JP3057197B2 - Method for producing optically active halohydrin derivative - Google Patents
Method for producing optically active halohydrin derivativeInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、光学活性な種々の医薬、農薬等の出発物質
あるいは中間体として有用な光学活性ハロヒドリン誘導
体の製造方法に関するものである。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing an optically active halohydrin derivative useful as a starting material or an intermediate of various optically active pharmaceuticals and agricultural chemicals.
［従来の技術］ 従来、光学活性ハロヒドリン誘導体の製造方法として
は、下記のような方法が知られている。[Prior Art] Conventionally, as a method for producing an optically active halohydrin derivative, the following method is known.
（１）ブルシン等の光学分割剤を用いる方法 （F.J.Zeelen,Rec.Trav.Chem.,77,674,（1985）） （２）シクロアルケンに光学活性ハロスルホン酸アミド
を作用させる方法。(1) A method using an optical resolving agent such as brucine (FJZeelen, Rec. Trav. Chem., 77 , 674, (1985)) (2) A method in which an optically active halosulfonamide is allowed to act on a cycloalkene.
（C.Dauphin,Bull.Soc,Chem.Fr.,5−6,862,（197
6）） （３）シクロアルケンオキサイドに光学活性なアルキル
ハロホウ素を反応させる方法。(C. Dauphin, Bull. Soc, Chem. Fr., 5-6, 862, (197
6)) (3) A method of reacting cycloalkene oxide with an optically active alkylhaloboron.
（H.C.Brown,J.Am.Chem.Soc.,110,6246,（1988） （４）シクロアルケンオキサイドに光学活性なアルキル
ハロアルミニウムを反応させる方法。(HC Brown, J. Am. Chem. Soc., 110 , 6246, (1988)) (4) A method of reacting cycloalkene oxide with an optically active alkylhaloaluminum.
（H.Yamamoto,Tetrahedron,44,4747,（1988）） しかし、これらの有機化学的方法は得られたハロヒド
リンの光学純度が低かったり、試薬が高価であったりす
る難点があり、工業的規模の生産方法としては適してい
ない。(H. Yamamoto, Tetrahedron, 44 , 4747, (1988)) However, these organic chemical methods are disadvantageous in that the obtained halohydrins have low optical purity and the reagents are expensive, so that they are difficult to use on an industrial scale. Not suitable as a production method.
生物学的手段を利用した方法としては、下記のような
方法が知られている。The following methods are known as methods using biological means.
（５）ハロケトンを酵母で還元する方法。(5) A method of reducing haloketone with yeast.
（D.D.Ridley,J,Chem,Soc.Chem.Comm.,1977,315） （６）１−ハロゲノ−２−アルカノールエステルをエス
テラーゼ活性を有する酵母で不斉加水分解し光学分割す
る方法。（特開昭63−169996） （５）は良い方法であるが、（1S,2R）の絶対配置を
持つシスのハロヒドリンしか得られず、（６）の方法は
１個の不斉炭素を有する光学活性体にのみ適用されてい
る。(DDRidley, J, Chem, Soc. Chem. Comm., 1977 , 315) (6) A method of asymmetrically hydrolyzing a 1-halogeno-2-alkanol ester with a yeast having an esterase activity and performing optical resolution. (JP-A-63-169996) (5) is a good method, but only a cis halohydrin having the absolute configuration of (1S, 2R) is obtained, and the method of (6) has one asymmetric carbon. Applies only to optically active forms.
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、二つの不斉炭素を有するハロヒドリン誘導
体を酵素を利用して効率良く光学分割する新規な方法を
提供する。[Problems to be Solved by the Invention] The present invention provides a novel method for efficiently resolving a halohydrin derivative having two asymmetric carbon atoms using an enzyme.
