JP3014451B2 - 分娩感受性を決定する診断方法およびその方法に使用する試薬キット - Google Patents
分娩感受性を決定する診断方法およびその方法に使用する試薬キットInfo
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Description
分泌物の試料中のタンパク質の測定によって分娩感受性
を決定する判断方法、およびこの目的のために設計され
た試験キットに関する。分娩感受性の決定は、妊娠が過
期妊娠である場合または早期分娩の危険の疑いがある場
合に分娩を誘発させる適切な時期を決定するのに特に重
要である。
てよく起こる難しい問題である。41〜42週間を越える妊
娠は過期妊娠とみなされる。過期妊娠は全妊娠の約7〜
12%を占めている。なお妊娠期間は最終月経期の第一日
から計算される。全妊娠のうち約4%は43週間以上続
く。最終月経期の第一日が分かっている場合でも診断は
困難である。過期妊娠に付随して胎児および新生児の罹
患率と死亡率が増大する。周産期死亡率は、妊娠42週を
過ぎると増大しそして43週を過ぎると2倍になる。
可欠であり、胎児窮迫のなんらかの徴候があれば勿論分
娩を直ちに誘発させる。一方胎児の状態が良好であれ
ば、次のステップは分娩誘発を行う適正な時点を決定す
ることである。子宮頸が“成熟している”(一層短くな
り、柔軟になりかつ部分的に拡張可能になっている)な
らば直ちに分娩を誘発すべきであるということが一般に
容認されている。分娩を余りに早くすなわち子宮頸が成
熟していないときに誘発させようとすると、切開法の数
が増大する。一方、胎児の状態によって早く分娩させる
必要がありかつ子宮頸が成熟していないことが確実に分
かっている場合、直ちに手術することを決断すべきであ
る。
H,Obstet.Gynecol.,24巻、266頁、1964年)を用いて通
常決定される。このビショップ法は、触診によって、子
宮頸口の大きさならびに子宮頸管の長さ、柔軟性および
方向を評価して行われる。子宮頸の成熟を決定する従来
技術の方法は、分娩の時期または分娩を誘発するタイミ
ングを高い信頼性で予測しおよび成功の可能性を推定す
るのに必ずしも充分なものではない。
遅延分娩は、母体と胎児の感染症の危険と胎児窒息の危
険とを増大しならびに母親にとって心理学的に不快な経
験である。したがって子宮頸の成熟をより正確に評価す
る方法が要求されている。
使用する。子宮頸の成熟は、脱落膜細胞が産生するIGFB
P−1すなわちインシュリン様増殖因子結合タンパク質
1のレベルを測定することによって決定され、この決定
は妊娠女性から採取した膣もしくは子宮頸分泌物の試料
について実施する。
と、脱落膜すなわち母親の子宮の子宮内膜ライニングお
よび子宮に付着している絨毛膜は互いに脱落し始め子宮
の低部に落ちる。この現象が起こると、脱落膜細胞が損
傷し、この細胞が合成した化合物が子宮頸から膣内に
“漏洩する”ようである。
FBP−1の濃度が低いけれども通常のベースラインより
高いのは、上記の“漏洩”を示しかつ子宮頸の成熟に関
連ししたがって差迫った分娩を示していることを見出し
たのである。このような成熟が子宮の低部に全く起こっ
ていない場合、絨毛膜は脱落膜に付着したままなので脱
落膜細胞の産物は前記分泌物中に全く見られない。
がって分娩の時点を決定するかまたは分娩誘発を開始す
べきときを決定する生化学的試験として役立てることが
できる。また前記試験は、分娩誘発が子宮頸を拡張する
のに恐らく役立たない女性を特定するのに使用すること
ができ、その結果、分娩誘発の試みが長びいたため付随
して胎児と母親の両者に起こる危険を防止するのに役立
つ。
合は早期分娩の疑いがあるときである。早期分娩を予測
することは困難である。付随している危険因子を特定す
ることは、非常にわずかの割合の早産を予測するのに役
立つ。
合が多い。早期収縮は非常に弱いので、妊娠女性、看護
婦もしくは医師のだれも気付かない。一方、早期収縮を
感じその収縮を客観的に検証できる女性のうち約10〜20
%だけが、可能性がある差迫った早期分娩を防止する治
療を行う必要があるにすぎないと考えられている。この
ような10〜20%を特定することは困難である。しかし、
早産の数を最少にするために、このような患者をできる
だけ早くすなわち収縮が現われ始めたら直ちに特定でき
ることが重要である。
密に監視すべきである。理想的な症例では、早産を予測
する試験の結果が陽性であった後、早産は投薬および生
