JP3113108B2 - 止血剤 - Google Patents
止血剤Info
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- JP3113108B2 JP3113108B2 JP04339642A JP33964292A JP3113108B2 JP 3113108 B2 JP3113108 B2 JP 3113108B2 JP 04339642 A JP04339642 A JP 04339642A JP 33964292 A JP33964292 A JP 33964292A JP 3113108 B2 JP3113108 B2 JP 3113108B2
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- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は特に外科領域に於ける生
体内分解性の止血剤に関して有用なる素材を提供するこ
とを目的とするものである。
体内分解性の止血剤に関して有用なる素材を提供するこ
とを目的とするものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、生体外科領域に於ける局所止血剤
の素材としては非吸収性材料と吸収性材料がある。
の素材としては非吸収性材料と吸収性材料がある。
【０００３】非吸収性材料としては骨蝋(ボーンワック
ス)が広く使用され、整形外科、胸部外科、脳外科領域
等に於いて出血部に塗布することにより物理的に止血す
ることを目的としている。
ス)が広く使用され、整形外科、胸部外科、脳外科領域
等に於いて出血部に塗布することにより物理的に止血す
ることを目的としている。
【０００４】しかし、非分解性であり且つ組織反応を起
こすため、炎症性細胞浸潤がおこるので手術後に除去す
る必要があること、止血した骨髄面に骨移植、骨接合を
行う場合残存する骨蝋が骨癒合を阻害すること、また天
然ワツクスを原料の一成分として用いるため原料採取時
期や産地により組成のバランスが微妙に異なり品質に影
響する等の問題点を有している。
こすため、炎症性細胞浸潤がおこるので手術後に除去す
る必要があること、止血した骨髄面に骨移植、骨接合を
行う場合残存する骨蝋が骨癒合を阻害すること、また天
然ワツクスを原料の一成分として用いるため原料採取時
期や産地により組成のバランスが微妙に異なり品質に影
響する等の問題点を有している。
【０００５】一方、吸収性材料としては天然由来性材料
と合成材料がある。天然由来性材料はゼラチン、コラー
ゲン、フィブリン糊等があり、それらの形状あるいは形
態としてニット、ウォーブン、不織布あるいはスポン
ジ、ワックス等がある。そして、それらの硬さ、厚み、
表面構造も種々である。これらは出血部に直接貼布ある
いは塗布して使用される。しかし、ゼラチン等のスポン
ジ、ワックス状のものは生体内の体液等により吸水し糊
状となるため、手術時に手袋に粘着したり患部への密着
性が減少する等の問題点があり、また、織物、不織布等
の場合にも血液の漏出がおこりやすく、出血圧力が大で
ある場合には止血効果が小さい等の問題点がある。
と合成材料がある。天然由来性材料はゼラチン、コラー
ゲン、フィブリン糊等があり、それらの形状あるいは形
態としてニット、ウォーブン、不織布あるいはスポン
ジ、ワックス等がある。そして、それらの硬さ、厚み、
表面構造も種々である。これらは出血部に直接貼布ある
いは塗布して使用される。しかし、ゼラチン等のスポン
ジ、ワックス状のものは生体内の体液等により吸水し糊
状となるため、手術時に手袋に粘着したり患部への密着
性が減少する等の問題点があり、また、織物、不織布等
の場合にも血液の漏出がおこりやすく、出血圧力が大で
ある場合には止血効果が小さい等の問題点がある。
【０００６】吸収性の合成材料としては、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、ポリジオキサノン及びそれらの共重合
体等がある。これらの形状としてはフェルト等があるが
疎水性であるため出血部に密着しにくいこと、隙間を生
じやすいこと、生体内に於ける分解時間が長時間となる
こと、組織反応が起こること等の問題点がある。例え
ば、特開昭63-302858号は乳酸及び/またはグリコール酸
と多価アルコールを反応させたオリゴマーから成る吸収
性の骨蝋について開示している。この材料は吸収性で平
均分子量は200〜1500である。これは37℃でペースト状
