JP3079568B2 - アミノアルキルチアゾール誘導体 - Google Patents
アミノアルキルチアゾール誘導体Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はシグマ受容体に作用し、抗精神病作用を示す
アミノアルキルチアゾール誘導体に関する。
アミノアルキルチアゾール誘導体に関する。
背景技術 抗精神病薬は精神分裂病の治療だけでなく、脳血管障
害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的行為、精神興
奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いられている。し
かしながら、従来の抗精神病薬は副作用である錐体外路
障害が強く、大きな問題となっている。
害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的行為、精神興
奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いられている。し
かしながら、従来の抗精神病薬は副作用である錐体外路
障害が強く、大きな問題となっている。
この問題を解決するため、近年の抗精神病薬の開発は
従来の薬物の作用機序とは全く異なった側面からのアプ
ローチがなされている。その一つがシグマ受容体拮抗剤
である。シグマ受容体は、幻覚症状などの精神症状に関
与した受容体と考えられ、この受容体に特異的親和性を
有する化合物は、錐体外路障害を生ずることなく抗精神
病作用を示す。
従来の薬物の作用機序とは全く異なった側面からのアプ
ローチがなされている。その一つがシグマ受容体拮抗剤
である。シグマ受容体は、幻覚症状などの精神症状に関
与した受容体と考えられ、この受容体に特異的親和性を
有する化合物は、錐体外路障害を生ずることなく抗精神
病作用を示す。
チアゾール骨格を有する抗精神病薬としてはtalipexo
le（特公昭52−46236号公報に記載の化合物）が知られ
ている。この化合物は選択的ドーパミン自己受容体作動
薬であり、ドーパミン神経系のシナプス前自己受容体を
刺激することにより神経発火、ドーパミン生合成および
遊離を抑制し、精神分裂病の発症と関連の深いドーパミ
ン神経系の機能を低下させることが報告されている（Eu
ropean Journal of Pharmacology,第166巻，第303〜
305頁,1989年、Acta Pharmaceut.Suec.Suppl.,第１
巻，第154〜164頁,1983年）。
le（特公昭52−46236号公報に記載の化合物）が知られ
ている。この化合物は選択的ドーパミン自己受容体作動
薬であり、ドーパミン神経系のシナプス前自己受容体を
刺激することにより神経発火、ドーパミン生合成および
遊離を抑制し、精神分裂病の発症と関連の深いドーパミ
ン神経系の機能を低下させることが報告されている（Eu
ropean Journal of Pharmacology,第166巻，第303〜
305頁,1989年、Acta Pharmaceut.Suec.Suppl.,第１
巻，第154〜164頁,1983年）。
しかしながら、talipexoleは、従来知られている他の
選択的ドーパミン自己受容体作動薬と同様、精神分裂病
の陽性症状に対する効果があまり期待できず陰性症状に
対しても必ずしも明確な効果が確認されなかった（稲田
俊也ら、神経精神薬理，第13巻，第75〜77頁,1990
年）。
選択的ドーパミン自己受容体作動薬と同様、精神分裂病
の陽性症状に対する効果があまり期待できず陰性症状に
対しても必ずしも明確な効果が確認されなかった（稲田
俊也ら、神経精神薬理，第13巻，第75〜77頁,1990
年）。
これに対し、本発明化合物はシグマ受容体親和性を有
し、ドーパミン自己受容体作動とは作用機序を異にする
ものと考えられる。
し、ドーパミン自己受容体作動とは作用機序を異にする
ものと考えられる。
本発明の目的は、ドーパミン自己受容体作動薬とは作
用機序を異にする抗精神病薬を提供すること、すなわち
シグマ受容体に特異的親和性を有し、錐体外路障害を生
ずることのない抗精神病薬を提供することにある。
用機序を異にする抗精神病薬を提供すること、すなわち
シグマ受容体に特異的親和性を有し、錐体外路障害を生
ずることのない抗精神病薬を提供することにある。
発明の開示 本発明者らは、チアゾール骨格を有する化合物につい
て鋭意検討した結果、シグマ受容体に特異的かつ高い親
和性を示す新規２−アミノ−４−アリール−５−置換ア
ミノアルキルチアゾール誘導体を見いだし、本発明を完
成した。
て鋭意検討した結果、シグマ受容体に特異的かつ高い親
和性を示す新規２−アミノ−４−アリール−５−置換ア
ミノアルキルチアゾール誘導体を見いだし、本発明を完
成した。
すなわち、本発明は、式 （式中、R1はハロゲン原子で置換されたフェニル基を示
し、R2およびR3は同一または異なって炭素原子数４〜10
個のアルキル基を示し、ｎは２または３を示す。）で表
されるアミノアルキルチアゾール誘導体およびその塩で
ある。
し、R2およびR3は同一または異なって炭素原子数４〜10
個のアルキル基を示し、ｎは２または３を示す。）で表
されるアミノアルキルチアゾール誘導体およびその塩で
ある。
本発明において、アルキル基とは直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基である。ハロゲン原子とはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
状のアルキル基である。ハロゲン原子とはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは製薬学上許容される
ものを意味し、たとえば硫酸、塩酸、臭素酸、燐酸など
の無機酸との塩、酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マ
レイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トシ
ル酸などの有機酸との塩が挙げられる。
ものを意味し、たとえば硫酸、塩酸、臭素酸、燐酸など
