JP3057295B2 - 心機能回復剤 - Google Patents

心機能回復剤

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は心機能回復剤、より詳しくは心筋梗塞治療等
の血行再建術施行後の心機能を回復させる新しい薬剤に
関する。
背景技術 心筋梗塞とは、冠血管が血栓、塞栓又は冠動脈攣縮等
により種々の程度に狭窄又は閉塞され、心筋が虚血性壊
死に陥る疾患であり、その中でも甚急且つ重度の冠動脈
閉塞の発生により急激な心筋虚血を生じ、その結果心筋
収縮能が著しく障害され致命的不整脈を発生する病態が
急性心筋梗塞と呼ばれている。
該急性心筋梗塞にあっては、その予後が壊死病変の大
きさ及び左室機能の状態に左右されることから、虚血心
筋の不可逆的壊死を防止するために可能な限り早期に、
閉塞した冠動脈を再開通させる血行再建術が、最近広く
行なわれるようになってきている。しかしながら、心筋
が不可逆的壊死に陥らないような短期間の閉塞であって
も、虚血により低下した心筋収縮力が閉塞前の状態まで
回復するには数日を要し、この一過性の心筋収縮障害は
「卒倒（stunning）心筋」と呼ばれ、これが血行再建術
施行後の心機能障害として、最近特に重要視されてい
る。従って、この卒倒を防止乃至軽減して、心機能を良
好に保つことが、本疾患の予後改善に極めて重要な意義
がある。
上記心筋梗塞における血行再建術施行後の心機能回復
に効果が認められている薬物としては、従来より例えば
一群のβ−アゴニストが知られている。しかしながら、
之等の薬物は、確かに心筋収縮力を増大し心機能を改善
する効果を奏するが、一方で心筋エネルギーバランスを
悪化させ（例えば心筋エネルギー需要増加や心筋酸素要
求量増加等）、心筋代謝に悪影響を及ぼす（Br.Hert.
J.,42, p43-50, 1979 : Progr.Cardiovasc.Dis., 19, p
327-340, 1977）。
また、古くから強心剤として用いられてきているジキ
タリスは、心筋の酸素要求量を増加させずに（Cardiova
scular Research, 1983,17, p192-199）、心機能を改善
させる作用があるが、冠血管収縮作用を有する（Ches
t., 63, p862-867, 1973 : Am.J.Cardiol., 41,p88-93,
1978）ことから、心筋血行動態を一層悪化させる可能
性も示唆されており、その適用には問題がある。
更に最近、内因性生理活性物質のアデノシン産生増強
剤が、本疾患における心機能改善効果を有するとして、
５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド
（rAICA : 5-amino-4-imidazolecarboxamidoriboside）
が報告されたが、該薬物の作用効果は尚不充分であり、
また、再灌流障害抑制メカニズムが内因性アデノシンの
みでは説明できないことも判っており、更に新しい薬剤
の開発されるべき余地がある。
発明の開示 従って、本発明の目的は、従来の心機能回復剤に見ら
れる、副作用が大きいこと、作用効果が尚不充分である
ことという欠点を解消して、優れた心機能回復効果を有
すると共に副作用の心配のない新しい心機能回復剤を提
供することにある。
上記目的は、下記構成の本発明心機能回復剤により達
成される。
即ち、本発明によれば、プリンヌクレオシド（但しア
デノシンを除く）及びプリンヌクレオチドから選ばれる
少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴と
する心機能回復剤が提供される。
上記有効成分としてのプリンヌクレオシドとしては、
特にイノシンが好ましく、同プリンヌクレオチドとして
は特にグアノシン５′−１−リン酸（以下「GMP」と略
