JP3018006B2 - 光学的分析用センサ - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は蛍光増大装置に関し、特に、蛍光分析装置に
使用する装置、および化学物質または生化学物質の分析
方法に関する。
使用する装置、および化学物質または生化学物質の分析
方法に関する。
蛍光バイオセンサの使用を含み、消失性波結合技術を
用いた分析方法が知られている（例えば、欧州特願公開
第170376号を参照されたい）。本発明は、信号／ノイズ
比を改良し感度を増大し得る消失性波結合技術を用いた
分析を実施するための手段を提供するものである。
用いた分析方法が知られている（例えば、欧州特願公開
第170376号を参照されたい）。本発明は、信号／ノイズ
比を改良し感度を増大し得る消失性波結合技術を用いた
分析を実施するための手段を提供するものである。
米国特許第4649280号は蛍光層および導電材料層を両
面に有する所定厚さの誘電層により画成された導波路を
備えた蛍光増大装置について記載している。本発明は導
電層の必要を回避し、それにより材料コストを低減し、
装置の製造をより容易にするものである。また、本発明
によれば、センサを製造する際、設計上の自由度がより
高くなり、使用する光の波長範囲がより広くなる。さら
に、本発明による方法は偏光に依存するものではない。
面に有する所定厚さの誘電層により画成された導波路を
備えた蛍光増大装置について記載している。本発明は導
電層の必要を回避し、それにより材料コストを低減し、
装置の製造をより容易にするものである。また、本発明
によれば、センサを製造する際、設計上の自由度がより
高くなり、使用する光の波長範囲がより広くなる。さら
に、本発明による方法は偏光に依存するものではない。
本発明によれば、光学的方法により化学物質または生
化学物質を分析するのに使用するセンサ装置において、 （ａ）少なくとも分析に係わる光線の波長で透明な誘電
基質と； （ｂ）この基質よりも高い屈折率を有する誘電材料の薄
膜導波路と； この導波路は行なわれる分析に適した試薬の層（連続
または不連続）を有しており、上記試薬は基質から離れ
た導波路の表面に直接または間接的に不動化されてお
り、 （ｃ）（ａ）と（ｂ）との間に介在されて、基質より
も低い屈折率の誘電材料の緩衝層と；を備え、この緩衝
層および導波路の厚さは使用中、１つまたはそれ以上の
導波モードが導波路内を伝播されるような厚さであるこ
と特徴とするセンサ装置が提供される。
化学物質を分析するのに使用するセンサ装置において、 （ａ）少なくとも分析に係わる光線の波長で透明な誘電
基質と； （ｂ）この基質よりも高い屈折率を有する誘電材料の薄
膜導波路と； この導波路は行なわれる分析に適した試薬の層（連続
または不連続）を有しており、上記試薬は基質から離れ
た導波路の表面に直接または間接的に不動化されてお
り、 （ｃ）（ａ）と（ｂ）との間に介在されて、基質より
も低い屈折率の誘電材料の緩衝層と；を備え、この緩衝
層および導波路の厚さは使用中、１つまたはそれ以上の
導波モードが導波路内を伝播されるような厚さであるこ
と特徴とするセンサ装置が提供される。
好適な実施例では、緩衝層および導波路の厚さは単一
の横方向磁気（TM）および／または単一の横方向電気
（TE）導波モードが導波路内を伝播できる程度のもので
ある。
の横方向磁気（TM）および／または単一の横方向電気
（TE）導波モードが導波路内を伝播できる程度のもので
ある。
金属層を有していない光学的構造体を使用することに
より得られる実際の利点は真空蒸発技術を必要とせずと
もかかる装置の製造が可能であり、例えば、スパン被覆
ホスフェートガラスを使用できるという点である。
より得られる実際の利点は真空蒸発技術を必要とせずと
もかかる装置の製造が可能であり、例えば、スパン被覆
ホスフェートガラスを使用できるという点である。
更に、基質、緩衝層、導波路および溶液の屈折率の所
定の組み合わせを使用することにより、消失性場を従来
公知な装置のものよりも強く制限できる装置を設計する
ことが原則的に可能である。従って、この装置を蛍光測
定分析方法に使用すると、装置の表面に結合された発蛍
光団と溶液中の発蛍光団との識別が良好になる。さら
に、消失性場の強さが増大され、その結果、消失性場内
の発蛍光団の励起が大きくなり、それにより従来公知の
装置と比較して発生光の強さを向上できる。
定の組み合わせを使用することにより、消失性場を従来
公知な装置のものよりも強く制限できる装置を設計する
ことが原則的に可能である。従って、この装置を蛍光測
定分析方法に使用すると、装置の表面に結合された発蛍
光団と溶液中の発蛍光団との識別が良好になる。さら
に、消失性場の強さが増大され、その結果、消失性場内
の発蛍光団の励起が大きくなり、それにより従来公知の
装置と比較して発生光の強さを向上できる。
基質用の適した材料としては、ガラス、アクリルおよ
びポリスチレンプラスチック、シリカおよび石英があ
り、緩衝層用に適した材料としては、光学的に透明な薄
膜として形成することのできる屈折率の適度に低いもの
であれば良く、例えば、フッ化マグネシウム、フッ化リ
チウム、二酸化珪素、およびホスフェートガラスがあ
り、また導波路層用に適した材料としては、光学的に透
明な薄膜として形成することができる屈折率の適度に高
いものであれば良く、例えば、硫化亜鉛、セレン化亜
鉛、ホスフェートガラス、ニオブ酸リナウム、酸化錫、
および適当なポリマー、例えば、ポリスチレンがある。
びポリスチレンプラスチック、シリカおよび石英があ
り、緩衝層用に適した材料としては、光学的に透明な薄
