JP3051215B2 - Hyaluronic acid gel and method for producing the same - Google Patents
Hyaluronic acid gel and method for producing the sameInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明はゲル、特に人体中にも含
まれるヒアルロン酸を用いて形成したヒアルロン酸ゲル
に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a gel, particularly to a hyaluronic acid gel formed using hyaluronic acid contained in the human body.
【０００２】[0002]
【従来の技術】高分子有機物質を用い、各種ゲル組成物
が形成され、食品、医薬、医薬部外品等各種分野に用い
られている。これらのゲル組成物は、特に生体内投与さ
れる場合には、一般に天然物ないし天然物の加工品が用
いられているが、生体に負担を与えずに分解可能なゲル
組成物が望まれる。2. Description of the Related Art Various gel compositions are formed using high molecular organic substances, and are used in various fields such as foods, medicines and quasi-drugs. In particular, when these gel compositions are administered in vivo, natural products or processed products of natural products are generally used. However, gel compositions that can be degraded without imposing a burden on the living body are desired.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】ところで、従来のゲル
は天然物由来の場合にも、その起源が植物である場合が
多く、特に人体に適用される場合には、より人体内成分
に近い成分によるゲルの形成が要望されている。一方、
人体を代表とする生体には、高分子物質としてコンドロ
イチン硫酸或いはヒアルロン酸等が知られており、特に
ヒアルロン酸は微生物による大量生産も可能であり、各
種薬効も有することから、近年注目を集めている。By the way, conventional gels are often derived from plants, even when they are derived from natural products, and especially when applied to the human body, the components are closer to those in the human body. There is a demand for the formation of gels. on the other hand,
Chondroitin sulfate or hyaluronic acid is known as a high molecular substance in living organisms represented by the human body.In particular, hyaluronic acid has attracted attention in recent years because it can be mass-produced by microorganisms and has various medicinal effects. I have.
【０００４】しかしながら、ヒアルロン酸は曳糸性、粘
弾性を有することは知られている（特開昭６０−２３３
１０１号等）ものの、未だゲル形成に用いることはでき
ないものであった。本発明は前記従来技術の課題に鑑み
なされたものであり、その目的は本来、生体内であるヒ
アルロン酸を用いたゲル及びその製造方法を提供するこ
とにある。However, it is known that hyaluronic acid has spinnability and viscoelasticity (JP-A-60-233).
No. 101 etc.), but could not be used for gel formation yet. The present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the related art, and an object of the present invention is to provide a gel using hyaluronic acid which is originally in a living body, and a method for producing the same.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討した結果、生体内成分であるヒ
アルロン酸を特定条件下におくと、ゲルを形成すること
を見出し、本発明を完成するに至った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies conducted by the present inventors to achieve the above object, the present inventors have found that a gel is formed when hyaluronic acid, which is an in-vivo component, is placed under specific conditions. The invention has been completed.
【０００６】すなわち、本出願の請求項１記載のヒアル
ロン酸ゲルは、水性液を含む硬化ヒアルロン酸よりなる
ことを特徴とする。That is, the hyaluronic acid gel according to claim 1 of the present application is characterized by being composed of hardened hyaluronic acid containing an aqueous liquid.
【０００７】また、請求項２記載のヒアルロン酸ゲルの
製造方法は、ヒアルロン酸溶液を、ｐＨ２．０〜３．
８、２０〜８０重量％水溶性有機溶剤存在下におくこと
を特徴とする。Further, in the method for producing a hyaluronic acid gel according to the present invention, the pH of the hyaluronic acid solution is adjusted to 2.0 to 3.0.
8, 20 to 80% by weight of a water-soluble organic solvent.
【０００８】請求項３記載のヒアルロン酸ゲルは、２０
重量％以上の水溶性有機溶剤中に保持されることを特徴
とする。[0008] The hyaluronic acid gel according to claim 3 is 20
It is characterized by being held in a water-soluble organic solvent of not less than% by weight.
【０００９】請求項４記載のヒアルロン酸ゲルは、ヒア
ルロン酸ゲルを油性基剤でコーティングしたことを特徴
とする。The hyaluronic acid gel according to claim 4 is characterized in that the hyaluronic acid gel is coated with an oily base.
【００１０】請求項５記載のコーティングヒアルロン酸
ゲルの製造方法は、ヒアルロン酸溶液を油性基剤中に分
散させ、攪拌した後、ｐＨ２．０〜３．８、２０〜８０
重量％の水溶性有機溶剤を添加し、ヒアルロン酸をゲル
化することを特徴とする。According to a fifth aspect of the present invention, there is provided a method for producing a coated hyaluronic acid gel, wherein a hyaluronic acid solution is dispersed in an oily base, stirred, and then pH 2.0 to 3.8, 20 to 80.
It is characterized in that hyaluronic acid is gelled by adding a water-soluble organic solvent in a weight percentage.
【００１１】請求項６記載の微細ヒアルロン酸ゲルの製
造方法は、界面活性剤を添加したヒアルロン酸溶液を、
非水溶性有機溶剤中に分散させることを特徴とする。The method for producing a fine hyaluronic acid gel according to claim 6 is characterized in that the hyaluronic acid solution containing a surfactant is
It is characterized by being dispersed in a water-insoluble organic solvent.