す）が好ましい。該GMPは、その薬理的に許容されるア
ルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の形
態でも利用することができ、特に２ナトリウム塩（GMP-
2Na）は、溶解度が高く好ましい。
本発明心機能回復剤は、より好ましくはイノシン及び
GMPを有効成分として含有する。
他の好ましい本発明心機能回復剤は、更にシチジン、
ウリジン等のピリミジンヌクレオシドを有効成分として
含有する。
他の好ましい本発明心機能回復剤は、更にアデニン、
ヒポキサンチン等のプリン塩等を有効成分として含有す
る。
特に好ましい本発明心機能回復剤は、イノシン、シチ
ジン、ウリジン、GMP（又はその塩）及びチミジンを有
効成分として含有しており、中でも之等各成分の含有割
合がモル比で4:4:3:4:1であるのが最も好ましい。
本発明心機能回復剤において、有効成分とするプリン
ヌクレオシドとしては、アデノシンを除く公知のプリン
ヌクレオシドのいずれでもよく、これには例えばイノシ
ン、グアノシン等が包含され、之等は１種単独でも２種
以上混合しても利用できる。之等の内では特にイノシン
が好ましい。また同有効成分とするプリンヌクレオチド
も通常の公知のもののいずれでもよく、アデニル酸、ア
デノシン三リン酸、グアニル酸（グアノシン−１−リン
酸）、イノシン酸等がこれに包含される。之等も１種単
独でも２種以上混合しても利用できる。上記プリンヌク
レオシド及びプリンヌクレオチドは、勿論之等を併用し
て有効成分とすることもできる。
本発明心機能回復剤は、上記プリンヌクレオシド（但
しアデノシンを除く）及びプリンヌクレオチドから選ば
れる少なくとも１種の有効成分に、更にピリミジンヌク
レオシド及びプリン塩基のいずれか又は両者を他の有効
成分として併用することができる。
上記併用され得る各成分も、公知化合物から適宜選択
でき、それらの内では特にピリミジンヌクレオシドの２
種以上を併用するのが、心機能回復効果の点より好まし
い。かかるピリミジンヌクレオシドの併用割合は、特に
限定されるものではないが、通常プリン類（プリンヌク
レオシド＋プリンヌクレオチド＋プリン塩基の合計モル
量）に対して、0.1〜10倍モル量、好ましくは0.5〜２倍
モル量の範囲内とするのが適当である。
本発明の心機能回復剤は、上記各有効成分の利用に基
いて、本発明所期の優れた心機能回復効果を奏し得る
が、更に上記以外の他の核酸構成成分やそれ等の塩を併
用することもでき、これによっても、所望の効果を奏す
ることができる。該併用成分の内で特に好ましいものと
しては、例えばチミジン等を例示でき、これは通常前記
プリン類１モルに対して、0.1〜10倍モル程度、好まし
くは0.2〜２倍モルの範囲から選ばれるのが適当であ
る。
また、前記GMP及びその塩から選ばれる化合物を有効
成分として利用する場合、それの配合量は、通常前記プ
リン類１モルに対して、0.1〜10倍モル量程度、好まし
くは0.5〜２倍モル量程度の範囲から選ばれるのが適当
である。
プリンヌクレオシド及び（又は）プリンヌクレオチド
の１モルに対するプリン塩基の配合量は、通常0.1〜10
倍モル量、好ましくは0.5〜２倍モル量程度の範囲から
選ばれるのが適当である。
本発明心機能回復剤を構成するプリンヌクレオシド及
び（又は）プリンヌクレオチドを含む好ましい核酸構成
成分の組合わせとしては、例えば、（１）アデニン／シ
チジン、（２）イノシン／シチジン、（３）イノシン／
ウリジン、（４）グアノシン／ウリジン、（５）グアノ
シン／シチジン、（６）イノシン／シチジン／ウリジ
ン、（７）グアノシン／シチジン／ウリジン、（８）ア
デノシン／イノシン／シチジン、（９）アデノシン／グ
アノシン／ウリジン、（10）アデノシン／イノシン／シ
チジン／ウリジン、（11）アデノシン／イノシン／グア
