JP3014451B2 - 分娩感受性を決定する診断方法およびその方法に使用する試薬キット - Google Patents
分娩感受性を決定する診断方法およびその方法に使用する試薬キットInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、妊娠女性の膣もしくは子宮頸から採取した
分泌物の試料中のタンパク質の測定によって分娩感受性
を決定する判断方法、およびこの目的のために設計され
た試験キットに関する。分娩感受性の決定は、妊娠が過
期妊娠である場合または早期分娩の危険の疑いがある場
合に分娩を誘発させる適切な時期を決定するのに特に重
要である。
分泌物の試料中のタンパク質の測定によって分娩感受性
を決定する判断方法、およびこの目的のために設計され
た試験キットに関する。分娩感受性の決定は、妊娠が過
期妊娠である場合または早期分娩の危険の疑いがある場
合に分娩を誘発させる適切な時期を決定するのに特に重
要である。
過期妊娠（post−term pregnancy）は分娩に関連し
てよく起こる難しい問題である。41〜42週間を越える妊
娠は過期妊娠とみなされる。過期妊娠は全妊娠の約７〜
12％を占めている。なお妊娠期間は最終月経期の第一日
から計算される。全妊娠のうち約４％は43週間以上続
く。最終月経期の第一日が分かっている場合でも診断は
困難である。過期妊娠に付随して胎児および新生児の罹
患率と死亡率が増大する。周産期死亡率は、妊娠42週を
過ぎると増大しそして43週を過ぎると２倍になる。
てよく起こる難しい問題である。41〜42週間を越える妊
娠は過期妊娠とみなされる。過期妊娠は全妊娠の約７〜
12％を占めている。なお妊娠期間は最終月経期の第一日
から計算される。全妊娠のうち約４％は43週間以上続
く。最終月経期の第一日が分かっている場合でも診断は
困難である。過期妊娠に付随して胎児および新生児の罹
患率と死亡率が増大する。周産期死亡率は、妊娠42週を
過ぎると増大しそして43週を過ぎると２倍になる。
胎児の良好な状態を監視することは過期妊娠の合、不
可欠であり、胎児窮迫のなんらかの徴候があれば勿論分
娩を直ちに誘発させる。一方胎児の状態が良好であれ
ば、次のステップは分娩誘発を行う適正な時点を決定す
ることである。子宮頸が“成熟している”（一層短くな
り、柔軟になりかつ部分的に拡張可能になっている）な
らば直ちに分娩を誘発すべきであるということが一般に
容認されている。分娩を余りに早くすなわち子宮頸が成
熟していないときに誘発させようとすると、切開法の数
が増大する。一方、胎児の状態によって早く分娩させる
必要がありかつ子宮頸が成熟していないことが確実に分
かっている場合、直ちに手術することを決断すべきであ
る。
可欠であり、胎児窮迫のなんらかの徴候があれば勿論分
娩を直ちに誘発させる。一方胎児の状態が良好であれ
ば、次のステップは分娩誘発を行う適正な時点を決定す
ることである。子宮頸が“成熟している”（一層短くな
り、柔軟になりかつ部分的に拡張可能になっている）な
らば直ちに分娩を誘発すべきであるということが一般に
容認されている。分娩を余りに早くすなわち子宮頸が成
熟していないときに誘発させようとすると、切開法の数
が増大する。一方、胎児の状態によって早く分娩させる
必要がありかつ子宮頸が成熟していないことが確実に分
かっている場合、直ちに手術することを決断すべきであ
る。
子宮頸の成熟はいわゆるビショップ点数（Bishop E
H,Obstet.Gynecol.,24巻、266頁、1964年）を用いて通
常決定される。このビショップ法は、触診によって、子
宮頸口の大きさならびに子宮頸管の長さ、柔軟性および
方向を評価して行われる。子宮頸の成熟を決定する従来
技術の方法は、分娩の時期または分娩を誘発するタイミ
ングを高い信頼性で予測しおよび成功の可能性を推定す
るのに必ずしも充分なものではない。
H,Obstet.Gynecol.,24巻、266頁、1964年）を用いて通
常決定される。このビショップ法は、触診によって、子
宮頸口の大きさならびに子宮頸管の長さ、柔軟性および
方向を評価して行われる。子宮頸の成熟を決定する従来
技術の方法は、分娩の時期または分娩を誘発するタイミ
ングを高い信頼性で予測しおよび成功の可能性を推定す
るのに必ずしも充分なものではない。
子宮頸の拡張の誘発を試みても必ずしも成功しない。
遅延分娩は、母体と胎児の感染症の危険と胎児窒息の危
険とを増大しならびに母親にとって心理学的に不快な経
験である。したがって子宮頸の成熟をより正確に評価す
る方法が要求されている。
遅延分娩は、母体と胎児の感染症の危険と胎児窒息の危
険とを増大しならびに母親にとって心理学的に不快な経
験である。したがって子宮頸の成熟をより正確に評価す
る方法が要求されている。
本発明では、分娩の時点を予測する全く新しい方法を
使用する。子宮頸の成熟は、脱落膜細胞が産生するIGFB
P−１すなわちインシュリン様増殖因子結合タンパク質
１のレベルを測定することによって決定され、この決定
は妊娠女性から採取した膣もしくは子宮頸分泌物の試料
について実施する。
使用する。子宮頸の成熟は、脱落膜細胞が産生するIGFB
P−１すなわちインシュリン様増殖因子結合タンパク質
１のレベルを測定することによって決定され、この決定
は妊娠女性から採取した膣もしくは子宮頸分泌物の試料
について実施する。
子宮頸が成熟しそして痛みのない子宮収縮が増大する
と、脱落膜すなわち母親の子宮の子宮内膜ライニングお
よび子宮に付着している絨毛膜は互いに脱落し始め子宮
の低部に落ちる。この現象が起こると、脱落膜細胞が損
傷し、この細胞が合成した化合物が子宮頸から膣内に
“漏洩する”ようである。
と、脱落膜すなわち母親の子宮の子宮内膜ライニングお
よび子宮に付着している絨毛膜は互いに脱落し始め子宮
の低部に落ちる。この現象が起こると、脱落膜細胞が損
傷し、この細胞が合成した化合物が子宮頸から膣内に
“漏洩する”ようである。
本発明の発明者は、膣もしくは子宮頸の分泌物中のIG
FBP−１の濃度が低いけれども通常のベースラインより
高いのは、上記の“漏洩”を示しかつ子宮頸の成熟に関
連ししたがって差迫った分娩を示していることを見出し
たのである。このような成熟が子宮の低部に全く起こっ
ていない場合、絨毛膜は脱落膜に付着したままなので脱
落膜細胞の産物は前記分泌物中に全く見られない。
FBP−１の濃度が低いけれども通常のベースラインより
高いのは、上記の“漏洩”を示しかつ子宮頸の成熟に関
連ししたがって差迫った分娩を示していることを見出し
たのである。このような成熟が子宮の低部に全く起こっ
ていない場合、絨毛膜は脱落膜に付着したままなので脱
落膜細胞の産物は前記分泌物中に全く見られない。
それ故に、IGFBP−１の測定は、子宮頸の成熟、した
がって分娩の時点を決定するかまたは分娩誘発を開始す
べきときを決定する生化学的試験として役立てることが
できる。また前記試験は、分娩誘発が子宮頸を拡張する
のに恐らく役立たない女性を特定するのに使用すること
ができ、その結果、分娩誘発の試みが長びいたため付随
して胎児と母親の両者に起こる危険を防止するのに役立
つ。
がって分娩の時点を決定するかまたは分娩誘発を開始す
べきときを決定する生化学的試験として役立てることが
できる。また前記試験は、分娩誘発が子宮頸を拡張する
のに恐らく役立たない女性を特定するのに使用すること
ができ、その結果、分娩誘発の試みが長びいたため付随
して胎児と母親の両者に起こる危険を防止するのに役立
つ。
分娩の時機を正しく推定することが大切なその外の場
合は早期分娩の疑いがあるときである。早期分娩を予測
することは困難である。付随している危険因子を特定す
ることは、非常にわずかの割合の早産を予測するのに役
立つ。
合は早期分娩の疑いがあるときである。早期分娩を予測
することは困難である。付随している危険因子を特定す
ることは、非常にわずかの割合の早産を予測するのに役
立つ。
子宮の収縮に基づいて早産を予測することは困難な場
合が多い。早期収縮は非常に弱いので、妊娠女性、看護
婦もしくは医師のだれも気付かない。一方、早期収縮を
感じその収縮を客観的に検証できる女性のうち約10〜20
％だけが、可能性がある差迫った早期分娩を防止する治
療を行う必要があるにすぎないと考えられている。この
ような10〜20％を特定することは困難である。しかし、
早産の数を最少にするために、このような患者をできる
だけ早くすなわち収縮が現われ始めたら直ちに特定でき
ることが重要である。
合が多い。早期収縮は非常に弱いので、妊娠女性、看護
婦もしくは医師のだれも気付かない。一方、早期収縮を
感じその収縮を客観的に検証できる女性のうち約10〜20
％だけが、可能性がある差迫った早期分娩を防止する治
療を行う必要があるにすぎないと考えられている。この
ような10〜20％を特定することは困難である。しかし、
早産の数を最少にするために、このような患者をできる
だけ早くすなわち収縮が現われ始めたら直ちに特定でき
ることが重要である。
早期分娩を示す危険因子をもっている患者は、特に厳
密に監視すべきである。理想的な症例では、早産を予測
する試験の結果が陽性であった後、早産は投薬および生
活様式の変更によって、より適切に防止することができ
る。胚胎膜類の早期破裂および膣の出血が診断されたな
らばそれは差迫った早期分娩の徴候なのでこのような症
例の場合試験室の試験は不要である。しかし胚胎膜類が
無傷の場合、ごく規則的な収縮があり子宮頸管の変化
（子宮頸管の短縮と開口の2cm以上の開放）がみられた
ならば、一般に切迫した早産の診断基準でありかつ入院
の指標であると一般に考えられている。いくつかの症例
ではこの現象が非常に遅れることが分かっている。
密に監視すべきである。理想的な症例では、早産を予測
する試験の結果が陽性であった後、早産は投薬および生
活様式の変更によって、より適切に防止することができ
る。胚胎膜類の早期破裂および膣の出血が診断されたな
らばそれは差迫った早期分娩の徴候なのでこのような症