膜として形成することのできる屈折率の適度に低いもの
であれば良く、例えば、フッ化マグネシウム、フッ化リ
チウム、二酸化珪素、およびホスフェートガラスがあ
り、また導波路層用に適した材料としては、光学的に透
明な薄膜として形成することができる屈折率の適度に高
いものであれば良く、例えば、硫化亜鉛、セレン化亜
鉛、ホスフェートガラス、ニオブ酸リナウム、酸化錫、
および適当なポリマー、例えば、ポリスチレンがある。
好ましくは、緩衝層の厚さは0.1〜２ミクロンであり
（例えば、SiO2の緩衝層の厚さは0.6ミクロンであり、M
gF2の緩衝層の厚さは0.7ミクロンである）、導波路層の
厚さは0.16〜1.0ミクロンである（例えば、酸化錫の導
波路層の厚さは0.32ミクロンであり、ZnSの導波路層の
厚さは0.2ミクロンである）。基質層の厚さはセンサの
作用に対して重要ではない。
（例えば、SiO2の緩衝層の厚さは0.6ミクロンであり、M
gF2の緩衝層の厚さは0.7ミクロンである）、導波路層の
厚さは0.16〜1.0ミクロンである（例えば、酸化錫の導
波路層の厚さは0.32ミクロンであり、ZnSの導波路層の
厚さは0.2ミクロンである）。基質層の厚さはセンサの
作用に対して重要ではない。
最大の効果を得るためには、センサ装置の種々の層間
の界面は滑らかでかつ平行であるべきである。
の界面は滑らかでかつ平行であるべきである。
本発明のセンサは分析される種（以後、配位子と称
す）と配位子用の特定の結合物質（以後、特定の結合パ
ートナと称す）との間の親和力に基づいた分析方法に使
用するのに特に適している。より詳細には、本発明のセ
ンサは適切な試薬と共役した発蛍光団により発光された
発光の測定を含む分析に使用することができる。
す）と配位子用の特定の結合物質（以後、特定の結合パ
ートナと称す）との間の親和力に基づいた分析方法に使
用するのに特に適している。より詳細には、本発明のセ
ンサは適切な試薬と共役した発蛍光団により発光された
発光の測定を含む分析に使用することができる。
行われる分析に適した試薬は分析下の配位子用の特定
の結合パートナ或いは配位子アナログであってもよい。
このような物質の例は後で挙げる。
の結合パートナ或いは配位子アナログであってもよい。
このような物質の例は後で挙げる。
また、本発明のセンサは適切な試薬と共役する発色団
による吸収量の測定を含む分析にも使用される。
による吸収量の測定を含む分析にも使用される。
本発明の更に他の特徴によれば、以上で示したセンサ
を使用して試料中の配位子を分析する方法において、 （ａ）以下の成分（ｉ）〜（iii）を同時に、或いは所
望の順序で培養する工程と； （ｉ）試料； （ii）配位子に対する特定の結合パートナ； （iii）望むなら、特定の結合パートナおよび配位子
アナログから選択された少なくとも１種の試薬； 試料以外の上記成分のうちの１つを上記センサの導波路
表面に直接または間接的に不動化し、試料以外の上記成
分のうちの少なくとも１つを発蛍光団または発色団で標
識化し、 （ｂ）基質と緩衝層との間の界面で全内部反射が起こる
ように適切な波長の光を上記センサの基質の表面に法線
に対する適当な角度で照射し、それにより関連した消失
性場が上記センサの導波路層における１つまたはそれ以
上の導波モードの伝播を起こす工程と； （ｃ）上記センサから出射する光線の適切な光学的特性
が錯体の形成により変化されるかどうかを判断し、また
望むのであれば、この変化した程度および／または変化
した割合を測定する工程と；を含む分析方法が提供され
る。上記センサの平面に対して所定の角度で測定された
光の光学的特性は例えば、波長、強さまたは偏光であ
る。
を使用して試料中の配位子を分析する方法において、 （ａ）以下の成分（ｉ）〜（iii）を同時に、或いは所
望の順序で培養する工程と； （ｉ）試料； （ii）配位子に対する特定の結合パートナ； （iii）望むなら、特定の結合パートナおよび配位子
アナログから選択された少なくとも１種の試薬； 試料以外の上記成分のうちの１つを上記センサの導波路
表面に直接または間接的に不動化し、試料以外の上記成
分のうちの少なくとも１つを発蛍光団または発色団で標
識化し、 （ｂ）基質と緩衝層との間の界面で全内部反射が起こる
ように適切な波長の光を上記センサの基質の表面に法線
に対する適当な角度で照射し、それにより関連した消失
性場が上記センサの導波路層における１つまたはそれ以
上の導波モードの伝播を起こす工程と； （ｃ）上記センサから出射する光線の適切な光学的特性
が錯体の形成により変化されるかどうかを判断し、また
望むのであれば、この変化した程度および／または変化
した割合を測定する工程と；を含む分析方法が提供され
る。上記センサの平面に対して所定の角度で測定された
光の光学的特性は例えば、波長、強さまたは偏光であ
る。
適切な光学的特性の変化は例えば別の検定工程と関連
して工程（ｃ）により、あるいは試料および基準溶液を
有する装置の夫々の帯域を培養することにより測定する
ことができる。
して工程（ｃ）により、あるいは試料および基準溶液を
有する装置の夫々の帯域を培養することにより測定する
ことができる。
ここで使用する語『配位入アナログ』とは、配位子と
同様に、特に同一の特定の結合パートナの同一結合部位
に結合し、配位子自身と識別できる配位子を範囲内に含
む種を意味している。
同様に、特に同一の特定の結合パートナの同一結合部位
に結合し、配位子自身と識別できる配位子を範囲内に含
む種を意味している。
成分（ii）（または成分（ii）および（iii）のうち
の一方）を発蛍光団で標識化する場合、工程（ｃ）の光