活様式の変更によって、より適切に防止することができ
る。胚胎膜類の早期破裂および膣の出血が診断されたな
らばそれは差迫った早期分娩の徴候なのでこのような症
例の場合試験室の試験は不要である。しかし胚胎膜類が
無傷の場合、ごく規則的な収縮があり子宮頸管の変化
(子宮頸管の短縮と開口の2cm以上の開放)がみられた
ならば、一般に切迫した早産の診断基準でありかつ入院
の指標であると一般に考えられている。いくつかの症例
ではこの現象が非常に遅れることが分かっている。
開発されている。その点数は最初の妊娠試験中に計算さ
れ、その後、比較するのに用いられる。しかしこれらの
従来技術のシステムは、早産に終る妊娠の約半数を図表
に示すのに役立つに過ぎない。一方、前記採点システム
によれば、乳児を早期に出産しない多数の女性が危険グ
ループに入っている。生化学的試験法(例えば血中エス
トラジオール、血中プロゲステロンおよびプロスタグラ
ンジンの濃度の測定)を工夫する試みがなされているが
結果は不充分なものである。
って早期出産の恐れがある有意性を予測する信頼性のあ
る根拠を提供していない。したがって、健康なグループ
の妊娠女性に予防処置をとることは不可能であった。い
く人かの女性の場合、早期収縮は非常に弱いので分娩が
かなり進行しかつ子宮頸がかなり拡張して胚胎膜類が破
裂するまで気付かれないままである。唯一選択できるこ
とは、臨床で観察できる収縮がすでにある女性を治療す
ることである。しかし、早期収縮があって早期分娩に至
るのはいくつかの症例しかないので、臨床で早期収縮を
確認された女性の上記の一部分しか予防治療(安静と早
産防止薬類すなわち子宮の収縮を阻害する薬剤)が必要
でない。一方早産防止治療は効果がなく、かつ投薬が始
まる前に子宮頸にすでにかなり変化が起こっていたなら
ば早期分娩は防止できないことが知られている。
のIGFBP−1の量を測定する方法であり、早期分娩を予
測するのに利用できる。タンパク質IGFBP−1は脱落膜
細胞の産物である。このタンパク質は、非妊娠女性の膣
分泌物には、月経時にのみみられる。尿と精漿は、妊娠
女性の膣内に存在しているが、ごく低濃度のIGFBP−1
しか含有していない。
の破裂は、膣分泌物中のIGFBP−1の濃度を測定するこ
とによって確認できることをすでに発表している。国際
特許願第PCT/FI 91/00413号は上記観察結果に基づいた
ものである。またこの特許願は、胚胎膜類がたとえ無傷
であっても膣の分泌物が少量のIGFBP−1を含有してい
ることも示した。
っても、少量の化合物を通過させることが可能でかつ羊
水のような体液を膣中に漏洩すると考えられる。このこ
とから、膣もしくは子宮頸の分泌物中に定常的にまたは
時折低濃度のIGFBP−1が存在する。本発明の発明者
は、上昇しているが低いIGFBP−1の濃度が、無傷の膜
を通過して漏洩する羊水によってもたらされるベースラ
インの濃度ではないことを見出した。上記分泌物中に存
在しているIGFBP−1は、その濃度が低いので破裂した
胚胎膜類が原因ではない。そうではなくてそのIGFBP−
1はなんらかの変化が起りつつある脱落膜細胞由来のも
のである。この変化は、胚胎膜類が互いに剥離する現象
であり、これは分娩の前に起こる。
落膜細胞からの漏洩が原因であり、この現象は、子宮の
収縮が増大するにつれて脱落膜と絨毛膜が互いに剥離す
るようになったときに起こる。それ故、該分泌物のIGFB
P−1の濃度が高いことは、羊水が存在していることす
なわち膜が破裂していることを示している。一方IGFBP
−1の濃度が低いことは、脱落膜細胞から子宮頸管にタ
ンパク質が分泌され絨毛膜−脱落膜の境界部が変化して
いることを示し、そしてこれらのことは子宮頸の無症状
変化を反映している。
ク質(胎児フィブロネクチン)の使用はヨーロッパ特許
願第EP316919号に記載されている。この特許願には、フ
ィブロネクチンの濃度が高いのは胚胎膜類が破裂したこ
とを示し、したがって切迫した早期分娩を示していると
開示されている(またLockwood CJ,Senyei AE,Dische
MRら、New Engl.J.Med.,325巻、669頁、1991年参
照)。しかしその開示された方法には、精漿中の胎児フ
ィブロネクチンの濃度が高く、このことが誤差の大きな
原因になっているという欠点がある。上記の方法の価値
を下げるその外の因子は、血清中および羊水中の胎児フ
ィブロネクチンの濃度間の比率が、IGFBP−1の場合と