例の場合試験室の試験は不要である。しかし胚胎膜類が
無傷の場合、ごく規則的な収縮があり子宮頸管の変化
（子宮頸管の短縮と開口の2cm以上の開放）がみられた
ならば、一般に切迫した早産の診断基準でありかつ入院
の指標であると一般に考えられている。いくつかの症例
ではこの現象が非常に遅れることが分かっている。
早期分娩の危険を予測するいくつもの採点システムが
開発されている。その点数は最初の妊娠試験中に計算さ
れ、その後、比較するのに用いられる。しかしこれらの
従来技術のシステムは、早産に終る妊娠の約半数を図表
に示すのに役立つに過ぎない。一方、前記採点システム
によれば、乳児を早期に出産しない多数の女性が危険グ
ループに入っている。生化学的試験法（例えば血中エス
トラジオール、血中プロゲステロンおよびプロスタグラ
ンジンの濃度の測定）を工夫する試みがなされているが
結果は不充分なものである。
開発されている。その点数は最初の妊娠試験中に計算さ
れ、その後、比較するのに用いられる。しかしこれらの
従来技術のシステムは、早産に終る妊娠の約半数を図表
に示すのに役立つに過ぎない。一方、前記採点システム
によれば、乳児を早期に出産しない多数の女性が危険グ
ループに入っている。生化学的試験法（例えば血中エス
トラジオール、血中プロゲステロンおよびプロスタグラ
ンジンの濃度の測定）を工夫する試みがなされているが
結果は不充分なものである。
今まで利用されている方法は、早期収縮がありしたが
って早期出産の恐れがある有意性を予測する信頼性のあ
る根拠を提供していない。したがって、健康なグループ
の妊娠女性に予防処置をとることは不可能であった。い
く人かの女性の場合、早期収縮は非常に弱いので分娩が
かなり進行しかつ子宮頸がかなり拡張して胚胎膜類が破
裂するまで気付かれないままである。唯一選択できるこ
とは、臨床で観察できる収縮がすでにある女性を治療す
ることである。しかし、早期収縮があって早期分娩に至
るのはいくつかの症例しかないので、臨床で早期収縮を
確認された女性の上記の一部分しか予防治療（安静と早
産防止薬類すなわち子宮の収縮を阻害する薬剤）が必要
でない。一方早産防止治療は効果がなく、かつ投薬が始
まる前に子宮頸にすでにかなり変化が起こっていたなら
ば早期分娩は防止できないことが知られている。
って早期出産の恐れがある有意性を予測する信頼性のあ
る根拠を提供していない。したがって、健康なグループ
の妊娠女性に予防処置をとることは不可能であった。い
く人かの女性の場合、早期収縮は非常に弱いので分娩が
かなり進行しかつ子宮頸がかなり拡張して胚胎膜類が破
裂するまで気付かれないままである。唯一選択できるこ
とは、臨床で観察できる収縮がすでにある女性を治療す
ることである。しかし、早期収縮があって早期分娩に至
るのはいくつかの症例しかないので、臨床で早期収縮を
確認された女性の上記の一部分しか予防治療（安静と早
産防止薬類すなわち子宮の収縮を阻害する薬剤）が必要
でない。一方早産防止治療は効果がなく、かつ投薬が始
まる前に子宮頸にすでにかなり変化が起こっていたなら
ば早期分娩は防止できないことが知られている。
本発明の方法は、膣もしくは子宮頸の分泌物の試料中
のIGFBP−１の量を測定する方法であり、早期分娩を予
測するのに利用できる。タンパク質IGFBP−１は脱落膜
細胞の産物である。このタンパク質は、非妊娠女性の膣
分泌物には、月経時にのみみられる。尿と精漿は、妊娠
女性の膣内に存在しているが、ごく低濃度のIGFBP−１
しか含有していない。
のIGFBP−１の量を測定する方法であり、早期分娩を予
測するのに利用できる。タンパク質IGFBP−１は脱落膜
細胞の産物である。このタンパク質は、非妊娠女性の膣
分泌物には、月経時にのみみられる。尿と精漿は、妊娠
女性の膣内に存在しているが、ごく低濃度のIGFBP−１
しか含有していない。
本発明の発明者のEeva−Marja Rutanenは、胚胎膜類
の破裂は、膣分泌物中のIGFBP−１の濃度を測定するこ
とによって確認できることをすでに発表している。国際
特許願第PCT/FI 91/00413号は上記観察結果に基づいた
ものである。またこの特許願は、胚胎膜類がたとえ無傷
であっても膣の分泌物が少量のIGFBP−１を含有してい
ることも示した。
の破裂は、膣分泌物中のIGFBP−１の濃度を測定するこ
とによって確認できることをすでに発表している。国際
特許願第PCT/FI 91/00413号は上記観察結果に基づいた
ものである。またこの特許願は、胚胎膜類がたとえ無傷
であっても膣の分泌物が少量のIGFBP−１を含有してい
ることも示した。
一般に、胚胎膜類のような生体膜は、たとえ無傷であ
っても、少量の化合物を通過させることが可能でかつ羊
水のような体液を膣中に漏洩すると考えられる。このこ
とから、膣もしくは子宮頸の分泌物中に定常的にまたは
時折低濃度のIGFBP−１が存在する。本発明の発明者
は、上昇しているが低いIGFBP−１の濃度が、無傷の膜
を通過して漏洩する羊水によってもたらされるベースラ
インの濃度ではないことを見出した。上記分泌物中に存
在しているIGFBP−１は、その濃度が低いので破裂した
胚胎膜類が原因ではない。そうではなくてそのIGFBP−
１はなんらかの変化が起りつつある脱落膜細胞由来のも
のである。この変化は、胚胎膜類が互いに剥離する現象
であり、これは分娩の前に起こる。
っても、少量の化合物を通過させることが可能でかつ羊
水のような体液を膣中に漏洩すると考えられる。このこ
とから、膣もしくは子宮頸の分泌物中に定常的にまたは
時折低濃度のIGFBP−１が存在する。本発明の発明者
は、上昇しているが低いIGFBP−１の濃度が、無傷の膜
を通過して漏洩する羊水によってもたらされるベースラ
インの濃度ではないことを見出した。上記分泌物中に存
在しているIGFBP−１は、その濃度が低いので破裂した
胚胎膜類が原因ではない。そうではなくてそのIGFBP−
１はなんらかの変化が起りつつある脱落膜細胞由来のも
のである。この変化は、胚胎膜類が互いに剥離する現象
であり、これは分娩の前に起こる。
低濃度のIGFBP−１は恐らく子宮の下部に存在する脱
落膜細胞からの漏洩が原因であり、この現象は、子宮の
収縮が増大するにつれて脱落膜と絨毛膜が互いに剥離す
るようになったときに起こる。それ故、該分泌物のIGFB
P−１の濃度が高いことは、羊水が存在していることす
なわち膜が破裂していることを示している。一方IGFBP
−１の濃度が低いことは、脱落膜細胞から子宮頸管にタ
ンパク質が分泌され絨毛膜−脱落膜の境界部が変化して
いることを示し、そしてこれらのことは子宮頸の無症状
変化を反映している。
落膜細胞からの漏洩が原因であり、この現象は、子宮の
収縮が増大するにつれて脱落膜と絨毛膜が互いに剥離す
るようになったときに起こる。それ故、該分泌物のIGFB
P−１の濃度が高いことは、羊水が存在していることす
なわち膜が破裂していることを示している。一方IGFBP
−１の濃度が低いことは、脱落膜細胞から子宮頸管にタ
ンパク質が分泌され絨毛膜−脱落膜の境界部が変化して
いることを示し、そしてこれらのことは子宮頸の無症状
変化を反映している。
胚胎膜類が破裂したことを示す絨毛膜細胞産生タンパ
ク質（胎児フィブロネクチン）の使用はヨーロッパ特許
願第EP316919号に記載されている。この特許願には、フ
ィブロネクチンの濃度が高いのは胚胎膜類が破裂したこ
とを示し、したがって切迫した早期分娩を示していると
開示されている（またLockwood CJ,Senyei AE,Dische
MRら、New Engl.J.Med.,325巻、669頁、1991年参
照）。しかしその開示された方法には、精漿中の胎児フ
ィブロネクチンの濃度が高く、このことが誤差の大きな
原因になっているという欠点がある。上記の方法の価値
を下げるその外の因子は、血清中および羊水中の胎児フ
ィブロネクチンの濃度間の比率が、IGFBP−１の場合と
同じではないということである。これは、気付かれない
少量の血液による汚染が測定を妨害する危険が大きいこ
とを意味する。胚胎膜類が無傷で子宮が収縮していなか
った20名の女性の膣分泌物中のタンパク質の濃度を測定
する試験が行われた。フィブロネクチン試験では陽性が
４名であったがIGFBP−１の測定試験では陽性の結果は
全く出なかった。
ク質（胎児フィブロネクチン）の使用はヨーロッパ特許
願第EP316919号に記載されている。この特許願には、フ
ィブロネクチンの濃度が高いのは胚胎膜類が破裂したこ
とを示し、したがって切迫した早期分娩を示していると
開示されている（またLockwood CJ,Senyei AE,Dische
MRら、New Engl.J.Med.,325巻、669頁、1991年参
照）。しかしその開示された方法には、精漿中の胎児フ
ィブロネクチンの濃度が高く、このことが誤差の大きな
原因になっているという欠点がある。上記の方法の価値
を下げるその外の因子は、血清中および羊水中の胎児フ
ィブロネクチンの濃度間の比率が、IGFBP−１の場合と
同じではないということである。これは、気付かれない
少量の血液による汚染が測定を妨害する危険が大きいこ
とを意味する。胚胎膜類が無傷で子宮が収縮していなか
った20名の女性の膣分泌物中のタンパク質の濃度を測定
する試験が行われた。フィブロネクチン試験では陽性が
４名であったがIGFBP−１の測定試験では陽性の結果は
全く出なかった。
上記のヨーロッパ特許願は、胚胎膜類が無傷の場合、
分娩感受性を決定するために低いフィブロネクチン値を
使用することは提案していない。
分娩感受性を決定するために低いフィブロネクチン値を
使用することは提案していない。
試験を利用して分娩時期を測定する場合は、試験結果
が速く得られることに価値がある。この目的のための理
想的な試験は、ベッドサイド試験としてすなわち現場で
直ちに、簡単かつ迅速に実施することが好ましい。
が速く得られることに価値がある。この目的のための理
想的な試験は、ベッドサイド試験としてすなわち現場で