ノシン／シチジン、（12）シチジン/GMP/ウリジン／イ
ノシン／チミジン、（13）シチジン/GMP-2Na/ウリジン
／イノシン／チミジン、（14）シチジン/GMP-2Na/ウリ
ジン／アデノシン／チミジン、（15）シチジン/GMP-2Na
/ウリジン／グアノシン／チミジン、（16）アデノシン/
GMP-2Na/ウリジン／グアノシン／チミジン、（17）シチ
ジン／アデノシン/GMP-2Na/ウリジン／イノシン／チミ
ジン等を例示できる。
上記の内でも特に（13）シチジン/GMP-2Na/ウリジン
／イノシン／チミジンの組合わせが好適であり、該組合
わせを構成する各成分の配合比率（モル比）は、例えば
4:4:3:4:1とするのが好ましい。
本発明薬剤は、上記組成となる量の各成分を秤量し、
常法に従いその適用に適した適宜の医薬製剤形態に調製
される。該形態は特に限定はなく通常の医薬品と同様の
ものとすることができるが、特に静脈投与に適した注射
剤形態とするのが好ましい。該注射剤形態は、常法に従
い、例えば代表的には注射用蒸留水に前記所定の各成分
を混合溶解し、必要に応じて慣用される各種の添加剤、
例えば塩酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のpH調節剤や安定化剤等を加
え、水溶液のpHを通常約６〜９程度に調整後、得られる
水溶液を加熱滅菌乃至無菌濾過して調製できる。かくし
て調製される注射剤形態の本発明心機能回復剤中の全有
効成分の濃度は、特に限定されるものではないが、一般
には、約0.5〜10w/v％程度、好ましくは約２〜8w/v％程
度とされるのが適当である。
本発明心機能回復剤は、上記のごとき各種形態でこれ
を患者に適用投与することにより、優れた心筋収縮力を
発揮し、副作用のおそれも非常に少ない利点がある。上
記患者への適用投与量は、これを投与すべき患者の病理
状態や、年齢、性別、体重、疾患の程度等に応じて適宜
決定でき特に限定されるものではないが、通常注射剤で
は一日成人一人当り約0.5〜50ml、好ましくは約１〜20m
lとなる量（有効成分量約30〜620mg程度）を目安とする
ことができる。
図面の簡単な説明 図１は後記試験例１に従う試験における本発明薬剤の
再灌流後の心筋収縮力改善作用を示すグラフである。
図２は後記実施例に示す試験例２に従う試験における
本発明薬剤の心機能回復効果を示すグラフである。
図３は後記試験例３に従う試験における本発明薬剤の
再灌流後の心筋収縮力改善作用を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明製剤の
調製例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げ
る。
実施例１ 下記組成（括弧内数値はモル比を示す）となる量の各
成分純結晶を注射用蒸留水に添加し、攪拌溶解して全量
を１リットルとした。次いで、得られた水溶液を無菌濾
過して注射剤容器に充填し、容器を閉塞後、これをオー
トクレーブ中、105℃で40分間滅菌処理して、注射剤（5
ml×200本）の形態の本発明心機能回復剤を調製した。
このものの総遊離核酸濃度は3.35w/v％である。
イノシン 0.80w/v％（４） シチジン 0.73w/v％（４） GMP-2Na 1.22w/v％（４） ウリジン 0.55w/v％（３） チミジン 0.18w/v％（１） 実施例２ イノシン30mM（0.81w/v％、（１））アデニン・塩酸
塩30mM（0.81w/v％、（２））及びウリジン60mM（1.47w
/v％、（２））となる量の各成分を用いる以外は、実施
例１と同様にして３成分系の本発明心機能回復剤を調製
した。
実施例３ イノシン53.3mM（1.43w/v％、（４））、GMP-2Na53.3
mM（2.17w/v％、（４））及びチミジン13.3mM（0.32w/v