同じではないということである。これは、気付かれない
少量の血液による汚染が測定を妨害する危険が大きいこ
とを意味する。胚胎膜類が無傷で子宮が収縮していなか
った20名の女性の膣分泌物中のタンパク質の濃度を測定
する試験が行われた。フィブロネクチン試験では陽性が
4名であったがIGFBP−1の測定試験では陽性の結果は
全く出なかった。
分娩感受性を決定するために低いフィブロネクチン値を
使用することは提案していない。
が速く得られることに価値がある。この目的のための理
想的な試験は、ベッドサイド試験としてすなわち現場で
直ちに、簡単かつ迅速に実施することが好ましい。
娩の危険を測定する新規な改良方法であって、個々の患
者の変異とは無関係に、測定すべき物質に特異的な方法
を提供することである。
好ましくは患者が待期中に簡単かつ迅速に実施する方法
(ベッドサイド試験)を提供することである。
した試験キットであって、簡単かつ迅速な判断試験を実
施するのに用いる手段が入っているキットを開発するこ
とである。
ら明らかであり、また特許請求の範囲の内容は上記の意
味で本願に記載されている。したがって本発明は、分娩
感受性を測定する判断方法であって、妊娠女性の膣もし
くは子宮頸の分泌物の試料中のタンパク質を測定するこ
とに基づいた方法に関する。本発明によれば、IGFBP−
1の濃度が、妊娠中、通常なベースラインのレベルより
高いレベルまで増大しているが、胚胎膜類の破裂が原因
で羊水が存在していることによって起こる高いIGFBP−
1のレベルより依然として低いということを、特に血液
を含有していない分泌物の試料中に検出することによっ
て、脱落膜細胞からのIGFBP−1の漏洩が測定される。
試料中にIGFBP−1が存在することは、単一もしくは複
数のIGFBP−1特異的結合物質、好ましくはIGFBP−1の
モノクローナル抗体を用いることによって最もよく分か
る。
しくは子宮頸の分泌物試料の増大してはいるが依然とし
て低いIGFBP−1の濃度を示すのに用いるIGFBP−1特異
的結合物質である少なくとも一つの試薬が含まれてい
る。また本発明の試験キットには、IGFBP−1と前記結
合物質間の結合反応を示す少なくとも一つの標識が含ま
れている。上記試薬の結合反応を示す単一もしくは複数
の信号は、前記試料のIGFBP−1の濃度が妊娠中の通常
のベースラインのレベルを超えている場合に結合反応を
示す一つの陽性信号が得られ、そしてIGFBP−1の濃度
が羊水によって起こる高いIGFBP−1のレベルを超えて
いるときには別の陽性信号が得られるように選択され
る。
BP−1の特異的抗体であり特にモノクローナル抗体であ
る。
0年に初めて単離された(Bohnら、Arch.Gynecol.,229
巻、279〜291頁、1980年)。このタンパク質は、胎盤起
源のタンパク質とみなされ胎盤タンパク質12(Placenta
l Protein 12)(PP12)という名称を与えられた。そ
の後、PP12と、羊水から単離されたIGFBP−1とが同じ
N末端アミノ酸配列を有し、PP12がIGF I(インシュ
リン様増殖因子I)を捕捉することが観察された(Kois
tinenら、Endocrinology,118巻,1375頁、1986年)。妊
娠女性の脱落膜内でのIGFBP−1の合成は、1985年に初
めて実証された(Rutanenら、Endocrinology,116巻、13
04頁、1985年)。
1000倍高いことが分かっている(Rutanenら、Am.J.Obst
et.Gynecol.,144巻、460頁、1982年)。上記の知見の臨
床への適用は、本願の出願人と同じ出願人に譲渡された
国際特許願第PCT/FI 91/00413号(優先日:1990年12月3
0日)の基礎になっている。上記出願の発明では、胚胎
膜類が破裂することによって生じる膣中のIGFBP−1を
検出するのに、適切に増感されていない試験法(Suitab
ly unsensitized test)が用いられている。IGFBP−
1を用いて胚胎膜類の破裂を検出することも文献に報告
されている(Rutanen E−M,Pekonen F.,Am.J.Obste
t.Gynecol.,164巻(補遺)258頁、1991年)。
に、急激かつ明確な増大を伴う単一の事象であるが、IG
FBP−1が脱落膜から漏洩し分泌液中に存在しているこ
とは、分娩の時機が近づくにつれすなわち子宮頸が成熟
するにつれて徐々に増大することが特徴であり、決して
非常に高い濃度には至らない事象である。