直ちに、簡単かつ迅速に実施することが好ましい。
本発明の目的は、子宮頸の成熟および切迫した早期分
娩の危険を測定する新規な改良方法であって、個々の患
者の変異とは無関係に、測定すべき物質に特異的な方法
を提供することである。
娩の危険を測定する新規な改良方法であって、個々の患
者の変異とは無関係に、測定すべき物質に特異的な方法
を提供することである。
また本発明の目的は、分娩感受性の測定法であって、
好ましくは患者が待期中に簡単かつ迅速に実施する方法
（ベッドサイド試験）を提供することである。
好ましくは患者が待期中に簡単かつ迅速に実施する方法
（ベッドサイド試験）を提供することである。
本発明の他の目的は、上記のような判断を行うのに適
した試験キットであって、簡単かつ迅速な判断試験を実
施するのに用いる手段が入っているキットを開発するこ
とである。
した試験キットであって、簡単かつ迅速な判断試験を実
施するのに用いる手段が入っているキットを開発するこ
とである。
本発明の詳細は下記の詳細の説明と特許請求の範囲か
ら明らかであり、また特許請求の範囲の内容は上記の意
味で本願に記載されている。したがって本発明は、分娩
感受性を測定する判断方法であって、妊娠女性の膣もし
くは子宮頸の分泌物の試料中のタンパク質を測定するこ
とに基づいた方法に関する。本発明によれば、IGFBP−
１の濃度が、妊娠中、通常なベースラインのレベルより
高いレベルまで増大しているが、胚胎膜類の破裂が原因
で羊水が存在していることによって起こる高いIGFBP−
１のレベルより依然として低いということを、特に血液
を含有していない分泌物の試料中に検出することによっ
て、脱落膜細胞からのIGFBP−１の漏洩が測定される。
試料中にIGFBP−１が存在することは、単一もしくは複
数のIGFBP−１特異的結合物質、好ましくはIGFBP−１の
モノクローナル抗体を用いることによって最もよく分か
る。
ら明らかであり、また特許請求の範囲の内容は上記の意
味で本願に記載されている。したがって本発明は、分娩
感受性を測定する判断方法であって、妊娠女性の膣もし
くは子宮頸の分泌物の試料中のタンパク質を測定するこ
とに基づいた方法に関する。本発明によれば、IGFBP−
１の濃度が、妊娠中、通常なベースラインのレベルより
高いレベルまで増大しているが、胚胎膜類の破裂が原因
で羊水が存在していることによって起こる高いIGFBP−
１のレベルより依然として低いということを、特に血液
を含有していない分泌物の試料中に検出することによっ
て、脱落膜細胞からのIGFBP−１の漏洩が測定される。
試料中にIGFBP−１が存在することは、単一もしくは複
数のIGFBP−１特異的結合物質、好ましくはIGFBP−１の
モノクローナル抗体を用いることによって最もよく分か
る。
本発明による分娩感受性判断用試験キットには、膣も
しくは子宮頸の分泌物試料の増大してはいるが依然とし
て低いIGFBP−１の濃度を示すのに用いるIGFBP−１特異
的結合物質である少なくとも一つの試薬が含まれてい
る。また本発明の試験キットには、IGFBP−１と前記結
合物質間の結合反応を示す少なくとも一つの標識が含ま
れている。上記試薬の結合反応を示す単一もしくは複数
の信号は、前記試料のIGFBP−１の濃度が妊娠中の通常
のベースラインのレベルを超えている場合に結合反応を
示す一つの陽性信号が得られ、そしてIGFBP−１の濃度
が羊水によって起こる高いIGFBP−１のレベルを超えて
いるときには別の陽性信号が得られるように選択され
る。
しくは子宮頸の分泌物試料の増大してはいるが依然とし
て低いIGFBP−１の濃度を示すのに用いるIGFBP−１特異
的結合物質である少なくとも一つの試薬が含まれてい
る。また本発明の試験キットには、IGFBP−１と前記結
合物質間の結合反応を示す少なくとも一つの標識が含ま
れている。上記試薬の結合反応を示す単一もしくは複数
の信号は、前記試料のIGFBP−１の濃度が妊娠中の通常
のベースラインのレベルを超えている場合に結合反応を
示す一つの陽性信号が得られ、そしてIGFBP−１の濃度
が羊水によって起こる高いIGFBP−１のレベルを超えて
いるときには別の陽性信号が得られるように選択され
る。
IGFBP−１に対する好ましい特異的な結合物質は、IGF
BP−１の特異的抗体であり特にモノクローナル抗体であ
る。
BP−１の特異的抗体であり特にモノクローナル抗体であ
る。
タンパク質IGFBP−１は、胎盤および胚胎膜類から198
0年に初めて単離された（Bohnら、Arch.Gynecol.,229
巻、279〜291頁、1980年）。このタンパク質は、胎盤起
源のタンパク質とみなされ胎盤タンパク質12（Placenta
l Protein 12）（PP12）という名称を与えられた。そ
の後、PP12と、羊水から単離されたIGFBP−１とが同じ
Ｎ末端アミノ酸配列を有し、PP12がIGF Ｉ（インシュ
リン様増殖因子Ｉ）を捕捉することが観察された（Kois
tinenら、Endocrinology,118巻,1375頁、1986年）。妊
娠女性の脱落膜内でのIGFBP−１の合成は、1985年に初
めて実証された（Rutanenら、Endocrinology,116巻、13
04頁、1985年）。
0年に初めて単離された（Bohnら、Arch.Gynecol.,229
巻、279〜291頁、1980年）。このタンパク質は、胎盤起
源のタンパク質とみなされ胎盤タンパク質12（Placenta
l Protein 12）（PP12）という名称を与えられた。そ
の後、PP12と、羊水から単離されたIGFBP−１とが同じ
Ｎ末端アミノ酸配列を有し、PP12がIGF Ｉ（インシュ
リン様増殖因子Ｉ）を捕捉することが観察された（Kois
tinenら、Endocrinology,118巻,1375頁、1986年）。妊
娠女性の脱落膜内でのIGFBP−１の合成は、1985年に初
めて実証された（Rutanenら、Endocrinology,116巻、13
04頁、1985年）。
羊水中のIGFBP−１の濃度は通常、母体血清より100〜
1000倍高いことが分かっている（Rutanenら、Am.J.Obst
et.Gynecol.,144巻、460頁、1982年）。上記の知見の臨
床への適用は、本願の出願人と同じ出願人に譲渡された
国際特許願第PCT/FI 91/00413号（優先日:1990年12月3
0日）の基礎になっている。上記出願の発明では、胚胎
膜類が破裂することによって生じる膣中のIGFBP−１を
検出するのに、適切に増感されていない試験法（Suitab
ly unsensitized test）が用いられている。IGFBP−
１を用いて胚胎膜類の破裂を検出することも文献に報告
されている（Rutanen Ｅ−M,Pekonen F.,Am.J.Obste
t.Gynecol.,164巻（補遺）258頁、1991年）。
1000倍高いことが分かっている（Rutanenら、Am.J.Obst
et.Gynecol.,144巻、460頁、1982年）。上記の知見の臨
床への適用は、本願の出願人と同じ出願人に譲渡された
国際特許願第PCT/FI 91/00413号（優先日:1990年12月3
0日）の基礎になっている。上記出願の発明では、胚胎
膜類が破裂することによって生じる膣中のIGFBP−１を
検出するのに、適切に増感されていない試験法（Suitab
ly unsensitized test）が用いられている。IGFBP−
１を用いて胚胎膜類の破裂を検出することも文献に報告
されている（Rutanen Ｅ−M,Pekonen F.,Am.J.Obste
t.Gynecol.,164巻（補遺）258頁、1991年）。
胚胎膜類が破裂した後に存在するIGFBP−１は基本的
に、急激かつ明確な増大を伴う単一の事象であるが、IG
FBP−１が脱落膜から漏洩し分泌液中に存在しているこ
とは、分娩の時機が近づくにつれすなわち子宮頸が成熟
するにつれて徐々に増大することが特徴であり、決して
非常に高い濃度には至らない事象である。
に、急激かつ明確な増大を伴う単一の事象であるが、IG
FBP−１が脱落膜から漏洩し分泌液中に存在しているこ
とは、分娩の時機が近づくにつれすなわち子宮頸が成熟
するにつれて徐々に増大することが特徴であり、決して
非常に高い濃度には至らない事象である。
特異的結合物質に基づいた反応は広く知られている。
抗体は特異的結合物質として最も普通に用いられる化合
物である。これらのいわゆる免疫学的検定法は、抗体が
その抗原の所定の部位（エピトープ）に特異的に結合す
る性能に基づいている。ポリクローナル抗体は免疫化さ
れた動物の血清中に存在する免疫グロブリン類の混合物
である。この混合物は個々の動物間で異なっている。一
方モノクローナル抗体は実験室で培養される一つの細胞
系によって産生される。このような抗体は同質でありタ
ンパク質化学に用いられている方法で特性を決定するこ
とができる。そしてこの抗体は同一の形態で連続的に製
造することができる。
抗体は特異的結合物質として最も普通に用いられる化合
物である。これらのいわゆる免疫学的検定法は、抗体が
その抗原の所定の部位（エピトープ）に特異的に結合す
る性能に基づいている。ポリクローナル抗体は免疫化さ
れた動物の血清中に存在する免疫グロブリン類の混合物
である。この混合物は個々の動物間で異なっている。一
方モノクローナル抗体は実験室で培養される一つの細胞
系によって産生される。このような抗体は同質でありタ
ンパク質化学に用いられている方法で特性を決定するこ
とができる。そしてこの抗体は同一の形態で連続的に製
造することができる。
免疫学的検定法は１種類だけの抗体を用いて行うこと
ができる。この場合、反応条件は、抗体中の限られた数
の結合部位に対し、被検試料中の抗原を、添加される標
識抗原と競合させるように通常選択される。上記の標識
化されていることを除けば、上記の添加される抗原は被
検試料の抗原と同一である。試料の抗原の濃度は捕捉さ
