出すに至った。従って、本発明は、
ピルビン酸を有効成分とするピルビン酸欠乏症及び／ま
たは高乳酸血症の予防及び／または治療剤を提供するこ
とを課題とするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ピルビン酸
欠乏症及び／または高乳酸血症の予防及び／または治療
剤を様々研究する過程において、ピルビン酸が上記ピル
ビン酸欠乏症及び／または高乳酸血症に対して顕著に効
果的であるという当業者に予想できない事実を見いだし
た。本発明は、かかる新規な知見に基づいてなされたも
のである。

【０００８】なお、従来の技術を一見すると、なるほ
ど、ピルビン酸が糖新生及び解糖系に対する重要な中間
体であることは知られているが、この化合物は代謝回転
が、すこぶる速いために、ピルビン酸そのものが薬物と
なり得るなどということは、当業者においても、一考も
されていなかったのである。このことは、例えば、エネ
ルギー伝達体として知られているアデノシン三リン酸を
直接に投与すれば、急激なエネルギー消費に耐え得るな
どとは、当業者が考えないことと同様である。また、本
発明者は、ピルビン酸を経口摂取すると、胃ないし腸管
から速やかに吸収され、門脈を経由して肝臓に達し、肝
臓でのアルコールおよびアセトアルデヒドの代謝を促進
するという新たな知見も見いだすに至った。

【０００９】さらになお、生体内には、ピルビン酸の他
にもオキソ酸として、２−オキソ酪酸、オキザロ酢酸、
２−オキソグルタル酸等の種々のものが存在している。
このうち、特にピルビン酸は、オキソ酸として分子量が
最も小さくかつ、糖新生及び解糖系の直接的な中間体で
あることから、効果が強いものと考えられる。また、上
記したピルビン酸以外のオキソ酸については、味覚が悪
く、製造に手間がかかると同時に不安定であると予想さ
れ、採算性の点においてもピルビン酸が勝っている。ま
た、乳酸と平衡状態にあるのは、ピルビン酸であり、か
つ唯一の物質であるため、他のオキソ酸によっては換え
難いのである。

【００１０】本発明によれば、ピルビン酸又は、その塩
を有効成分として含有するピルビン酸欠乏症及び／また
は高乳酸血症の予防及び／または治療剤が提供される。
本発明のピルビン酸欠乏症及び／または高乳酸血症の予
防及び／または治療剤（以下、「本発明医薬品」とい
う。）によれば、ピルビン酸欠乏症及び／または高乳酸
血症の予防や改善等の薬理効果が奏される。

【００１１】本発明医薬品が適用されるピルビン酸欠乏
症及び／または高乳酸血症としては、上記したアルコー
ル摂取を原因とするものの他に、筋肉運動後のもの、糖
尿病を原因とするもの、心筋梗塞や脳梗塞による低酸素
状態に起因するもの等が包含される。なぜなら、これら
の原因となりうる因子によって、引き起こされるピルビ
ン酸欠乏症及び／または高乳酸血症は、上記の例示によ
って示したアルコール摂取を原因とするピルビン酸欠乏
症及び／または高乳酸血症のうち、Ｌ／Ｐ比の上昇によ
って説明されうる過還元状態に基づいて、解釈し得るか
らである。つまり、ピルビン酸を投与することにより、
直接的にＬ／Ｐ比を低下させられる。但し、ピルビン酸
欠乏症及び／または高乳酸血症のうち、特にアルコール
摂取を原因とする場合には、アルコールを酸化する過程
において、さらにＮＡＤＨ／ＮＡＤ⁺の存在比が上昇す
る方向に変化するために、ピルビン酸の投与がより有効
となる。つまり、ピルビン酸が乳酸脱水素酵素によって
乳酸に変えられる過程で、ＮＡＤＨがＮＡＤ⁺に酸化さ
せられ、このＮＡＤ⁺がアルコールの代謝を促進し得る
からである。加えて、ピルビン酸を投与することによ
り、糖新生を誘起しうるので、低血糖状態を解消するこ
とも期待できる。すなわち、これまでは、乳酸の蓄積が
代謝性アシドーシス等の生体に対する悪影響を及ぼすと
考えられてきたが、ピルビン酸の相対的欠乏こそが、代
謝的な混乱の元凶なのであった。