抗体は特異的結合物質として最も普通に用いられる化合
物である。これらのいわゆる免疫学的検定法は、抗体が
その抗原の所定の部位(エピトープ)に特異的に結合す
る性能に基づいている。ポリクローナル抗体は免疫化さ
れた動物の血清中に存在する免疫グロブリン類の混合物
である。この混合物は個々の動物間で異なっている。一
方モノクローナル抗体は実験室で培養される一つの細胞
系によって産生される。このような抗体は同質でありタ
ンパク質化学に用いられている方法で特性を決定するこ
とができる。そしてこの抗体は同一の形態で連続的に製
造することができる。
ができる。この場合、反応条件は、抗体中の限られた数
の結合部位に対し、被検試料中の抗原を、添加される標
識抗原と競合させるように通常選択される。上記の標識
化されていることを除けば、上記の添加される抗原は被
検試料の抗原と同一である。試料の抗原の濃度は捕捉さ
れた標識の部分を測定することによって得られる。濃度
を測定できるようにする信号を発するいくつかの標識化
化合物を使用できる。例えば放射性同位元素類、酵素類
および化学発光化合物もしくは蛍光物質がある。またこ
の方法は2種の抗体を用いることもできる(いわゆるサ
ンドイッチ法)。この場合、これらの抗体は同じ抗原の
別個のエピトープに特異的であるので同じ抗原分子に同
時に結合することができる。一方の抗体は通常、固体の
担体に固定化され、もう一つの抗体には標識をつける。
両方の抗体は試料中の抗原と結合し、生成した複合体は
前記担体によって未結合標識から分離することができ
る。捕捉された標識抗体の量は、試料中の抗原の濃度に
比例している。
いで自らの研究のために、IGFBP−1(PP12)を検出す
る放射線免疫検定法を開発した。またIGFBP−1に対す
るモノクローナル抗体も研究のために開発した(Rutane
nら、Biochem.Biophys.Res.Commun.,152巻、208頁、198
8年およびPekonenら、J.Immunoassay,10巻、325〜337
頁、1989年)。
FBP−1の濃度を比較して記載している報告は文献中に
全くみられない。本発明の発明者が率いる研究グループ
は羊水と血液とのIGFBP−1の濃度(表1)ならびに膣
中に存在する分泌液中のIGFBP−1の濃度を測定した。
中のIGFBP−1の濃度はすべて母体血清中のIGFBP−1の
濃度の100倍以上であった。
とんど含有していないことが判明した。したがって本発
明の試験法は、上記のような分泌物が試料中に存在して
いても、試験を行ったときに偽陽性になることがないよ
うに設計できる。
頸の分泌物中のIGFBP−1の濃度は、胚胎膜類が無傷で
あっても上昇することがある。しかし0.5mlの緩衝液中
に抽出した試料中のIGFBP−1の濃度は、胚胎膜類の破
裂が原因の羊水が起源でなければ約100μg/を超えな
い。この知見によって、胚胎膜類が無傷のままの場合、
上記のようにわずかであるがベースラインより高く上昇
しているということは、タンパク質が脱落膜細胞から直
接漏洩していると説明できるということが明らかになっ
た。試料が羊水を含有している場合は、本発明による試
験法は脱落膜細胞からの漏洩によるIGFBP−1のレベル
の上昇を示すのに使用することはできない。というのは
羊水が存在していることが原因のIGFBP−1の濃度は一
層高いからである。胚胎膜類の破裂は、IGFBP−1の定
量分析または上記のような診断法(国際特許願第PCT/FI
91/00413号)によって、試験で検出することができ
る。
00μg/もの高い濃度のときがあることを示している。
したがって血液で汚染された分泌物の試料は、分娩の時
点を予測する本発明の試験法には不適である。しかしこ
のことは、子宮頸管からのわずかな出血でも、早期分娩
に伴う危険因子とみなされるので診断上の問題にはなら
ない。この出血が止まったならば、本発明で述べるよう
にしてIGFBP−1の濃度を測定することによって、子宮
頸の成熟を監視することができる。
合の実施例を表2に示す。表3は種々の場合に抽出した
子宮頸分泌物中のIGFBP−1の濃度を示す個々の例を示
す。表2と3に示すIGFBP−1の濃度は、0.5mlの緩衝液
中に抽出した分泌物試料および定量試験IGFBP−1 IEM
A Test Cat 10831(フィンランド所在のOy Medix
Biochemica Ab社)を用いて得た。
FBP−1の濃度は通常、本発明の方法の検出限界すなわ