線は蛍光光線である。
の一方）を発蛍光団で標識化する場合、工程（ｃ）の光
線は蛍光光線である。
適切な試薬と共役された発色団による吸収量の測定を
含む本発明による分析方法では、分析および使用試薬
は、成分（ii）（または成分（ii）および（iii）のう
ちの一方）が発蛍光団に代わって発色団で標識化され、
分析中に監視されるのは励起波長の光線の反射ビームの
適切な光学的特性であること以外、上記の蛍光測定分析
方法と同様である。以後、本発明を蛍光測定分析方法に
ついて説明する。
含む本発明による分析方法では、分析および使用試薬
は、成分（ii）（または成分（ii）および（iii）のう
ちの一方）が発蛍光団に代わって発色団で標識化され、
分析中に監視されるのは励起波長の光線の反射ビームの
適切な光学的特性であること以外、上記の蛍光測定分析
方法と同様である。以後、本発明を蛍光測定分析方法に
ついて説明する。
成分（iii）が存在しない場合、センサの導波路表面
に直接または間接的に不動化された試薬は発蛍光団で標
識化される特定の結合パートナである。試薬および発蛍
光団は、任意の配位子が試料中に存在した状態での錯体
の形成で、蛍光光線の強さの減少があるように蛍光の急
冷が起こるように選択される。
に直接または間接的に不動化された試薬は発蛍光団で標
識化される特定の結合パートナである。試薬および発蛍
光団は、任意の配位子が試料中に存在した状態での錯体
の形成で、蛍光光線の強さの減少があるように蛍光の急
冷が起こるように選択される。
成分（iii）が存在する場合、成分（ii）および（ii
i）のうちの一方はセンサの導波路表面に直接または間
接的に不動化された試薬であり、この試薬をここでは便
宜上、試薬Ｙとして示し、成分（ii）および（iii）の
うちの他方をここでは便宜上、試薬Ｘとして示す。試薬
Ｘ、Ｙのうちの一方が配位子アナログよりなり、他方が
配位子に対する特定の結合パートナよりなる場合、試薬
Ｘ、Ｙ間の錯体形成が直接生じても良い。また両試薬
Ｘ、Ｙが配位子に対する特定の結合パートナよりなる場
合には、試薬Ｘ、Ｙ間の錯体形成が配位子（試料中に存
在する場合）を介して間接的に生じても良い。一般に、
発蛍光団で標識化されるのは試薬Ｘであり、錯体形成の
結果、試薬Ｘ上に標識として存在する発蛍光団は導波路
表面に間接的に結合される。しかし、発蛍光団で標識化
されるのが試薬Ｙである場合、試薬および発蛍光団の適
切な選択により、錯体形成時に蛍光の急冷が起こること
がある。
i）のうちの一方はセンサの導波路表面に直接または間
接的に不動化された試薬であり、この試薬をここでは便
宜上、試薬Ｙとして示し、成分（ii）および（iii）の
うちの他方をここでは便宜上、試薬Ｘとして示す。試薬
Ｘ、Ｙのうちの一方が配位子アナログよりなり、他方が
配位子に対する特定の結合パートナよりなる場合、試薬
Ｘ、Ｙ間の錯体形成が直接生じても良い。また両試薬
Ｘ、Ｙが配位子に対する特定の結合パートナよりなる場
合には、試薬Ｘ、Ｙ間の錯体形成が配位子（試料中に存
在する場合）を介して間接的に生じても良い。一般に、
発蛍光団で標識化されるのは試薬Ｘであり、錯体形成の
結果、試薬Ｘ上に標識として存在する発蛍光団は導波路
表面に間接的に結合される。しかし、発蛍光団で標識化
されるのが試薬Ｙである場合、試薬および発蛍光団の適
切な選択により、錯体形成時に蛍光の急冷が起こること
がある。
成分（iii）が存在する場合には培養の順序は重要で
はないが、最後の成分の導入の前ではなく、後に錯体を
形成するのが好ましい。しかし、これとは別に最後の成
分の導入の前に錯体が存在することが可能であり、この
場合、最後の成分は予め存在している錯体の１種の成分
を置換することによって錯体される。最後の成分が試料
であり、発蛍光団で標識化される成分が配位子アナログ
である場合、試料中に存在する任意の配位子による配位
子アナログの置換の結果、蛍光光線の強さが減少する。
はないが、最後の成分の導入の前ではなく、後に錯体を
形成するのが好ましい。しかし、これとは別に最後の成
分の導入の前に錯体が存在することが可能であり、この
場合、最後の成分は予め存在している錯体の１種の成分
を置換することによって錯体される。最後の成分が試料
であり、発蛍光団で標識化される成分が配位子アナログ
である場合、試料中に存在する任意の配位子による配位
子アナログの置換の結果、蛍光光線の強さが減少する。
上述のように、試薬Ｙは導波路層の表面に直接または
間接的に不動化されればよい。例えば、試薬Ｙが抗体で
あるとき、上記導波路層の表面に自身が結合された試薬
Ｙに対する反種抗体により間接不動化を行ってよく、あ
るいはアビジン／ビオチンまたはヘプテン／反ヘプテン
系により間接不動化を行ってもよい。
間接的に不動化されればよい。例えば、試薬Ｙが抗体で
あるとき、上記導波路層の表面に自身が結合された試薬
Ｙに対する反種抗体により間接不動化を行ってよく、あ
るいはアビジン／ビオチンまたはヘプテン／反ヘプテン
系により間接不動化を行ってもよい。
本発明の技術によれば、センサの表面での錯体形成に
対する応答を最大にすることが可能であり、蛍光測定分
析方法に使用した場合には、未結合発蛍光団および溶液
蛍光発光から生じるバックグラウンド信号を著しく減少
させることが可能である。
対する応答を最大にすることが可能であり、蛍光測定分
析方法に使用した場合には、未結合発蛍光団および溶液
蛍光発光から生じるバックグラウンド信号を著しく減少
させることが可能である。
本発明によるセンサでは、緩衝層および導波路層は一
般に両方とも使用した入射光線の波長程度の厚さを有す
る。特に、先に述べたように、導波路は１つまたはそれ