ないし軟展延性の材料となるとしている。しかし、生体
内に於ける止血は体液及び血液等が存在する湿潤下で行
われるため、この様な親水性セグメントの小さい材料を
用いると、止血部から剥離しやすくなる欠点がある。
リグリコール酸、ポリジオキサノン及びそれらの共重合
体等がある。これらの形状としてはフェルト等があるが
疎水性であるため出血部に密着しにくいこと、隙間を生
じやすいこと、生体内に於ける分解時間が長時間となる
こと、組織反応が起こること等の問題点がある。例え
ば、特開昭63-302858号は乳酸及び/またはグリコール酸
と多価アルコールを反応させたオリゴマーから成る吸収
性の骨蝋について開示している。この材料は吸収性で平
均分子量は200〜1500である。これは37℃でペースト状
ないし軟展延性の材料となるとしている。しかし、生体
内に於ける止血は体液及び血液等が存在する湿潤下で行
われるため、この様な親水性セグメントの小さい材料を
用いると、止血部から剥離しやすくなる欠点がある。
【０００７】Cohn,D.らはポリエチレンオキサイドとポ
リL-乳酸のブロック共重合体を人工血管として検討して
いる(J.Biomed.Mat.Res.,22,993(1988))。分子量が60
0、1500、3400、6000のポリエチレングリコールとL-乳
酸存在下で酸化アンチモンを触媒として重合させた。得
られたポリエチレンオキサイドとポリL-乳酸のブロック
共重合体はポリL-乳酸よりヤング率が47〜180MPaとやや
低く、乳酸含量が20〜84モル％である柔軟性を有した機
械的強度の高いポリマーであった。この組成のポリマー
はL-乳酸を使用することで機械的強度を高めることを要
点としており、ポリ-L-乳酸の剛直性と吸水性を改良す
るために吸水性であるポリエチレングリコールを添加し
ているに過ぎない。
リL-乳酸のブロック共重合体を人工血管として検討して
いる(J.Biomed.Mat.Res.,22,993(1988))。分子量が60
0、1500、3400、6000のポリエチレングリコールとL-乳
酸存在下で酸化アンチモンを触媒として重合させた。得
られたポリエチレンオキサイドとポリL-乳酸のブロック
共重合体はポリL-乳酸よりヤング率が47〜180MPaとやや
低く、乳酸含量が20〜84モル％である柔軟性を有した機
械的強度の高いポリマーであった。この組成のポリマー
はL-乳酸を使用することで機械的強度を高めることを要
点としており、ポリ-L-乳酸の剛直性と吸水性を改良す
るために吸水性であるポリエチレングリコールを添加し
ているに過ぎない。
【０００８】Zhu,K.L.らはポリエチレングリコールとポ
リD,L-乳酸のブロック共重合体を医薬の担体として使用
することを検討している(J.Appl.Polym.Sci.,39,1(199
0))。重合は分子量1100のポリエチレングリコールとD,L
-ラクチド存在下、触媒としてオクタン酸スズを0.012〜
0.096％の濃度で使用し行っている。得られたポリエチ
レングリコールとポリD,L-乳酸のブロック共重合体の乳
酸含量は42〜73モル％で、生成物の数平均分子量は6100
でありその物の引張り強度は17Kg/cm2、Tm59〜62℃であ
ると記載している。この様な体温より著しく高いTm、あ
るいは強い引張り強度を示すものは、体温で軟化しない
ことはもとより生体の多孔質部分への充填は困難とな
る。
リD,L-乳酸のブロック共重合体を医薬の担体として使用
することを検討している(J.Appl.Polym.Sci.,39,1(199
0))。重合は分子量1100のポリエチレングリコールとD,L
-ラクチド存在下、触媒としてオクタン酸スズを0.012〜
0.096％の濃度で使用し行っている。得られたポリエチ
レングリコールとポリD,L-乳酸のブロック共重合体の乳
酸含量は42〜73モル％で、生成物の数平均分子量は6100
でありその物の引張り強度は17Kg/cm2、Tm59〜62℃であ
ると記載している。この様な体温より著しく高いTm、あ
るいは強い引張り強度を示すものは、体温で軟化しない
ことはもとより生体の多孔質部分への充填は困難とな
る。
【０００９】特開昭58-191714号には水中または動物体
内の環境下に於いて水を吸収しヒドロゲルを形成するこ
とができる最小平均分子量5000のグラフトブロックポリ
マーを製薬、獣医薬組成物として使用することが開示さ
れている。これらは分子量6000あるいは20000のポリエ
チレングリコールとD,L-ラクチド又はグリコリドを重合