【００１２】以下、本発明の構成を更に詳細に説明す
る。本発明者らがヒアルロン酸の特性について検討した
ところ、ヒアルロン酸水溶液を低ｐＨ下で水溶性有機溶
剤に接触させることによりゲル化することを見出した。
前記水溶性有機溶剤には脱水性もあるが、ゲル形成前の
ヒアルロン酸水溶液よりヒアルロン酸ゲルの方が重量が
減少するとは限らない。このため、単に脱水によるゲル
化とは考えられず、本発明者らは低ｐＨ下で水溶性有機
溶剤に接触させた場合に形成されるゲル状ヒアルロン酸
を硬化ヒアルロン酸と呼ぶこととした。Hereinafter, the configuration of the present invention will be described in more detail. The present inventors have studied the properties of hyaluronic acid and found that gelation occurs when an aqueous solution of hyaluronic acid is brought into contact with a water-soluble organic solvent at a low pH.
Although the water-soluble organic solvent has a dehydration property, the weight of the hyaluronic acid gel is not always reduced compared to the hyaluronic acid aqueous solution before gel formation. For this reason, it is not considered that the gelation is merely caused by dehydration, and the present inventors have called the gel-like hyaluronic acid formed when it is brought into contact with a water-soluble organic solvent at a low pH as hardened hyaluronic acid.
【００１３】なお、前記水溶性有機溶剤としては、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等が
挙げられ、この内人体に対する影響が少ない点等からエ
タノールが好ましい。この水溶性有機溶剤の濃度は２０
〜８０重量％であることが好適である。２０重量％以下
であると、ゲル化が起こらず、８０重量％以上であると
ヒアルロン酸が沈殿してしまうことが多い。[0013] Examples of the water-soluble organic solvent include methanol, ethanol, isopropanol, acetone and the like. Ethanol is preferred because it has little influence on the human body. The concentration of this water-soluble organic solvent is 20
Preferably it is -80% by weight. When the content is less than 20% by weight, gelation does not occur, and when the content is more than 80% by weight, hyaluronic acid often precipitates.
【００１４】また、ゲル化させる際のｐＨは２．０〜
３．８が好適である。この範囲を越えるとゲル化が生じ
ず、溶解ないし沈殿を生じてしまうことが多い。Further, the pH at the time of gelation is 2.0 to
3.8 is preferred. Above this range, gelation does not occur, and dissolution or precipitation often occurs.
【００１５】なお、ヒアルロン酸を溶解する溶媒として
は、水はもちろん、エチレングリコール、グリセリン等
を用いることも可能である。そして、ヒアルロン酸ゲル
には、ヘパリン、コラーゲン等の他の高分子を共存させ
ることによりゲル構造が強化される。また、抗ヒスタミ
ン剤等の薬剤を添加することも可能である。As a solvent for dissolving hyaluronic acid, not only water but also ethylene glycol, glycerin and the like can be used. The gel structure is strengthened by coexisting other polymers such as heparin and collagen in the hyaluronic acid gel. It is also possible to add a drug such as an antihistamine.
【００１６】また、ヒアルロン酸ゲルにコーティング等
を施さない場合には、該ヒアルロン酸ゲルを水中に投入
すると徐々に溶解する。しかし、油性物質等でヒアルロ
ン酸ゲルをコーティングすることにより、耐水性が大幅
に向上する。この際に用いられる油性物質には特に制限
がなく、流動パラフィン、油脂、脂肪酸、脂肪酸エステ
ル、シリコン油等各種の成分を用いることができる。ま
た、コーティングを施さないヒアルロン酸ゲルは、２０
重量％以上、好ましくは４５％以上の水溶性有機溶剤中
に保持することが好適である。この状態では極めて長時
間にわたり安定なゲルが維持される。When the hyaluronic acid gel is not coated, the hyaluronic acid gel gradually dissolves when poured into water. However, by coating the hyaluronic acid gel with an oily substance or the like, the water resistance is greatly improved. The oily substance used at this time is not particularly limited, and various components such as liquid paraffin, fats and oils, fatty acids, fatty acid esters, and silicone oil can be used. In addition, uncoated hyaluronic acid gel has 20
It is suitable to keep it in a water-soluble organic solvent of not less than 45% by weight, preferably not less than 45%. In this state, a stable gel is maintained for an extremely long time.
【００１７】[0017]
【実施例】以下、図面に基づき本発明の好適な実施例を
説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものでは
ない。また配合量は特に指定がない限り、重量％で示
す。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Preferred embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings. The present invention is not limited to the embodiments. Unless otherwise specified, the compounding amount is shown in% by weight.
【００１８】［ヒアルロン酸硬化ゲルの製造方法］ｐＨと粘度 まず、ｐＨとヒアルロン酸の粘度の関係について検討し
た。すなわち、０．１〜１重量％のヒアルロン酸溶液
を、塩酸添加ないし０．１Ｍリン酸緩衝液でｐＨを調製
し粘度を測定した。なお、粘度はＥ型粘度計を用い、２
５℃で測定した。[Method for Producing Hyaluronic Acid Cured Gel] pH and Viscosity First, the relationship between pH and the viscosity of hyaluronic acid was examined. That is, 0.1 to 1% by weight of a hyaluronic acid solution was added to hydrochloric acid or the pH was adjusted with a 0.1 M phosphate buffer, and the viscosity was measured. The viscosity was measured using an E-type viscometer.