％、（１））となる量の各成分を用いる以外は、実施例
１と同様にして３成分系の本発明心機能回復剤を調製し
た。
実施例４ イノシン30mM（0.81w/v％、（１））及びGMP-2Na30mM
（19.6w/v％、（１））となる量の各成分を用いる以外
は、実施例１と同様にして２成分系の本発明心機能回復
剤を調製した。
実施例５ イノシン60mM（0.81w/v％）を用いて、実施例１と同
様にして１成分系の本発明心機能回復剤を調製した。
実施例６ GMP-2Na60mM（19.7w/v％）を用いて、実施例１と同様
にして１成分系の本発明心機能回復剤を調製した。
試験例１ 雑種成犬（１群４〜６匹）のそれぞれをペントバルビ
タールナトリウム（30mg/kg静脈内投与）により麻酔
し、左大腿静脈から、実施例１で調製した本発明心機能
回復剤を、0.1及び0.2ml/kg/分のそれぞれの投与速度で
80分間投与した。之等を本発明群１（0.1ml投与、ｎ＝
６）及び本発明群２（0.2ml投与、ｎ＝６）とする。
また、本発明薬物に代えてrAICAの同量（30mM水溶
液）を投与する比較群（rAICA0.1ml投与、ｎ＝４）及び
生理食塩水の同量（0.9％NaCl）を投与する対照群（生
理食塩水0.2ml投与、ｎ＝６）を設けた。
各供試薬物の投与開始30分後、各群実験動物を人工呼
吸下に開胸し、左心室壁を露出させ、左冠動脈前下行枝
（LAD）の起始部から約1cmの部位を丁寧に剥離した後、
この部位に冠動脈結紮用の絹糸をかけ、同時に電磁血流
計プローブをセットして冠血流量を測定した。
次に、超音波クリスタルを左心室壁に埋込み、心筋長
を測定し、同時に左心室内圧、動脈圧及び心拍数をモニ
ターした。各パラメーターが安定するのを待ってから、
冠動脈を完全に結紮閉塞し20分間心筋を虚血状態にさら
した後、30分間再灌流させた。
心筋収縮力の指標として、測定された心筋長及び左心
室内圧からそれぞれ心室筋長％変化（％SS;segment sho
rtening）及び左室圧一次微分（dP/dt）を算出した。
得られた結果を図１（横軸＝時間（分）、縦軸＝％S
S）に示す。
該図において、（１）は本発明群１（0.1ml投与、ｎ
＝６）を、（２）は本発明群２（0.2ml投与、ｎ＝６）
を、（３）は比較群（rAICA0.1ml投与、ｎ＝４）を、
（４）は対照群（生理食塩水0.2ml投与、Ｎ＝６）をそ
れぞれ示し、各データーは平均±SDで示されており、各
プロットに付された＊印及び＃印は、それぞれチューキ
ーテスト（Tukey test）によるｐ＜0.05（対0.9％NaCl
群）及びｐ＜0.05（対rAICA投与の比較群）を示す。尚
該図の横軸に示す時間（分）は、各供試薬物投与時間を
０とし、それ以前は−を付して表わされており、該時間
の30〜50分は虚血期間であり、その後の50〜80分は再灌
流期間である。
図１より、急性心筋梗塞モデルにおいて、本発明薬剤
投与群（本発明群１及び２）では生理食塩水投与の対照
群及びrAICA投与の比較群と対比して、再灌流後の％SS
が著しく改善されていることが明らかである。
以上のことから、本発明薬剤は、対照群のみならず比
較群と比較しても、虚血再灌流後の心筋卒倒を、何等の
副作用もなく高度に抑制できることが明らかであり、こ
の点より、心筋梗塞治療における血行再建術施行後の心
筋回復に極めて有効であり、予後改善に大きく貢献する
ことが判った。
試験例２ スプラーグ・ドウリー（Sprague-Dawley）系雄性ラッ
トの心臓を摘出して迅速に灌流装置に取り付け、ランゲ
ンドルフ（Langendorff）式に37℃のクレブスヘンゼラ
イト（Krebs-Henseleit）重炭酸緩衝液にて定圧灌流を
５分間行なった。その後、ワーキング心臓法（Working
heart technique）の灌流〔Circ.Res.,38, Suppl.1,22-