させて得られるポリマーで、4〜24時間で吸水しヒドロ
ゲルとなるとしている。しかし、このように親水性の大
きいポリマーでは、前述したように手術時に手袋に粘着
したり患部への密着性が減少する等の問題点を生じ使用
できない。
内の環境下に於いて水を吸収しヒドロゲルを形成するこ
とができる最小平均分子量5000のグラフトブロックポリ
マーを製薬、獣医薬組成物として使用することが開示さ
れている。これらは分子量6000あるいは20000のポリエ
チレングリコールとD,L-ラクチド又はグリコリドを重合
させて得られるポリマーで、4〜24時間で吸水しヒドロ
ゲルとなるとしている。しかし、このように親水性の大
きいポリマーでは、前述したように手術時に手袋に粘着
したり患部への密着性が減少する等の問題点を生じ使用
できない。
【００１０】Deng.らは分子量が800〜6000のポリエチレ
ングリコールとD,L-ラクチド存在下塩化第1スズを触媒
として重合することを検討している(J.Polym.Sci.Part
C.Polrm.Lett.,28,411(1990))。D,L-ラクチドとD,L-ラ
クチドに対して5％のポリエチレングリコールとを重合
した時の生成ポリマーの分子量は3460〜4494で、D,L-ラ
クチドとD,L-ラクチドに対して10％のポリエチレングリ
コールとを重合した時の生成ポリマーの分子量は4262〜
5265であったとしており、これらは体温で吸水し膨潤す
ることで剥離しやすくなる。
ングリコールとD,L-ラクチド存在下塩化第1スズを触媒
として重合することを検討している(J.Polym.Sci.Part
C.Polrm.Lett.,28,411(1990))。D,L-ラクチドとD,L-ラ
クチドに対して5％のポリエチレングリコールとを重合
した時の生成ポリマーの分子量は3460〜4494で、D,L-ラ
クチドとD,L-ラクチドに対して10％のポリエチレングリ
コールとを重合した時の生成ポリマーの分子量は4262〜
5265であったとしており、これらは体温で吸水し膨潤す
ることで剥離しやすくなる。
【００１１】また、骨粉、骨髄ペースト、ポリエチレン
グリコールを組合わせた組成物も検討されているが、止
血材料としては未だ優れた材料が得られていないのが現
状である。
グリコールを組合わせた組成物も検討されているが、止
血材料としては未だ優れた材料が得られていないのが現
状である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは，
前記の問題を解決すべく毒性がなく生体親和性に優れ、
且つ3〜5週間で分解する止血性素材を得るべく鋭意研究
を進めた。
前記の問題を解決すべく毒性がなく生体親和性に優れ、
且つ3〜5週間で分解する止血性素材を得るべく鋭意研究
を進めた。
【００１３】
【課題を解決するための手段】即ち本発明は、D,L-ラク
チドと数平均分子量が2000〜6000の範囲にあるポリエチ
レングリコールとを原料として使用し、エチレンオキサ
イドユニットと乳酸ユニットとのモル比が52:48〜30:70
で且つ数平均分子量が7800〜15000の範囲にある組成物
が止血性に優れた高分子材料であることを見出し、本発
明を完成したものである。
チドと数平均分子量が2000〜6000の範囲にあるポリエチ
レングリコールとを原料として使用し、エチレンオキサ
イドユニットと乳酸ユニットとのモル比が52:48〜30:70
で且つ数平均分子量が7800〜15000の範囲にある組成物
が止血性に優れた高分子材料であることを見出し、本発
明を完成したものである。
【００１４】
【作用】以下，本発明を更に詳細に説明する
【００１５】塩化第2スズを触媒に用いて、分子量2000
〜6000の範囲にあるポリエチレングリコール存在下、D,
L-ラクチドを開環重合させ、D,L-乳酸ユニットとエチレ
ンオキサイドユニットを有するブロック共重合体をつく
る。ラクチドに関してはそのほかのラクチド即ち、L-ラ
クチド、D-ラクチド、メソラクチドを用いると生成ポリ
マーが体温では弾性体となり使用できない。また、ラク
チドとグリコリドあるいはラクトン類との共重合体を一
方のセグメントとしても、水に分散したり流動性が大と
なったりすることにより使用できない。
〜6000の範囲にあるポリエチレングリコール存在下、D,
L-ラクチドを開環重合させ、D,L-乳酸ユニットとエチレ
ンオキサイドユニットを有するブロック共重合体をつく
る。ラクチドに関してはそのほかのラクチド即ち、L-ラ
