JP3069692B2 - Method for deprotection of carboxyl group and hydroxyl group protected by alkynylmethyl group - Google Patents
Method for deprotection of carboxyl group and hydroxyl group protected by alkynylmethyl groupInfo
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Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、アルキニルメチル
基で保護したカルボキシル基および水酸基の脱保護方法
に関する。The present invention relates to a method for deprotecting a carboxyl group and a hydroxyl group protected by an alkynylmethyl group.
【０００２】[0002]
【従来の技術】多数の水酸基やカルボキシル基を有する
複雑な化合物を化学合成することは、それらの新たな機
能の発見に極めて重要である。合成を進める上で、種々
の化学変換や結合の形成反応を行う場合に、反応部位以
外の水酸基やカルボキシル基は、その過程で変化しない
ように、適当な保護基によって「保護」しておく必要が
ある。しかし、その後の合成段階において、その中の特
定の水酸基やカルボキシル基に結合を形成する必要が生
じた場合には、それらに結合した保護基を選択的、効率
的に除去して「脱保護」する必要がある。これらの保
護、脱保護を自由に、選択的に行って、複雑な化合物を
合成するには、独立に導入できて、必要に応じて温和な
条件で互いに独立に除去できる多種類の保護基が必要で
ある。しかしながら、この目的に適う十分な方法は得ら
れていない。2. Description of the Related Art Chemical synthesis of complex compounds having a large number of hydroxyl groups and carboxyl groups is extremely important for discovering their new functions. When performing various chemical transformations and bond formation reactions in the course of synthesis, hydroxyl groups and carboxyl groups other than the reaction site need to be "protected" by appropriate protecting groups so that they do not change during the process. There is. However, when it is necessary to form a bond at a specific hydroxyl group or carboxyl group in the subsequent synthesis step, the protecting group bonded to them is selectively and efficiently removed to “deprotect” There is a need to. In order to freely and selectively perform these protection and deprotection to synthesize a complex compound, there are various kinds of protecting groups that can be introduced independently and can be removed independently under mild conditions as needed. is necessary. However, no satisfactory method for this purpose has been obtained.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようする課題】そこで、本発明は、水酸
基やカルボキシル基の新規な脱保護方法を提供し、これ
によって、従来は難しかった多くの水酸基やカルボキシ
ル基を有する化合物の効率的な合成等を可能にすること
を目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, the present invention provides a novel method for deprotecting a hydroxyl group or a carboxyl group, thereby efficiently synthesizing a compound having a large number of hydroxyl groups or carboxyl groups, which has been conventionally difficult. The purpose is to enable.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、アルキニル
メチル誘導体を使用することにより、以下の構成の本発
明を完成した。 （１）アルキニルメチル基をカルボキシル基あるいは水
酸基に結合させて「保護」した後、Ｃｏ2 （ＣＯ）8 等
の金属錯体あるいは金属の存在下で、トリフルオロ酢酸
等の強酸を作用させることにより、カルボキシル基ある
いは水酸基を遊離させて「脱保護」することを特徴とす
る。 （２）「脱保護」に際して、Ｃｏ2 （ＣＯ）8 を使用し
た場合には、アルキンコバルト錯体の形成を介してカル
ボキシル基あるいは水酸基が遊離されることを特徴とす
る。 （３）「脱保護」に際して、Ｃｏ2 （ＣＯ）8 をＣＨ2
Ｃｌ2 等の非プロトン性溶媒に溶解させて作用させるこ
とを特徴とする。 （４）「保護」に際して、アルキニルメチル基がプロパ
ルギル基であると好ましい。 （５）上記の場合において、プロパルギルアルコールを
作用させることにより、これに結合しているプロパルギ
ル基を使用することを特徴とする。Means for Solving the Problems In order to achieve the above object, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have completed the present invention having the following constitution by using an alkynylmethyl derivative. (1) After binding the alkynylmethyl group to a carboxyl group or a hydroxyl group to "protect", a strong acid such as trifluoroacetic acid is allowed to act in the presence of a metal complex such as Co 2 (CO) 8 or a metal. It is characterized by "deprotecting" by releasing a carboxyl group or a hydroxyl group. (2) When Co 2 (CO) 8 is used in “deprotection”, a carboxyl group or a hydroxyl group is released through formation of an alkyne cobalt complex. (3) Co 2 (CO) 8 is converted to CH 2
It is characterized by being dissolved in an aprotic solvent such as Cl 2 to act. (4) For “protection”, the alkynylmethyl group is preferably a propargyl group. (5) In the above case, the method is characterized in that propargyl alcohol is allowed to act thereon to use a propargyl group bonded thereto.