の無機酸との塩、酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マ
レイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トシ
ル酸などの有機酸との塩が挙げられる。
本発明において好ましい化合物は、式（Ｉ）において
R1が、４位にハロゲン原子が置換しているフェニル基で
あり、R2およびR3が同一で炭素原子数５〜８個のアルキ
ル基である化合物であり、例を挙げると、２−アミノ−
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−ジ−ｎ−ペン
チルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩、２−アミノ−
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−ジ−ｎ−ヘキ
シルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩、２−アミノ−
４−（４−クロロフェニル）−５−（２−ジ−ｎ−ヘキ
シルアミノエチル）チアゾール、２−アミノ−５−（２
−ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）チアゾール２塩酸塩、２−アミノ−４−
（４−ブロモフェニル）−５−（２−ジ−ｎ−オクチル
アミノエチル）チアゾール２塩酸塩などである。
R1が、４位にハロゲン原子が置換しているフェニル基で
あり、R2およびR3が同一で炭素原子数５〜８個のアルキ
ル基である化合物であり、例を挙げると、２−アミノ−
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−ジ−ｎ−ペン
チルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩、２−アミノ−
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−ジ−ｎ−ヘキ
シルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩、２−アミノ−
４−（４−クロロフェニル）−５−（２−ジ−ｎ−ヘキ
シルアミノエチル）チアゾール、２−アミノ−５−（２
−ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）チアゾール２塩酸塩、２−アミノ−４−
（４−ブロモフェニル）−５−（２−ジ−ｎ−オクチル
アミノエチル）チアゾール２塩酸塩などである。
式（Ｉ）の化合物は例えば以下の方法により製造する
ことができる（工程図中、Ｘは任意のハロゲン原子を示
し、R1、R2、およびR3前記と同意義である。）。
ことができる（工程図中、Ｘは任意のハロゲン原子を示
し、R1、R2、およびR3前記と同意義である。）。
まず、式（II）の化合物を式（III）のアミンと無溶
媒または反応に不活性な溶媒中で反応させることにより
式（IV）の化合物を得る。本反応においては塩基を用い
ることもできる。本反応で用いる塩基とは炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩
基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンなどの有機塩基である。また、溶媒とはエタノ
ールなどのアルコール類、ジオキサン、1,2−ジメトキ
シエタンなどのエーテル類の他、ベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイドなどである。反応は室温〜
170℃で１〜24時間攪拌して行われ、好ましくは60〜140
℃で２〜12時間攪拌して行われる。
媒または反応に不活性な溶媒中で反応させることにより
式（IV）の化合物を得る。本反応においては塩基を用い
ることもできる。本反応で用いる塩基とは炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩
基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンなどの有機塩基である。また、溶媒とはエタノ
ールなどのアルコール類、ジオキサン、1,2−ジメトキ
シエタンなどのエーテル類の他、ベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイドなどである。反応は室温〜
170℃で１〜24時間攪拌して行われ、好ましくは60〜140
℃で２〜12時間攪拌して行われる。
次いで、式（IV）の化合物を臭酸塩、塩酸塩などにし
た後、臭素などのハロゲンと溶媒中反応させ、溶媒留去
後、更にチオ尿素と溶媒中反応させることにより本発明
の化合物を得ることができる。ここでハロゲンとの反応
に用いられる溶媒は、酢酸などの有機カルボン酸類、エ
タノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロル
メタン、ジメチルホルムアミド、水などである。この時
反応は−40℃から室温で、0.5〜５時間攪拌で行われ、
好ましくは０℃〜室温で0.5〜２時間攪拌して行われ
る。チオ尿素との反応に用いられる溶媒は、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール類、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、水などである。反応は50〜
140℃で１〜24時間攪拌で行われ、好ましくは60〜100℃
で２〜８時間攪拌して行われる。
た後、臭素などのハロゲンと溶媒中反応させ、溶媒留去
後、更にチオ尿素と溶媒中反応させることにより本発明
の化合物を得ることができる。ここでハロゲンとの反応
に用いられる溶媒は、酢酸などの有機カルボン酸類、エ
タノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロル
メタン、ジメチルホルムアミド、水などである。この時
反応は−40℃から室温で、0.5〜５時間攪拌で行われ、