3, 1976〕に切り替えて10分間灌流した。次に、大動脈
弁上にかかる負荷をバイパスを設けることによって取り
除く方法〔J.Caediovasc.Pharmacol.,5, 745-751, 198
3〕にて、虚血心筋を作製した。40分間の虚血の後、再
び後負荷をかけることによって、心臓を30分間再灌流し
た。
上記ワーキング心臓法の灌流に切り換える際に、灌流
液中に実施例１で調製した本発明心臓機能回復剤を1/60
濃度（灌流液中の総成分量として2mM、ｎ＝６）となる
ように混合して投与した（群１）。
また、（２）実施例２で調製した本発明心臓機能回復
剤を1/60濃度（灌流液中にイノシン0.5mM、ウリジン1mM
及びアデニン0.5mM、ｎ＝６）となるように混合して投
与する群（群２）、（３）実施例３で調製した本発明心
臓機能回復剤を1/60濃度（灌流液中にイノシン0.89mM、
GMP-2Na0.89mM及びチミジン0.22mM、ｎ＝６）となるよ
うに混合して投与した群（群３）、（４）実施例５で調
製した本発明心臓機能回復剤を1/60濃度（灌流液中にイ
ノシン1mM、ｎ＝６）となるようにして投与した群（群
４）及び（５）実施例６で調製した本発明心臓機能回復
剤を1/60濃度（灌流液中にGMP-2Na1mM、ｎ＝６）となる
ようにして投与した群（群５）を、それぞれ同様にして
試験すると共に、（６）何等の試験薬物も加えていない
灌流液のみを投与する対照群（ｎ＝６、群６）を設け
た。
上記各群の摘出ラット心臓を、ワーキング心臓法で灌
流することによって、心臓のポンプとして機能を評価し
た。
上記評価は、最高収縮期圧（Peak systolic pressur
e）×心拍数（Heart rate）で表されるダブルプロダク
ト（Double product）を指標として求めた。
得られた結果を図２に示す。図２において横軸は時間
（分）を、縦軸はダブルプロダクト（×103mmHg/分）を
示す、また、図中（１）は実施例１で調製した本発明薬
剤投与群（群１）を、（２）は実施例２で調製した本発
明薬剤投与群（群２）を、（３）は実施例３で調製した
本発明薬剤の投与群（群３）を、（４）は実施例５で調
製した本発明薬剤投与群（群４）を、（５）は実施例６
で調製した本発明薬剤の投与群（群５）を、また（６）
は本発明薬剤無添加の灌流液投与の対照群（群６）をそ
れぞれ示す。
図２より、ラットのワーキング心臓法の灌流モデルを
用いた虚血後の再灌流によね心機能の回復において、本
発明薬剤投与群（図中（１）〜（５））は、灌流液のみ
投与の対照群（群６、（６））に比して、有意に優れて
いることが明らかとなった（図中＊＊印で示した対照群
に対するチューキーテストによるｐ＜0.01）。
以上のことから、本発明薬剤は虚血再灌流後の心機能
の回復に対して極めて有用であり、心筋梗塞治療時の予
後改善に大きく貢献することが判った。
試験例３ 雑種成犬（体重７〜20kg）のそれぞれにペントバルビ
タールナトリウム30mg/kgを静脈投与し、人工呼吸を開
始してから手術部位を毛刈し、大腿静脈及び大腿静脈に
カニュレーションし、大腿静脈は被験薬投与用とし、大
腿動脈は血圧測定用とした。
次いで左胸部を開胸し、心嚢膜を切開し、左心室を露
出した後、左冠動脈を剥離した。冠動脈に閉塞用の絹糸
を通し、血流測定用電磁流量計プローブを装着した。心
室壁長の変化を測定するため一対の超音波クリスタルプ
ローブを固定し、更に左心室内圧測定用留置針を設置し
た。
薬剤として実施例４で調製した本発明心機能回復剤
（実験群）及び比較のため下記組成の比較薬剤（比較
群）を、それぞれ0.1ml/kg/分の投与速度でシリンジポ
ンプ（テルモ社製STC-525）を用いて持続投与した。
尚、各群とも供試薬剤に代えて生理食塩水を投与するコ
ントロール群を設けた。
＜比較薬剤組成＞ シチジン30mM＋ウリジン22.5mM＋チミジン7.5mM（モ