クチド、D-ラクチド、メソラクチドを用いると生成ポリ
マーが体温では弾性体となり使用できない。また、ラク
チドとグリコリドあるいはラクトン類との共重合体を一
方のセグメントとしても、水に分散したり流動性が大と
なったりすることにより使用できない。
【００１６】塩化第2スズの触媒濃度は5.3〜9.1×10-3
重量％とし、重合温度は145〜165℃で、7〜18時間重合
を行う。
重量％とし、重合温度は145〜165℃で、7〜18時間重合
を行う。
【００１７】触媒濃度が5.3×10-3重量％より小さくな
ると重合が進まず、9.1×10-3重量％より大きくなると
D,L-乳酸のホモポリマー含量が大となり、体温で弾性体
となり硬組織との接着性が減少し剥離しやすくなる。重
合温度に関しても同様に145℃より低温では重合が進み
にくくなり、数平均分子量2000程度の低分子量のポリマ
ーしか得られない。165℃より高温ではポリエチレング
リコールの分解によりアルデヒドなどの分解物ができ、
その分解物による着色が著しくなること、また、D,L-乳
酸のホモポリマー含量の増大をもたらし弾性体となる。
重合時間も同様に7時間未満では重合が進みにくくな
り、数平均分子量3000程度のポリマーが多くなり18時間
を越えるとポリエチレングリコールの分解生成物による
着色及び生成ポリマーの分解などがおこり所定の分子量
のポリマーが得られない。ラクチドに対するポリエチレ
ングリコールの添加量としては4.9〜53重量％で、添加
量が4.9重量％未満であると生成物の数平均分子量が150
00以上となり且つ乳酸ユニット含量が70モル％を越え、
53重量％を越えると生成物の数平均分子量が5000程度の
水溶性ないし吸水性樹脂となる。
ると重合が進まず、9.1×10-3重量％より大きくなると
D,L-乳酸のホモポリマー含量が大となり、体温で弾性体
となり硬組織との接着性が減少し剥離しやすくなる。重
合温度に関しても同様に145℃より低温では重合が進み
にくくなり、数平均分子量2000程度の低分子量のポリマ
ーしか得られない。165℃より高温ではポリエチレング
リコールの分解によりアルデヒドなどの分解物ができ、
その分解物による着色が著しくなること、また、D,L-乳
酸のホモポリマー含量の増大をもたらし弾性体となる。
重合時間も同様に7時間未満では重合が進みにくくな
り、数平均分子量3000程度のポリマーが多くなり18時間
を越えるとポリエチレングリコールの分解生成物による
着色及び生成ポリマーの分解などがおこり所定の分子量
のポリマーが得られない。ラクチドに対するポリエチレ
ングリコールの添加量としては4.9〜53重量％で、添加
量が4.9重量％未満であると生成物の数平均分子量が150
00以上となり且つ乳酸ユニット含量が70モル％を越え、
53重量％を越えると生成物の数平均分子量が5000程度の
水溶性ないし吸水性樹脂となる。
【００１８】また、触媒として2-エチルヘキサン酸スズ
(別名、オクタン酸スズ)を用いると触媒活性が大きくな
りすぎて、D,L-乳酸のホモポリマー含量の増大をもたら
す。
(別名、オクタン酸スズ)を用いると触媒活性が大きくな
りすぎて、D,L-乳酸のホモポリマー含量の増大をもたら
す。
【００１９】重合させたポリマーは、クロロホルムに溶
解後メタノールを 6〜10容量倍加え、白濁した混合液に
水を10倍容量添加し攪拌下しながら洗浄する。得られる
ポリマーはクロロホルム相に溶解し、不純物となる低分
子量のポリマーやホモポリマー、ポリエチレングリコー
ルは水−メタノール相に溶解する。この精製により低分
子量のD,L-乳酸ホモポリマー含量を0.3%以下まで減少さ
せ、ポリエチレングリコールを完全に除去する。この調
製法により分子量分布が1.04〜1.17のポリマーが得られ
る。この分子量分布とは重量平均分子量を数平均分子量
で割った値であり、生成ポリマーの分子量の分布を知る
ことができる。
解後メタノールを 6〜10容量倍加え、白濁した混合液に
水を10倍容量添加し攪拌下しながら洗浄する。得られる
ポリマーはクロロホルム相に溶解し、不純物となる低分
子量のポリマーやホモポリマー、ポリエチレングリコー
ルは水−メタノール相に溶解する。この精製により低分
子量のD,L-乳酸ホモポリマー含量を0.3%以下まで減少さ
せ、ポリエチレングリコールを完全に除去する。この調
製法により分子量分布が1.04〜1.17のポリマーが得られ
る。この分子量分布とは重量平均分子量を数平均分子量
で割った値であり、生成ポリマーの分子量の分布を知る