【０００５】[0005]
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
下記の構造１で表されるアルキニルメチルアルコールを
カルボン酸２ａまたはアルコール２ｂと反応させると、
相当するアルキニルメチル誘導体３ａまたは３ｂとなっ
て、それぞれのカルボキシル基または水酸基が保護され
る。３ａ、３ｂはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を始め種
々の反応条件に安定であるが、コバルトカルボニル錯体
の存在下にＴＦＡを作用させると、迅速かつ効率よく脱
保護され、元のカルボン酸２ａまたはアルコール２ｂが
再生される。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described below in detail.
When alkynylmethyl alcohol represented by the following structure 1 is reacted with carboxylic acid 2a or alcohol 2b,
The corresponding alkynylmethyl derivative 3a or 3b is formed, and the respective carboxyl group or hydroxyl group is protected. 3a and 3b are stable under various reaction conditions including trifluoroacetic acid (TFA), but when TFA is acted on in the presence of a cobalt carbonyl complex, they are quickly and efficiently deprotected, and the original carboxylic acid 2a or alcohol is removed. 2b is reproduced.
【０００６】[0006]
【化１】 Embedded image
【０００７】なお、化学式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 は、特に
制限されない。好ましくは、Ｒは、水素、アルキル基、
フェニル基、トリメチルシリル基等である。また、許容
されるアルキニルメチル基含有化合物を例示すると、塩
化アルキニルメチルの他、アルキニルメチルアルコール
等を挙げることができる。さらに、便宜上、２ａ、２ｂ
で示すカルボン酸、アルコールは一価としたが、一価に
限られず、多価であってもよい。例えば、Ｒ1 およびＲ
2 は、アルキル基等、飽和、不飽和、直鎖、分岐鎖、環
式の炭化水素、およびこれらの誘導体を包含する。In the chemical formula, R, R 1 and R 2 are not particularly limited. Preferably, R is hydrogen, an alkyl group,
Examples include a phenyl group and a trimethylsilyl group. Examples of the acceptable alkynylmethyl group-containing compounds include alkynylmethyl chloride and alkynylmethyl alcohol. Further, for convenience, 2a, 2b
Although the carboxylic acid and alcohol represented by are monovalent, they are not limited to monovalent and may be polyvalent. For example, R 1 and R
2 includes saturated, unsaturated, linear, branched, and cyclic hydrocarbons, such as alkyl groups, and derivatives thereof.
【０００８】また、アルキニルメチル基の導入は、常法
により容易に行えるが、好ましくは、出発化合物をアル
キニルメチルアルコールに溶かし、酸を作用させるか、
出発化合物のカルボン酸を活性化した後、アルキニルメ
チルアルコールを作用させることで容易に行える。The alkynylmethyl group can be easily introduced by a conventional method. Preferably, the starting compound is dissolved in alkynylmethyl alcohol and reacted with an acid.
After activation of the carboxylic acid of the starting compound, alkynylmethyl alcohol is allowed to act on the carboxylic acid to easily carry out the reaction.
【０００９】さらに、アルキニルメチル基を脱離させ
て、遊離のカルボキシル基あるいは水酸基を得るには、
ＣＨ2 Ｃｌ2 等の非プロトン性の溶媒に溶解したＣｏ2
（ＣＯ）8 等の金属錯体あるいは金属の存在下で、ＴＦ
Ａ等の強酸を作用させるが、金属あるいは金属錯体とし
ては、Ｃｏ2 （ＣＯ）8 の他、酢酸亜鉛、酢酸銅亜鉛
（共に、酢酸溶媒中で亜鉛あるいは銅亜鉛として存在）
を使用でき、非プロトン性の溶媒としては、ＣＨ2 Ｃｌ
2 の他、ＴＨＦ等も使用でき、強酸としては、ＴＦＡの
他には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＦ3 ＳＯ3 Ｈ等の強酸を使
用できる。Further, in order to obtain a free carboxyl group or a hydroxyl group by removing an alkynylmethyl group,
Co 2 dissolved in an aprotic solvent such as CH 2 Cl 2
In the presence of a metal complex such as (CO) 8 or a metal, TF
A strong acid such as A is allowed to act. As the metal or metal complex, in addition to Co 2 (CO) 8 , zinc acetate and copper zinc acetate (both exist as zinc or copper zinc in an acetic acid solvent)
Can be used, and CH 2 Cl is used as the aprotic solvent.
In addition to 2 , THF and the like can be used, and as the strong acid, besides TFA, a strong acid such as HCl, HBr, and CF 3 SO 3 H can be used.