ル比＝4:3:1） 上記持続投与開始10分前より心電図、血圧、心拍数、
心内圧、心室筋肉長等の各種血行動態を５分おきに記録
した。また持続投与開始30分後に冠閉塞を行ない、50分
後に該閉塞を解除した。
持続投与開始後80分間に亘って上記血行動態を測定
し、試験例１と同様にして心室内筋肉長％変化（％SS:s
egment shortening）を算出した。
尚、実験群及び比較群の例数は各５匹以上とし、測定
結果の有意差検定をチューキーテスト（Tukey′s tes
t）及びダネーテスト（Dunnett′s test）により実施し
た。
得られた結果を図１と同様にして図3A及び図3B（横軸
＝時間（分）、縦軸＝％SS）に示す。
該図において、（１）は実験群（本発明群、ｎ＝５）
を、（２）は比較群（ｎ＝５）を、各（３）は対照群
（生理食塩水投与、ｎ＝12）をそれぞれ示す。尚各図の
横軸に示す時間の０〜80分は供試薬物持続投与期間、30
〜50分は虚血期間及び50〜80分は再灌流期間である。
図3Aからも、急性心筋梗塞モデルにおいて、本発明薬
剤投与群（実験群）では生理食塩水投与の対照群と対比
して、再灌流後の％SSが著しく改善され、虚血再灌流後
の心筋卒倒を、何等の副作用もなく高度に抑制できるこ
とが明らかであり、この点より、心筋梗塞治療における
血行再建術施行後の心筋回復に極めて有効であり、予後
改善に大きく貢献することが判る。これに対して、核酸
構成成分といえども本発明において有効成分とするプリ
ンヌクレオシド及びプリンヌクレオチドに属さないもの
を用いた比較群では、図3Bに示す通り、本発明所期の上
記した優れた心機能回復効果は奏し得ないことが判る。
産業上の利用可能性 本発明によれば、心筋収縮障害を防止乃至軽減して、
心機能を良好に保持ししかも心筋代謝に悪影響を与える
ごとき副作用を伴なわない新しい心機能回復剤が提供さ
れ、これは特に心筋梗塞等の血行再建術治療後の心機能
回復に著効を奏し得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｈ 19/073 Ｃ０７Ｈ 19/073 19/167 19/167 19/20 19/20 (56)参考文献 特開 昭63−303927（ＪＰ，Ａ) Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏ ｌ．57，ｐ．179−184（1979) Ｃｒａｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅ ｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．17，ｐ．145− 151（1983) 「冠動脈疾患−新しい診断・治療体系 （日本臨床第45巻・1987年増刊号）」 （昭62−12−10）、日本臨床社、第72− 79頁 「医学大辞典（第17版）」（平２−２ −１）、南山堂、第980−981頁「心収 縮」の項 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/7064 - 31/708 A61P 9/00 C07H 19/06 - 19/10 C07H 19/16 - 19/207 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】イノシン、シチジン、ウリジン、グアノシ
    ン５′−１−リン酸又はその塩、及びチミジンを含有す
    ることを特徴とする心機能回復剤。
  2. 【請求項２】イノシン、シチジン、ウリジン、グアノシ
    ン５′−１−リン酸の塩及びチミジンを4:4:3:4:1（モ
    ル比）で含有する請求の範囲１に記載の心機能回復剤。
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