It was measured at 5 ° C.
【００１９】結果を図１（塩酸調製）及び図２（リン酸
緩衝液）に示す。同図より明らかなように、ｐＨ０から
急激に粘度が上昇し、ｐＨ２．３〜２．５附近で極大値
を示し、ｐＨ４附近で極小値を示した後、更に粘度は上
昇する。そこで、本発明者らはｐＨ２．３付近の粘度極
大値に注目し、このｐＨ域でヒアルロン酸が何等かの構
造変化を起こすものと考えて更に検討を進めた。The results are shown in FIG. 1 (preparation of hydrochloric acid) and FIG. 2 (phosphate buffer). As is clear from the figure, the viscosity sharply rises from pH 0, shows a maximum value near pH 2.3 to 2.5, and shows a minimum value near pH 4, and then further rises. Then, the present inventors paid attention to the maximum value of the viscosity near pH 2.3, and conducted further studies on the assumption that hyaluronic acid causes some structural change in this pH range.
【００２０】ヒアルロン酸濃度とゲル形成能 一般にゲルを形成するには加熱−冷却等のトリガーが要
求される。そこで、本発明者らはゲル形成の一手段とし
て水溶性有機溶剤の添加を試みた。この結果、前述した
特異的ｐＨ域を中心として良好なゲルを形成することを
見出した。 Hyaluronic Acid Concentration and Gel-Forming Ability Generally, gel formation requires a trigger such as heating and cooling. Thus, the present inventors have attempted to add a water-soluble organic solvent as one means of gel formation. As a result, it has been found that a good gel is formed mainly in the above-mentioned specific pH range.
【００２１】図３には水溶性有機溶剤として５０％エタ
ノールを用い、ヒアルロン酸（平均分子量１２０万）の
濃度を変化させてゲルを形成した場合の、該ゲルのヤン
グ率が示されている。同図より明らかなように、ヒアル
ロン酸濃度１．０％の場合にはｐＨ２．０〜３．３程度
でゲルが形成され、ｐＨ２．０より低い場合にはヒアル
ロン酸が沈殿してしまい、ｐＨ３．３を越える場合には
溶解してしまう。FIG. 3 shows the Young's modulus of a gel formed by using 50% ethanol as a water-soluble organic solvent and changing the concentration of hyaluronic acid (average molecular weight: 1.2 million). As is clear from the figure, when the concentration of hyaluronic acid is 1.0%, a gel is formed at a pH of about 2.0 to 3.3. If it exceeds 0.3, it will be dissolved.
【００２２】また、ヒアルロン酸濃度０．６％の場合に
はｐＨ２．０〜２．８でゲルが形成され、ヒアルロン酸
濃度０．３％の場合にはｐＨ２．１〜２．６でゲルが形
成されるが、ヒアルロン酸濃度０．１％の場合にはゲル
が形成されない。なお、ゲルのヤング率はいずれのヒア
ルロン酸濃度でも、ゲル形成領域ではｐＨが低いほど高
くなる傾向にある。When the hyaluronic acid concentration is 0.6%, a gel is formed at pH 2.0 to 2.8, and when the hyaluronic acid concentration is 0.3%, the gel is formed at pH 2.1 to 2.6. However, no gel is formed when the concentration of hyaluronic acid is 0.1%. Note that, regardless of the concentration of hyaluronic acid, the Young's modulus of the gel tends to increase as the pH decreases in the gel forming region.
【００２３】一方、ゲルの収縮率は図４に示すようにな
る。すなわち、ヒアルロン酸溶液をエタノール溶液に投
入する前の重量をＷ0、投入して形成されたゲルの重量
をＷとする。従って、Ｗ／Ｗ0は有機溶剤投入前後での
保水比を示す。On the other hand, the contraction rate of the gel is as shown in FIG. That is, the weight before the hyaluronic acid solution is added to the ethanol solution is W 0 , and the weight of the gel formed by the addition is W. Therefore, W / W 0 indicates the water retention ratio before and after the introduction of the organic solvent.
【００２４】同図より明らかなように、前記ヤング率と
は逆の結果を示し、いずれの濃度領域でもｐＨが上昇す
るほどＷ／Ｗ0が大きくなる傾向にある。すなわち、ｐ
Ｈ２．０〜２．５付近ではＷ／Ｗ0＜１であり、ゲル化
により脱水が起きていることが示唆されるが、ｐＨ２．
５以上ではＷ／Ｗ0＞１であり、５０％アルコール水溶
液ではむしろ吸液が行なわれていることが示唆される。
このようにＷ／Ｗ0＞１であってもゲル形成が行なわれ
ることから、有機溶剤の添加によるゲル化は単に脱水に
よるものではなく、ヒアルロン酸自体の構造変化が要因
であることが理解させる。As is apparent from FIG. 2, the result is opposite to the Young's modulus, and W / W 0 tends to increase as pH increases in any concentration range. That is, p
In the vicinity H2.0~2.5 a W / W 0 <1, but what is happening is dehydrated by gelation is suggested, pH 2.