れた標識の部分を測定することによって得られる。濃度
を測定できるようにする信号を発するいくつかの標識化
化合物を使用できる。例えば放射性同位元素類、酵素類
および化学発光化合物もしくは蛍光物質がある。またこ
の方法は２種の抗体を用いることもできる（いわゆるサ
ンドイッチ法）。この場合、これらの抗体は同じ抗原の
別個のエピトープに特異的であるので同じ抗原分子に同
時に結合することができる。一方の抗体は通常、固体の
担体に固定化され、もう一つの抗体には標識をつける。
両方の抗体は試料中の抗原と結合し、生成した複合体は
前記担体によって未結合標識から分離することができ
る。捕捉された標識抗体の量は、試料中の抗原の濃度に
比例している。
ができる。この場合、反応条件は、抗体中の限られた数
の結合部位に対し、被検試料中の抗原を、添加される標
識抗原と競合させるように通常選択される。上記の標識
化されていることを除けば、上記の添加される抗原は被
検試料の抗原と同一である。試料の抗原の濃度は捕捉さ
れた標識の部分を測定することによって得られる。濃度
を測定できるようにする信号を発するいくつかの標識化
化合物を使用できる。例えば放射性同位元素類、酵素類
および化学発光化合物もしくは蛍光物質がある。またこ
の方法は２種の抗体を用いることもできる（いわゆるサ
ンドイッチ法）。この場合、これらの抗体は同じ抗原の
別個のエピトープに特異的であるので同じ抗原分子に同
時に結合することができる。一方の抗体は通常、固体の
担体に固定化され、もう一つの抗体には標識をつける。
両方の抗体は試料中の抗原と結合し、生成した複合体は
前記担体によって未結合標識から分離することができ
る。捕捉された標識抗体の量は、試料中の抗原の濃度に
比例している。
本発明の発明者は胎盤性タンパク質について研究し次
いで自らの研究のために、IGFBP−１（PP12）を検出す
る放射線免疫検定法を開発した。またIGFBP−１に対す
るモノクローナル抗体も研究のために開発した（Rutane
nら、Biochem.Biophys.Res.Commun.,152巻、208頁、198
8年およびPekonenら、J.Immunoassay,10巻、325〜337
頁、1989年）。
いで自らの研究のために、IGFBP−１（PP12）を検出す
る放射線免疫検定法を開発した。またIGFBP−１に対す
るモノクローナル抗体も研究のために開発した（Rutane
nら、Biochem.Biophys.Res.Commun.,152巻、208頁、198
8年およびPekonenら、J.Immunoassay,10巻、325〜337
頁、1989年）。
羊水と膣内に存在する他の分泌物との中に存在するIG
FBP−１の濃度を比較して記載している報告は文献中に
全くみられない。本発明の発明者が率いる研究グループ
は羊水と血液とのIGFBP−１の濃度（表１）ならびに膣
中に存在する分泌液中のIGFBP−１の濃度を測定した。
FBP−１の濃度を比較して記載している報告は文献中に
全くみられない。本発明の発明者が率いる研究グループ
は羊水と血液とのIGFBP−１の濃度（表１）ならびに膣
中に存在する分泌液中のIGFBP−１の濃度を測定した。
試験を行った対の血液と羊水との試料について、羊水
中のIGFBP−１の濃度はすべて母体血清中のIGFBP−１の
濃度の100倍以上であった。
中のIGFBP−１の濃度はすべて母体血清中のIGFBP−１の
濃度の100倍以上であった。
また膣の分泌物自体、精子および尿はIGFBP−１をほ
とんど含有していないことが判明した。したがって本発
明の試験法は、上記のような分泌物が試料中に存在して
いても、試験を行ったときに偽陽性になることがないよ
うに設計できる。
とんど含有していないことが判明した。したがって本発
明の試験法は、上記のような分泌物が試料中に存在して
いても、試験を行ったときに偽陽性になることがないよ
うに設計できる。
本発明の発明者の観察結果によれば、膣もしくは子宮
頸の分泌物中のIGFBP−１の濃度は、胚胎膜類が無傷で
あっても上昇することがある。しかし0.5mlの緩衝液中
に抽出した試料中のIGFBP−１の濃度は、胚胎膜類の破
裂が原因の羊水が起源でなければ約100μg/を超えな
い。この知見によって、胚胎膜類が無傷のままの場合、
上記のようにわずかであるがベースラインより高く上昇
しているということは、タンパク質が脱落膜細胞から直
接漏洩していると説明できるということが明らかになっ
た。試料が羊水を含有している場合は、本発明による試
験法は脱落膜細胞からの漏洩によるIGFBP−１のレベル
の上昇を示すのに使用することはできない。というのは
羊水が存在していることが原因のIGFBP−１の濃度は一
層高いからである。胚胎膜類の破裂は、IGFBP−１の定
量分析または上記のような診断法（国際特許願第PCT/FI
91/00413号）によって、試験で検出することができ
る。
頸の分泌物中のIGFBP−１の濃度は、胚胎膜類が無傷で
あっても上昇することがある。しかし0.5mlの緩衝液中
に抽出した試料中のIGFBP−１の濃度は、胚胎膜類の破
裂が原因の羊水が起源でなければ約100μg/を超えな
い。この知見によって、胚胎膜類が無傷のままの場合、
上記のようにわずかであるがベースラインより高く上昇
しているということは、タンパク質が脱落膜細胞から直
接漏洩していると説明できるということが明らかになっ
た。試料が羊水を含有している場合は、本発明による試
験法は脱落膜細胞からの漏洩によるIGFBP−１のレベル
の上昇を示すのに使用することはできない。というのは
羊水が存在していることが原因のIGFBP−１の濃度は一
層高いからである。胚胎膜類の破裂は、IGFBP−１の定
量分析または上記のような診断法（国際特許願第PCT/FI
91/00413号）によって、試験で検出することができ
る。
表１は、妊娠女性の場合、IGFBP−１の血清中濃度は6
00μg/もの高い濃度のときがあることを示している。
したがって血液で汚染された分泌物の試料は、分娩の時
点を予測する本発明の試験法には不適である。しかしこ
のことは、子宮頸管からのわずかな出血でも、早期分娩
に伴う危険因子とみなされるので診断上の問題にはなら
ない。この出血が止まったならば、本発明で述べるよう
にしてIGFBP−１の濃度を測定することによって、子宮
頸の成熟を監視することができる。
00μg/もの高い濃度のときがあることを示している。
したがって血液で汚染された分泌物の試料は、分娩の時
点を予測する本発明の試験法には不適である。しかしこ
のことは、子宮頸管からのわずかな出血でも、早期分娩
に伴う危険因子とみなされるので診断上の問題にはなら
ない。この出血が止まったならば、本発明で述べるよう
にしてIGFBP−１の濃度を測定することによって、子宮
頸の成熟を監視することができる。
膣分泌物中のIGFBP−１の濃度を妊娠中に監視した場
合の実施例を表２に示す。表３は種々の場合に抽出した
子宮頸分泌物中のIGFBP−１の濃度を示す個々の例を示
す。表２と３に示すIGFBP−１の濃度は、0.5mlの緩衝液
中に抽出した分泌物試料および定量試験IGFBP−１ IEM
A Test Cat 10831（フィンランド所在のOy Medix
Biochemica Ab社）を用いて得た。
合の実施例を表２に示す。表３は種々の場合に抽出した
子宮頸分泌物中のIGFBP−１の濃度を示す個々の例を示
す。表２と３に示すIGFBP−１の濃度は、0.5mlの緩衝液
中に抽出した分泌物試料および定量試験IGFBP−１ IEM
A Test Cat 10831（フィンランド所在のOy Medix
Biochemica Ab社）を用いて得た。
表２と３に示すデータから、抽出した分泌物試料のIG
FBP−１の濃度は通常、本発明の方法の検出限界すなわ
ち約0.5μg/より低いと結論することができる。した
がってこの値がベースラインのレベルと考えられる。濃
度がベースラインレベルより高いのは、なんらかの活性
プロセスが存在することを示している。このことを、臨
床情報とともに利用して治療が必要であるか否かが決定
される。
FBP−１の濃度は通常、本発明の方法の検出限界すなわ
ち約0.5μg/より低いと結論することができる。した
がってこの値がベースラインのレベルと考えられる。濃
度がベースラインレベルより高いのは、なんらかの活性
プロセスが存在することを示している。このことを、臨
床情報とともに利用して治療が必要であるか否かが決定
される。
表３は、胚胎膜類が無傷のままの女性に自然分娩が近
づくと、抽出した試料中のIGFBP−１の濃度が約１〜61
μg/の範囲内で変動したことを示している。胚胎膜類
が破裂したことに伴うIGFBP−１の高い濃度（8100,6160
μg/）は明確に識別することができる。
づくと、抽出した試料中のIGFBP−１の濃度が約１〜61
μg/の範囲内で変動したことを示している。胚胎膜類
が破裂したことに伴うIGFBP−１の高い濃度（8100,6160
μg/）は明確に識別することができる。
臨床上有意なIGFBP−１の濃度の明確な最低限界を設
定することは実際には、多くの因子がサンプリングに影
響を与えるので困難である。このことは、本発明の試験
の最低限界は、上昇する値（rising value）を検出す
ることが目的であるから、ベースラインのすぐ上の値、
例えば１μg/に設定しなければならない理由である。
定することは実際には、多くの因子がサンプリングに影
響を与えるので困難である。このことは、本発明の試験
の最低限界は、上昇する値（rising value）を検出す
ることが目的であるから、ベースラインのすぐ上の値、
例えば１μg/に設定しなければならない理由である。
本発明の試験を行うのに分泌物は少量（100〜200μ
）で充分である。試料は、膣鏡診中に、例えば注射器
中に、または採取用に作製された滅菌サンプリング器具
を用いて採取することができる。実際には、最も簡単な
方法は、綿棒に分泌物を吸収させ次いで緩衝液に抽出す