以上の導波モードを支持するために適当な厚さのもので
あるべきであるが、単一の導波TEまたはTMモードのみを
支持する導波路材料を用いるのが特に好ましい。例え
ば、厚さ0.6ミクロンおよび屈折率1.46のSiO2緩衝層を
有し波長580nmの入射光線を伴う屈折率1.52の基質（例
えば、クラウンガラス）では、導波TEまたはTMモードの
伝播に適したSnO2導波路層の厚さはほぼ0.16ミクロン〜
0.3ミクロンである。或いは、厚さ１ミクロンおよび屈
折率1.38のMgF2緩衝層を有し波長580nmの入射光線を伴
う（屈折率1.52の）クラウンガラス基質では、導波TEま
たはTMモードの伝播に適したZnS導波路層の厚さはほぼ
0.16ミクロン〜0.33ミクロンである。薄い導波路で導波
が起きて消失性場内で励起エネルギを最大にするため
に、導波路材料が試料の屈折率に対して高い屈折率（例
えば、SnO2の場合、2.0;ZnSの場合、2.36）を有するこ
とが重要である。
般に両方とも使用した入射光線の波長程度の厚さを有す
る。特に、先に述べたように、導波路は１つまたはそれ
以上の導波モードを支持するために適当な厚さのもので
あるべきであるが、単一の導波TEまたはTMモードのみを
支持する導波路材料を用いるのが特に好ましい。例え
ば、厚さ0.6ミクロンおよび屈折率1.46のSiO2緩衝層を
有し波長580nmの入射光線を伴う屈折率1.52の基質（例
えば、クラウンガラス）では、導波TEまたはTMモードの
伝播に適したSnO2導波路層の厚さはほぼ0.16ミクロン〜
0.3ミクロンである。或いは、厚さ１ミクロンおよび屈
折率1.38のMgF2緩衝層を有し波長580nmの入射光線を伴
う（屈折率1.52の）クラウンガラス基質では、導波TEま
たはTMモードの伝播に適したZnS導波路層の厚さはほぼ
0.16ミクロン〜0.33ミクロンである。薄い導波路で導波
が起きて消失性場内で励起エネルギを最大にするため
に、導波路材料が試料の屈折率に対して高い屈折率（例
えば、SnO2の場合、2.0;ZnSの場合、2.36）を有するこ
とが重要である。
使用中の本発明の１つの可能なセンサの概略図である
第１図を参照して本発明の方法の光学性を以下に説明す
る。簡単化のために、基質層の下方境界（及びそこで生
じる光の屈折）は図示していない。光線（１）が基質
（２）と緩衝層（４）との間の界面（３）にこれらの層
間の臨海角度θｃより大きい角度φで当たるように、す
なわち、励起光線が全反射され、消失性場が緩衝層
（４）を透過するように、基質（２）を介して適切な波
長λexの光線（１）をセンサに入射する。消失性結合の
結果、励起波長λexの光線が高屈折率の導波路（５）内
を伝搬される。基質、緩衝層および導波路層についての
屈折率および厚さを適切に選択すると、導波路と試料溶
液（７）との界面（６）での消失性場の強さを著しく増
大することが可能である。第１図に示す特定種類の分析
の過程で、溶液中の遊離配位子分子（８）および蛍光配
位子アナログ分子（９）が導波路表面に結合された相互
の特定結合パートナ（10）の特定の結合位置のために争
う。その結果、導波路表面で先体（11、12）が形成さ
れ、これらの錯体のいくつかは発蛍光団を有する。消失
性場は導波路層の表面から指数関数的に減衰する。その
結果、導波路表面における消失性場内の蛍光的に標識化
された分子だけが励起され、かくして、分析の結果とし
て表面に結合された発蛍光団と溶液中の未結合発蛍光団
との識別を達成する。蛍光発光は同じ光源を使用して直
接照射により達成することができるものより著しく強
い。蛍光発光の一部は公知の方法で装置を通して結合し
直して基質に波長λemの発光の狭角円錐体（13）を生起
させ、その角分布は導波路分散および蛍光発光スペクト
ルに依存する。その結果増大された狭角蛍光発光は公知
の方法で測定することができる。第１図に示す発光円錐
体は完全に概略なものである。
第１図を参照して本発明の方法の光学性を以下に説明す
る。簡単化のために、基質層の下方境界（及びそこで生
じる光の屈折）は図示していない。光線（１）が基質
（２）と緩衝層（４）との間の界面（３）にこれらの層
間の臨海角度θｃより大きい角度φで当たるように、す
なわち、励起光線が全反射され、消失性場が緩衝層
（４）を透過するように、基質（２）を介して適切な波
長λexの光線（１）をセンサに入射する。消失性結合の
結果、励起波長λexの光線が高屈折率の導波路（５）内
を伝搬される。基質、緩衝層および導波路層についての
屈折率および厚さを適切に選択すると、導波路と試料溶
液（７）との界面（６）での消失性場の強さを著しく増
大することが可能である。第１図に示す特定種類の分析
の過程で、溶液中の遊離配位子分子（８）および蛍光配
位子アナログ分子（９）が導波路表面に結合された相互
の特定結合パートナ（10）の特定の結合位置のために争
う。その結果、導波路表面で先体（11、12）が形成さ
れ、これらの錯体のいくつかは発蛍光団を有する。消失
性場は導波路層の表面から指数関数的に減衰する。その
結果、導波路表面における消失性場内の蛍光的に標識化
された分子だけが励起され、かくして、分析の結果とし
て表面に結合された発蛍光団と溶液中の未結合発蛍光団
との識別を達成する。蛍光発光は同じ光源を使用して直
接照射により達成することができるものより著しく強
い。蛍光発光の一部は公知の方法で装置を通して結合し
直して基質に波長λemの発光の狭角円錐体（13）を生起
させ、その角分布は導波路分散および蛍光発光スペクト
ルに依存する。その結果増大された狭角蛍光発光は公知
の方法で測定することができる。第１図に示す発光円錐