At 5 or more, W / W 0 > 1, and it is suggested that the 50% alcohol aqueous solution actually absorbs liquid.
As described above, since gel formation is performed even when W / W 0 > 1, it is understood that the gelation caused by the addition of the organic solvent is not merely caused by dehydration but is caused by a structural change of hyaluronic acid itself. .
【００２５】また、図５にはゲル１cm-3当りのヒアルロ
ン酸重量％（ゲル化後：Ｃｆ）が示されている。同図よ
り、ヒアルロン酸の濃度が高いほど、またｐＨが低いほ
ど単位体積当りのヒアルロン酸量は減少しており、含液
率の高いゲルを得ることができる。以上の結果、エタノ
ール５０％区ではゲル形成領域はヒアルロン酸濃度が高
いほど広くなるが、ゲル形成が行なわれるｐＨ域は２．
０〜３．３程度である。またヒアルロン酸０．１％では
ゲル化せず、０．３％以上が必要である。FIG. 5 shows the weight% of hyaluronic acid per 1 cm -3 of gel (after gelation: Cf). As can be seen from the figure, the higher the concentration of hyaluronic acid and the lower the pH, the smaller the amount of hyaluronic acid per unit volume, and a gel with a high liquid content can be obtained. As a result, in the 50% ethanol group, the gel-forming region becomes wider as the concentration of hyaluronic acid increases, but the pH region in which gel formation is performed is 2.
It is about 0 to 3.3. Also, hyaluronic acid at 0.1% does not gel, but needs to be at least 0.3%.
【００２６】次にエタノール濃度を８０％にして同様の
試験を行った。結果を図６〜８に示す。各ゲルの物性の
傾向自体は前記エタノール濃度５０％の場合とほぼ同様
であるが、ゲル形成ｐＨ領域はむしろヒアルロン酸濃度
が高くなるに従って狭くなる傾向にあり、ヒアルロン酸
濃度１．０％の場合にはｐＨ２．０〜２．８、ヒアルロ
ン酸濃度０．６％の場合にはｐＨ２．０〜３．０、ヒア
ルロン酸濃度０．３％の場合にはｐＨ２．０〜３．８程
度でゲル形成が可能で、更にヒアルロン酸０．１％の場
合にもｐＨ２．３でゲル形成が可能であることが確認さ
れた。なお、エタノール濃度が８０％の場合にはゲル形
成領域以上ないし以下のｐＨ濃度ではいずれも沈殿を生
じてしまう。Next, a similar test was conducted with the ethanol concentration set to 80%. The results are shown in FIGS. Although the physical properties of each gel are almost the same as those in the case of the ethanol concentration of 50%, the gel-forming pH region tends to be narrower as the hyaluronic acid concentration increases. Gel at pH 2.0-2.8, pH 2.0-3.0 when hyaluronic acid concentration 0.6%, pH 2.0-3.8 when hyaluronic acid concentration 0.3% It was confirmed that gel formation was possible at pH 2.3 even when hyaluronic acid was 0.1%. When the ethanol concentration is 80%, precipitation occurs at any pH concentration above or below the gel formation region.
【００２７】また、エタノール５０％の場合と比較して
Ｗ／Ｗ0は小さくなり、一方脱水が進行することから単
位ゲル容積当りのヒアルロン酸濃度及びヤング率は増加
する。 以上の結果から、ゲル形成に必要なヒアルロン
酸濃度は０．１％が下限であり、ヒアルロン酸濃度０．
３％未満では有機溶剤濃度を８０％程度とすることが必
要である。また、ゲル形成の際のｐＨは２．０〜３．８
程度が好適である。In addition, the ratio W / W 0 is smaller than that in the case of 50% ethanol, and the concentration of hyaluronic acid and the Young's modulus per unit gel volume are increased due to the progress of dehydration. From the above results, the lower limit of the hyaluronic acid concentration required for gel formation is 0.1%, and the hyaluronic acid concentration is 0.1%.
If it is less than 3%, the organic solvent concentration needs to be about 80%. The pH during gel formation is 2.0 to 3.8.
The degree is preferred.
【００２８】有機溶剤濃度とゲル形成能 次に水溶性有機溶剤濃度とゲル特性について検討を進め
た。すなわち、２０〜１００％のエタノール濃度の水溶
液に３Ｎ−ＨＣｌを滴下し、ｐＨを２．３５±０．０３
に調製した液１００mlを、あらかじめビーカーの中にと
った１％ヒアルロン酸（平均分子量１２０，０００）水
溶液５ｇの上に上層させ、ゲル化させた。 Organic Solvent Concentration and Gel-Forming Ability Next, the concentration of the water-soluble organic solvent and the gel properties were studied. That is, 3N-HCl is added dropwise to an aqueous solution having an ethanol concentration of 20 to 100% to adjust the pH to 2.35 ± 0.03.