［課題を解決するための手段］ すなわち本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ａは炭素数１ないし４で飽和もしくは不飽和の
アルキレン基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。） で示されるハロヒドリンをリパーゼと下記一般式（II） RCOOR′ （II） （式中、Ｒは炭素数１ないし20のアルキル基又はアルケ
ニル基を表し、Ｒ′は炭素数１ないし３のアルキル基又
はアルケニル基を表し、グリセライドも含まれる。） で示されるカルボン酸エステルの存在下に反応させ、一
般式（III） （式中、Ａ、Ｘ、Ｒは前記に同じ。） で示される光学活性ハロエステルを生成せしめ、一般式
（IV） （式中、Ａ、Ｘは前記に同じ。） で示される対掌体の光学活性ハロヒドリンとに分割し、
それぞれの光学活性体を分離採取することを特徴とする
光学活性ハロヒドリン誘導体の製造方法である。[Means for Solving the Problems] That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I): (Wherein A represents a saturated or unsaturated alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and X represents a halogen atom.) A halohydrin represented by the following general formula (II) RCOOR '(II) Wherein R represents an alkyl group or alkenyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R 'represents an alkyl group or alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms, including glyceride.) With the general formula (III) (Wherein A, X and R are the same as above) to produce an optically active haloester represented by the general formula (IV) (Wherein A and X are the same as described above).
A method for producing an optically active halohydrin derivative, comprising separating and collecting each optically active substance.
本発明の出発原料となる前記一般式（Ｉ）で示される
ラセミのハロヒドリンの合成方法としては例えば、シク
ロアルケンオキサイドにハロゲン化水素酸を付加させる
方法やシクロアルケンにＮ−ハロゲノ−アセトアミドを
反応させる方法などがある。これらの方法で得られたハ
ロヒドリンは、いずれもトランスの立体構造を有し、具
体的には（1R,2R）体と（1S,2S）体の等量混合物である
ラセミのハロヒドリンである。また、別の製法として２
−ハロゲノシクロアルカノンをソジウムボロハイドライ
ドで還元するとシス構造を有するラセミのハロヒドリン
が得られるが、これは（1R,2S）体と（1S,2R）体の等量
混合物である。本発明はトランスのハロヒドリン及びシ
スのハロヒドリンの両方のラセミ体の光学分割に適用で
きる。一般式（Ｉ）で示されるハロヒドリンとしては、
具体的に例示すれば、２−ブロモシクロペンタノール、
２−クロロシクロヘキサノール、２−ブロモシクロヘキ
サノール、２−ヨードシクロヘキサノール、６−ブロモ
−３−シクロヘキセン−１−オール、６−ブロモ−2,4
−シクロヘキサジエン−１−オール、２−ブロモシクロ
ヘプタノール、２−ブロモシクロオクタノールなどが挙
げられる。Examples of a method for synthesizing the racemic halohydrin represented by the general formula (I), which is a starting material of the present invention, include a method of adding hydrohalic acid to cycloalkene oxide and a reaction of N-halogeno-acetamide with cycloalkene. There are methods. Each of the halohydrins obtained by these methods has a trans-stereostructure, and is specifically a racemic halohydrin that is an equal mixture of (1R, 2R) -form and (1S, 2S) -form. Also, as another manufacturing method,
Reduction of halogenocycloalkanone with sodium borohydride gives racemic halohydrin having a cis structure, which is an equal mixture of (1R, 2S) and (1S, 2R) forms. The present invention is applicable to the resolution of racemates of both trans halohydrin and cis halohydrin. As the halohydrin represented by the general formula (I),
Specifically, 2-bromocyclopentanol,
2-chlorocyclohexanol, 2-bromocyclohexanol, 2-iodocyclohexanol, 6-bromo-3-cyclohexen-1-ol, 6-bromo-2,4
-Cyclohexadien-1-ol, 2-bromocycloheptanol, 2-bromocyclooctanol and the like.