ち約0.5μg/より低いと結論することができる。した
がってこの値がベースラインのレベルと考えられる。濃
度がベースラインレベルより高いのは、なんらかの活性
プロセスが存在することを示している。このことを、臨
床情報とともに利用して治療が必要であるか否かが決定
される。
づくと、抽出した試料中のIGFBP−1の濃度が約1〜61
μg/の範囲内で変動したことを示している。胚胎膜類
が破裂したことに伴うIGFBP−1の高い濃度(8100,6160
μg/)は明確に識別することができる。
定することは実際には、多くの因子がサンプリングに影
響を与えるので困難である。このことは、本発明の試験
の最低限界は、上昇する値(rising value)を検出す
ることが目的であるから、ベースラインのすぐ上の値、
例えば1μg/に設定しなければならない理由である。
)で充分である。試料は、膣鏡診中に、例えば注射器
中に、または採取用に作製された滅菌サンプリング器具
を用いて採取することができる。実際には、最も簡単な
方法は、綿棒に分泌物を吸収させ次いで緩衝液に抽出す
る方法である。
なので、本願で述べる試料は0.5mlの緩衝液に抽出す
る。そして本発明の詳細な説明と特許請求の範囲で述べ
るIGFBP−1の濃度は上記溶液から得た結果を示す。し
たがって自生試料のIGFBP−1の濃度は得られた濃度の
約5倍である。
−1の濃度の上昇が非常に明確なのでサンプリングの変
動が試験結果の解釈に大きく影響しないから、信頼性が
ある診断を行うことができる。
に測定され、その検定法としては定量的、半定量的また
は定性的な方法がある。好ましい定性的方法の実施態様
では、測定範囲は、IGFBP−1のわずかに上昇した濃度
でさえも陰性の試験結果である低い通常のベースライン
のレベルから陽性として明確に区別できる測定範囲であ
る。このような場合、第一の陽性信号は、IGFBP−1の
濃度が約0.5μg/を超えるか好ましくは1μg/を超
えるときに得られ、第二の陽性信号は、IGFBP−1の濃
度が約100μg/以上のときに得られる。
わちIGFBP−1の濃度が予め決められたカットオフ値例
えば1μg/、2.5μg/、5μg/、10μg/などを
超えるときに起こる陽性信号を示すいくつかの試薬を用
いて行うことができる。
目的とする判断法を樹立するのに医学上および経済上有
利な試験結果ができるだけ迅速に得られるよう開発し
た。必要な試料は婦人科の膣鏡診中に採取することがで
きる。また、試料は、綿棒を使用して、注射器中に、ま
たは試料採取用に作製したサンプリング器具で採取する
ことができる。
は、交差反応すなわち間違った化合物を捕捉することに
よって起こる偽陽性の反応はなくなる。
モノクローナル抗体を用いて行うことが好ましい。例え
ば、一方の抗体は小さなプラスチック製ビーズに付着さ
せもう一つの抗体は標識、例えば西洋ワサビペルオキシ
ダーゼ(HRP)のような酵素にカップリングさせる。試
料、酵素の標識を付けた抗体、グリッパーにつかませ
た、抗体でコートしたビーズを試験管中に入れる。得ら
れた混合物をインキュベートすると、試料中に存在する
IGFBP−1は該ビーズと標識抗体の両方に結合するに至
る。インキュベートを行った後、ビーズを試験管から取
出し流水下で洗浄する。得られたビーズを、標識として
用いられている酵素の基質の溶液が入っている試験管に
入れる。試料が充分な量のIGFBP−1を含有している場
合はインキュベーション中に可視色が現れる。試料がIG
FBP−1を含有していないかまたはその濃度が低すぎる
場合は、該溶液は無色のままである。該溶液の吸光度を
分光光学的に測定すれば、IGFBP−1の濃度の定量値が
得られる。
ために開発された膜の表面に第一抗体を付着させること
によって実施できる。次にこの膜に試料を接触させて、
試料中のIGFBP−1を固定化された抗体に特異的に結合
させる。次に、対応する酵素をカップリングさせた抗体
を添加すると上記の膜上に存在するIGFBP−1に結合す
る。その膜を洗浄し、その洗浄した膜に酵素の沈降性基
質を加えることによって、捕捉された酵素を検出する。
この場合前記酵素が存在していると色が変化する。した
がって試料が陽性の場合、可視色が膜の上に現れる。こ
の種の試験は、抗体でコートされた膜によって行われ、
例えばこのような膜を、特にこの試験用に設計されたプ
ラスチック製容器に取付けて行うことができる。上記の
膜の下側に配置した吸収性材料は、ピペットを使って試
験溶液を上記の膜の上にのせるとその溶液を膜を通じて