100 ml of the solution prepared in 1 above was overlaid on 5 g of a 1% aqueous solution of hyaluronic acid (average molecular weight: 120,000) previously placed in a beaker and gelled.
【００２９】図９にはエタノール濃度と、ヤング率、保
水比及びゲル中ヒアルロン酸濃度の関係が示されてい
る。同図よりエタノール濃度が４０％〜８０％でゲル形
成が可能であることが理解される。FIG. 9 shows the relationship between the ethanol concentration, the Young's modulus, the water retention ratio, and the concentration of hyaluronic acid in the gel. It is understood from the figure that gel formation is possible when the ethanol concentration is 40% to 80%.
【００３０】なお、ヒアルロン酸濃度を低下させれば、
エタノール濃度が９０％程度でもゲル形成が可能である
が、脱水作用によりゲル中ヒアルロン酸濃度は殆ど変化
がなくなってしまう。このため、ヒアルロン酸ゲルを形
成する際の現実的な有機溶剤濃度は４０〜８０％であ
る。If the concentration of hyaluronic acid is reduced,
Gel formation is possible even with an ethanol concentration of about 90%, but the hyaluronic acid concentration in the gel hardly changes due to dehydration. For this reason, the practical organic solvent concentration when forming the hyaluronic acid gel is 40 to 80%.
【００３１】ヒアルロン酸の分子量とゲル形成能 次に、ヒアルロン酸の濃度とゲル形成能について検討し
た。図１０にはヒアルロン酸の平均分子量を１８０万〜
５８万とした場合に、ｐＨ２．３５、エタノール濃度８
０％の条件下に形成されたゲルの特性を示す。同図より
明らかなように、ヤング率はヒアルロン酸の濃度が高い
ほど、また分子量が大きいほど高くなる傾向が強い。 Molecular weight of hyaluronic acid and gel forming ability Next, the concentration of hyaluronic acid and gel forming ability were examined. FIG. 10 shows that the average molecular weight of hyaluronic acid is 1.8 million-
If it is 580,000, pH 2.35 and ethanol concentration 8
It shows the properties of the gel formed under 0% conditions. As is clear from the figure, the Young's modulus tends to increase as the concentration of hyaluronic acid increases and as the molecular weight increases.
【００３２】一方、図１１に示すように保水比（Ｗ／Ｗ
0）は分子量が大きいほど小さくなる傾向にあるが、ヒ
アルロン酸の初期濃度（Ｃｉ）への依存は小さいことが
理解される。なお、図１２より明らかなように、ゲル単
位容積当り同一のヒアルロン酸濃度であると、ヤング率
はヒアルロン酸の分子量にあまり依存しない。On the other hand, as shown in FIG. 11, the water retention ratio (W / W
0 ) tends to decrease as the molecular weight increases, but it is understood that the dependence on the initial concentration (Ci) of hyaluronic acid is small. As is clear from FIG. 12, when the concentration of hyaluronic acid is the same per unit volume of the gel, the Young's modulus does not depend much on the molecular weight of hyaluronic acid.
【００３３】以上のように本発明にかかるヒアルロン酸
ゲルの形成方法によれば、生体内に普遍的に存在するヒ
アルロン酸を原料として良好なゲルを形成することがで
き、生体への影響が極めて少ないゲルを提供することが
できる。なお、本発明にかかるヒアルロン酸ゲルは、次
に示すような各種処理が可能である。As described above, according to the method for forming a hyaluronic acid gel according to the present invention, a good gel can be formed using hyaluronic acid which is universally present in a living body as a raw material, and the influence on the living body is extremely low. Fewer gels can be provided. The hyaluronic acid gel according to the present invention can be subjected to the following various treatments.
【００３４】コーティングゲル 本発明にかかるヒアルロン酸ゲルは、例えば油性基剤中
でヒアルロン酸水溶液を分散させ、ｐＨ調製した有機溶
剤を添加することにより、油性基剤によりコーティング
されたゲルを形成することができ、気中安定性を向上さ
せることも可能である。すなわち、流動パラフィン中に
１％ヒアルロン酸溶液を添加し、ホモミキサーで攪拌す
る。この結果、流動パラフィン中に微細なヒアルロン酸
が分散した状態が得られる。この後、ｐＨ２．４の５０
％エタノール水溶液を添加して攪拌・放置する。そし
て、余剰の流動パラフィンを除去し、ヒアルロン酸ゲル
を得る。 Coating Gel The hyaluronic acid gel according to the present invention is, for example, to form a gel coated with an oily base by dispersing an aqueous solution of hyaluronic acid in an oily base and adding an organic solvent whose pH has been adjusted. It is also possible to improve air stability. That is, a 1% hyaluronic acid solution is added to liquid paraffin and stirred with a homomixer. As a result, a state in which fine hyaluronic acid is dispersed in liquid paraffin is obtained. This is followed by a pH of 50 at pH 2.4.
% Ethanol aqueous solution is added and stirred and left. Then, excess liquid paraffin is removed to obtain a hyaluronic acid gel.