【００１２】ピルビン酸の投与量としては、例えば、ピ
ルビン酸ナトリウムとして投与する場合には、次のよう
にして計算することができる。有効な投与量としては、
体重約６０ｋｇのヒトに、約２．０ｇのピルビン酸ナト
リウムを摂取させて、血中に分布したとすると、血中ピ
ルビン酸濃度は最高で約３５ｍｇ／ｄｌとなる。血中ピ
ルビン酸濃度の正常値は平均値で０．７ｍｇ／ｄｌであ
るから、約２．０ｇのピルビン酸ナトリウムにより、通
常の約５０倍の濃度に達する。細胞内のＮＡＤＨ／ＮＡ
Ｄ⁺比を補正するのに、有効な投与量であると考えられ
る。よって、約３０ｍｇ／ｋｇ／日が体内に吸収されれ
ば、有効な最小量を満足すると考えられる。また、最大
投与量としては、体重約６０ｋｇのヒトに、一日あたり
約６０ｇのピルビン酸ナトリウムを摂取すると、約１
５．７ｇのナトリウムを摂取することになる。これは、
塩化ナトリウムとして約４０ｇに相当し、これ以上のナ
トリウムが体内に吸収されたとすると、利尿剤を投与し
てナトリウムを排泄する必要がある。よって、約１００
０ｍｇ／ｋｇ／日が最大投与量と考えられる。さらに、
日本糖尿病学会編の食品交換表（第５版）によれば、通
常の成人では、塩分（塩化ナトリウム）は、通常１日７
〜１０ｇ以下に制限する必要がある旨が記載されてお
り、これを体重６０ｋｇとして、ピルビン酸ナトリウム
に換算すると約４００ｍｇとなる。よって、好ましい最
大投与量としては、約４００ｍｇ／ｋｇ／日であると考
えられる。つまり、ピルビン酸の投与量としては、２０
ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である
が、好ましくは、２０ｍｇ／ｋｇ／日〜４００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、さらに好ましくは、２０ｍｇ／ｋｇ／日〜２０
０ｍｇ／ｋｇ／日とするのが適当である。

【００１３】ピルビン酸は、通常ヒトの体内に含まれる
極めて毒性が低い有機酸であり、ヒトに対し、経口また
は血管を経由して安全に投与できる。このうち、経口投
与製剤としては、例えば糖衣錠・コーティング錠・バッ
カル錠などを含む錠剤、散剤、ソフトカプセルを含むカ
プセル剤、顆粒剤（コーティングしたものも含む）、丸
剤、トローチ剤、液剤、またはこれらの製剤学的に許容
され得る徐放化製剤等が挙げられる。また、経口投与用
液剤には懸濁剤、乳剤、ドライシロップ剤を含むシロッ
プ剤、エリキシル剤などが挙げられる。これらの製剤は
公知の製剤学的製法に準じ、製剤として薬理学的に許容
され得る担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等と共
に医薬組成物として投与される。これらの製剤に用いる
担体や賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、白糖、
マンニトール、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプ
ン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウ
ム、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末など、
結合剤としては例えばデンプン、トラガントゴム、ゼラ
チン、シロップ、ポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースなど、崩壊剤としては例えばデ
ンプン、寒天、ゼラチン末、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、アルギン酸ナトリウムなど、滑沢剤としては例え
ばステアリン酸マグネシウム・タルク・水素添加植物油
・マクロゴールなど、着色剤としては医薬品に添加する
ことが許容されているものを、それぞれ用いることがで
きる。錠剤、顆粒剤は必要に応じ白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、精製セラック、ゼラチン、
グリセリン、ソルビトール、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸セルロース
アセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、メチルメタクリレート、メタアクリル酸重合体
などで被膜しても良いし、二種以上の層で被膜しても良
い。さらにエチルセルロースやゼラチンのような物質の
カプセルでも良い。また、いわゆるスポーツドリンクを
含む食品中に、ピルビン酸またはその塩を添加・混合す
ることも可能である。

【００１４】また注射剤の場合には単独で、又はブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して血管内投与さ
れ、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔内投与される。

【００１５】ピルビン酸の酸性基は、薬理的に許容し得
る塩基性化合物と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属
炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウム
エチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示する
ことができる。ピルビン酸は、通常の大気下では酸化・
脱炭酸されてアセトアルデヒドとなりやすいことから、
上記のような物質と塩を形成しておくことは、保存上も
有効である。

【００１６】

【実施例】以下、本発明を更に詳細に説明するために、
本発明医薬品の試験例を挙げる。＜試験例１＞試験方法体重約６０ｋｇの空腹時の健常成人男性に対し、試験開
始から０分及び、３０分のそれぞれに、４０ｇ相当のア
ルコールを含有するウイスキーを経口摂取した。さら
に、この男性に対し、試験開始から６０分及び、９０分
のそれぞれに１１ｇのピルビン酸ナトリウムを約２００
ｍｌの精製水に溶解したものを経口投与した。

【００１７】この男性からは、試験開始０分から１０分
間隔で、１２０分まで末梢血を採取して、血液サンプル
とした。第１回目のピルビン酸摂取（試験開始から６０
分後）前後の１０分間における血中ピルビン酸濃度およ
び血中乳酸濃度を測定した。また、第２回目のピルビン
酸摂取（試験開始から９０分後）前後の血中アルコール
濃度の減少率を測定した。