本発明で用いられる酵素は、ラセミ体のハロヒドリン
に作用して、どちらか一方の対掌体を優先的に不斉エス
テル交換反応する能力をもった酵素であればいずれも使
用できるが、特にリパーゼが好ましい。具体的に例示す
れば、カンジタ属、アスペルギウス属、ムコール属、ク
ロモバクテリウム属、リゾプス属、シュウドモナス属に
属する微生物由来の酵素が挙げられる。また、ブタ膵臓
リパーゼなど動物由来の酵素も利用できる。このような
酵素はそのまま用いても良いが、セライトやアルミナに
吸着固定化したものや各種イオン交換樹脂に固定化した
ものも用いることができる。The enzyme used in the present invention may be any enzyme that acts on racemic halohydrin and has the ability to preferentially asymmetrically transesterify one of the enantiomers. Is preferred. Specific examples include enzymes derived from microorganisms belonging to the genera Candida, Aspergillus, Mucor, Chromobacterium, Rhizopus, and Pseudomonas. In addition, animal-derived enzymes such as porcine pancreatic lipase can also be used. Such enzymes may be used as they are, but those immobilized on celite or alumina and those immobilized on various ion exchange resins can also be used.
本発明に用いられる不斉エステル交換反応のためのア
シル供与体となる一般式（II）で示されるカルボン酸エ
ステルとしては、トリグリゼライドも含まれる。具体的
に例示すれば、トリアセチン、トリプロピオニン、トリ
ブチリン、トリステアリン、トリラウリン、トリミリス
チン、トリオレインなどのグリセライド類、酢酸ビニ
ル、クロル酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニ
ル、ヘキサン酸ビニル、オクタン酸ビニル、ラウリン酸
ビニルなどのビニルエステル類が好ましいものである。The carboxylic acid ester represented by the general formula (II) serving as an acyl donor for the asymmetric transesterification reaction used in the present invention also includes triglyceride. Specific examples include triacetin, tripropionin, tributyrin, tristearin, trilaurin, trimyristin, glycerides such as triolein, vinyl acetate, vinyl chloroacetate, vinyl propionate, vinyl butyrate, vinyl hexanoate, vinyl octanoate, Vinyl esters such as vinyl laurate are preferred.
本発明の一実施態様を述べれば、ラセミ体のハロヒド
リンを酵素の存在下カルボン酸エステルと効率良く混合
し、エステル交換反応を行わせる。この時の反応温度
は、酵素を失活させない範囲の温度であれば特に限定さ
れないが、20〜70℃が好ましい。また、酵素の使用量
は、ハロヒドリン１モル当たり50万ないし１億単位が適
当である。ハロヒドリンに対するカルボン酸エステルの
割合は、トリグリセライドでは0.3〜５倍モルであり、
好ましくは１〜２の範囲である。ビニルエステルの場合
は0.5〜10倍モルが良く、好ましくは２〜５倍モルの範
囲が良い。According to one embodiment of the present invention, a racemic halohydrin is efficiently mixed with a carboxylic acid ester in the presence of an enzyme to cause a transesterification reaction. The reaction temperature at this time is not particularly limited as long as the temperature does not deactivate the enzyme, but is preferably 20 to 70 ° C. The amount of the enzyme used is suitably 500,000 to 100 million units per mole of halohydrin. The ratio of carboxylic acid ester to halohydrin is 0.3 to 5 times mol for triglyceride,
Preferably it is in the range of 1-2. In the case of vinyl ester, the molar ratio is preferably 0.5 to 10 times, and more preferably 2 to 5 times.
この不斉エステル交換反応によって、トランスのハロ
ヒドリンを原料とした場合は、（1R,2R）体のみがエス
テル化され、一般式（III）で示される光学活性なハロ
エステルとなる。（1S,2S）体は、ハロヒドリンのまま
で存在する。When a trans halohydrin is used as a raw material by this asymmetric transesterification reaction, only the (1R, 2R) form is esterified to give an optically active haloester represented by the general formula (III). (1S, 2S) form exists as halohydrin.
不斉エステル交換反応が終わった後、酵素は通常の濾
過方法で除去することができ、そのまま再使用すること
ができる。濾過された反応液は減圧濃縮して余分のカル
ボン酸エステルを除去する。濃縮された光学活性なハロ
エステルと光学活性なハロヒドリンは、減圧蒸留やカラ
ムクロマトグラフィーなどの通常な分離精製手段によっ
てそれぞれの光学活性な化合物に分離することができ
る。After completion of the asymmetric transesterification reaction, the enzyme can be removed by a usual filtration method, and can be reused as it is. The filtered reaction solution is concentrated under reduced pressure to remove excess carboxylic acid ester. The concentrated optically active haloester and optically active halohydrin can be separated into their respective optically active compounds by ordinary separation and purification means such as distillation under reduced pressure and column chromatography.