【００３５】このヒアルロン酸ゲルは流動パラフィンに
コーティングされており、空気中に長時間放置してもゲ
ル状態に変化を生じることが少なく、しかもゲルの微細
化（粒子径１００μm程度）を得ることができ、更に水
中でも安定であるという利点を有する。This hyaluronic acid gel is coated with liquid paraffin, and does not change its gel state even when left in air for a long period of time. In addition, it is possible to obtain a finer gel (particle diameter of about 100 μm). And has the advantage of being stable in water.
【００３６】微細ゲル 非水溶性有機溶剤中に、界面活性剤を添加したヒアルロ
ン酸溶液を分散させ、ｐＨ調製した有機溶剤を添加する
ことにより、極めて微細なヒアルロン酸ゲルを形成する
ことができる。すなわち、Ｎ−ヘキサン中に、ＳＰＡＮ
２０TM（界面活性剤） ％を添加した１％ヒアルロン酸
水溶液を投入し、５００rpmでスターラ攪拌する。この
結果、Ｎ−ヘキサン中に微細なヒアルロン酸溶液が分散
した状態が得られる。そしてｐＨ２．４の５０％エタノ
ール水溶液を添加して攪拌・放置する。この後、余剰の
Ｎ−ヘキサンを除去し、ヒアルロン酸ゲルを得る。この
場合には、粒子径１０μm以下の微細ヒアルロン酸ゲル
を得ることができる。 Fine gel A very fine hyaluronic acid gel can be formed by dispersing a hyaluronic acid solution containing a surfactant in a water-insoluble organic solvent and adding an organic solvent whose pH has been adjusted. That is, SPAN in N-hexane
20 TM was charged 1% hyaluronic acid solution was added (surfactant)% and stirrer stirring at 500 rpm. As a result, a state in which the fine hyaluronic acid solution is dispersed in N-hexane is obtained. Then, a 50% aqueous ethanol solution having a pH of 2.4 is added, and the mixture is stirred and left. Thereafter, excess N-hexane is removed to obtain a hyaluronic acid gel. In this case, a fine hyaluronic acid gel having a particle diameter of 10 μm or less can be obtained.
【００３７】以上のようにして製造されたヒアルロン酸
ゲルは、例えば次のような用途に用いることができる。 (1)新剤型化粧料（マイクロスフィア、球状、紐状、膜
状等） (2)安定なマルチプルエマルジョン（Ｏ／Ｗ／Ｏ型エマ
ルジョン等）への配合 (3)薬剤、保湿剤、コラーゲン等を内包したヒアルロン
酸マイクロスフィア（プレシェーブローション、ネイル
エナメル、ファンデーション等） (4)ヒアルロン酸／抗ヒスタミン剤の非アレルギー粉末
点鼻薬等 (5)ソフトカプセル（２層にして内相に油性薬剤を包合
させる） 次に、これらのヒアルロン酸ゲルを応用したより具体的
な実施例について説明する。The hyaluronic acid gel produced as described above can be used for the following applications, for example. (1) New type cosmetics (microsphere, spherical, string, film, etc.) (2) Formulation into stable multiple emulsions (O / W / O type emulsion, etc.) (3) Drugs, humectants, collagen (4) Non-allergic powder nasal drops of hyaluronic acid / antihistamine, etc. (5) Soft capsules (the inner phase is encapsulated with an oily drug in two layers) Next, more specific examples using these hyaluronic acid gels will be described.
【００３８】実施例１ ヒアルロン酸スクラブ入りクレ
ンジングオイル 蒸留水１０ｇ、ＨＣＯ−６０（日本ケミカルズ株式会社
製）１ｇ、流動パラフィン１５ｇより製造したＯ／Ｗ型
エマルジョンに、等量の１％ヒアルロン酸水溶液（分子
量１３０万）を加えた。次いで、その全量をシリコンオ
イル中に攪拌しながら加え、エマルジョン液滴としたと
ころで、ｐＨ２．３の８０％エタノールを滴下し、硬化
エマルジョンを得た。これを１０％ＮａＯＨで中和後、
濾過回収し、真空乾燥して平均粒径５００μmの流動パ
ラフィン内包ヒアルロン酸スクラブを得た。別にビーガ
ム（バンダービルト社製）４ｇ、エマルエックス６００
−Ｄ１０（日本エマルジョン株式会社製）８ｇ、流動パ
ラフィン８８ｇより製造したオイルゲルを用意してお
き、これに先の流動パラフィン内包ヒアルロン酸スクラ
ブを分散させ、ヒアルロン酸スクラブ入りクレンジング
オイルを得た。本実施例品は、ヒアルロン酸スクラブを
配合しない場合より洗浄力が向上し、更に水を加えると
ヒアルロン酸が溶け出すため、洗浄後、肌に潤いを与え
ることができる。 Example 1 Cle with hyaluronic acid scrub
To an O / W emulsion prepared from 10 g of switching oil distilled water, 1 g of HCO-60 (manufactured by Nippon Chemicals Co., Ltd.) and 15 g of liquid paraffin, an equal amount of a 1% aqueous solution of hyaluronic acid (molecular weight 1.3 million) was added. Next, the whole amount was added to silicone oil while stirring to form emulsion droplets, and 80% ethanol having a pH of 2.3 was added dropwise to obtain a cured emulsion. After neutralizing this with 10% NaOH,
It was collected by filtration and dried in vacuo to obtain a liquid paraffin-encapsulated hyaluronic acid scrub having an average particle size of 500 μm. Separately, 4g of Vegum (Vanderbilt), Emul-X 600
An oil gel produced from 8 g of -D10 (manufactured by Nippon Emulsion Co., Ltd.) and 88 g of liquid paraffin was prepared, and the above-mentioned hyaluronic acid scrub containing liquid paraffin was dispersed therein to obtain a cleansing oil containing hyaluronic acid scrub. The product of this example has improved detergency as compared with the case where no hyaluronic acid scrub is blended, and hyaluronic acid is dissolved when water is further added, so that the skin can be moisturized after washing.
