JP3034098B2 - Method for producing 2-acetyloxy-3-oxy-substituted-estrogens - Google Patents
Method for producing 2-acetyloxy-3-oxy-substituted-estrogensInfo
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- Steroid Compounds (AREA)
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明はカテコールエストロゲン
誘導体合成用の重要な中間体である 2-アセチルオキシ-
3-オキシ置換-エストロゲンの製法に係る。The present invention relates to 2-acetyloxy-, an important intermediate for the synthesis of catechol estrogen derivatives.
Related to the method for producing 3-oxy-substituted-estrogens.
【０００２】[0002]
【従来の技術】カテコールエストロゲンはエストロゲン
ホルモンの代謝物の一つであることが知られており、そ
の生物学的作用に関する興味からカテコールエストロゲ
ン及びその誘導体の合成については従来から種々研究さ
れてきており、例えば下記の文献に開示されている方法
がある。 a) J. Fishman, "J. Am. Chem. Soc.", 80, 1213 (195
8)、 b) P. N. Rao, et al, "Tetrahedron", 10, 144 (196
0)、 c) J. Fishman, et al, "J. Org. Chem.", 25, 585 (19
60)、 d) T. Nambara, et al, "Chem. Pharm. Bull.", 18, 47
4 (1970)、 e) T. Nambara, et al, "Chem. Pharm. Bull.", 18, 11
91 (1970)、 f) I. Yoshizawa, et al, "Chem. Pharm. Bull.", 20,
1842 (1972)、 g) K. Kovacs, et al, "Acta Phys. Chem.", 19, 287
(1973)、 h) H. G. Gelbke, et al, "Steroids", 21, 205 (197
3)、 i) G. Stubenrauch, et al, "Steroids", 28, 733 (197
6)、 j) R. G. Xie, et al, "Steroids", 40, 389 (1982) 及
び k) T. Ohkubo, et al, "Chem. Pharm. Bull.", 36, 419
(1988)。2. Description of the Related Art Catechol estrogens are known to be one of metabolites of estrogen hormones, and various studies have been made on the synthesis of catechol estrogens and derivatives thereof due to their interest in biological action. For example, there is a method disclosed in the following document. a) J. Fishman, "J. Am. Chem. Soc.", 80 , 1213 (195
8), b) PN Rao, et al , "Tetrahedron", 10 , 144 (196
0), c) J. Fishman, et al , "J. Org. Chem.", 25 , 585 (19
60), d) T. Nambara, et al , "Chem. Pharm. Bull.", 18 , 47
4 (1970), e) T. Nambara, et al , "Chem. Pharm. Bull.", 18 , 11
91 (1970), f) I. Yoshizawa, et al , "Chem. Pharm. Bull.", 20 ,
1842 (1972), g) K. Kovacs, et al , "Acta Phys. Chem.", 19 , 287.
(1973), h) HG Gelbke, et al , "Steroids", 21 , 205 (197
3), i) G. Stubenrauch, et al , "Steroids", 28 , 733 (197
6), j) RG Xie, et al , "Steroids", 40 , 389 (1982) and k) T. Ohkubo, et al , "Chem. Pharm. Bull.", 36 , 419.
(1988).
【０００３】カテコールエストロゲン誘導体の合成に関
しては、目的とする所望の位置に選択的に置換基を導入
することが必要であり、このためには適切な保護基によ
り保護されたカテコールエストロゲン中間体を製造する
ことが必須となる。例えば、上記の文献 d) 及び e) に
よれば、T. Nambara 等は 2 位或は 3 位に所望の置換
基を選択的に導入するために、2-アセチルエストロゲン
3-アルキル エーテル或は 3-アセチル-2-アルコキシ-
1,3,5(10)-エストラトリエンをバイヤー・ビリガー (Ba
eyer-Villiger) 酸化することにより重要な中間体であ
る 2-アセチルオキシエストロゲン 3-アルキル エーテ
ル (収率 : 65 - 75%) 或は 3-アセチルオキシ-2-アル
コキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン (収率 : 56 - 60
%) を製造している。[0003] For the synthesis of catechol estrogen derivatives, it is necessary to introduce a substituent selectively at a desired desired position. For this purpose, a catechol estrogen intermediate protected by an appropriate protecting group is produced. It is essential to do. For example, according to the literature d) and e) above, T. Nambara etc. in order to selectively introduce the desired substituent at the 2-position or 3-position, 2-acetyl Le estrogen
3-alkyl ether certain 3-acetyl-2-an alkoxy -
1,3,5 (10) -Estratrien to Buyer Villiger (Ba
Eyer-Villiger) is an important intermediate 2-Asechiruoki sheet estrogen 3-alkyl ether by oxidation
Le (Yield: 65 - 75%) or 3-acetyl-2-al <br/> Koki Shi-1,3,5 (10) - estratriene (Yield: 56 - 60
%).