【００１８】試験結果および考察図には示さないが、アルコールを摂取しない通常状態に
おいては、血中ピルビン酸濃度は、約０．９ｍｇ／ｄｌ
であり、血中乳酸濃度は、約７ｍｇ／ｄｌであった。よ
って、アルコールを摂取しない通常状態におけるＬ／Ｐ
比は、約８である。この程度のＬ／Ｐ比が、いわゆる健
常状態の値とされている。図１〜図３には、試験開始５
０分後から７０分後までの、血中ピルビン酸濃度、血中
乳酸濃度、及び乳酸／ピルビン酸比の推移を示したもの
である。これらの図から示されるように、試験開始０分
のアルコール摂取により、血中ピルビン酸濃度は急激に
減少（通常状態の約０．９ｍｇ／ｄｌから、ピルビン酸
摂取直前の０．３０ｍｇ／ｄｌに減少）することに加
え、血中乳酸濃度が増加（通常状態の約７ｍｇ／ｄｌか
ら、ピルビン酸摂取直前の１７．７ｍｇ／ｄｌに増加）
し、これに連れて、Ｌ／Ｐ比も上昇（通常状態の約８か
ら、ピルビン酸摂取直前の５９に上昇）して過還元状態
を示すようになる。これは、上記したように、アルコー
ルの血中濃度の上昇に伴って、アルコールがアセトアル
デヒド及び酢酸に順次酸化される過程で、ＮＡＤ⁺が消
費されてＮＡＤＨに還元され、これによって乳酸脱水素
酵素が乳酸を生成する方に平衡がずれるためと考えられ
る。試験開始６０分まで、Ｌ／Ｐ比は上昇を続けるが、
試験開始６０分のピルビン酸ナトリウムの投与によっ
て、１０分後には、血中ピルビン酸濃度が０．３４ｍｇ
／ｄｌに上昇するとともに、血中乳酸濃度が１７．４ｍ
ｇ／ｄｌに減少し、Ｌ／Ｐ比が５１と顕著に酸化方向
（すなわち、健常状態の方向）に変化した。

【００１９】次に、図４には、試験開始から９０分のピ
ルビン酸投与の前後１０分間における血中アルコール濃
度の減少率を示した。データは、試験開始から８０分〜
９０分におけるアルコール濃度の減少率を摂取前として
示し、試験開始から９０分〜１００分におけるアルコー
ル濃度の減少率を摂取後として示してある（なお、図４
においては、減少率が大きいほど、アルコール代謝が促
進されていることを示すことに注意されたい）。図から
明らかなように、第２回目のピルビン酸摂取によって、
血中アルコール濃度の減少率は顕著に増加しており、ピ
ルビン酸がアルコール代謝を著しく促進することが明ら
かとなった。

【００２０】＜試験例２＞試験方法健常成人１０名に対し、約４０ｇ相当のアルコールを経
口摂取させ、その後２．２ｇのピルビン酸ナトリウムを
約２００ｍｌの水に溶解したものを経口投与させた。こ
れらの健常成人について、ピルビン酸ナトリウムを投与
する前と比べたときの効果を半定量的に比較した。比較
項目として、ア．頭痛の改善、イ．吐き気の改善、ウ．
だるさの改善、エ．頭のスッキリ感、オ．めまいの改
善、カ．胃のムカムカ感の改善、キ．喉の渇きの改善の
７項目について、５段階評価を行った。

【００２１】試験結果及び考察表１には、ピルビン酸ナトリウムを投与したときのア〜
キの各項目についての変化を示した。この結果によれ
ば、オ．めまいの改善を除く５項目について、ピルビン
酸ナトリウムの投与が有効であったことが示されてお
り、特に、ア．頭痛の改善、及びウ．だるさの改善につ
いては、顕著な改善効果が見られた。なお、全ての例に
おいて、副作用は見られなかった。

【００２２】この結果より、ピルビン酸ナトリウムが飲
酒時のアルコール代謝を促進し、酔い時間を短縮できる
ものと考えた。

【００２３】

【表１】

【００２４】なお、上記した二つの試験例においては、
ピルビン酸の薬理作用そのものを確認するために、敢え
て特に製剤化することなく、ピルビン酸ナトリウムを経
口摂取している。しかしながら、本発明医薬品では、上
記したとおり、種々の製剤化が容易に行えることは勿論
である。

【００２５】

【発明の効果】本発明によれば、ピルビン酸又は、その
塩を有効成分として含有するピルビン酸欠乏症及び／ま
たは高乳酸血症の予防及び／または治療剤が提供され
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例１において、第１回目のピルビン酸摂取
前後の１０分間における血中ピルビン酸濃度推移

【図２】試験例１において、第１回目のピルビン酸摂取
前後の１０分間における血中乳酸濃度推移

【図３】試験例１において、第１回目のピルビン酸摂取
前後の１０分間における乳酸／ピルビン酸比の推移

【図４】試験例１において、第２回目のピルビン酸摂取
前後の血中アルコール濃度の減少率の変化

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/19 A61P 3/00 A61P 43/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ピルビン酸として３０ｍｇ／ｋｇ／日〜
４００ｍｇ／ｋｇ／日のピルビン酸ナトリウムを含有す
るとともに、アルコール摂取・筋肉運動・糖尿病・脳梗
塞による低酸素状態を原因として惹起される、ピルビン
酸欠乏症及び／または高乳酸血症の予防及び／または治
療剤。