る方法である。
）で充分である。試料は、膣鏡診中に、例えば注射器
中に、または採取用に作製された滅菌サンプリング器具
を用いて採取することができる。実際には、最も簡単な
方法は、綿棒に分泌物を吸収させ次いで緩衝液に抽出す
る方法である。
特定量の膣もしくは子宮頸の分泌物を得ることは困難
なので、本願で述べる試料は0.5mlの緩衝液に抽出す
る。そして本発明の詳細な説明と特許請求の範囲で述べ
るIGFBP−１の濃度は上記溶液から得た結果を示す。し
たがって自生試料のIGFBP−１の濃度は得られた濃度の
約５倍である。
なので、本願で述べる試料は0.5mlの緩衝液に抽出す
る。そして本発明の詳細な説明と特許請求の範囲で述べ
るIGFBP−１の濃度は上記溶液から得た結果を示す。し
たがって自生試料のIGFBP−１の濃度は得られた濃度の
約５倍である。
サンプリングが不正確であるにもかかわらず、IGFBP
−１の濃度の上昇が非常に明確なのでサンプリングの変
動が試験結果の解釈に大きく影響しないから、信頼性が
ある診断を行うことができる。
−１の濃度の上昇が非常に明確なのでサンプリングの変
動が試験結果の解釈に大きく影響しないから、信頼性が
ある診断を行うことができる。
IGFBP−１の濃度は免疫学的検定法を用いて最も良好
に測定され、その検定法としては定量的、半定量的また
は定性的な方法がある。好ましい定性的方法の実施態様
では、測定範囲は、IGFBP−１のわずかに上昇した濃度
でさえも陰性の試験結果である低い通常のベースライン
のレベルから陽性として明確に区別できる測定範囲であ
る。このような場合、第一の陽性信号は、IGFBP−１の
濃度が約0.5μg/を超えるか好ましくは１μg/を超
えるときに得られ、第二の陽性信号は、IGFBP−１の濃
度が約100μg/以上のときに得られる。
に測定され、その検定法としては定量的、半定量的また
は定性的な方法がある。好ましい定性的方法の実施態様
では、測定範囲は、IGFBP−１のわずかに上昇した濃度
でさえも陰性の試験結果である低い通常のベースライン
のレベルから陽性として明確に区別できる測定範囲であ
る。このような場合、第一の陽性信号は、IGFBP−１の
濃度が約0.5μg/を超えるか好ましくは１μg/を超
えるときに得られ、第二の陽性信号は、IGFBP−１の濃
度が約100μg/以上のときに得られる。
半定量測定は、例えば異なるIGFBP−１の濃度、すな
わちIGFBP−１の濃度が予め決められたカットオフ値例
えば１μg/、2.5μg/、５μg/、10μg/などを
超えるときに起こる陽性信号を示すいくつかの試薬を用
いて行うことができる。
わちIGFBP−１の濃度が予め決められたカットオフ値例
えば１μg/、2.5μg/、５μg/、10μg/などを
超えるときに起こる陽性信号を示すいくつかの試薬を用
いて行うことができる。
本発明による好ましいIGFBP−１試験法は、本発明が
目的とする判断法を樹立するのに医学上および経済上有
利な試験結果ができるだけ迅速に得られるよう開発し
た。必要な試料は婦人科の膣鏡診中に採取することがで
きる。また、試料は、綿棒を使用して、注射器中に、ま
たは試料採取用に作製したサンプリング器具で採取する
ことができる。
目的とする判断法を樹立するのに医学上および経済上有
利な試験結果ができるだけ迅速に得られるよう開発し
た。必要な試料は婦人科の膣鏡診中に採取することがで
きる。また、試料は、綿棒を使用して、注射器中に、ま
たは試料採取用に作製したサンプリング器具で採取する
ことができる。
IGFBP−１にのみ特異的な結合物質を使用する場合
は、交差反応すなわち間違った化合物を捕捉することに
よって起こる偽陽性の反応はなくなる。
は、交差反応すなわち間違った化合物を捕捉することに
よって起こる偽陽性の反応はなくなる。
本発明によれば、IGFBP−１の試験は２種の特異的な
モノクローナル抗体を用いて行うことが好ましい。例え
ば、一方の抗体は小さなプラスチック製ビーズに付着さ
せもう一つの抗体は標識、例えば西洋ワサビペルオキシ
ダーゼ（HRP）のような酵素にカップリングさせる。試
料、酵素の標識を付けた抗体、グリッパーにつかませ
た、抗体でコートしたビーズを試験管中に入れる。得ら
れた混合物をインキュベートすると、試料中に存在する
IGFBP−１は該ビーズと標識抗体の両方に結合するに至
る。インキュベートを行った後、ビーズを試験管から取
出し流水下で洗浄する。得られたビーズを、標識として
用いられている酵素の基質の溶液が入っている試験管に
入れる。試料が充分な量のIGFBP−１を含有している場
合はインキュベーション中に可視色が現れる。試料がIG
FBP−１を含有していないかまたはその濃度が低すぎる
場合は、該溶液は無色のままである。該溶液の吸光度を
分光光学的に測定すれば、IGFBP−１の濃度の定量値が
得られる。
モノクローナル抗体を用いて行うことが好ましい。例え
ば、一方の抗体は小さなプラスチック製ビーズに付着さ
せもう一つの抗体は標識、例えば西洋ワサビペルオキシ
ダーゼ（HRP）のような酵素にカップリングさせる。試
料、酵素の標識を付けた抗体、グリッパーにつかませ
た、抗体でコートしたビーズを試験管中に入れる。得ら
れた混合物をインキュベートすると、試料中に存在する
IGFBP−１は該ビーズと標識抗体の両方に結合するに至
る。インキュベートを行った後、ビーズを試験管から取
出し流水下で洗浄する。得られたビーズを、標識として
用いられている酵素の基質の溶液が入っている試験管に
入れる。試料が充分な量のIGFBP−１を含有している場
合はインキュベーション中に可視色が現れる。試料がIG
FBP−１を含有していないかまたはその濃度が低すぎる
場合は、該溶液は無色のままである。該溶液の吸光度を
分光光学的に測定すれば、IGFBP−１の濃度の定量値が
得られる。
また本発明によるIGFBP−１試験は、この試験を行う
ために開発された膜の表面に第一抗体を付着させること
によって実施できる。次にこの膜に試料を接触させて、
試料中のIGFBP−１を固定化された抗体に特異的に結合
させる。次に、対応する酵素をカップリングさせた抗体
を添加すると上記の膜上に存在するIGFBP−１に結合す
る。その膜を洗浄し、その洗浄した膜に酵素の沈降性基
質を加えることによって、捕捉された酵素を検出する。
この場合前記酵素が存在していると色が変化する。した
がって試料が陽性の場合、可視色が膜の上に現れる。こ
の種の試験は、抗体でコートされた膜によって行われ、
例えばこのような膜を、特にこの試験用に設計されたプ
ラスチック製容器に取付けて行うことができる。上記の
膜の下側に配置した吸収性材料は、ピペットを使って試
験溶液を上記の膜の上にのせるとその溶液を膜を通じて
迅速に吸収する。また上記膜はプラスチック製帯状体に
取付けてもよく、次にその帯状体は一方の溶液から他方
の溶液に移される。
ために開発された膜の表面に第一抗体を付着させること
によって実施できる。次にこの膜に試料を接触させて、
試料中のIGFBP−１を固定化された抗体に特異的に結合
させる。次に、対応する酵素をカップリングさせた抗体
を添加すると上記の膜上に存在するIGFBP−１に結合す
る。その膜を洗浄し、その洗浄した膜に酵素の沈降性基
質を加えることによって、捕捉された酵素を検出する。
この場合前記酵素が存在していると色が変化する。した
がって試料が陽性の場合、可視色が膜の上に現れる。こ
の種の試験は、抗体でコートされた膜によって行われ、
例えばこのような膜を、特にこの試験用に設計されたプ
ラスチック製容器に取付けて行うことができる。上記の
膜の下側に配置した吸収性材料は、ピペットを使って試
験溶液を上記の膜の上にのせるとその溶液を膜を通じて
迅速に吸収する。また上記膜はプラスチック製帯状体に
取付けてもよく、次にその帯状体は一方の溶液から他方
の溶液に移される。
また陽性の試験結果を示す色は、抗体に酵素の標識を
付け、その基質の色の前記変化を起こさせる方法以外の
方法でも得ることができる。抗体に酵素の標識を付ける
代わりに、色素を用いて陽性の試験結果を示す色を生じ
させることができる。陽性試験の場合、固定化IGFBP−
１に結合された標識の色の強度は、充分目視可能なよう
に強くなければならない。金もしくはセレンのコロイド
類または分散染料は上記の目的のために使用することが
できる。このような色素の利点は、別個の基質反応相を
必要としないので試験が一層迅速に実施されるというこ
とである。対応して、抗体を着色ラテックス粒子にカッ
プリングさせることができる。ラテックスもしくは色素
の粒子を直接目視検出に用いる場合は、迅速免疫クロマ
トグラフィー試験法をIGFBP−１の検出に用いることが
できる。一般に１枚の膜を用い、第一抗体をその膜の小
面積部分に付着させる。第二の色の標識を付けた抗体を
上記の膜の別の領域に乾燥によって付着させる。液体の
試料を加えると第二の抗体は上記の膜を横切って移行し
始める。試料が充分な量のIGFBP−１を含有していれ
ば、標識抗体に捕捉された抗原が膜上に固定化された抗
体に結合する場所に着色領域が現れる。試料が陰性の場
合、着色領域は全く現れず色素が膜上を移行する。
付け、その基質の色の前記変化を起こさせる方法以外の
方法でも得ることができる。抗体に酵素の標識を付ける
代わりに、色素を用いて陽性の試験結果を示す色を生じ
させることができる。陽性試験の場合、固定化IGFBP−
１に結合された標識の色の強度は、充分目視可能なよう
に強くなければならない。金もしくはセレンのコロイド
類または分散染料は上記の目的のために使用することが
できる。このような色素の利点は、別個の基質反応相を
必要としないので試験が一層迅速に実施されるというこ
とである。対応して、抗体を着色ラテックス粒子にカッ
プリングさせることができる。ラテックスもしくは色素
の粒子を直接目視検出に用いる場合は、迅速免疫クロマ
トグラフィー試験法をIGFBP−１の検出に用いることが
できる。一般に１枚の膜を用い、第一抗体をその膜の小