ことができる。
【００２０】ポリマーのエチレンオキサイドユニット含
量が30モル%を下回ると体温では弾性体となり硬組織と
の接着性が減少しすぐに剥離し、52モル%を越えると生
体内で吸水し接着性が減少したり血液の漏出をもたらし
効果を示さない。また、ポリマーの数平均分子量が7800
を下回ると室温でも流動性を示し生体内では接着部分か
ら流下する。15000を上回ると体温では弾性体となり硬
組織との接着性が減少しすぐに剥離する。
量が30モル%を下回ると体温では弾性体となり硬組織と
の接着性が減少しすぐに剥離し、52モル%を越えると生
体内で吸水し接着性が減少したり血液の漏出をもたらし
効果を示さない。また、ポリマーの数平均分子量が7800
を下回ると室温でも流動性を示し生体内では接着部分か
ら流下する。15000を上回ると体温では弾性体となり硬
組織との接着性が減少しすぐに剥離する。
【００２１】
【実施例】以下に本発明の実施例を掲げ説明を行なう
が、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、％
は特に断らない限り全て重量％を示す。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、％
は特に断らない限り全て重量％を示す。
【００２２】実施例 1 D,L-乳酸451gに酸化亜鉛1.76gを加え、180℃〜210℃に
加熱し6時間減圧蒸留した。得られた粗D,L-ラクチド121
gに酢酸エチル600gを加え溶解した。触媒等の不純物を
除くために溶解物を濾過した。濾過した物を120〜130℃
に加温しながら250gまで減圧濃縮し、室温まで冷却して
結晶を得た。再びこの結晶を濾過した。濾過した結晶を
ジエチルエーテルで加熱洗浄を繰り返し精製した。この
D,L-ラクチドを示差走査熱量計(以下DSCと呼ぶ)により
融点を測定すると125℃であった。このようにして得ら
れたD,L-ラクチドを50g分取し数平均分子量4000のポリ
エチレングリコール(キシダ化学製)12.2gとを容積150ml
の反応管に入れ5%塩化第2スズのアセトン溶液を95μl添
加し-48℃で凍結した。凍結後1mmHgで1時間減圧し密封
した。この減圧物を165℃のオイルバス中で10時間反応
させ、室温まで冷却後クロロホルム300ml加え加温溶解
させた。このようにして得られたクロロホルム溶液272m
lにメタノール1.2Lを加え白濁化させた。この白濁液に1
2Lの水を加え、攪拌し相分離させ抽出を行った。このク
ロロホルム相118mlを60℃で減圧乾燥した。その結果ポ
リマーとして48.5g得られ、GPCによる数平均分子量は14
140、重量平均分子量は15646、分子量分布は1.11を示し
た。このGPCは溶媒にテトラヒドロフランを使って標準
ポリスチレン換算値として求めた。また、1H-NMRによる
測定でエチレンオキサイドユニットと乳酸ユニットとの
モル比は36対64となり、DSCによるガラス転移温度は6.4
℃を示した。
加熱し6時間減圧蒸留した。得られた粗D,L-ラクチド121
gに酢酸エチル600gを加え溶解した。触媒等の不純物を
除くために溶解物を濾過した。濾過した物を120〜130℃
に加温しながら250gまで減圧濃縮し、室温まで冷却して
結晶を得た。再びこの結晶を濾過した。濾過した結晶を
ジエチルエーテルで加熱洗浄を繰り返し精製した。この
D,L-ラクチドを示差走査熱量計(以下DSCと呼ぶ)により
融点を測定すると125℃であった。このようにして得ら
れたD,L-ラクチドを50g分取し数平均分子量4000のポリ
エチレングリコール(キシダ化学製)12.2gとを容積150ml
の反応管に入れ5%塩化第2スズのアセトン溶液を95μl添
加し-48℃で凍結した。凍結後1mmHgで1時間減圧し密封
した。この減圧物を165℃のオイルバス中で10時間反応
させ、室温まで冷却後クロロホルム300ml加え加温溶解
させた。このようにして得られたクロロホルム溶液272m
lにメタノール1.2Lを加え白濁化させた。この白濁液に1
2Lの水を加え、攪拌し相分離させ抽出を行った。このク
ロロホルム相118mlを60℃で減圧乾燥した。その結果ポ
リマーとして48.5g得られ、GPCによる数平均分子量は14
140、重量平均分子量は15646、分子量分布は1.11を示し
た。このGPCは溶媒にテトラヒドロフランを使って標準
ポリスチレン換算値として求めた。また、1H-NMRによる
測定でエチレンオキサイドユニットと乳酸ユニットとの