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題乃至発明の目的】しかし
ながら、従来技術による通常のバイヤー・ビリガー酸化
反応は所要時間が長く 1 - 2 週間程度を要し、更に収
率が左程高くないためにカテコールエストロゲン誘導体
合成用中間体の工業的生産に適用し難い点に課題があっ
た。従って、本発明の目的は、カテコールエストロゲン
誘導体合成用の重要な中間体、更に具体的には 2-アセ
チルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲンの工業的な生産
に適する効率の高い製法を提供することにある。However, the conventional Bayer-Villiger oxidation reaction according to the prior art takes a long time and takes about 1-2 weeks, and the yield is not as high as catechol. There has been a problem in that it is difficult to apply the intermediate for estrogen derivative synthesis to industrial production. Accordingly, an object of the present invention is to provide an important intermediate for the synthesis of catechol estrogen derivatives, and more specifically, to provide a highly efficient process suitable for industrial production of 2-acetyloxy-3-oxy-substituted-estrogens. It is in.
【０００５】[0005]
【課題を解決する手段及び作用】本発明によれば、上記
の課題は、一般式According to the present invention, the above object is achieved by a general formula
【化３】 (式中 R1 はアルコールの保護基を意味し、R2 はアセチ
ルオキシ基を意味し、R3は水素原子又はエチニル基を意
味し、又は R3 は R2 と一緒にて酸素原子を意味し、R4
は水素原子又はアセチルオキシ基を意味する)にて示さ
れる 2-アセチル-3-オキシ置換-エストロゲンをバイヤ
ー・ビリガー酸化することにより一般式Embedded image (Wherein R 1 represents a protecting group for alcohol, R 2 represents an acetyloxy group, R 3 represents a hydrogen atom or an ethynyl group, or R 3 together with R 2 represents an oxygen atom Then R 4
Represents a hydrogen atom or an acetyloxy group) .A 2-acetyl-3-oxy-substituted estrogen represented by the general formula
【化４】 (式中 R1、R2、R3 及び R4 は前記の意味を有する)にて
示される 2-アセチルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲ
ンを製造する方法において、バイヤー・ビリガー酸化反
応をアルカリ金属塩の存在下で行うことを特徴とする、
2-アセチルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲンの製法に
より解決されると共に、上記の目的が達成される。Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above), the Bayer-Villiger oxidation reaction is carried out with an alkali metal. Characterized in that it is performed in the presence of a salt,
The above object is achieved while being solved by the method for producing 2-acetyloxy-3-oxy-substituted-estrogens.
【０００６】即ち、バイヤー・ビリガー酸化に際してア
ルカリ金属塩が反応系に存在しない従来技術方法におい
ては反応所要時間が極めて長くなり、又化合物が弱酸性
条件下に長時間晒されることになるので保護基の脱離等
が生じて収率が低下してしまうものと考えられるが、本
発明方法によれば反応系にアルカリ金属塩が存在するた
めに反応速度が飛躍的に速くなり且つ収率の向上がもた
らされるのである。因みに、本発明方法を実施する場合
に、反応時間は室温で 1 - 2 日間であり、収率は 80%
以上に達する。That is, in the prior art method in which an alkali metal salt is not present in the reaction system during the oxidation of Bayer-Villiger, the time required for the reaction becomes extremely long, and the compound is exposed to weakly acidic conditions for a long period of time. It is considered that the yield is reduced due to the elimination of the compound. However, according to the method of the present invention, the reaction rate is dramatically increased due to the presence of the alkali metal salt in the reaction system, and the yield is improved. Is brought. By the way, when carrying out the method of the present invention, the reaction time is 1-2 days at room temperature, and the yield is 80%.
Reach more.
【０００７】本発明方法において使用するアルカリ金属
塩としては燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムを例示す
ることができる。このアルカリ金属塩の使用量は任意で
あるが、被酸化物に対して 0.1- 5 当量程度が好まし
い。Examples of the alkali metal salt used in the method of the present invention include disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. The amount of the alkali metal salt to be used is arbitrary, but is preferably about 0.1 to 5 equivalents relative to the oxide.