面積部分に付着させる。第二の色の標識を付けた抗体を
上記の膜の別の領域に乾燥によって付着させる。液体の
試料を加えると第二の抗体は上記の膜を横切って移行し
始める。試料が充分な量のIGFBP−１を含有していれ
ば、標識抗体に捕捉された抗原が膜上に固定化された抗
体に結合する場所に着色領域が現れる。試料が陰性の場
合、着色領域は全く現れず色素が膜上を移行する。
またIGFBP−１の試験は凝集の原理を用いて実施する
ことができる。この場合、可視反応は例えば抗体でコー
トされたラテックスのような粒子が凝集する形態の反応
であり、試料中の抗原が粒子間に結合を起こさせる。あ
るいは検出を凝集の阻害反応に基づいて行うことができ
る。
ことができる。この場合、可視反応は例えば抗体でコー
トされたラテックスのような粒子が凝集する形態の反応
であり、試料中の抗原が粒子間に結合を起こさせる。あ
るいは検出を凝集の阻害反応に基づいて行うことができ
る。
特異的抗体に加えて、本発明の方法と試験キットは、
他の特異的なIGFBP−１結合物質ならびにこの物質と特
異的抗体の両者の組合わせを使用することができる。こ
の方法によれば、IGFBP−１のIGF（インシュリン様増殖
因子）のような物質に対する自然の結合特性を利用する
ことができる。
他の特異的なIGFBP−１結合物質ならびにこの物質と特
異的抗体の両者の組合わせを使用することができる。こ
の方法によれば、IGFBP−１のIGF（インシュリン様増殖
因子）のような物質に対する自然の結合特性を利用する
ことができる。
また本発明の試験はフィンランド特許第84863号に記
載の検定法を用いて実施することもできる。なお上記特
許の内容は本願に援用するものである。
載の検定法を用いて実施することもできる。なお上記特
許の内容は本願に援用するものである。
本発明のIGFBP−１試験法は、分娩時期を決定する際
の問題点を著しく緩和することができる。過期妊娠の場
合、本発明は、分娩の誘発を行うのに最適な時点を決定
することによって、母親と胎児の死亡率を低下させるこ
とができる。そのためこのことから帝王切開の数が減少
する。また本発明によれば、子宮頸が拡張の徴候を全く
示さない場合の分娩の主な方法として緊急切開を実施す
る決断を一層容易に行うことができる。新生児の奇形を
除いて、早期分娩は新生児の死亡および病的状態が主な
理由である。上記の問題は、予防処置を健康な患者に充
分早く行えば著しく緩和することができる。
の問題点を著しく緩和することができる。過期妊娠の場
合、本発明は、分娩の誘発を行うのに最適な時点を決定
することによって、母親と胎児の死亡率を低下させるこ
とができる。そのためこのことから帝王切開の数が減少
する。また本発明によれば、子宮頸が拡張の徴候を全く
示さない場合の分娩の主な方法として緊急切開を実施す
る決断を一層容易に行うことができる。新生児の奇形を
除いて、早期分娩は新生児の死亡および病的状態が主な
理由である。上記の問題は、予防処置を健康な患者に充
分早く行えば著しく緩和することができる。
上記の決断は経済的におよび医学的に重要である。す
なわち入院の費用について経済的に重要でかつ母親と胎
児の健康状態が一層良好で両者の死亡率が低いことによ
って医学的に重要である。
なわち入院の費用について経済的に重要でかつ母親と胎
児の健康状態が一層良好で両者の死亡率が低いことによ
って医学的に重要である。
本発明の試験キットには、IGFBP−１に対して特異的
な結合物質に基づいた試薬が入っている。利用する試験
法によって、試薬は結合物質の溶液、特異的な結合物質
でコートされたビーズもしくは膜のような固相、または
ラテックスもしくは色素の粒子でもよい。例えば１ステ
ップの検定法の場合、キットには上記成分の組合わせが
入っている。特異的結合物質は好ましくはIGFBP−１に
特異的なモノクローナル抗体にすべきである。
な結合物質に基づいた試薬が入っている。利用する試験
法によって、試薬は結合物質の溶液、特異的な結合物質
でコートされたビーズもしくは膜のような固相、または
ラテックスもしくは色素の粒子でもよい。例えば１ステ
ップの検定法の場合、キットには上記成分の組合わせが
入っている。特異的結合物質は好ましくはIGFBP−１に
特異的なモノクローナル抗体にすべきである。
上記試薬に加えて、本発明のキットには好ましくは、
結合反応の後に試料中の充分な濃度のIGFBP−１を検出
できる標識が入っている。結合反応を検出する標識は、
好ましくはIGFBP−１に対する他の抗体にカップリング
される信号生成標識にすべきである。IGFBP−１に対す
る他の抗体にカップリングされる標識は、酵素、放射性
同位元素、またはその色で認識できる化合物である。標
識が酵素の場合、試験キットには好ましくは適切な基質
が入っている。
結合反応の後に試料中の充分な濃度のIGFBP−１を検出
できる標識が入っている。結合反応を検出する標識は、
好ましくはIGFBP−１に対する他の抗体にカップリング
される信号生成標識にすべきである。IGFBP−１に対す
る他の抗体にカップリングされる標識は、酵素、放射性
同位元素、またはその色で認識できる化合物である。標
識が酵素の場合、試験キットには好ましくは適切な基質
が入っている。
必須の試薬に加えて、本発明の試験キットには、好ま
しくは試料を扱う溶液（例えば試料を綿棒から抽出する
のに用いる溶液）が入っている。適切な溶液は抽出緩衝
液であり、例えば保護タンパク質を含有しかつ生理学的
pHに近いpH値を有するリン酸緩衝液が挙げられる。
しくは試料を扱う溶液（例えば試料を綿棒から抽出する
のに用いる溶液）が入っている。適切な溶液は抽出緩衝
液であり、例えば保護タンパク質を含有しかつ生理学的
pHに近いpH値を有するリン酸緩衝液が挙げられる。
また本発明の試験キットには、滅菌綿棒、使い捨て注
射器または本試験用に特別に開発された器具のようなサ
ンプリング用具が入っている。試験が定量試験の場合、
キットには適切な標準が入っている。
射器または本試験用に特別に開発された器具のようなサ
ンプリング用具が入っている。試験が定量試験の場合、
キットには適切な標準が入っている。
また本発明の試験キットには、膣分泌物の試料を採取
するのに用いる簡単な器具と本試験を実施するのに適切
な緩衝溶液が入っていてもよい。また本発明の試験キッ
トには、患者自身が膣中に挿入できる、抗体でコートさ
れた試験帯状体が入っていてもよい。
するのに用いる簡単な器具と本試験を実施するのに適切
な緩衝溶液が入っていてもよい。また本発明の試験キッ
トには、患者自身が膣中に挿入できる、抗体でコートさ
れた試験帯状体が入っていてもよい。
本発明の好ましい試験キットは、一つの試験について
２種の試験を同時に実施できる組合わせキットである。
例えば国際特許願第PCT/FI 91/00413号に記載されてい
るように、一方の試験では子宮頸の成熟が決定され、も
う一つの試験では胚胎膜類の破裂が検出される。このよ
うな組合わせキットは、免疫クロマトグラフィーの原理
に基づいたもので、この場合、IGFBP−１結合物質の二
つの領域が付着された膜が入っている。前記領域は強度
が異なっている。一方の領域は、試料中のIGFBP−１の
濃度が低いこと、したがって子宮頸が成熟していること
を示すために用いられる。IGFBP−１の濃度が高くて羊
水が存在していることを充分に示している場合は呈色反
応が両方の領域に現われる。異なる希釈度の標識も使用
することも可能でまたは異なる着色標識を使用でき、陽
性の試験結果は異なる色の領域で示される。
２種の試験を同時に実施できる組合わせキットである。
例えば国際特許願第PCT/FI 91/00413号に記載されてい
るように、一方の試験では子宮頸の成熟が決定され、も
う一つの試験では胚胎膜類の破裂が検出される。このよ
うな組合わせキットは、免疫クロマトグラフィーの原理
に基づいたもので、この場合、IGFBP−１結合物質の二
つの領域が付着された膜が入っている。前記領域は強度
が異なっている。一方の領域は、試料中のIGFBP−１の
濃度が低いこと、したがって子宮頸が成熟していること
を示すために用いられる。IGFBP−１の濃度が高くて羊
水が存在していることを充分に示している場合は呈色反
応が両方の領域に現われる。異なる希釈度の標識も使用
することも可能でまたは異なる着色標識を使用でき、陽
性の試験結果は異なる色の領域で示される。
この試験には、IGFBP−１の濃度が１μg/、５μg/
、10μg/および100μg/のようなカットオフ値を
超える場合、陽性の信号を与えるいくつかの領域があっ
てもよい。
、10μg/および100μg/のようなカットオフ値を
超える場合、陽性の信号を与えるいくつかの領域があっ
てもよい。
以下の実施例は、本発明の試験をどのようにして実施
できるかを示すもので、本発明をなんら限定するもので
はない。
できるかを示すもので、本発明をなんら限定するもので
はない。
実施例 １ ダクロン製綿棒を使って、妊娠女性（妊娠週39＋３）
の膣から試料を採取した。綿棒を膣内に約15秒間保持し
て充分な量の分泌物を前記綿棒に吸収させた。その試料
を0.5mlの検定用緩衝液（安定剤と界面活性剤を含有す
る緩衝溶液）中に抽出した。抽出された試料を遠心分離
にかけて、IGFBP−１の濃度を上澄み液から定量測定を
行った（フィンランド所在のOy Medix Biochemica A
b社が製造したIGFBP−１ IEMA TEST Cat 10831−ETM
B）。
の膣から試料を採取した。綿棒を膣内に約15秒間保持し
て充分な量の分泌物を前記綿棒に吸収させた。その試料
を0.5mlの検定用緩衝液（安定剤と界面活性剤を含有す
る緩衝溶液）中に抽出した。抽出された試料を遠心分離
にかけて、IGFBP−１の濃度を上澄み液から定量測定を
行った（フィンランド所在のOy Medix Biochemica A
b社が製造したIGFBP−１ IEMA TEST Cat 10831−ETM
B）。
上記上澄み液中のIGFBP−１の濃度は3.9μg/であっ