更に、得られた光学活性なハロエステルは、希塩酸や
希アルカリで加水分解することにより、前の工程で得ら
れた光学活性なハロヒドリンと光学対掌体である光学活
性なハロヒドリンに導くことができる。Furthermore, the obtained optically active haloester can be hydrolyzed with dilute hydrochloric acid or dilute alkali to lead to the optically active halohydrin obtained in the previous step and the optically active halohydrin which is an optical enantiomer. .
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
実施例 １ （±）−トランス−２−ブロモシクロヘキサノール3
5.8g（0.2モル）、酢酸ビニル62.0g（0.72モル）及びリ
パーゼOF−360（名糖産業製）8.4g（300万単位）を三つ
口フラスコに入れ、30℃で７日間撹拌して反応を行っ
た。反応終了時のガスクロマトグラフィーによる分析で
は転化率49.6％、トランス−２−ブロモシクロヘキサノ
ールアセテートの収率は40.9％であった。濾過によって
酵素を除き、これをｎ−ヘキサン及びトルエンで洗浄
し、洗液を濾液に加えた後、減圧濃縮した。この濃縮液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（マイクロビー
ズ4B、L/D＝50/4.5cm、展開液はヘキサン−酢酸エチル
の8:2混合溶媒）で処理して、（1S,2S）−トランス−２
−ブロモシクロヘキサノール15.14g（収率85％）及び
（1R,2R）−トランス−２−ブロモシクロヘキサノール
アセテート8.39g（収率38％）を得た。各生成物の分析
結果は下記のごとくであった。Example 1 (±) -trans-2-bromocyclohexanol 3
5.8 g (0.2 mol), 62.0 g (0.72 mol) of vinyl acetate and 8.4 g (3 million units) of Lipase OF-360 (manufactured by Meito Sangyo) are placed in a three-necked flask and stirred at 30 ° C. for 7 days to react. Was done. Analysis by gas chromatography at the end of the reaction showed that the conversion was 49.6% and the yield of trans-2-bromocyclohexanol acetate was 40.9%. The enzyme was removed by filtration, and the enzyme was washed with n-hexane and toluene. The washings were added to the filtrate, and then concentrated under reduced pressure. This concentrated solution was treated by silica gel column chromatography (microbead 4B, L / D = 50 / 4.5 cm, developing solution: a mixed solvent of hexane-ethyl acetate 8: 2) to give (1S, 2S) -trans-2.
15.14 g (85% yield) of -bromocyclohexanol and 8.39 g (38% yield) of (1R, 2R) -trans-2-bromocyclohexanol acetate were obtained. The analysis results of each product were as follows.
（1S,2S）−２−ブロモシクロヘキサノール ・沸点 96℃/19mmHg ・旋光度 ▲［α］23 D▼＝＋21.1゜（Ｃ＝4.9,クロロ
ホルム） ・Ｈ−NMR（250MHz,CDCl3） δ（ppm）：1 1.22−1.43（3H,m）,1.64−1.90（3H,m）,2.07−2.20
（1H,m）,2.30−2.40（1H,m）,2.50（1H,d,J＝2.2Hz）,
3.54−3.67（1H,m）3.83−3.96（1H,m） （1R,2R）−２−ブロモシクロヘキサノールアセテート ・沸点 103−107℃/10mmHg ・旋光度 ▲［α］23 D▼＝−40.6゜（Ｃ＝1,クロロホ
ルム） ・Ｈ−NMR（250MHz,CDCl3） δ（ppm）：1 1.30−1.51（3H,m）,1.65−1.97（3H,m）,2.09（3H,
S）,2.10−2.20（1H,m）,2.32−2.46（1H,m）,3.91−4.