好ましくは０℃〜室温で0.5〜２時間攪拌して行われ
る。チオ尿素との反応に用いられる溶媒は、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール類、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、水などである。反応は50〜
140℃で１〜24時間攪拌で行われ、好ましくは60〜100℃
で２〜８時間攪拌して行われる。
産業上の利用可能性 本発明化合物はシグマ受容体に特異的でかつ高い親和
性を示す。従って、本発明化合物は錐体外路障害を生ず
ることなく抗精神病作用を示すことから、精神分裂病な
どの治療薬として有用な薬剤である。
性を示す。従って、本発明化合物は錐体外路障害を生ず
ることなく抗精神病作用を示すことから、精神分裂病な
どの治療薬として有用な薬剤である。
この目的のためには、本発明化合物を固体または液体
の担体と混合し、経口投与または非経口投与に適した医
薬製剤の形に調製される。医薬製剤としては錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形剤、注射剤、シロッ
プ剤、乳剤などの液剤、軟膏剤、坐剤などの外用剤が挙
げられ、それらは慣用的な製剤技術に従って製造され
る。
の担体と混合し、経口投与または非経口投与に適した医
薬製剤の形に調製される。医薬製剤としては錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形剤、注射剤、シロッ
プ剤、乳剤などの液剤、軟膏剤、坐剤などの外用剤が挙
げられ、それらは慣用的な製剤技術に従って製造され
る。
上記の各製剤には、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤などの通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい。例えば、注射剤には注射用蒸留水、生
理食塩水、リンゲル液などの溶解剤、パラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤を
含有していてもよい。また、シロップ剤および乳剤には
ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコー
ス、ショ糖シロップ、ヒドロキシエチルセルロース、食
用油、グリセリン、エタノール、水などのほか、アラビ
アゴム、レシチンなどの乳化剤、ツイーン、スパンなど
の界面活性剤を含有していてもよい。固形剤には、結晶
セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトー
ルなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
どの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロー
スカルシウムなどの崩壊剤、軽質無水ケイ酸などの流動
性向上剤などをそれぞれ用いることができる。
剤、湿潤剤、乳化剤などの通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい。例えば、注射剤には注射用蒸留水、生
理食塩水、リンゲル液などの溶解剤、パラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤を
含有していてもよい。また、シロップ剤および乳剤には
ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコー
ス、ショ糖シロップ、ヒドロキシエチルセルロース、食
用油、グリセリン、エタノール、水などのほか、アラビ
アゴム、レシチンなどの乳化剤、ツイーン、スパンなど
の界面活性剤を含有していてもよい。固形剤には、結晶
セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトー
ルなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
どの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロー
スカルシウムなどの崩壊剤、軽質無水ケイ酸などの流動
性向上剤などをそれぞれ用いることができる。
本発明化合物の治療患者に対する投与量は患者の年
齢、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通
常成人に対し１日当り0.5〜20mgを１〜数回に分け投与
することができる。
齢、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通
常成人に対し１日当り0.5〜20mgを１〜数回に分け投与
することができる。
次に試験例を挙げて本発明の効果を具体的に説明す
る。
る。
試験例１［受容体結合試験］ 動物はウィスター系雄性ラットを用いた。
シグマ受容体に特異的に結合する化合物として、放射
能でラベルした（＋）［3H］３−PPP［３−（３−ヒド
ロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピぺリジン］を用
い、また、ドーパミンD2受容体に特異的に結合する化合
物として、放射能でラベルした（−）［3H］スルピリド
を用いた。
能でラベルした（＋）［3H］３−PPP［３−（３−ヒド
ロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピぺリジン］を用
い、また、ドーパミンD2受容体に特異的に結合する化合
物として、放射能でラベルした（−）［3H］スルピリド
を用いた。
各受容体への［3H］化合物の結合反応は、それぞれモ
レキュラー ファーマコロジー，第32巻，第772頁（198
7年），ジャーナル オブ ファーマシー アンド フ
ァーマコロジー，第32巻，第441頁（1980年）およびモ
レキュラー ファーマコロジー，第32巻，第820頁（198
7年）に記載された次の（１）および（２）の方法で行
った。
レキュラー ファーマコロジー，第32巻，第772頁（198