た。これは子宮頸が成熟していることを示している。こ
の患者は６日後に出産した。
た。これは子宮頸が成熟していることを示している。こ
の患者は６日後に出産した。
実施例 ２ プラスチック製ビーズをIGFBP−１の抗体（6305、Med
ix Biochemica社）でコートする。もう一つのIGFBP−
１の抗体（6303、Medix Biochemica社）を酵素標識
（西洋ワサビペルオキシダーゼ、HRP）とカップリング
させる。0.3％のウシ血清アルブミン（BSA）を含有する
リン酸緩衝液（pH7.4）を検定用緩衝液として使用す
る。この緩衝液は界面活性剤と保存薬も含有している。
迅速IGFBP−１試験を下記の手順にしたがって実施す
る。
ix Biochemica社）でコートする。もう一つのIGFBP−
１の抗体（6303、Medix Biochemica社）を酵素標識
（西洋ワサビペルオキシダーゼ、HRP）とカップリング
させる。0.3％のウシ血清アルブミン（BSA）を含有する
リン酸緩衝液（pH7.4）を検定用緩衝液として使用す
る。この緩衝液は界面活性剤と保存薬も含有している。
迅速IGFBP−１試験を下記の手順にしたがって実施す
る。
迅速IGFBP−１試験を次のように行う。
1.200μの6303−HRP標識（検定緩衝液で1:50比で希
釈）を試験管にピペットを用いて入れる。
釈）を試験管にピペットを用いて入れる。
2.100μの試料（0.5mlの緩衝液中に抽出した試料）を
上記試験管に加える。
上記試験管に加える。
3.グリッパー中の、IGFBP−１の抗体でコートされたビ
ーズを上記試験管に入れる。これを５分間インキュベー
トする。
ーズを上記試験管に入れる。これを５分間インキュベー
トする。
4.ビーズとグリッパーを溶液から取出し、次いでそのビ
ーズを流水下で30秒間洗浄する。
ーズを流水下で30秒間洗浄する。
5.グリッパーを含めて洗浄したビーズを、清浄な試験管
中の基質（2,2′−アジノ−ジ−〔３−エチル−ベンズ
チアゾリン スルホネート（６）〕、ABTS）の溶液400
μ中に移す。
中の基質（2,2′−アジノ−ジ−〔３−エチル−ベンズ
チアゾリン スルホネート（６）〕、ABTS）の溶液400
μ中に移す。
6.その試験管を、黒く保護されたビン中に５分間静置す
る。
る。
7.溶液の色を、直ちに検査するか、または阻害剤の溶液
（200μ）を添加して反応を停止させてから溶液を検
査する。無色の溶液は陰性の試験結果を示し、緑色溶液
は陽性の試験結果を示す。
（200μ）を添加して反応を停止させてから溶液を検
査する。無色の溶液は陰性の試験結果を示し、緑色溶液
は陽性の試験結果を示す。
実施例 ３ ニトロセルロース膜の帯状体の狭い領域を、IGFBP−
１の抗体（6305、Medix Biochemica社）でコートす
る。着色されたラテックス粒子をもう一つのIGFBP−１
抗体（6303、Medix Biochemica社）でコートする。そ
のコートされたラテックス粒子を、抗体領域を含有する
上記膜帯状体の一端の上で乾燥する。迅速IGFBP−１試
験を下記手順にしたがって上記の膜上で実施する。
１の抗体（6305、Medix Biochemica社）でコートす
る。着色されたラテックス粒子をもう一つのIGFBP−１
抗体（6303、Medix Biochemica社）でコートする。そ
のコートされたラテックス粒子を、抗体領域を含有する
上記膜帯状体の一端の上で乾燥する。迅速IGFBP−１試
験を下記手順にしたがって上記の膜上で実施する。
IGFBP−１膜試験を次のようにして行う。
1.数滴の試料を、上記乾燥ラテックス粒子を保持してい
る帯状体の部分の上にピペットを用いてのせる。
る帯状体の部分の上にピペットを用いてのせる。
2.数分間インキュベートして試料を、膜を横切って移行
させる。ラテックス粒子は液体とともに、抗体がコート
されている領域を超えて帯状体の他方の末端まで移動す
る。
させる。ラテックス粒子は液体とともに、抗体がコート
されている領域を超えて帯状体の他方の末端まで移動す
る。
3.帯状体を検査する。着色領域が存在していることは陽
性の結果を示す。
性の結果を示す。
実施例 ４ ナイロン膜の小さい面積の部分をIGFBP−１の抗体（6
305、Medix Biochemica社）でコートする。そのコート
された膜をプラスチック製コップ状容器の上に置き、膜
のすぐ下側に吸収性材料（処理を行ったセルロース）を
入れて接触させる。もう一つのIGFBP−１抗体（6305、M
edix Biochemica社）を酵素標識（西洋ワサビペルオキ
シダーゼ、HRP）にカップリングさせる。迅速IGFBP−１
試験を以下の手順で実施する。
305、Medix Biochemica社）でコートする。そのコート
された膜をプラスチック製コップ状容器の上に置き、膜
のすぐ下側に吸収性材料（処理を行ったセルロース）を
入れて接触させる。もう一つのIGFBP−１抗体（6305、M
edix Biochemica社）を酵素標識（西洋ワサビペルオキ
シダーゼ、HRP）にカップリングさせる。迅速IGFBP−１
試験を以下の手順で実施する。
1.数滴の試料溶液を、膜の上にピペットを用いてのせて
その溶液を膜を通じて吸収させる。
その溶液を膜を通じて吸収させる。
2.上記カップが収納できる量と同じ多量の洗浄溶液（約
1ml）を膜の上にピペットを用いてのせ、その溶液を膜
を通じて吸収させる。
1ml）を膜の上にピペットを用いてのせ、その溶液を膜
を通じて吸収させる。
3.標識の溶液数滴を、膜の上にピペットを用いてのせ、
その溶液を膜を通じて吸収させる。
その溶液を膜を通じて吸収させる。
4.約1mlの洗浄溶液を、膜の上にピペットを用いての
せ、その溶液を膜を通じて吸収させる。
せ、その溶液を膜を通じて吸収させる。
5.酵素の沈降性基質数滴を膜の上にのせてその溶液を膜
を通じて吸収させる。
を通じて吸収させる。
6.膜を検査する、領域が着色したときは陽性の試験結果
を示す。
を示す。
上記の免疫測定法は本発明の試験を実施する方法を例
示している。また本発明の方法は上記明細書および後述
の特許請求の範囲の範囲内で、本発明の範囲から逸脱す
ることなく改変できることは当該技術分野の当業者にと
って明らかなことである。
示している。また本発明の方法は上記明細書および後述
の特許請求の範囲の範囲内で、本発明の範囲から逸脱す
ることなく改変できることは当該技術分野の当業者にと
って明らかなことである。
Claims (19)
- 【請求項１】胚胎膜類が無傷のときに、妊娠女性の分娩
感受性および子宮頸の成熟を決定するのに用いるインシ
ュリン様増殖因子結合タンパク質１（IGFBP−１）に特
異的な結合物質の使用方法。 - 【請求項２】分娩感受性を決定するため、特に血液を含
有していない膣もしくは子宮頸の分泌物試料中、インシ
ュリン様増殖因子結合タンパク質１（IGFBP−１）の濃
度が、妊娠時に一般的な通常のベースラインのレベルを
超えるレベルまで増大したが、胚胎膜類の破裂によって
もたらされる羊水が存在することによって起こる高いIG
FBP−１のレベルよりは依然として低いことを検出する
ことによって、脱落膜細胞からIGFBP−１が漏洩してい
るのを測定することを特徴とする判断方法。 - 【請求項３】IGFBP−１を、少なくとも一つの特異的なI
GFBP−１結合物質によって測定することを特徴とする請
求の範囲２記載の方法。 - 【請求項４】特異的なIGFBP−１結合物質がIGFBP−１に
対するモノクローナル抗体であることを特徴とする請求
の範囲３記載の方法。 - 【請求項５】0.5mlの緩衝溶液中に抽出された試料中、I
GFBP−１の濃度が、約0.5μg/より低いベースライン
のレベルを超えて増大したが、胚胎膜類の破裂によって
もたらされる約100μg/の値を超えていないのを検出
することを特徴とする請求の範囲2,3または４に記載の
方法。 - 【請求項６】IGFBP−１の濃度が、約１μg/を超える
値まで増大したのを検出することを特徴とする請求の範
囲５記載の方法。 - 【請求項７】IGFBP−１の濃度が、約１μg/〜約100μ
g/の値まで増大したのを検出することを特徴とする請
求の範囲５記載の方法。 - 【請求項８】IGFBP−１の濃度を免疫学的検定法によっ
て定性的、半定量的または定量的に測定する請求の範囲
2,3,4,5,6または７に記載の方法。 - 【請求項９】分泌物試料中の、脱落膜細胞からの漏洩で
もたらされるIGFBP−１を、前記ベースラインのレベル
を超える低いIGFBP−１の濃度をIGFBP−１の測定感度が
高い敏感な試験法で検出しかつ前記分泌物試料のIGFBP
−１のレベルが胚胎膜類の破裂でもたらされる前記の高
い値でないことをIGFBP−１の測定感度が低いあまり敏
感でない試験法で確認することによって測定する請求の
範囲８記載の方法。 - 【請求項１０】敏感な試験法及びあまり敏感でない試験
法が別々の膜又は試験用帯状体上で、又は敏感な又はあ
まり敏感でないゾーンとして同一の膜又は試験用帯状体
上で行われる請求の範囲９記載の方法。 - 【請求項１１】あまり敏感でない試験法についての検出
限界が敏感な試験法よりも100−200倍敏感でない請求の
範囲９又は10記載の方法。 - 【請求項１２】敏感な試験法におけるIGFBP−１につい
ての検出限界が0.5μg/を超える濃度であり、あまり
敏感でない試験法におけるIGFBP−１についての検出限
界が100μg/以上である請求の範囲9,10又は11記載の
方法。 - 【請求項１３】敏感な試験法におけるIGFBP−１につい
ての検出限界が１μg/を超える濃度であり、あまり敏
感でない試験法におけるIGFBP−１についての検出限界
が100μg/以上である請求の範囲12記載の方法。 - 【請求項１４】インシュリン様増殖因子結合タンパク質
１（IGFBP−１）の特異的結合物質を少なくとも一つお
よび前記結合物質とIGFBP−１との間の結合反応を信号
する標識を少なくとも一つ備え； 前記結合反応を示す信号は、前記結合反応を示す一つの