モル比は36対64となり、DSCによるガラス転移温度は6.4
℃を示した。
【００２３】これを使って止血性試験を行った。ウサギ
の左腸骨の骨髄面を人工的に露出しこのポリマーを塗布
し、30分間状態を観察した結果塗布面には血液の漏出は
見られず完全に止血されていた。また塗布面を縫合糸で
縫合し5週間後にこの部分を採取し顕微鏡で調べると、
材料は消失しており塗布面には線維性組織が密着してい
た。また、小円形細胞浸潤等の炎症所見はなかった。
の左腸骨の骨髄面を人工的に露出しこのポリマーを塗布
し、30分間状態を観察した結果塗布面には血液の漏出は
見られず完全に止血されていた。また塗布面を縫合糸で
縫合し5週間後にこの部分を採取し顕微鏡で調べると、
材料は消失しており塗布面には線維性組織が密着してい
た。また、小円形細胞浸潤等の炎症所見はなかった。
【００２４】実施例 2 実施例1と同様に製造したD,L-ラクチドの融点をDSCによ
り測定すると125℃であった。このようにして得られた
D,L-ラクチドを15g分取し数平均分子量6000のポリエチ
レングリコール(キシダ化学製)2.0gとを容積50mlの反応
管に入れ5%塩化第2スズのアセトン溶液を25μl添加し-4
8℃で凍結した。凍結後1mmHgで1時間減圧し密封した。
この減圧物を165℃のオイルバス中で5時間反応させ、室
温まで冷却後クロロホルム150ml加え加温溶解させた。
このようにして得られたクロロホルム溶液108mlにメタ
ノール1Lを加え白濁化させた。この白濁液に9Lの水を加
え、攪拌し相分離させ抽出を行った。このクロロホルム
相83mlを60℃で減圧乾燥した。その結果ポリマーとして
9.2g得られ、GPCによる数平均分子量は11320、重量平均
分子量は13244、分子量分布は1.17を示した。このGPCは
溶媒にテトラヒドロフランを使って標準ポリスチレン換
算値として求めた。また、1H-NMRによる測定でエチレン
オキサイドユニットと乳酸ユニットとのモル比は19対51
となり、DSCによるガラス転移温度は-11.9℃を示した。
り測定すると125℃であった。このようにして得られた
D,L-ラクチドを15g分取し数平均分子量6000のポリエチ
レングリコール(キシダ化学製)2.0gとを容積50mlの反応
管に入れ5%塩化第2スズのアセトン溶液を25μl添加し-4
8℃で凍結した。凍結後1mmHgで1時間減圧し密封した。
この減圧物を165℃のオイルバス中で5時間反応させ、室
温まで冷却後クロロホルム150ml加え加温溶解させた。
このようにして得られたクロロホルム溶液108mlにメタ
ノール1Lを加え白濁化させた。この白濁液に9Lの水を加
え、攪拌し相分離させ抽出を行った。このクロロホルム
相83mlを60℃で減圧乾燥した。その結果ポリマーとして
9.2g得られ、GPCによる数平均分子量は11320、重量平均
分子量は13244、分子量分布は1.17を示した。このGPCは
溶媒にテトラヒドロフランを使って標準ポリスチレン換
算値として求めた。また、1H-NMRによる測定でエチレン
オキサイドユニットと乳酸ユニットとのモル比は19対51
となり、DSCによるガラス転移温度は-11.9℃を示した。
【００２５】これを使って止血性試験を行った。ウサギ
の左腸骨の骨髄面を人工的に露出しこのポリマーを塗布
し、30分間状態を観察した結果塗布面には血液の漏出は
見られず完全に止血されていた。また塗布面を縫合糸で
縫合し5週間後にこの部分を採取し顕微鏡で調べると、
材料は消失しており塗布面には線維性組織が密着してい
た。また、小円形細胞浸潤等の炎症所見はなかった。
の左腸骨の骨髄面を人工的に露出しこのポリマーを塗布
し、30分間状態を観察した結果塗布面には血液の漏出は
見られず完全に止血されていた。また塗布面を縫合糸で
縫合し5週間後にこの部分を採取し顕微鏡で調べると、
材料は消失しており塗布面には線維性組織が密着してい
た。また、小円形細胞浸潤等の炎症所見はなかった。
【００２６】比較例 1 実施例1と同様に製造したD,L-ラクチドの融点をDSCによ
り測定すると125℃であった。D,L-ラクチド50gを分取し
数平均分子量の4000ポリエチレングリコール(キシダ化
学製)3gを容積200mlの反応管に入れ5%塩化第2スズのア
セトン溶液を93μl添加し-48℃で凍結した。凍結後1時
間1mmHgに減圧し密封した。この減圧物を165℃のオイル
バス中で10時間反応させ、室温まで冷却後クロロホルム
300mlを加え溶解させた。このようにして得られたクロ