【００１０】[0010]
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説
明する。実施例１において、プロパルギルアルコール３
（３１０μｌ、５．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＣ（ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド）（１．４３ｇ、６．９３ｍｍ
ｏｌ）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（８
５．０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン
（１５．０ｍｌ、２３４ｍｍｏｌ）に溶解し、これを表
１に示す出発化合物１（６５７ｍｇ、３．４８ｍｍｏ
ｌ）に、氷冷下で混合し、窒素雰囲気下、氷冷下、２時
間攪拌し、生成物４を１００％の収率で得た。なお、生
成物の精製は、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより行った。実施例２において、出発化合物２
（５．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をプロパルギルアルコー
ル３（５０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）に溶解し、これに酸
として塩化トリメチルシリル（５．４３ｇ、１００ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、減圧濃縮した。残
渣を塩化メチレンから再結晶して、生成物５を収率５７
％で得た。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be specifically described below based on embodiments. In Example 1, propargyl alcohol 3
(310 μl, 5.32 mmol) in DCC (dicyclohexylcarbodiimide) (1.43 g, 6.93 mm)
ol), DMAP (4-dimethylaminopyridine) (8
5.0 mg, 0.696 mmol) and dichloromethane (15.0 ml, 234 mmol). This was dissolved in starting compound 1 (657 mg, 3.48 mmol) shown in Table 1.
l) was mixed under ice cooling, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere under ice cooling for 2 hours to obtain a product 4 at a yield of 100%. The product was purified by medium pressure silica gel column chromatography. In Example 2, starting compound 2
(5.26 g, 20 mmol) was dissolved in propargyl alcohol 3 (50 ml, 160 mmol), and trimethylsilyl chloride (5.43 g, 100 mm
ol), stirred at room temperature for 5 hours, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methylene chloride to give the product 5 in a yield of 57.
%.
【００１１】実施例１の生成物４を出発化合物４とし
て、実施例３において、表２記載の条件で反応させ、カ
ルボキシル基を遊離させた。具体的には、次のとおりで
ある。７％のＴＦＡを含んだＣＨ2 Ｃｌ2 中に出発化合
物４（５０．４ｍｇ、２２２μｍｏｌ）を溶解し、これ
に窒素雰囲気下でＣｏ2 （ＣＯ）8 （８０．０ｍｇ、２
３４μｍｏｌ）を添加する。これを室温で３０分間攪拌
した後、ＮａＨＣＯ3 の飽和水溶液と酢酸エチルを添加
した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、真空中で濃縮し、生成物１（４３．８ｍｇ、収率９
９％）を得た。ここで、ＴＦＡとＣｏ2 （ＣＯ）8 の添
加順序を逆にすると、副生成物を生じ、好ましくない。
なお、開裂したアルキンコバルト錯体は真空排気によっ
て除去した。The product 4 of Example 1 was used as a starting compound 4 and reacted in Example 3 under the conditions shown in Table 2 to liberate the carboxyl group. Specifically, it is as follows. The starting compound 4 (50.4 mg, 222 μmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 containing 7% TFA, and Co 2 (CO) 8 (80.0 mg,
34 μmol) are added. After stirring at room temperature for 30 minutes, a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and ethyl acetate were added. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give product 1 (43.8 mg, yield 9
9%). Here, if the order of addition of TFA and Co 2 (CO) 8 is reversed, a by-product is generated, which is not preferable.
The cleaved alkyne cobalt complex was removed by evacuation.
【００１２】実施例４は、出発化合物５（０．２６ｇ、
１ｍｍｏｌ）を用いた他は、実施例３と同様にして、水
酸基を遊離させた。一方、本発明にかかる保護状態にお
いて、両化合物４、５は、室温で４８時間、単独のＴＦ
Ａに対して安定であった。また、他の保護基は、本発明
にかかる保護、脱保護の条件下で、安定であった。Example 4 shows that starting compound 5 (0.26 g,
A hydroxyl group was released in the same manner as in Example 3 except that 1 mmol) was used. On the other hand, in the protected state according to the present invention, both compounds 4, 5 were treated with TF alone at room temperature for 48 hours.
It was stable to A. The other protecting groups were stable under the protection and deprotection conditions according to the present invention.