陽性信号が膣もしくは子宮頸の分泌物試料中のIGFBP−
１の濃度が妊娠時の通常のベースラインのレベルを超え
るときに現れ、およびもう一つの陽性信号が胚胎膜類の
破裂でもたらされる羊水が存在することによって起こる
高いIGFBP−１のレベルに相当するレベルを超えるとき
に現れるように選択される； ことを特徴とする分娩感受性を診断するのに用いる試験
キット。 - 【請求項１５】第一の陽性信号はIGFBP−１の濃度が0.5
μg/を超えるときに現れ、および第二の陽性信号はIG
FBP−１の濃度が約100μg/以上のときに現れる請求の
範囲14記載の試験キット。 - 【請求項１６】第一の陽性信号はIGFBP−１の濃度が１
μg/を超えるときに現れ、および第二の陽性信号はIG
FBP−１の濃度が約100μg/以上のときに現れる請求の
範囲15記載の試験キット。 - 【請求項１７】いくつものIGFBP−１の濃度を示す試薬
を備え、その陽性信号はIGFBP−１の濃度が異なるカッ
トオフ値を超えるときに現れる請求の範囲14,15または1
6に記載の試験キット。 - 【請求項１８】異なるカットオフ値が0.5μg/、１μg
/、2.5μg/、５μg/、10μg/であることを特徴
とする請求の範囲17に記載の試験キット。 - 【請求項１９】二つの異なる濃度のIGFBP−１結合物質
および／または異なる色もしくは異なる濃度の二つの標
識を備えている請求の範囲14,15,16,17又は18に記載の
試験キット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI923025 | 1992-06-29 | ||
| FI923025A FI94181C (fi) | 1992-06-29 | 1992-06-29 | Diagnostinen menetelmä synnytysajankohdan ennustamiseksi sekä siihen käytettävä reagenssipakkaus |
| PCT/FI1993/000275 WO1994000765A1 (en) | 1992-06-29 | 1993-06-29 | Diagnostic method for determining the susceptibility to delivery and reagent kit for use therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07508344A JPH07508344A (ja) | 1995-09-14 |
| JP3014451B2 true JP3014451B2 (ja) | 2000-02-28 |
Family
ID=8535548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6502075A Expired - Lifetime JP3014451B2 (ja) | 1992-06-29 | 1993-06-29 | 分娩感受性を決定する診断方法およびその方法に使用する試薬キット |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0648335B1 (ja) |
| JP (1) | JP3014451B2 (ja) |
| KR (1) | KR100242876B1 (ja) |
| AU (1) | AU674327B2 (ja) |
| CA (1) | CA2139309C (ja) |
| DE (1) | DE69328301T2 (ja) |
| DK (1) | DK0648335T3 (ja) |
| ES (1) | ES2144005T3 (ja) |
| FI (1) | FI94181C (ja) |
| NO (1) | NO319886B1 (ja) |
| WO (1) | WO1994000765A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FI94181C (fi) * | 1992-06-29 | 1995-07-25 | Medix Biochemica Ab Oy | Diagnostinen menetelmä synnytysajankohdan ennustamiseksi sekä siihen käytettävä reagenssipakkaus |
| US5597700A (en) * | 1994-04-28 | 1997-01-28 | California Research, Llc | Method for detecting free insulin-like growth-factor-binding protein 1 and a test device for detecting the ruptures of fetal membranes using the above method |
| FI981049A (fi) * | 1998-05-12 | 1999-11-13 | Medix Biochemica Ab Oy | Menetelmä ja koeväline kohdunkaulan kypsyyden arvioimiseksi IGFBP-1:n fosforyloiduilla isomuodoilla |
| DK1535068T3 (da) | 2002-08-13 | 2010-08-09 | N Dia Inc | Anordninger og fremgangsmåder til detektering af fostervand i vaginalsekreter |
| US7700372B2 (en) * | 2002-10-08 | 2010-04-20 | Tara Nylese | Portable diagnostic device and method for determining temporal variations in concentrations |
| US20050191704A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Assay devices utilizing chemichromic dyes |
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| US20140234987A1 (en) | 2013-01-02 | 2014-08-21 | N-Dia, Inc. | Methods for predicting time-to-delivery in pregnant women |
| US9677975B2 (en) | 2014-10-31 | 2017-06-13 | General Electric Company | Systems and methods for aseptic sampling |
| FR3048287B1 (fr) * | 2016-02-26 | 2018-03-23 | Biosynex | Procede de detection d'accouchement imminent |
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| US10656164B2 (en) | 2016-12-22 | 2020-05-19 | Qiagen Sciences, Llc | Screening asymptomatic pregnant woman for preterm birth |
| CN109374906A (zh) * | 2018-10-23 | 2019-02-22 | 深圳市慧思基因科技有限公司 | Igf-i及igfbp-1在检测卵子质量中的应用 |
| EP3786977A1 (de) | 2019-08-29 | 2021-03-03 | WPmed GbR | Computerimplementiertes verfahren und elektronisches system zur prognose eines entbindungszeitpunkts |
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|---|---|---|---|---|
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| US5096830A (en) * | 1987-11-17 | 1992-03-17 | Adeza Biomedical Corporation | Preterm labor and membrane rupture test |
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| CA1341598C (en) | 1988-07-15 | 2009-09-29 | Central Sydney Area Health Service | Acid-labile sub-unit (als) of insulin-like growth factor binding proteincomplex |
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-
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- 1992-06-29 FI FI923025A patent/FI94181C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-29 DK DK93914749T patent/DK0648335T3/da active
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