【０００８】本発明方法において、置換基 R1 即ちアル
コールの保護基としては種々の系統のものを使用するこ
とができる。例えばメチル、ベンジル等のアルキル基、
t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等の
シリル基或はアセチル、ベンゾイル等のアシル基等を使
用することができる。これらの保護基を適切に選択する
ことにより所望の位置に新たな置換基を導入することが
できる。即ち、重要な中間体である 2-アセチルオキシ-
3-オキシ置換-エストロゲンは、2 位と 3 位との間では
保護基の種類に依存して選択性を示し、2 位のアセチル
オキシ基と 16位又は 17 位のアセチルオキシ基との間
ではその酸性度に依存して選択性を示すからである。
尚、必要であれば、得られた 2-アセチルオキシ-3-オキ
シ置換-エストロゲンのすべての保護基を常法にて脱離
させることにより、カテコールエストロゲン自体を製造
することもできる。In the method of the present invention, various substituents can be used as the substituent R 1, ie, the protecting group for the alcohol. For example, alkyl groups such as methyl and benzyl,
Silyl groups such as t-butyldimethylsilyl and triisopropylsilyl and acyl groups such as acetyl and benzoyl can be used. By appropriately selecting these protecting groups, new substituents can be introduced at desired positions. That is, the important intermediate 2-acetyloxy-
3-Oxy-substituted-estrogens show selectivity between the 2- and 3-positions depending on the type of protecting group, and between the acetyloxy group at the 2-position and the acetyloxy group at the 16- or 17-position. This is because selectivity is exhibited depending on the acidity.
If necessary, catechol estrogens themselves can be produced by removing all protecting groups of the obtained 2-acetyloxy-3-oxy-substituted estrogens by a conventional method.
【０００９】[0009]
【実施例】次ぎに、実施例により本発明を更に詳細に且
つ具体的に説明する。実施例 1 [3-ベンジルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリ
エン-2,17β-ジオールジアセテートの製造] 2-アセチル-3-ベンジルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリ
エン-17β-オール アセテート 1.00g (2.24mmol)、m-ク
ロロ過安息香酸 0.773g (4.48mmol) 及び燐酸水素二ナ
トリウム 0.318g (2.24mmol) をフラスコに秤取し、次
いでクロロホルム 25ml を添加し、室温において 20 時
間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル 150ml 中
に投入し、5% 水酸化ナトリウム水溶液、水、次いで食
塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥させた後にエバポレータを用いて減圧濃縮するこ
とにより粗生成物を 1.02g 得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 : クロロホルム)
にて精製することにより、所望の 3-ベンジルオキシ-1,
3,5(10)-エストラトリエン-2,17β-ジオール ジアセテ
ートを 838mg 得た (収率 : 81%)。1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm :0.82 (3H,
s, 18-CH3),1.1 - 3.0 (15H, m, CH and CH2),2.05
(3H, s, C17-OCOCH3),2.25 (3H, s, C2-OCOC
H3),4.68 (1H, t like, C17-H),5.04 (2H,
s, C6H5CH2 ),6.71 (1H, s, C4-H),6.95
(1H, s, C1-H),7.36 (5H, br.s, C6H5). シリカゲル TLC :Rf = 0.49 (クロロホルム).Next, the present invention will be described in more detail and specifically with reference to examples. Example 1 [Production of 3-benzyloxy-1,3,5 (10) -estraditriene-2,17β-diol diacetate] 2-acetyl-3-benzyloxy-1,3,5 (10) -estradi 1.00 g (2.24 mmol) of triene-17β-ol acetate, 0.773 g (4.48 mmol) of m-chloroperbenzoic acid and 0.318 g (2.24 mmol) of disodium hydrogen phosphate were weighed into a flask, and then 25 ml of chloroform was added. Stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was poured into diethyl ether (150 ml), and washed successively with a 5% aqueous sodium hydroxide solution, water, and then brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure using an evaporator to obtain 1.02 g of a crude product. This is silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform)
The desired 3-benzyloxy-1,
838 mg of 3,5 (10) -estraditriene-2,17β-diol diacetate was obtained (yield: 81%). 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.82 (3H,
s, 18-CH 3 ), 1.1-3.0 (15H, m, CH and CH 2 ), 2.05
(3H, s, C 17 -OCOCH 3 ), 2.25 (3H, s, C 2 -OCOC
H 3 ), 4.68 (1H, t like, C 17 -H), 5.04 (2H,
s, C 6 H 5 C H 2 ), 6.71 (1H, s, C 4 -H), 6.95
(1H, s, C 1 -H), 7.36 (5H, br.s, C 6 H 5 ). Silica gel TLC: Rf = 0.49 (chloroform).