ロホルム溶液277mlにメタノール1.2Lを加えポリマーを
析出させた。これにメタノール200ml加え、洗浄し脱溶
媒させるために60℃で減圧乾燥した。その結果ポリマー
として52.6g得られ、GPCによる数平均分子量は46147、
重量平均分子量は69682、分子量分布は1.51を示した。
また、1H-NMRによる測定でエチレンオキサイドユニット
と乳酸ユニットとのモル比は11対89となり、DSCによる
ガラス転移温度は48.5℃を示した。
り測定すると125℃であった。D,L-ラクチド50gを分取し
数平均分子量の4000ポリエチレングリコール(キシダ化
学製)3gを容積200mlの反応管に入れ5%塩化第2スズのア
セトン溶液を93μl添加し-48℃で凍結した。凍結後1時
間1mmHgに減圧し密封した。この減圧物を165℃のオイル
バス中で10時間反応させ、室温まで冷却後クロロホルム
300mlを加え溶解させた。このようにして得られたクロ
ロホルム溶液277mlにメタノール1.2Lを加えポリマーを
析出させた。これにメタノール200ml加え、洗浄し脱溶
媒させるために60℃で減圧乾燥した。その結果ポリマー
として52.6g得られ、GPCによる数平均分子量は46147、
重量平均分子量は69682、分子量分布は1.51を示した。
また、1H-NMRによる測定でエチレンオキサイドユニット
と乳酸ユニットとのモル比は11対89となり、DSCによる
ガラス転移温度は48.5℃を示した。
【００２７】これを使って止血性試験を行った。ウサギ
の左腸骨の骨髄面を人工的に露出し、この材料を塗布し
たが血液流出により即座に剥離し、この材料は止血性の
ないことが確認された。
の左腸骨の骨髄面を人工的に露出し、この材料を塗布し
たが血液流出により即座に剥離し、この材料は止血性の
ないことが確認された。
【００２８】比較例 2 実施例1と同様に製造したD,L-ラクチドの融点をDSCによ
り測定すると125℃であった。得られたD,L-ラクチドを2
0g分取し数平均分子量4000のポリエチレングリコール
(キシダ化学製)12gとを容積50mlの反応管に入れ5%塩化
第2スズのアセトン溶液を40μl添加し-48℃で凍結し
た。凍結後1mmHgで1時間減圧し密封した。この減圧物を
165℃のオイルバス中で10時間反応させ、室温まで冷却
後クロロホルム200ml加え加温溶解させた。このように
して得られたクロロホルム溶液174mlにメタノール1.1L
を加え白濁化させた。ポリエチレングリコール等不純物
を分離させるためにこの白濁液に10Lの水を加え、攪拌
し相分離させ抽出を行った。このクロロホルム相110ml
を60℃で減圧乾燥した。その結果ポリマーとして4.3g得
られ、GPCによる数平均分子量は5009、重量平均分子量
は6762、分子量分布は1.35を示した。このGPCは溶媒と
してテトラヒドロフランを使って標準ポリスチレン換算
値として求めた。また、1H-NMRによる測定でエチレンオ
キサイドユニットと乳酸ユニットとのモル比は23対77と
なり、DSCによるガラス転移温度は39.9℃を示した。
り測定すると125℃であった。得られたD,L-ラクチドを2
0g分取し数平均分子量4000のポリエチレングリコール
(キシダ化学製)12gとを容積50mlの反応管に入れ5%塩化
第2スズのアセトン溶液を40μl添加し-48℃で凍結し
た。凍結後1mmHgで1時間減圧し密封した。この減圧物を
165℃のオイルバス中で10時間反応させ、室温まで冷却
後クロロホルム200ml加え加温溶解させた。このように
して得られたクロロホルム溶液174mlにメタノール1.1L
を加え白濁化させた。ポリエチレングリコール等不純物
を分離させるためにこの白濁液に10Lの水を加え、攪拌
し相分離させ抽出を行った。このクロロホルム相110ml
を60℃で減圧乾燥した。その結果ポリマーとして4.3g得
られ、GPCによる数平均分子量は5009、重量平均分子量
は6762、分子量分布は1.35を示した。このGPCは溶媒と
してテトラヒドロフランを使って標準ポリスチレン換算
値として求めた。また、1H-NMRによる測定でエチレンオ
キサイドユニットと乳酸ユニットとのモル比は23対77と
なり、DSCによるガラス転移温度は39.9℃を示した。
【００２９】これを使って止血性試験を行った。ウサギ
の左腸骨の骨髄面を人工的に露出しこの材料を塗布し
た。水分吸収により膨潤して5分間後に剥離した。この
材料は止血性のないことが確認された。
の左腸骨の骨髄面を人工的に露出しこの材料を塗布し