【００３９】実施例２ ビタミンＡ−パルミテート内包
ヒアルロン酸マイクロカプセル １，３−ブチレングリコール２５ｇ、純水５ｇ、ＨＣＯ
−６０ ２．５ｇの混合溶液に、ビタミンＡ−パルミテ
ート５ｇを溶解した流動パラフィン５０ｇをＯ／Ｗ乳化
した。このエマルジョン２０ｇに等量の１．５％ヒアル
ロン酸を溶解し、更にそれをシリコンオイル中へ攪拌下
に分散した。これにｐＨ２．０の９０％エタノールを加
え、エマルジョン液滴を硬化後、２０％ＫＯＨで中和
し、濾過、エタノール洗浄して、平均粒径２００μmの
ビタミンＡ−パルミテート内包ヒアルロン酸マイクロカ
プセルを調製した。こうして得たマイクロカプセルを流
動パラフィン中に分散させ、５０℃保存におけるビタミ
ンＡ−パルミテートの安定性を調べた。カプセル化せ
ず、流動パラフィンに直接ビタミンＡ−パルミテートを
溶解した系を対照として、液体クロマトにより残存率を
分析した。その結果、対照の場合、一カ月後には４０％
程度しか残存していないのに対し、カプセル化した場
合、８０％以上残っていることが確認された。すなわ
ち、カプセル化することでビタミンＡ−パルミテートの
酸化が抑制された。 Example 2 Vitamin A-palmitate inclusion
Hyaluronic acid microcapsules 1,3-butylene glycol 25 g, pure water 5 g, HCO
-50 2.5 g of liquid paraffin in which 5 g of vitamin A-palmitate was dissolved was emulsified O / W in 2.5 g of the mixed solution. An equal amount of 1.5% hyaluronic acid was dissolved in 20 g of this emulsion, and further dispersed in silicone oil with stirring. After adding 90% ethanol of pH 2.0, the emulsion droplets were cured, neutralized with 20% KOH, filtered, and washed with ethanol to prepare hyaluronic acid microcapsules encapsulating vitamin A-palmitate having an average particle diameter of 200 μm. did. The microcapsules thus obtained were dispersed in liquid paraffin, and the stability of vitamin A-palmitate during storage at 50 ° C was examined. The residual ratio was analyzed by liquid chromatography using a system in which vitamin A-palmitate was directly dissolved in liquid paraffin without encapsulation as a control. As a result, in the case of the control, 40% after one month
It was confirmed that while only a small amount remained, when encapsulated, 80% or more remained. That is, the oxidation of vitamin A-palmitate was suppressed by encapsulation.
【００４０】実施例３ リノール酸エチル内包ヒアルロ
ン酸マイクロカプセル ビタミンＡ−パルミテートの代りにリノール酸エチルを
用いることを除いて、実施例２と同様の操作で、リノー
ル酸エチル内包ヒアルロン酸マイクロカプセルを調製し
た。本カプセルを流動パラフィン中に分散して、５０℃
における安定性試験を実施した結果、一カ月後でもリノ
ール酸エチルが９５％以上残存することを確認した。す
なわち、実施例２と同様、カプセル化することで酸化が
抑制された。 Example 3 Ethyl Linoleate Included Hyaluro
Except using ethyl linoleate in place of phosphate microcapsules vitamin A- palmitate, in the same manner as in Example 2, was prepared ethyl linoleate containing hyaluronic acid microcapsules. Disperse the capsules in liquid paraffin,
As a result of conducting a stability test, it was confirmed that 95% or more of ethyl linoleate remained even after one month. That is, as in Example 2, the encapsulation suppressed the oxidation.
【００４１】実施例４ 薬物内包ヒアルロン酸微粉末 抗アレルギー剤であるフマル酸ケトチフェン微粉末（２
５０メッシュ篩下）１ｇを１．０％ヒアルロン酸水溶液
１０ｇ中に均一に分散し、それを流動パラフィン中に滴
下し、高速で攪拌した。これにｐＨ２．４の６０％メタ
ノール水溶液を加え、液滴を固化した後中和し、濾過後
真空乾燥した。こうして得たフマル酸ケトチフェン内包
ヒアルロン酸粉末の平均粒径は約３００μmであった。 Example 4 Drug-encapsulated hyaluronic acid fine powder Ketotifen fumarate fine powder (2)
1 g of (under a 50-mesh sieve) was uniformly dispersed in 10 g of a 1.0% aqueous solution of hyaluronic acid, which was dropped into liquid paraffin and stirred at high speed. A 60% aqueous solution of methanol having a pH of 2.4 was added thereto, and the droplets were solidified, neutralized, filtered, and dried in vacuo. The thus-obtained ketotifen fumarate-encapsulated hyaluronic acid powder had an average particle size of about 300 μm.
