JP2974217B2 - ２―芳香族―３―ハロベンゾチアゼピン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬剤として有用な３−ハロベンゾチアゼピン
類の製造に関する。

〔従来の技術〕

有用な５−（（置換アミノ）アルキル）−２−アリー
ル−３−ハロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン及び５−複素環アルキル−２−アリール−３−ハロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンは、出発物質
として2,3−ジヒドロ−２−アリール−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オンを用い、ベンゾチアゼピン核
の、２及び３位置の間にエチレン性不飽和を、Ｎ−クロ
ロ又はＮ−ブロモコハク酸イミドで３−位置に塩素又は
臭素原子を導入することによって製造されることが知ら
れている。コラプチョ（Krapcho）等、米国特許3,895,0
06（1975年７月15日）、コラプチョ（Krapcho）等、米
国特許3,983,106（1976年９月28日）。また、コラプチ
ョ（Krapcho）等、米国特許3,075,967（1963年１月29
日）も参照。

〔発明が解決しようとする課題〕

この技術はその及び他の２−アリール−３−ハロベン
ゾチアゼピン化合物に対する他の経路を欠いており、他
の経路を必要とする。

〔課題を解決する手段〕

ここに提供されるのは、2,3−ジヒドロ−２−芳香族
−３−ヒドロキシベンゾチアゼピンを２−芳香族−３−
ハロベンゾチアゼピンを製造するのに十分な条件下でハ
ロゲン化チオニルと接触させることからなる２−芳香族
−３−ハロベンゾチアゼピンを製造する方法である。

本発明は有用な薬剤又は中間体を提供する。これは単
純で効率的である。

２−芳香族−３−ハロベンゾチアゼピンはベンゾチア
ゼピン核の２位置に芳香族基を有し、ベンゾチアゼピン
核の２及び３位置の間にエチレン不飽和を有し、ベンゾ
チアゼピン核の３位置にハロ部分を有するベンゾチアゼ
ピン類であり、これらは任意の適当な塩も含む。好まし
くは２−芳香族−３−ハロベンゾチアゼピンは２−芳香
族−３−ハロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン、即ち次の一般式 〔式中Ａはアリール又は置換アリール基であり、 Ｑは水素（Ｈ）又はハロ部分であり、 ＲはＨ又は適当な有機の基であり、 Ｘはハロ部分である。〕によって表わされる化合物又
はその塩である。

Ａに含まれる芳香族基は、本発明の方法の反応に対
し、一般的に不活性であるものである。適当なアリール
及び置換アリール基を含める芳香族の適当な例には、フ
ェニル及び適当に置換されたフェニル、例えばメトキシ
フェニルなどが含まれる。Ｑに対し含まれるハロ部分に
はフルオロ（Ｆ）及びクロロ（Cl）が含まれる。Ｈ又は
８−Clを含めたClのＱ部分が望ましい。

Ｒに対する適当な有機の基は任意の一般的に不活性な
有機の基であって、本発明の方法の反応の間ベンゾチア
ゼピン核の複素環アミノ基に存在し得るものであるが、
又はベンゾチアゼピン核の２−及び３−位置間のエチレ
ン不飽和とベンゾチアゼピン３−位置に於ける及びハロ
部分との形成の後に取り付けられ得るものである。好ま
しくは、適当な有機の基は、ベンゾチアゼピン核の２及
び３位置の間のエチレン不飽和と、ベンゾチアゼピンの
３位置に於けるハロ部分の形成の後に取り付けられる。
そのような取り付けは、適当な有機ハライドの使用な
ど、この分野で知られているように、標準のＮ−アルキ
ル化方法によって行われ得る。