体は完全に概略なものである。
増大された蛍光光線もまた試料溶液中に放出され、そ
の光学的特性を測定することもできる。或いは、適切な
装置構成により、上記センサの基質または導波路層の縁
部から出射する光の検出を用いてもよい。
の光学的特性を測定することもできる。或いは、適切な
装置構成により、上記センサの基質または導波路層の縁
部から出射する光の検出を用いてもよい。
さらに、本発明は、使用中、光が上述したようなセン
サに適当な角度で入射して光学的構造体内で全反射を生
じるように構成された平行化光線源と、出射蛍光光線を
検出する手段とを備え、前述の分析方法に使用するのに
適した装置を提供する。励起用光線を例えば１または２
度以内に平行化し、使用中、例えばセンサの基質の縁部
を通してあるいはプリズムまたは格子カプラを経て上記
装置内のセンサに導入してもよい。理想的には、入射光
線は偏光されるが、未偏光入射光線を使用してもよい。
サに適当な角度で入射して光学的構造体内で全反射を生
じるように構成された平行化光線源と、出射蛍光光線を
検出する手段とを備え、前述の分析方法に使用するのに
適した装置を提供する。励起用光線を例えば１または２
度以内に平行化し、使用中、例えばセンサの基質の縁部
を通してあるいはプリズムまたは格子カプラを経て上記
装置内のセンサに導入してもよい。理想的には、入射光
線は偏光されるが、未偏光入射光線を使用してもよい。
本発明の更に他の特徴によれば、実施すべき分析に適
した１種またはそれ以上の試薬と共に上記のような本発
明によるセンサを備えた上記のような分析に使用するキ
ットが提供される。試薬は特定の結合パートおよび配位
子アナログから選択することができる。
した１種またはそれ以上の試薬と共に上記のような本発
明によるセンサを備えた上記のような分析に使用するキ
ットが提供される。試薬は特定の結合パートおよび配位
子アナログから選択することができる。
本発明の方法を免疫学的検定に適用するのが好まし
く、特に、欧州特願公開第0171148号公報に記載のもの
と同様な、特に反応性の試料採取／試料装置を使用する
のが好ましい。かくして、本発明は、各々が資料液を毛
管作用により吸入できる程充分に小さい寸法の１つまた
はそれ以上の空洞を有し、この空洞の壁部の少なくとも
一部が上記試料中の配位子を上記のように検出するため
のセンサよりなることを特徴とする装置を提供する。本
発明のこの特定の実施例では、基質自身は平面状導波路
よりなる。
く、特に、欧州特願公開第0171148号公報に記載のもの
と同様な、特に反応性の試料採取／試料装置を使用する
のが好ましい。かくして、本発明は、各々が資料液を毛
管作用により吸入できる程充分に小さい寸法の１つまた
はそれ以上の空洞を有し、この空洞の壁部の少なくとも
一部が上記試料中の配位子を上記のように検出するため
のセンサよりなることを特徴とする装置を提供する。本
発明のこの特定の実施例では、基質自身は平面状導波路
よりなる。
本発明の方法は抗原または抗体の分析、すなわち、免
疫学的検定に特に適しており、本発明の好適な実施例で
は、配位子は抗原であり、特定の結合パートナは上記抗
原に対する抗体よりなる。しかし、本発明は抗体または
抗原の分析だけに限定されるのではないことを理解され
たい。上述のように、本発明のよるセンサの導波路表面
に不動化された試薬は分析下の配位子に対する特定の結
合パートナまたは配位子アナログのいずれかである。本
発明の方法により分析し得る配位子の例を、各場合の適
切な特定の結合パートナの表示とともに下記表１に挙げ
てある。 表１ 配位子 特定の結合パートナ 抗原 特定の抗体 抗体 抗原 ホルモン ホルモン受容体 ホルモン受容体 ホルモン ポリヌクレオチドストランド 相補ポリヌクレオチドストランド アビディン ビオチン ビオチン アビディン プロテインＡ 免疫グロブリン 免疫グロブリン フロテインＡ 酵素 酵素共同因子（基質） または反応抑制剤 酵素共同因子（基質） 酸素 または反応抑制剤 レクチン 特定の炭水化物 レクチンの レクチン 特定の炭水化物 本発明の方法は非常に広い応用性があるが、特に、ペ
プチドホルモン（例えば、甲状腺刺激ホルモン（TS
H）、黄体形成ホルモン（LH）、人体詮も絨毛膜ゴナド
トロピン（hCG）、小鬱刺激ホルモン（FSH）、インシュ
リン及びプロラクチン）またはノンペプチドホルモン
（例えば、コルチソル、エストラジオール、プロゲステ
ロン及びテストステロンなどのステロイドホルモン、ま
たはチロキシン（T4）及びトリヨードチロニンなどの甲
状腺ホルモン）を含むホルモン、プロテイン（例えば、
癌胎児抗原（CEA）及びアルファフェトプロテイン（AE
P））、薬物（例えば、ジゴキシンまたは悪用薬物）、
糖、毒素、ビタミン、プロテイン、インフルエンザウイ
ルス、パラインフルエンザウイルス、アデノ−ウィル
ス、肝炎ウィルス、呼吸器官ウィルス及びエイズウィル
スなどのウィルス、または微生物を分析するのに使用す
ることができる。
疫学的検定に特に適しており、本発明の好適な実施例で
は、配位子は抗原であり、特定の結合パートナは上記抗
原に対する抗体よりなる。しかし、本発明は抗体または
抗原の分析だけに限定されるのではないことを理解され
たい。上述のように、本発明のよるセンサの導波路表面
に不動化された試薬は分析下の配位子に対する特定の結
合パートナまたは配位子アナログのいずれかである。本
発明の方法により分析し得る配位子の例を、各場合の適
切な特定の結合パートナの表示とともに下記表１に挙げ