迅速に吸収する。また上記膜はプラスチック製帯状体に
取付けてもよく、次にその帯状体は一方の溶液から他方
の溶液に移される。
付け、その基質の色の前記変化を起こさせる方法以外の
方法でも得ることができる。抗体に酵素の標識を付ける
代わりに、色素を用いて陽性の試験結果を示す色を生じ
させることができる。陽性試験の場合、固定化IGFBP−
1に結合された標識の色の強度は、充分目視可能なよう
に強くなければならない。金もしくはセレンのコロイド
類または分散染料は上記の目的のために使用することが
できる。このような色素の利点は、別個の基質反応相を
必要としないので試験が一層迅速に実施されるというこ
とである。対応して、抗体を着色ラテックス粒子にカッ
プリングさせることができる。ラテックスもしくは色素
の粒子を直接目視検出に用いる場合は、迅速免疫クロマ
トグラフィー試験法をIGFBP−1の検出に用いることが
できる。一般に1枚の膜を用い、第一抗体をその膜の小
面積部分に付着させる。第二の色の標識を付けた抗体を
上記の膜の別の領域に乾燥によって付着させる。液体の
試料を加えると第二の抗体は上記の膜を横切って移行し
始める。試料が充分な量のIGFBP−1を含有していれ
ば、標識抗体に捕捉された抗原が膜上に固定化された抗
体に結合する場所に着色領域が現れる。試料が陰性の場
合、着色領域は全く現れず色素が膜上を移行する。
ことができる。この場合、可視反応は例えば抗体でコー
トされたラテックスのような粒子が凝集する形態の反応
であり、試料中の抗原が粒子間に結合を起こさせる。あ
るいは検出を凝集の阻害反応に基づいて行うことができ
る。
他の特異的なIGFBP−1結合物質ならびにこの物質と特
異的抗体の両者の組合わせを使用することができる。こ
の方法によれば、IGFBP−1のIGF(インシュリン様増殖
因子)のような物質に対する自然の結合特性を利用する
ことができる。
載の検定法を用いて実施することもできる。なお上記特
許の内容は本願に援用するものである。
の問題点を著しく緩和することができる。過期妊娠の場
合、本発明は、分娩の誘発を行うのに最適な時点を決定
することによって、母親と胎児の死亡率を低下させるこ
とができる。そのためこのことから帝王切開の数が減少
する。また本発明によれば、子宮頸が拡張の徴候を全く
示さない場合の分娩の主な方法として緊急切開を実施す
る決断を一層容易に行うことができる。新生児の奇形を
除いて、早期分娩は新生児の死亡および病的状態が主な
理由である。上記の問題は、予防処置を健康な患者に充
分早く行えば著しく緩和することができる。
なわち入院の費用について経済的に重要でかつ母親と胎
児の健康状態が一層良好で両者の死亡率が低いことによ
って医学的に重要である。
な結合物質に基づいた試薬が入っている。利用する試験
法によって、試薬は結合物質の溶液、特異的な結合物質
でコートされたビーズもしくは膜のような固相、または
ラテックスもしくは色素の粒子でもよい。例えば1ステ
ップの検定法の場合、キットには上記成分の組合わせが
入っている。特異的結合物質は好ましくはIGFBP−1に
特異的なモノクローナル抗体にすべきである。
結合反応の後に試料中の充分な濃度のIGFBP−1を検出
できる標識が入っている。結合反応を検出する標識は、
好ましくはIGFBP−1に対する他の抗体にカップリング
される信号生成標識にすべきである。IGFBP−1に対す
る他の抗体にカップリングされる標識は、酵素、放射性
同位元素、またはその色で認識できる化合物である。標
識が酵素の場合、試験キットには好ましくは適切な基質
が入っている。
しくは試料を扱う溶液(例えば試料を綿棒から抽出する
のに用いる溶液)が入っている。適切な溶液は抽出緩衝
液であり、例えば保護タンパク質を含有しかつ生理学的
pHに近いpH値を有するリン酸緩衝液が挙げられる。
射器または本試験用に特別に開発された器具のようなサ
ンプリング用具が入っている。試験が定量試験の場合、
キットには適切な標準が入っている。
するのに用いる簡単な器具と本試験を実施するのに適切
な緩衝溶液が入っていてもよい。また本発明の試験キッ
トには、患者自身が膣中に挿入できる、抗体でコートさ
れた試験帯状体が入っていてもよい。
2種の試験を同時に実施できる組合わせキットである。
例えば国際特許願第PCT/FI 91/00413号に記載されてい
るように、一方の試験では子宮頸の成熟が決定され、も
う一つの試験では胚胎膜類の破裂が検出される。このよ