【００１３】[0013]
【表１】 [Table 1]
【００１４】[0014]
【表２】 [Table 2]
【００１５】このように、プロパルギル基は、カルボキ
シル基および水酸基の保護基として優れていることがか
わる。なお、本発明の保護基により保護されている状態
では、種々のルイス酸、ｍ−クロロ過安息香酸による酸
化反応、ＢＨ3 ・ＨＮＭｅ2 −ＢＦ3 −Ｅｔ2 Ｏを用い
る還元反応、ＨＣｌ等に対して安定である。As described above, the propargyl group is superior in protecting groups for carboxyl group and hydroxyl group. In the state protected by the protecting group of the present invention, oxidation reaction with various Lewis acids, m-chloroperbenzoic acid, reduction reaction using BH 3 .HNMe 2 -BF 3 -Et 2 O, HCl, etc. It is stable against.
【００１６】[0016]
【発明の効果】従来から知られていたｔ−ブトキシカル
ボニル基等は、保護基として使用でき、ＴＦＡの作用で
迅速かつ効率よく除去できるが、本発明のアルキルメチ
ル基は、そのままではＴＦＡ等に対して安定で、酸性条
件下での変換反応に対して、カルボキシル基や水酸基を
保護することができるにもかかわらず、必要に応じてコ
バルトカルボニル錯体等を作用させれば、同じＴＦＡ等
によって容易に除去して、カルボキシル基や水酸基を再
生することができる。この保護基を使用することによっ
て、糖質などの複雑な化合物の合成経路設計が大幅に自
由になる。The t-butoxycarbonyl group and the like, which have been conventionally known, can be used as a protecting group and can be removed quickly and efficiently by the action of TFA. Stable to the conversion reaction under acidic conditions and can protect the carboxyl group and the hydroxyl group under acidic conditions. To regenerate a carboxyl group or a hydroxyl group. By using this protecting group, the synthesis route of complex compounds such as carbohydrates can be designed much more freely.
Claims (7)
るいは水酸基に結合させた後、金属または金属錯体の存
在下で、強酸を作用させることにより、カルボキシル基
あるいは水酸基を遊離させることを特徴とするアルキニ
ルメチル基で保護したカルボキシル基および水酸基の脱
保護方法。1. An alkynylmethyl group characterized by releasing a carboxyl group or a hydroxyl group by binding a alkynylmethyl group to a carboxyl group or a hydroxyl group and then reacting with a strong acid in the presence of a metal or a metal complex. Deprotection method for carboxyl group and hydroxyl group protected by.
り、前記強酸がトリフルオロ酢酸であることを特徴とす
る請求項１記載のアルキニルメチル基で保護したカルボ
キシル基および水酸基の脱保護方法。2. The method for deprotecting a carboxyl group and a hydroxyl group protected by an alkynylmethyl group according to claim 1, wherein the metal complex is Co 2 (CO) 8 and the strong acid is trifluoroacetic acid. .
ルボキシル基あるいは水酸基が遊離されることを特徴と
する請求項２記載のアルキニルメチル基で保護したカル
ボキシル基および水酸基の脱保護方法。3. The method for deprotecting a carboxyl group and a hydroxyl group protected by an alkynylmethyl group according to claim 2, wherein the carboxyl group or the hydroxyl group is released through the formation of an alkyne cobalt complex.
の溶液として使用することを特徴とする請求項２または
３記載のアルキニルメチル基で保護したカルボキシル基
および水酸基の脱保護方法。4. The method for deprotecting a carboxyl group and a hydroxyl group protected by an alkynylmethyl group according to claim 2 or 3, wherein Co 2 (CO) 8 is used as a solution in an aprotic solvent.
あることを特徴とする請求項４記載のアルキニルメチル
基で保護したカルボキシル基および水酸基の脱保護方
法。5. The method for deprotecting a carboxyl group and a hydroxyl group protected by an alkynylmethyl group according to claim 4, wherein the aprotic solvent is CH 2 Cl 2 .
あることを特徴とする請求項１〜５のうちいずれか１項
に記載のアルキニルメチル基で保護したカルボキシル基
および水酸基の脱保護方法。6. The method for deprotecting a carboxyl group and a hydroxyl group protected with an alkynylmethyl group according to claim 1, wherein the alkynylmethyl group is a propargyl group.
ールから得ることを特徴とする請求項６記載のアルキニ
ルメチル基で保護したカルボキシル基および水酸基の脱
保護方法。7. The method for deprotecting a carboxyl group and a hydroxyl group protected with an alkynylmethyl group according to claim 6, wherein the propargyl group is obtained from propargyl alcohol.
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| JP10364341A JP3069692B2 (en) | 1998-12-22 | 1998-12-22 | Method for deprotection of carboxyl group and hydroxyl group protected by alkynylmethyl group |
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| Country | Link |
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