【００１０】実施例 2 [3-t-ブチルジメチルシリルオキ
シ-1,3,5(10)-エストラトリエン-2,17β-ジオール ジア
セテートの製造] 2-アセチル-3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1,3,5(1
0)-エストラトリエン-17β-オール アセテート 1.00g
(2.12mmol)、m-クロロ過安息香酸 0.733g (4.25mmol)
及び燐酸水素二ナトリウム 0.602g (4.24mmol) をフラ
スコに秤取し、次いでクロロホルム 25ml を添加し、室
温において 19 時間攪拌した。反応混合物をジエチルエ
ーテル 300ml 中に投入し、5% 炭酸ナトリウム水溶液、
水、次いで食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥させた後にエバポレータを用いて減
圧濃縮することにより粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 : クロロホル
ム) にて精製することにより、所望の 3-t-ブチルジメ
チルシリルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-2,17β
-ジオール ジアセテートを 898mg 得た (収率 : 87%)。1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm :0.19 [6H,
s, Si(CH3)2],0.82 (3H, s, 18-CH3),0.98
(9H, s, Si-t-C4H9),1.2 - 2.9 (15H, m, CH and C
H2),2.05 (3H, s, C17-OCOCH3),2.26 (3H,
s, C2-OCOCH3),4.68 (1H, t like, C17-H),6.59
(1H, s, C4-H),6.90 (1H, s, C1-H), シリカゲル TLC :Rf = 0.50 (クロロホルム). Example 2 [Production of 3-t-butyldimethylsilyloxy-1,3,5 (10) -estraditriene-2,17β-diol diacetate] 2-acetyl-3-t-butyldimethylsilyloxy -1,3,5 (1
0) -Estratrien-17β-all acetate 1.00g
(2.12 mmol), 0.733 g (4.25 mmol) of m-chloroperbenzoic acid
Then, 0.602 g (4.24 mmol) of disodium hydrogen phosphate was weighed in a flask, and then 25 ml of chloroform was added thereto, followed by stirring at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was poured into 300 ml of diethyl ether, and a 5% aqueous sodium carbonate solution was added.
Washed sequentially with water and then with saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure using an evaporator to obtain a crude product. This was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform) to give the desired 3-t-butyldimethylsilyloxy-1,3,5 (10) -estraditriene-2,17β
898 mg of -diol diacetate was obtained (yield: 87%). 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.19 [6H,
s, Si (CH 3 ) 2 ], 0.82 (3H, s, 18-CH 3 ), 0.98
(9H, s, Si-tC 4 H 9 ), 1.2-2.9 (15H, m, CH and C
H 2 ), 2.05 (3H, s, C 17 -OCOCH 3 ), 2.26 (3H,
s, C 2 -OCOCH 3 ), 4.68 (1H, t like, C 17 -H), 6.59
(1H, s, C 4 -H), 6.90 (1H, s, C 1 -H), silica gel TLC: Rf = 0.50 (chloroform).
【００１１】実施例 3 [1,3,5(10)-エストラトリエン-
2,3,17β-トリオール トリアセテートの製造] 2-アセチル-1,3,5(10)-エストラトリエン-3,17β-ジオ
ール ジアセテート 100mg (0.251mmol)、m-クロロ過安
息香酸 130mg (0.753mmol) 及び燐酸水素二ナトリウム
71.3mg (0.502mmol) をフラスコに秤取し、次いでクロ
ロホルム 2ml を添加し、室温において 40 時間攪拌し
た。反応混合物をジエチルエーテル 50ml中に投入し、5
% 炭酸ナトリウム水溶液、水、次いで食塩水にて順次洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後
にエバポレータを用いて減圧濃縮することにより粗生成
物を得た。これを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー (展開溶媒、クロロホルム : メタノール = 100 :
1) にて精製することにより、所望の 1,3,5(10)-エスト
ラトリエン-2,3,17β-トリオール トリアセテートを 9
2.9mg 得た (収率 : 89%)。1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm :0.82 (3H,
s, 18-CH3),1.1 - 3.0 (15H, m, CH and CH2),2.05
(3H, s, C17-OCOCH3),2.27 (6H, s, C2-OCOC
H3 and C3-OCOCH3),4.68 (1H, t like, C17-H),
6.87 (1H, s, C4-H),7.05 (1H, s, C1-H). シリカゲル TLC :Rf = 0.37 (クロロホルム). Example 3 [1,3,5 (10) -Estratriene-
Production of 2,3,17β-triol triacetate] 2-acetyl-1,3,5 (10) -estraditriene-3,17β-diol diacetate 100 mg (0.251 mmol), m-chloroperbenzoic acid 130 mg (0.753 mmol ) And disodium hydrogen phosphate
71.3 mg (0.502 mmol) was weighed into a flask, and then 2 ml of chloroform was added, followed by stirring at room temperature for 40 hours. The reaction mixture was poured into 50 ml of diethyl ether, and 5