うな組合わせキットは、免疫クロマトグラフィーの原理
に基づいたもので、この場合、IGFBP−1結合物質の二
つの領域が付着された膜が入っている。前記領域は強度
が異なっている。一方の領域は、試料中のIGFBP−1の
濃度が低いこと、したがって子宮頸が成熟していること
を示すために用いられる。IGFBP−1の濃度が高くて羊
水が存在していることを充分に示している場合は呈色反
応が両方の領域に現われる。異なる希釈度の標識も使用
することも可能でまたは異なる着色標識を使用でき、陽
性の試験結果は異なる色の領域で示される。
、10μg/および100μg/のようなカットオフ値を
超える場合、陽性の信号を与えるいくつかの領域があっ
てもよい。
できるかを示すもので、本発明をなんら限定するもので
はない。
の膣から試料を採取した。綿棒を膣内に約15秒間保持し
て充分な量の分泌物を前記綿棒に吸収させた。その試料
を0.5mlの検定用緩衝液(安定剤と界面活性剤を含有す
る緩衝溶液)中に抽出した。抽出された試料を遠心分離
にかけて、IGFBP−1の濃度を上澄み液から定量測定を
行った(フィンランド所在のOy Medix Biochemica A
b社が製造したIGFBP−1 IEMA TEST Cat 10831−ETM
B)。
た。これは子宮頸が成熟していることを示している。こ
の患者は6日後に出産した。
ix Biochemica社)でコートする。もう一つのIGFBP−
1の抗体(6303、Medix Biochemica社)を酵素標識
(西洋ワサビペルオキシダーゼ、HRP)とカップリング
させる。0.3%のウシ血清アルブミン(BSA)を含有する
リン酸緩衝液(pH7.4)を検定用緩衝液として使用す
る。この緩衝液は界面活性剤と保存薬も含有している。
迅速IGFBP−1試験を下記の手順にしたがって実施す
る。
釈)を試験管にピペットを用いて入れる。
上記試験管に加える。
ーズを上記試験管に入れる。これを5分間インキュベー
トする。
ーズを流水下で30秒間洗浄する。
中の基質(2,2′−アジノ−ジ−〔3−エチル−ベンズ
チアゾリン スルホネート(6)〕、ABTS)の溶液400
μ中に移す。
る。
(200μ)を添加して反応を停止させてから溶液を検
査する。無色の溶液は陰性の試験結果を示し、緑色溶液
は陽性の試験結果を示す。
1の抗体(6305、Medix Biochemica社)でコートす
る。着色されたラテックス粒子をもう一つのIGFBP−1
抗体(6303、Medix Biochemica社)でコートする。そ
のコートされたラテックス粒子を、抗体領域を含有する
上記膜帯状体の一端の上で乾燥する。迅速IGFBP−1試
験を下記手順にしたがって上記の膜上で実施する。
る帯状体の部分の上にピペットを用いてのせる。
させる。ラテックス粒子は液体とともに、抗体がコート
されている領域を超えて帯状体の他方の末端まで移動す
る。
性の結果を示す。
305、Medix Biochemica社)でコートする。そのコート
された膜をプラスチック製コップ状容器の上に置き、膜
のすぐ下側に吸収性材料(処理を行ったセルロース)を
入れて接触させる。もう一つのIGFBP−1抗体(6305、M
edix Biochemica社)を酵素標識(西洋ワサビペルオキ
シダーゼ、HRP)にカップリングさせる。迅速IGFBP−1
試験を以下の手順で実施する。
その溶液を膜を通じて吸収させる。
1ml)を膜の上にピペットを用いてのせ、その溶液を膜
を通じて吸収させる。
その溶液を膜を通じて吸収させる。
せ、その溶液を膜を通じて吸収させる。
を通じて吸収させる。
を示す。
示している。また本発明の方法は上記明細書および後述
の特許請求の範囲の範囲内で、本発明の範囲から逸脱す
ることなく改変できることは当該技術分野の当業者にと
って明らかなことである。
Claims (19)
- 【請求項1】胚胎膜類が無傷のときに、妊娠女性の分娩
感受性および子宮頸の成熟を決定するのに用いるインシ
ュリン様増殖因子結合タンパク質1(IGFBP−1)に特
異的な結合物質の使用方法。 - 【請求項2】分娩感受性を決定するため、特に血液を含
有していない膣もしくは子宮頸の分泌物試料中、インシ
ュリン様増殖因子結合タンパク質1(IGFBP−1)の濃
度が、妊娠時に一般的な通常のベースラインのレベルを
超えるレベルまで増大したが、胚胎膜類の破裂によって
もたらされる羊水が存在することによって起こる高いIG
FBP−1のレベルよりは依然として低いことを検出する