てある。 表１ 配位子 特定の結合パートナ 抗原 特定の抗体 抗体 抗原 ホルモン ホルモン受容体 ホルモン受容体 ホルモン ポリヌクレオチドストランド 相補ポリヌクレオチドストランド アビディン ビオチン ビオチン アビディン プロテインＡ 免疫グロブリン 免疫グロブリン フロテインＡ 酵素 酵素共同因子（基質） または反応抑制剤 酵素共同因子（基質） 酸素 または反応抑制剤 レクチン 特定の炭水化物 レクチンの レクチン 特定の炭水化物 本発明の方法は非常に広い応用性があるが、特に、ペ
プチドホルモン（例えば、甲状腺刺激ホルモン（TS
H）、黄体形成ホルモン（LH）、人体詮も絨毛膜ゴナド
トロピン（hCG）、小鬱刺激ホルモン（FSH）、インシュ
リン及びプロラクチン）またはノンペプチドホルモン
（例えば、コルチソル、エストラジオール、プロゲステ
ロン及びテストステロンなどのステロイドホルモン、ま
たはチロキシン（T4）及びトリヨードチロニンなどの甲
状腺ホルモン）を含むホルモン、プロテイン（例えば、
癌胎児抗原（CEA）及びアルファフェトプロテイン（AE
P））、薬物（例えば、ジゴキシンまたは悪用薬物）、
糖、毒素、ビタミン、プロテイン、インフルエンザウイ
ルス、パラインフルエンザウイルス、アデノ−ウィル
ス、肝炎ウィルス、呼吸器官ウィルス及びエイズウィル
スなどのウィルス、または微生物を分析するのに使用す
ることができる。
ここで使用する語『抗体』とは、その範囲内で以下の
ものを含むことを理解されたい。
ものを含むことを理解されたい。
（ａ）例えば、羊、うさぎ、やぎまたはねずみなどの従
来から使用されている任意の動物から得られる種々のク
ラスまたはサブクラスの免疫グロブリン、例えば、Ig
G、LgA、IgM、IgEのすべて、（ｂ）モノクロナル抗体 （ｃ）抗体、モノクロナルまたはポリクロナルのそのま
まの分子，または断片、これらの断片とは、抗体の結合
領域を含有するもの、すなわち、Fc部分（例えば、Fa
b、Fab′、Ｆ（ab′）２）の無い断片、或いはそのまま
の抗体中の重鎖成分を連結するジスルフィド結合の還元
分解により得られるいわゆる『半分子』である。
来から使用されている任意の動物から得られる種々のク
ラスまたはサブクラスの免疫グロブリン、例えば、Ig
G、LgA、IgM、IgEのすべて、（ｂ）モノクロナル抗体 （ｃ）抗体、モノクロナルまたはポリクロナルのそのま
まの分子，または断片、これらの断片とは、抗体の結合
領域を含有するもの、すなわち、Fc部分（例えば、Fa
b、Fab′、Ｆ（ab′）２）の無い断片、或いはそのまま
の抗体中の重鎖成分を連結するジスルフィド結合の還元
分解により得られるいわゆる『半分子』である。
抗体の断片の製造方法は本技術分野でよく知られてい
るのでここでは説明しない。
るのでここでは説明しない。
ここで使用する語『抗体』とは、永久抗原種（例え
ば、プロテイン、バクテリア、バクテリア断片、細胞、
細胞断片及びウィルス）および適当な条件下で抗原にさ
れるヘプテンを含むものと理解されたい。
ば、プロテイン、バクテリア、バクテリア断片、細胞、
細胞断片及びウィルス）および適当な条件下で抗原にさ
れるヘプテンを含むものと理解されたい。
配位子共役を標識化するのに使用し得る蛍光分子の例
としては、フルオレスセイン イソチオシアネート（FI
TC）、ローダミンイソチオシアネート、2,4−ジニトロ
フルオロベンゼン、フェニルイソチオシアネートおよび
ダンシルクロライド、XRITC、TRITC、テトラメチルロー
ダミン コダベリン（TRAP）、およびフィコビリプロテ
イン（例えば、アロフィコシアニンおよびフィコエリチ
リン）がある。
としては、フルオレスセイン イソチオシアネート（FI
TC）、ローダミンイソチオシアネート、2,4−ジニトロ
フルオロベンゼン、フェニルイソチオシアネートおよび
ダンシルクロライド、XRITC、TRITC、テトラメチルロー
ダミン コダベリン（TRAP）、およびフィコビリプロテ
イン（例えば、アロフィコシアニンおよびフィコエリチ
リン）がある。
下記の非限定例は本発明によるセンサの構成およびか
かるセンサを使用した分析を示す。
かるセンサを使用した分析を示す。
例１ センサの構成 適当な基質材料（例えば、屈折率1.52のクラウンガラ
ス）を清浄し、厚さ0.6ミクロンの二酸化珪素緩衝層
（屈折率1.46）を本技術分野で公知な真空蒸着によりガ
ラス基質に蒸着する。次いで、厚さ0.3ミクロンの酸化
（IV）錫層（屈折率2.0）を同様に真空蒸着によりフッ
化マグネシウムに蒸着する。酸化（IV）錫層はセンサの
導波路部分として機能する。
ス）を清浄し、厚さ0.6ミクロンの二酸化珪素緩衝層
（屈折率1.46）を本技術分野で公知な真空蒸着によりガ
ラス基質に蒸着する。次いで、厚さ0.3ミクロンの酸化
（IV）錫層（屈折率2.0）を同様に真空蒸着によりフッ
化マグネシウムに蒸着する。酸化（IV）錫層はセンサの
導波路部分として機能する。
関連する抗原に特有の抗体を吸収により、あるいは本
技術分野で公知な技術を使用した共有結合により導波路
の表面に不動化する。
技術分野で公知な技術を使用した共有結合により導波路
の表面に不動化する。
これとは別の構造体は厚さ0.7ミクロンのフッ化マグ
ネシウム緩衝層（屈折率1.38）と、厚さ0.25ミクロンの
酸化錫導波路とよりなる。
ネシウム緩衝層（屈折率1.38）と、厚さ0.25ミクロンの
酸化錫導波路とよりなる。
導波路用の他の材料としては、真空蒸着によりフッ化
マグネシウム層に蒸着することができる厚さ0.2ミクロ
ンの層としての硫化亜鉛（屈折率2.36）、およびスピン
被覆によりフッ化マグネシウム層に蒸着することができ
る厚さ0.5ミクロンの層としてのインヂウムホスフェー