7年），ジャーナル オブ ファーマシー アンド フ
ァーマコロジー，第32巻，第441頁（1980年）およびモ
レキュラー ファーマコロジー，第32巻，第820頁（198
7年）に記載された次の（１）および（２）の方法で行
った。
（１） （＋）［3H］３−PPP結合； ラット全脳より得た膜標品（シグマ受容体を含む膜標
品）1mgタンパク質/m1、2nM（＋）［3H］３−PPPおよび
被験薬を、1mlの50mMトリス塩酸緩衝液（pH8.0）中、21
℃で90分間反応させた。
品）1mgタンパク質/m1、2nM（＋）［3H］３−PPPおよび
被験薬を、1mlの50mMトリス塩酸緩衝液（pH8.0）中、21
℃で90分間反応させた。
（２） （−）［3H］スルピリド結合； ラット線条体より得た膜標品（ドーパミンD2受容体を含
む膜標品）1mgタンパク質/ml、2nM（−）［3H］スルピ
リドおよび被験薬を、1mlの50mMトリス塩酸緩衝液（pH
7.7）中、37℃で10分間反応させた。
む膜標品）1mgタンパク質/ml、2nM（−）［3H］スルピ
リドおよび被験薬を、1mlの50mMトリス塩酸緩衝液（pH
7.7）中、37℃で10分間反応させた。
各々反応終了後、ガラスフィルター（GF/B）に吸引濾
過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトロ
メーターにて測定した。
過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトロ
メーターにて測定した。
ここで、前記試験方法において［3H］化合物および被
験薬を加えずに、10μＭ（＋）３−PPPまたは10μＭ
（−）スルピリドを用いて反応させたときの測定値を、
それぞれ（＋）［3H］３−PPPまたは（−）［3H］スル
ピリドの非特異結合とし、総結合（前記試験方法におい
て被験薬を加えずに測定した値）と非特異結合との差を
特異的結合とした。
験薬を加えずに、10μＭ（＋）３−PPPまたは10μＭ
（−）スルピリドを用いて反応させたときの測定値を、
それぞれ（＋）［3H］３−PPPまたは（−）［3H］スル
ピリドの非特異結合とし、総結合（前記試験方法におい
て被験薬を加えずに測定した値）と非特異結合との差を
特異的結合とした。
一定濃度（2nM）の［3H］化合物と濃度を変えた被験
薬を上記（１）および（２）の条件で反応させることで
抑制曲線を得、この抑制曲線からそれぞれの特異的結合
を50％抑制する被験薬の濃度（IC50）を求めた。結果を
表１に示した。
薬を上記（１）および（２）の条件で反応させることで
抑制曲線を得、この抑制曲線からそれぞれの特異的結合
を50％抑制する被験薬の濃度（IC50）を求めた。結果を
表１に示した。
試験例２［（＋）SKF10047誘発異常行動に対する作用試
験］ （被験動物）動物はICR系雄性マウス（日本チャールズ
リバー）４〜５週齢を１群10匹使用した。
験］ （被験動物）動物はICR系雄性マウス（日本チャールズ
リバー）４〜５週齢を１群10匹使用した。
（試験方法）動物を１匹ずつ透明な小ケージに入れ、充
分環境馴化させた。動物に５％アラビアゴムに懸濁した
各種濃度の被験薬物Ａ〜Ｃを経口投与した30分後（被験
薬物Ｃは35分後）に、（＋）SKF10047（30mg/kg）（シ
グマ受容体増強薬）を腹腔内投与し、その10分後から５
分毎に40分間常同行動のスコアーを測定した。
分環境馴化させた。動物に５％アラビアゴムに懸濁した
各種濃度の被験薬物Ａ〜Ｃを経口投与した30分後（被験
薬物Ｃは35分後）に、（＋）SKF10047（30mg/kg）（シ
グマ受容体増強薬）を腹腔内投与し、その10分後から５
分毎に40分間常同行動のスコアーを測定した。
（被験薬物）A:リムカゾール B:BMY14802 C:2−アミノ−４−（４−ブロモフェニ
ル）−５−（２−ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチル）チア
ゾール２塩酸塩 （常同行動のスコアー） 0:正常行動 1:臭いかぎ行動，立ち上がり行動 2:非持続的な動き,1より強い臭いかぎ行動 3:旋回行動，後ずさり行動 4:持続的な旋回行動 5:四肢、頭、首の伸展，屈曲 （ED25値の算出） 常同行動抑制率は、溶媒（注射用蒸留水）投与群の40
分間に８回測定したスコアーの合計を100％として、薬
物投与群の40分間に８回測定したスコアーの合計から求
めた。
ル）−５−（２−ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチル）チア
ゾール２塩酸塩 （常同行動のスコアー） 0:正常行動 1:臭いかぎ行動，立ち上がり行動 2:非持続的な動き,1より強い臭いかぎ行動 3:旋回行動，後ずさり行動 4:持続的な旋回行動 5:四肢、頭、首の伸展，屈曲 （ED25値の算出） 常同行動抑制率は、溶媒（注射用蒸留水）投与群の40
分間に８回測定したスコアーの合計を100％として、薬
物投与群の40分間に８回測定したスコアーの合計から求
めた。
ED25値は、各抑制率を最小二乗法で直線の傾きを求
め、これから算出した。
め、これから算出した。
（結果） 表２に示した。
発明を実施するための最良の形態 以下、実施例を示し本発明を更に具体的に説明する。
実施例 ２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−
ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩 ４′−ブロモ−４−クロロブチロフェノン5.00gのト
ルエン3ml溶液にジ−ｎ−ヘキシルアミン11.1mlを加
え、３時間加熱還流した。トルエンで希釈後、2N塩酸水
溶液で抽出し、抽出液を水酸化ナトリウム塊で中和し、
塩化メチレンで抽出した。次いで、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗４′−ブロモ−ジ−
ｎ−ヘキシルアミノブチロフェノン4.88gを得た。
ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩 ４′−ブロモ−４−クロロブチロフェノン5.00gのト