ことによって、脱落膜細胞からIGFBP−1が漏洩してい
るのを測定することを特徴とする判断方法。 - 【請求項3】IGFBP−1を、少なくとも一つの特異的なI
GFBP−1結合物質によって測定することを特徴とする請
求の範囲2記載の方法。 - 【請求項4】特異的なIGFBP−1結合物質がIGFBP−1に
対するモノクローナル抗体であることを特徴とする請求
の範囲3記載の方法。 - 【請求項5】0.5mlの緩衝溶液中に抽出された試料中、I
GFBP−1の濃度が、約0.5μg/より低いベースライン
のレベルを超えて増大したが、胚胎膜類の破裂によって
もたらされる約100μg/の値を超えていないのを検出
することを特徴とする請求の範囲2,3または4に記載の
方法。 - 【請求項6】IGFBP−1の濃度が、約1μg/を超える
値まで増大したのを検出することを特徴とする請求の範
囲5記載の方法。 - 【請求項7】IGFBP−1の濃度が、約1μg/〜約100μ
g/の値まで増大したのを検出することを特徴とする請
求の範囲5記載の方法。 - 【請求項8】IGFBP−1の濃度を免疫学的検定法によっ
て定性的、半定量的または定量的に測定する請求の範囲
2,3,4,5,6または7に記載の方法。 - 【請求項9】分泌物試料中の、脱落膜細胞からの漏洩で
もたらされるIGFBP−1を、前記ベースラインのレベル
を超える低いIGFBP−1の濃度をIGFBP−1の測定感度が
高い敏感な試験法で検出しかつ前記分泌物試料のIGFBP
−1のレベルが胚胎膜類の破裂でもたらされる前記の高
い値でないことをIGFBP−1の測定感度が低いあまり敏
感でない試験法で確認することによって測定する請求の
範囲8記載の方法。 - 【請求項10】敏感な試験法及びあまり敏感でない試験
法が別々の膜又は試験用帯状体上で、又は敏感な又はあ
まり敏感でないゾーンとして同一の膜又は試験用帯状体
上で行われる請求の範囲9記載の方法。 - 【請求項11】あまり敏感でない試験法についての検出
限界が敏感な試験法よりも100−200倍敏感でない請求の
範囲9又は10記載の方法。 - 【請求項12】敏感な試験法におけるIGFBP−1につい
ての検出限界が0.5μg/を超える濃度であり、あまり
敏感でない試験法におけるIGFBP−1についての検出限
界が100μg/以上である請求の範囲9,10又は11記載の
方法。 - 【請求項13】敏感な試験法におけるIGFBP−1につい
ての検出限界が1μg/を超える濃度であり、あまり敏
感でない試験法におけるIGFBP−1についての検出限界
が100μg/以上である請求の範囲12記載の方法。 - 【請求項14】インシュリン様増殖因子結合タンパク質
1(IGFBP−1)の特異的結合物質を少なくとも一つお
よび前記結合物質とIGFBP−1との間の結合反応を信号
する標識を少なくとも一つ備え; 前記結合反応を示す信号は、前記結合反応を示す一つの
陽性信号が膣もしくは子宮頸の分泌物試料中のIGFBP−
1の濃度が妊娠時の通常のベースラインのレベルを超え
るときに現れ、およびもう一つの陽性信号が胚胎膜類の
破裂でもたらされる羊水が存在することによって起こる
高いIGFBP−1のレベルに相当するレベルを超えるとき
に現れるように選択される; ことを特徴とする分娩感受性を診断するのに用いる試験
キット。 - 【請求項15】第一の陽性信号はIGFBP−1の濃度が0.5
μg/を超えるときに現れ、および第二の陽性信号はIG
FBP−1の濃度が約100μg/以上のときに現れる請求の
範囲14記載の試験キット。 - 【請求項16】第一の陽性信号はIGFBP−1の濃度が1
μg/を超えるときに現れ、および第二の陽性信号はIG
FBP−1の濃度が約100μg/以上のときに現れる請求の
範囲15記載の試験キット。 - 【請求項17】いくつものIGFBP−1の濃度を示す試薬
を備え、その陽性信号はIGFBP−1の濃度が異なるカッ
トオフ値を超えるときに現れる請求の範囲14,15または1
6に記載の試験キット。 - 【請求項18】異なるカットオフ値が0.5μg/、1μg
/、2.5μg/、5μg/、10μg/であることを特徴
とする請求の範囲17に記載の試験キット。 - 【請求項19】二つの異なる濃度のIGFBP−1結合物質
および/または異なる色もしくは異なる濃度の二つの標
識を備えている請求の範囲14,15,16,17又は18に記載の
試験キット。
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