%, Aqueous sodium carbonate solution, water and then brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure using an evaporator to obtain a crude product. This was separated by preparative silica gel thin layer chromatography (developing solvent, chloroform: methanol = 100:
By purifying in 1), the desired 1,3,5 (10) -estraditriene-2,3,17β-triol triacetate was added to 9
2.9 mg was obtained (yield: 89%). 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.82 (3H,
s, 18-CH 3 ), 1.1-3.0 (15H, m, CH and CH 2 ), 2.05
(3H, s, C 17 -OCOCH 3 ), 2.27 (6H, s, C 2 -OCOC
H 3 and C 3 -OCOCH 3 ), 4.68 (1H, t like, C 17 -H),
6.87 (1H, s, C 4 -H), 7.05 (1H, s, C 1 -H). Silica gel TLC: Rf = 0.37 (chloroform).
【００１２】[0012]
【発明の効果】本発明方法によれば、カテコールエスト
ロゲン誘導体合成用の重要な中間体である 2-アセチル
オキシ-3-オキシ置換-エストロゲンを 2-アセチル-3-オ
キシ置換-エストロゲンのバイヤー・ビリガー酸化によ
り製造するに際して、反応系にアルカリ金属塩を共存さ
せる。その結果、従来技術方法と比較する場合に、本発
明方法は反応所要時間が極めて短く、収率も顕著に向上
するので工業的実施に適している。According to the method of the present invention, 2-acetyloxy-3-oxy-substituted-estrogens, which are important intermediates for the synthesis of catechol estrogen derivatives, are replaced with 2-acetyl-3-oxy-substituted-estrogens by Bayer-Billiger. When producing by oxidation, an alkali metal salt is allowed to coexist in the reaction system. As a result, when compared with the prior art method, the method of the present invention is extremely suitable for industrial practice because the required reaction time is extremely short and the yield is significantly improved.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 八木 國夫 愛知県名古屋市名東区西里町２−21 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 1/00 C07J 5/00 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Kunio Yagi, Inventor 2-21 Nishisato-cho, Meito-ku, Nagoya-shi, Aichi (58) Field surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) C07J 1/00 C07J 5/00
Claims (2)
ルオキシ基を意味し、R3は水素原子又はエチニル基を意
味し、又は R3 は R2 と一緒にて酸素原子を意味し、R4
は水素原子又はアセチルオキシ基を意味する)にて示さ
れる 2-アセチル-3-オキシ置換-エストロゲンをバイヤ
ー・ビリガー酸化することにより一般式 【化２】 (式中 R1、R2、R3 及び R4 は前記の意味を有する)にて
示される 2-アセチルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲ
ンを製造する方法において、バイヤー・ビリガー酸化反
応をアルカリ金属塩の存在下で行うことを特徴とする、
2-アセチルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲンの製法。1. A compound of the general formula (Wherein R 1 represents a protecting group for alcohol, R 2 represents an acetyloxy group, R 3 represents a hydrogen atom or an ethynyl group, or R 3 together with R 2 represents an oxygen atom Then R 4
Represents a hydrogen atom or an acetyloxy group). A 2-acetyl-3-oxy-substituted-estrogen represented by the general formula represented by the following formula: (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above), the Bayer-Villiger oxidation reaction is carried out with an alkali metal. Characterized in that it is performed in the presence of a salt,
Preparation of 2-acetyloxy-3-oxy-substituted-estrogens.
ム、燐酸水素二カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸
水素カリウムから選択されたものであることを特徴とす
る、請求項１に記載の 2-アセチルオキシ-3-オキシ置換
-エストロゲンの製法。2. The 2-acetyloxy- according to claim 1, wherein the alkali metal salt is selected from disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. 3-oxy substitution
-Estrogen recipe.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3303874A JP3034098B2 (en) | 1991-10-24 | 1991-10-24 | Method for producing 2-acetyloxy-3-oxy-substituted-estrogens |
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