【００４２】[0042]
【発明の効果】以上説明したように本発明にかかるヒア
ルロン酸ゲルによれば、生体により容易に分解可能でし
かも安全なゲルを提供することができる。As described above, according to the hyaluronic acid gel of the present invention, it is possible to provide a gel that can be easily decomposed by a living body and that is safe.
【図１】，FIG.
【図２】ヒアルロン酸溶液を低ｐＨにおいた場合の、ｐ
Ｈと粘度の関係を示す説明図である。FIG. 2: p when hyaluronic acid solution is at low pH
It is explanatory drawing which shows the relationship between H and viscosity.
【図３】５０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルのヤング率を示す説明図である。FIG. 3 is an explanatory diagram showing the Young's modulus of a hyaluronic acid gel formed with 50% ethanol and low pH.
【図４】５０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルの保水比を示す説明図である。FIG. 4 is an explanatory diagram showing the water retention ratio of a hyaluronic acid gel formed with 50% ethanol and low pH.
【図５】５０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルの、単位ゲル容積中のヒアルロン酸量を示す説
明図である。FIG. 5 is an explanatory diagram showing the amount of hyaluronic acid per unit gel volume of a hyaluronic acid gel formed with 50% ethanol and low pH.
【図６】８０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルのヤング率を示す説明図である。FIG. 6 is an explanatory diagram showing the Young's modulus of a hyaluronic acid gel formed with 80% ethanol and low pH.
【図７】８０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルの保水比を示す説明図である。FIG. 7 is an explanatory diagram showing the water retention ratio of a hyaluronic acid gel formed with 80% ethanol and low pH.
【図８】８０％エタノール、低ｐＨで形成したヒアルロ
ン酸ゲルの、単位ゲル容積中のヒアルロン酸量を示す説
明図である。FIG. 8 is an explanatory diagram showing the amount of hyaluronic acid per unit gel volume of a hyaluronic acid gel formed with 80% ethanol and low pH.
【図９】エタノール濃度と、ヒアルロン酸ゲルのヤング
率、保水比、単位ゲル容積中のヒアルロン酸量を示す説
明図である。FIG. 9 is an explanatory diagram showing the ethanol concentration, the Young's modulus of the hyaluronic acid gel, the water retention ratio, and the amount of hyaluronic acid per unit gel volume.
【図１０】各種分子量のヒアルロン酸のゲル形成前濃度
とヤング率の関係を示す説明図である。FIG. 10 is an explanatory diagram showing the relationship between the concentration of hyaluronic acid of various molecular weights before gel formation and the Young's modulus.
【図１１】各種分子量のヒアルロン酸のゲル形成前濃度
と保水比の関係を示す説明図である。FIG. 11 is an explanatory diagram showing the relationship between the concentration of hyaluronic acid of various molecular weights before gel formation and the water retention ratio.
【図１２】各種分子量のヒアルロン酸ゲルの、単位ゲル
容積中のヒアルロン酸量を示す説明図である。FIG. 12 is an explanatory diagram showing the amount of hyaluronic acid per unit gel volume of hyaluronic acid gels of various molecular weights.
Claims (6)
ことを特徴とするヒアルロン酸ゲル。1. A hyaluronic acid gel comprising a hardened hyaluronic acid containing an aqueous liquid.
８、２０〜８０重量％水溶性有機溶剤存在下におくこと
を特徴とするヒアルロン酸ゲルの製造方法。2. A solution of hyaluronic acid having a pH of 2.0 to 3.
8. A method for producing a hyaluronic acid gel, which is carried out in the presence of a 20 to 80% by weight water-soluble organic solvent.
持されることを特徴とするヒアルロン酸ゲル。3. A hyaluronic acid gel which is held in a water-soluble organic solvent of 20% by weight or more.
ングしたことを特徴とするヒアルロン酸ゲル。4. A hyaluronic acid gel, wherein the hyaluronic acid gel is coated with an oily base.
せ、攪拌した後、ｐＨ２．０〜３．８、２０〜８０重量
％の水溶性有機溶剤を添加し、ヒアルロン酸をゲル化す
ることを特徴とするコーティングヒアルロン酸ゲルの製
造方法。5. A method of dispersing a hyaluronic acid solution in an oily base, stirring the mixture, and adding a water-soluble organic solvent having a pH of 2.0 to 3.8 and 20 to 80% by weight to gel the hyaluronic acid. A method for producing a coated hyaluronic acid gel, characterized in that:
剤を添加したヒアルロン酸溶液を、非水溶性有機溶剤中
に分散させることを特徴とする微細ヒアルロン酸ゲルの
製造方法。6. The method according to claim 2, wherein the hyaluronic acid solution to which the surfactant is added is dispersed in a water-insoluble organic solvent.
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