01（1H,m）4.84−4.94（1H,m） ［発明の効果］ 本発明により、一段階の反応で医農薬の出発原料とし
て有用な光学純度の高い不斉炭素を２個有する光学活性
ハロヒドリンを容易に製造することが可能になった。(1S, 2S) -2-bromocyclohexanol Boiling point 96 ° C./19 mmHg Optical rotation ▲ [α] 23 D ▼ = + 21.1 ゜ (C = 4.9, chloroform) H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ (Ppm): 1 1.22-1.43 (3H, m), 1.64-1.90 (3H, m), 2.07-2.20
(1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.50 (1H, d, J = 2.2Hz),
3.54-3.67 (1H, m) 3.83-3.96 (1H, m) (1R, 2R) -2-bromocyclohexanol acetate-Boiling point 103-107 ° C / 10mmHg-Optical rotation ▲ [α] 23 D ▼ = -40.6 ゜(C = 1, chloroform) · H-NMR (250MHz, CDCl 3) δ (ppm): 1 1.30-1.51 (3H, m), 1.65-1.97 (3H, m), 2.09 (3H,
S), 2.10-2.20 (1H, m), 2.32-2.46 (1H, m), 3.91-4.
01 (1H, m) 4.84-4.94 (1H, m) [Effect of the Invention] According to the present invention, an optically active halohydrin having two asymmetric carbons having high optical purity and useful as a starting material for medicinal and agricultural chemicals in a one-step reaction Can be easily manufactured.
Claims (2)
アルキレン基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。） で示されるハロヒドリンを、リパーゼと下記一般式（I
I） RCOOR′ （II） （式中、Ｒは炭素数１ないし20のアルキル基又はアルケ
ニル基を表し、Ｒ′は炭素数１ないし３のアルキル基ま
たはアルケニル基を表し、グリセライドも含まれる。） で示されるカルボン酸エステルの存在下に反応させ、一
般式（III） （式中、Ａ、Ｘ、Ｒは前記に同じ。） で示される光学活性ハロエスエルを生成せしめ、 一般式（IV） （式中、Ａ、Ｘは前記に同じ。） で示される対掌体の光学活性ハロヒドリンとに分割し、
それぞれの光学活性体を分離採取することを特徴とする
光学活性ハロヒドリン誘導体の製造方法。1. The compound of the general formula (I) (Wherein A represents a saturated or unsaturated alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and X represents a halogen atom.) A lipase and a general formula (I)
I) RCOOR '(II) (wherein, R represents an alkyl or alkenyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R' represents an alkyl or alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms, including glyceride.) In the presence of a carboxylic acid ester represented by the general formula (III) (Wherein A, X and R are the same as described above) to produce an optically active haloester represented by the general formula (IV) (Wherein A and X are the same as described above).
A method for producing an optically active halohydrin derivative, wherein each optically active substance is separated and collected.
アルキレン基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。） で示されるラセミでトランスのハロヒドリンを、リパー
ゼと下記一般式（II′） RCOOR′ （II′） （式中、Ｒは炭素数１ないし20のアルキル基又はアルケ
ニル基を表し、Ｒ′は炭素数１ないし３のアルキル基又
はアルケニル基を表し、グリセライドも含まれる。） で示されるカルボン酸エステルの存在下に反応させ、一
般式（III′） （式中、Ａ、Ｘ、Ｒは前記に同じ。） で示される（1R,2R）−ハロエステルを生成せしめ、一
般式（IV′） （式中、Ａ、Ｘは前記に同じ。） で示される対掌体の（1S,2S）−ハロヒドリンとに分割
し、それぞれの光学活性剤を分離採取することを特徴と
する光学活性ハロヒドリン誘導体の製造方法。2. A compound of the general formula (I ') (Wherein A represents a saturated or unsaturated alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and X represents a halogen atom.) A racemic trans halohydrin represented by the formula: lipase and the following general formula (II ′): (II ') (wherein, R represents an alkyl group or alkenyl group having 1 to 20 carbon atoms, and R' represents an alkyl group or alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms, including glyceride.) In the presence of the carboxylic acid ester represented by the general formula (III ′) (Wherein A, X and R are the same as above) to produce a (1R, 2R) -haloester represented by the general formula (IV ′) (Wherein, A and X are the same as described above). An optically active halohydrin derivative, which is separated into enantiomers of (1S, 2S) -halohydrin represented by the following formula: Manufacturing method.
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