た。水分吸収により膨潤して5分間後に剥離した。この
材料は止血性のないことが確認された。
【００３０】
【発明の効果】本発明の止血剤は、体液の吸水性が低
く、止血面への接着性に優れ血液の漏出がない。また、
生体親和性に優れ毒性が無く、術部の切開除去作業を必
要としないことで、患者の苦痛を軽減できる非常に有益
なものである。
く、止血面への接着性に優れ血液の漏出がない。また、
生体親和性に優れ毒性が無く、術部の切開除去作業を必
要としないことで、患者の苦痛を軽減できる非常に有益
なものである。
Claims (1)
- 【請求項１】 D,L-ラクチドと数平均分子量が2000〜60
00の範囲にあるポリエチレングリコールとを原料として
使用し、重合してなるエチレンオキサイドユニットと乳
酸ユニットとのモル比が52:48〜30:70で且つ数平均分子
量が7800〜15000の範囲にある止血剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04339642A JP3113108B2 (ja) | 1992-11-25 | 1992-11-25 | 止血剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04339642A JP3113108B2 (ja) | 1992-11-25 | 1992-11-25 | 止血剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07118157A JPH07118157A (ja) | 1995-05-09 |
| JP3113108B2 true JP3113108B2 (ja) | 2000-11-27 |
Family
ID=18329437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04339642A Expired - Lifetime JP3113108B2 (ja) | 1992-11-25 | 1992-11-25 | 止血剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3113108B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19858891A1 (de) * | 1998-12-19 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verbesserte Knochensiegel |
| JP2002348366A (ja) * | 2001-03-19 | 2002-12-04 | Toyobo Co Ltd | 生分解性ポリエステルの製造方法 |
| US7074425B2 (en) | 2002-09-26 | 2006-07-11 | Bonewax, Llc | Hemostatic compositions and methods |
| DE102011016277B4 (de) * | 2011-04-06 | 2013-02-21 | Heraeus Medical Gmbh | Plastisch verformbares, biodegradierbares Hämostyptikum und Verfahren zum Formen eines solchen |
| JP2013198559A (ja) * | 2012-03-23 | 2013-10-03 | National Institute For Materials Science | 合成コラーゲンナノファイバーを含む止血材 |
| JP6357961B2 (ja) * | 2014-08-08 | 2018-07-18 | ニプロ株式会社 | α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の製造方法、および該α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を含有する医薬製剤 |
-
1992
- 1992-11-25 JP JP04339642A patent/JP3113108B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07118157A (ja) | 1995-05-09 |
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