ルエン3ml溶液にジ−ｎ−ヘキシルアミン11.1mlを加
え、３時間加熱還流した。トルエンで希釈後、2N塩酸水
溶液で抽出し、抽出液を水酸化ナトリウム塊で中和し、
塩化メチレンで抽出した。次いで、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗４′−ブロモ−ジ−
ｎ−ヘキシルアミノブチロフェノン4.88gを得た。
これを塩化メチレン10mlに溶解し、室温で4N塩酸の酢
酸エチル7.4ml溶液を加え、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残留物に酢酸20mlを加え、室温で臭素1.90gを滴下
し、同温で１時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、得られ
た残留物のエタノール20ml溶液にチオ尿素0.905gを加
え、３時間加熱還流した。反応溶液中に2N水酸化ナトリ
ウムおよび塩化メチレンを加え、有機層を分取後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残留物の塩化メチレン10ml溶液に4N塩酸の酢酸エチ
ル溶液4.1mlを加え、減圧下溶媒留去後、塩化メチレン
−イソプロピルエーテルにて再結晶し、表記化合物3.51
gを得た。
酸エチル7.4ml溶液を加え、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残留物に酢酸20mlを加え、室温で臭素1.90gを滴下
し、同温で１時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、得られ
た残留物のエタノール20ml溶液にチオ尿素0.905gを加
え、３時間加熱還流した。反応溶液中に2N水酸化ナトリ
ウムおよび塩化メチレンを加え、有機層を分取後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残留物の塩化メチレン10ml溶液に4N塩酸の酢酸エチ
ル溶液4.1mlを加え、減圧下溶媒留去後、塩化メチレン
−イソプロピルエーテルにて再結晶し、表記化合物3.51
gを得た。
m.p.149〜152℃ 実施例において、４′−ブロモ−４−クロロブチロフ
ェノンの代わりに対応する原料を用い、ジ−ｎ−ヘキシ
ルアミンの代わりに対応する原料を用い、実質的に実施
例と同様にして、以下の化合物を得た。
ェノンの代わりに対応する原料を用い、ジ−ｎ−ヘキシ
ルアミンの代わりに対応する原料を用い、実質的に実施
例と同様にして、以下の化合物を得た。
２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−５−（２
−ジ−ｎ−オクチルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩 m.p.156〜158℃（ジクロロメタン−イソプロピルエー
テルより再結晶） ２−アミノ−５−（２−ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２塩酸
塩 m.p.165〜168℃（ジクロロメタン−イソプロピルエー
テルより再結晶） ２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−５−（ジ
−ｎ−ブチルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩 m.p.179.5〜182℃（ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルより再結晶） ２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−５−（２
−ジイソペンチルアミノエチル）チアゾール m.p.117〜118.5℃（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶） ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−（２
−ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチル）チアゾール（油状
物） NMR（CDCl3） δ（ppm）;7.58〜7.29（4H,m）， 4.92（2H,brs,exchangeable with D2O）， 3.00〜2.80（2H,m）,2.75〜2.58（2H,m）， 2.56〜2.30（4H,m）,1.55〜1.10（16H,m）， 0.88（6H,t,J＝6Hz） 3284,3118,1627,1532,836,724 MS m/e; 422（M+）,198（100％） 元素分析値:C23H36N3SClとして 計算値（％）:C,65.45;H,8.60;N,9.96 実測値（％）:C,65.20;H,8.72;N,9.81
−ジ−ｎ−オクチルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩 m.p.156〜158℃（ジクロロメタン−イソプロピルエー
テルより再結晶） ２−アミノ−５−（２−ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２塩酸
塩 m.p.165〜168℃（ジクロロメタン−イソプロピルエー
テルより再結晶） ２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−５−（ジ
−ｎ−ブチルアミノエチル）チアゾール２塩酸塩 m.p.179.5〜182℃（ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルより再結晶） ２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−５−（２
−ジイソペンチルアミノエチル）チアゾール m.p.117〜118.5℃（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶） ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−（２