トガラス（屈折率1.61）がある。インジウムホスフェー
トガラスの屈折率は正確に制御することができる（スロ
ーパおよびフラナガンのエレクトロニクスレターズ24、
（1988年）を参照）。
マグネシウム層に蒸着することができる厚さ0.2ミクロ
ンの層としての硫化亜鉛（屈折率2.36）、およびスピン
被覆によりフッ化マグネシウム層に蒸着することができ
る厚さ0.5ミクロンの層としてのインヂウムホスフェー
トガラス（屈折率1.61）がある。インジウムホスフェー
トガラスの屈折率は正確に制御することができる（スロ
ーパおよびフラナガンのエレクトロニクスレターズ24、
（1988年）を参照）。
この例で説明する具体例は各々、本発明による方法に
使用した場合、表面の直接照射を用いる方法と比較し
て、導波路の表面での電場の強さを260倍まで高めるこ
とが可能である。
使用した場合、表面の直接照射を用いる方法と比較し
て、導波路の表面での電場の強さを260倍まで高めるこ
とが可能である。
例２ 抗原の分析における例１のセンサの使用 例１で述べたようなセンサの適切な表面を、試料液
で、また選択した分析方法に応じて、蛍光標識化抗原ま
たは興味ある抗原に特有の蛍光標識化第２抗体で培養す
る。その結果、分析下の抗原が試料中に存在すれば、セ
ンサの導波路表面に免疫錯体が形成され、それにより発
蛍光団が導波路表面に結合される。
で、また選択した分析方法に応じて、蛍光標識化抗原ま
たは興味ある抗原に特有の蛍光標識化第２抗体で培養す
る。その結果、分析下の抗原が試料中に存在すれば、セ
ンサの導波路表面に免疫錯体が形成され、それにより発
蛍光団が導波路表面に結合される。
基質の表面を適当な波長および角度で照射して導波路
内の導波モードを励起する。導波路表面における消失性
場内のいずれの発蛍光団もこの導波モードと関連した増
大消失性波により励起される。好適な光線源は単色およ
び／または偏光された光（例えば、レーザからの光）の
源である。
内の導波モードを励起する。導波路表面における消失性
場内のいずれの発蛍光団もこの導波モードと関連した増
大消失性波により励起される。好適な光線源は単色およ
び／または偏光された光（例えば、レーザからの光）の
源である。
発光された蛍光光線は監視される。センサから出射さ
れる光を検出光学素子により吸光し、好ましくは、強さ
の測定を行う前に励起波長のいずれの光をも濾過する。
導波路の表面に結合されたいずれもの発蛍光団から生じ
る基質から出射する蛍光は明確な角分布を有する（第１
図参照）。かくして、センサの作動信号／ノイズ比は、
特に光線源が偏光される場合、非常に低い。
れる光を検出光学素子により吸光し、好ましくは、強さ
の測定を行う前に励起波長のいずれの光をも濾過する。
導波路の表面に結合されたいずれもの発蛍光団から生じ
る基質から出射する蛍光は明確な角分布を有する（第１
図参照）。かくして、センサの作動信号／ノイズ比は、
特に光線源が偏光される場合、非常に低い。
検出光学素子は励起波長の光を除去するために必要に
応じてある程度の濾過作用を伴う光検出器（光電子増倍
管またはソリッドステート検出器のいずれか）よりな
り、光の偏光の検査は有利であるため、必要に応じて行
われる。また、アパーチャの使用により、検出が容易に
なる。
応じてある程度の濾過作用を伴う光検出器（光電子増倍
管またはソリッドステート検出器のいずれか）よりな
り、光の偏光の検査は有利であるため、必要に応じて行
われる。また、アパーチャの使用により、検出が容易に
なる。
本発明による別の分析方法では、発光された光が装置
の導波モードにより吸光されるように、基質または試料
を通る直接照射により発蛍光団を励起する。欧州特願公
開第170376号公報に記載の方法と類似しているこの実施
例では、消失性場の増大された強さは失われるが、装置
の信号／ノイズ比は発光された光の角分布の減少により
向上され、それにより吸光および測定の高い効率をもた
らす。かくして、本発明の更に別の特徴によれば、上述
のようなセンサ及び本方法に適した１つまたはそれ以上
の試薬より構成されて上記分析方法に使用するキットが
提供される。
の導波モードにより吸光されるように、基質または試料
を通る直接照射により発蛍光団を励起する。欧州特願公
開第170376号公報に記載の方法と類似しているこの実施
例では、消失性場の増大された強さは失われるが、装置
の信号／ノイズ比は発光された光の角分布の減少により
向上され、それにより吸光および測定の高い効率をもた
らす。かくして、本発明の更に別の特徴によれば、上述
のようなセンサ及び本方法に適した１つまたはそれ以上
の試薬より構成されて上記分析方法に使用するキットが
提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 21/00 - 21/01 G01N 21/17 - 21/74 G01N 21/78 G01N 33/543
Claims (14)
- 【請求項１】（Ａ）以下の成分（ｉ）〜（iii）を同時
に、或いは所望の順序で培養する工程と； （ｉ）試料； （ii）配位子に対する特定の結合パートナ； （iii）特定の結合パートナおよび配位子アナログから
選択された少なくとも１種の試薬； 試料以外の前記成分のうちの少なくとも１つを発蛍光団
で標識化し、試料以外の前記成分のうちの１つを光学構
造体の導波路表面に直接または間接的に不動化し、前記
光学構造体は （ａ）少なくとも分析に係わる光線の波長で透明な誘電
基質； （ｂ）基質よりも高い屈折率を有する誘電材料の薄膜導
波路；及び （ｃ）前記要素（ａ）と（ｂ）との間に介在され、基質
よりも低い屈折率の誘電材料の緩衝層；よりなり 緩衝層および導波路の厚さは、使用中、１つまたはそれ
以上の導波モードが導波路内を伝播される程度であり、 （Ｂ）適切な波長の光を前記光学構造体の基質の表面に
法線に対する適当な角度で照射して、前記光学構造体の
基質と緩衝層との間の界面で全反射を起こし、それによ
り関連した消失性場が前記光学構造体の導波路における
１つまたはそれ以上の導波モードの伝播を起こすように
し、かつ前記消失性場内の任意の発蛍光団の励起から生
じ、基質中に出力結合し直す蛍光が挟角円錐体を生起さ
せて前記界面を離れるようにする工程と； （Ｃ）前記光学構造体から射出する蛍光の適切な光学的
特性が錯体の形成により変化されるかどうかを判断する
工程と；を含むことを特徴とする、試料中の配位子の分
析方法。 - 【請求項２】前記成分（iii）は発蛍光団を標識として
有する配位子アナログとして存在することを特徴とす
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】前記配位子は抗原であり、前記特定の結合
パートナは前記抗原に対する抗体よりなることを特徴と
する、請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】前記（Ｃ）の工程では、前記光学構造体か
ら射出する蛍光の適切な光学的特性が錯体の形成により
変化する程度および／または変化した割合を測定するこ
とを特徴とする、請求項1,2又は３に記載の方法。 - 【請求項５】請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法
に使用するセンサであって、 行われる分析に適した連続または不連続な試薬の層を、
基質から離れた導波路の表面に直接または間接的に不動
化した前記光学構造体を備え、前記緩衝層および導波路
の厚さは、使用中に、１つまたはそれ以上の導波モード
が導波路内を伝播され、かつ使用中に光学構造体と関連
した消失性場内にあって、基質中に結合し直す任意の発
蛍光団の励起から生じる蛍光が挟角円錐体を生起させて
前記界面を離れるような厚さであることを特徴とするセ
ンサ。 - 【請求項６】前記緩衝層および導波路の厚さは、使用中
に単一の横方向磁気（TM）および／または横方向電気
（TE）導波モードが導波路内を伝播されるような厚さで
あることを特徴とする、請求項５に記載のセンサ。 - 【請求項７】前記緩衝層は0.1〜2.0ミクロンの厚さを有
し、前記導波路は0.16〜1.0ミクロンの厚さを有するこ
とを特徴とする、請求項５又は６に記載のセンサ。 - 【請求項８】前記緩衝層は二酸化珪素よりなり、約0.6
ミクロンの厚さを有し、前記導波路は酸化錫よりなり、
約0.3ミクロンの厚さを有することを特徴とする、請求
項７に記載のセンサ。 - 【請求項９】前記緩衝層はフッ化マグネシウムよりな
り、約0.7ミクロンの厚さを有し、前記導波路は硫化亜
鉛よりなり、約0.2ミクロンの厚さを有することを特徴
とする、請求項７に記載のセンサ。 - 【請求項１０】各々が試料液を毛管作用により吸入する
ことができる程に充分に小さい寸法を有する１つまたは
それ以上の空洞を備え、該空洞の壁部の少なくとも一部
が請求項５〜９のいずれかに記載のセンサよりなること
を特徴とする特に反応性の試料の採取／試験装置。 - 【請求項１１】請求項１〜４のいずれかに記載の分析方
法に使用する装置であって、請求項５〜９のいずれかに
記載のセンサと、使用中、光学構造体内で全反射を生じ
るのに適した角度でセンサに入射するように構成された
平行化光線源と、出射光線を検出する手段とを備えたこ
とを特徴とする装置。 - 【請求項１２】請求項１〜４のいずれかに記載の分析方
法に使用するキットであって、前記方法に適切な１種ま
たはそれ以上の試薬、及び請求項５〜９のいずれかに記
載のセンサを備えたことを特徴とするキット。 - 【請求項１３】請求項５〜９のいずれかに記載のセンサ
を使用する試料中の配位子の分析方法であって、 （ａ）以下の成分（ｉ）〜（iii）を同時に、或いは所
望の順序で培養する工程と； （ｉ）試料； （ii）配位子に対する特定の結合パートナ； （iii）特定の結合パートナおよび配位子アナログから
選択された少なくとも１種の試薬； 試料以外の前記成分のうちの１つを請求項５〜９のいず
れかに記載の前記センサの導波路表面に直接また間接的
に不動化し、試料以外の前記成分のうちの少なくとも１
つを発蛍光団で標識化し、 （ｂ）適切な波長の光を試料に照射して発蛍光団を励起
し、それにより消失性場内に位置した発蛍光団から発光
される光が導波路内の導波モードに結合する工程と； （ｃ）前記センサから出射する光線の適切な光学的特性
が錯体の形成により変化するかどうかを判断する工程
と；を含むことを特徴とする、試料中の配位子の分析方
法。 - 【請求項１４】前記（Ｃ）の工程では、前記センサから
出射する光線の適切な光学的特性が錯体の形成により変
化する程度および／または変化した割合を測定すること
を特徴とする、請求項13に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8827853.6 | 1988-11-29 | ||
| GB888827853A GB8827853D0 (en) | 1988-11-29 | 1988-11-29 | Sensor for optical assay |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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