−ジ−ｎ−ヘキシルアミノエチル）チアゾール（油状
物） NMR（CDCl3） δ（ppm）;7.58〜7.29（4H,m）， 4.92（2H,brs,exchangeable with D2O）， 3.00〜2.80（2H,m）,2.75〜2.58（2H,m）， 2.56〜2.30（4H,m）,1.55〜1.10（16H,m）， 0.88（6H,t,J＝6Hz） 3284,3118,1627,1532,836,724 MS m/e; 422（M+）,198（100％） 元素分析値:C23H36N3SClとして 計算値（％）:C,65.45;H,8.60;N,9.96 実測値（％）:C,65.20;H,8.72;N,9.81
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/40 A61K 31/426 A61P 25/00 - 25/18 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、R1はハロゲン原子で置換されたフェニル基を示
し、R2およびR3は同一または異なって炭素原子数４〜10
個のアルキル基を示し、ｎは２または３を示す。）で表
されるアミノアルキルチアゾール誘導体およびその塩。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-228144 | 1991-05-30 | ||
| JP22814491 | 1991-05-30 | ||
| PCT/JP1992/000702 WO1992021667A1 (en) | 1991-05-30 | 1992-05-29 | Aminoalkylthiazole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3079568B2 true JP3079568B2 (ja) | 2000-08-21 |
Family
ID=16871918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04509897A Expired - Fee Related JP3079568B2 (ja) | 1991-05-30 | 1992-05-29 | アミノアルキルチアゾール誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5502202A (ja) |
| EP (1) | EP0641788A1 (ja) |
| JP (1) | JP3079568B2 (ja) |
| AU (1) | AU651464B2 (ja) |
| CA (1) | CA2110175A1 (ja) |
| WO (1) | WO1992021667A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101096363B (zh) | 2006-06-27 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3210368A (en) * | 1964-09-29 | 1965-10-05 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-amino-4-aryl-5-n, n-disubstituted amino-lower alkyl-thiazole compounds |
| JPS5188964A (ja) * | 1975-01-30 | 1976-08-04 | Chiazorirusakusanjudotaino seizoho | |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
| US4761422A (en) * | 1986-11-20 | 1988-08-02 | Lusofarmaco Istituto Lusofarmaco D'italia Spa | (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same |
-
1992
- 1992-05-29 CA CA002110175A patent/CA2110175A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-29 AU AU18880/92A patent/AU651464B2/en not_active Ceased
- 1992-05-29 WO PCT/JP1992/000702 patent/WO1992021667A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1992-05-29 JP JP04509897A patent/JP3079568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-29 US US08/142,471 patent/US5502202A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-29 EP EP92910766A patent/EP0641788A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5502202A (en) | 1996-03-26 |
| WO1992021667A1 (en) | 1992-12-10 |
| AU1888092A (en) | 1993-01-08 |
| CA2110175A1 (en) | 1992-12-10 |
| AU651464B2 (en) | 1994-07-21 |
| EP0641788A1 (en) | 1995-03-08 |
| EP0641788A4 (en) | 1994-03-07 |
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|---|---|---|---|
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