Ｘに対するハロ部分にはブロモ（Br）及び（Cl）が含
まれる。Br又はClが望ましい。

２−芳香族−３−ハロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンを含めた、２−芳香族−３−ハロベンゾチ
アゼピンは塩であり得る。アルキルアミノ基を含有する
ようにアルキル化された生成物の適当な塩は酸付加塩を
含み、酸付加塩はベンゾチアゼピン核の２及び３位置の
間のエチレン不飽和とベンゾチアゼピン核の３位置に於
けるハロ部分の形成の後にこの分野で知られた方法で造
られ得る。製薬上受け入れられる塩が用いられる。

2,3−ジヒドロ−２−芳香族−３−ヒドロキシベンゾ
チアゼピンはベンゾチアゼピン核の２位置に於いて芳香
族基を有し、ベンゾチアゼピン核の２及び３位置に関
し、それらの各々のＨ部分が完全に飽和しており、ベン
ゾチアゼピン核の３位置にヒドロキシ（OH）部分を有す
るベンゾチアゼピンである。これらは既知の方法又はこ
れに類似の方法で得ることが出来る。好ましくは2,3−
ジヒドロ−２−芳香族−３−ヒドロキシベンゾチアゼピ
ンは、シス−2,3−ジヒドロ−２−芳香族−３−ヒドロ
キシ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、即ち
一般式 〔式中Ａ及びＲは式Ｉで上に定義の通り〕によって表わ
される化合物である。これらも知られた方法又はそれに
類似の方法で得ることが出来るか又は製造できる。例え
ば米国特許540類サブクラス491に分類された特許を参
照。

チオニルライドは、次の一般式 SOX₂ （III） 〔式中Ｘは上の様に独立に各々の場合ハロである〕によ
って表わされる化合物である。好ましくはチオニルハラ
イドのハロ部分の両方が同じものである。適当な例には
臭化チオニル及び塩化チオニルが含まれる。チオニルハ
ライドは知られた方法又はこれと類似の方法で得られる
か製造できる。

本発明の実施に於いて2,3−ジヒドロ−２−芳香族−
３−ヒドロキシベンゾチアゼピンはハロゲン化チオニル
と接触される。一般に条件は２−芳香族−３−ハロベン
ゾチアゼピンを製造するのに十分なものである。

2,3−ジヒドロ−２−芳香族−３−ヒドロキシベンゾ
チアゼピン及びチオニルハライドは無希釈で接触でき
る。別の方法としてこれらは適当な希釈剤の存在下で接
触できる。何れのばあいにも、混合物が一般に生じる。

2,3−ジヒドロ−２−芳香族−３−ヒドロキシベンゾ
チアゼピンとハロゲン化チオニルの量は変化し得る。典
型的にはチオニルハライドはモル過剰で使用される。そ
れでも、2,3−ジヒドロ−２−芳香族−３−ヒドロキシ
ベンゾチアゼピンのハロゲン化チオニルに対するモル比
は約1:2〜1:20である。

混合物は加熱するのが有利である。加熱は還流条件下
で実施される。

接触の時間は任意の加熱が変化し得るものを含む。時
間は約30分から20時間である。不活性の雰囲気を使用で
きる。適当な不活性雰囲気にはアルゴン、ヘリウム、窒
素ガスが含まれる。

生成物の２−芳香族−３−ハロベンゾチアゼピンは単
離され、既知の方法で回収され得る。好ましくは生成物
は固体であり、適当な単離及び回収方法がこのことを心
に留めて用いられる。

生成物の収率はすばらしい。好ましくは収率は理論値
の少なくとも約50又は少なくとも約60％である。

次のものは本発明を更に説明する。

実施例 窒素ブラケット下で、2.0gのdl−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（6.8mモル）
の試料を20mlの塩化チオニル（27.6mモル）と希釈なし
でおよそ２時間還流した。次に50mlのヘキサンと約20ml
のエーテルを加え、固体生成物を瀘去した。固体を真空
下で乾燥し、1.4gの２−（４−メトキシフェニル）−３
−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを
得た。（理論値の66％収率）。

結論 本発明はこのように提供される。本発明の精神の範囲
内で当業者によって数多くの適合化及び修正が為される
ことができ、本発明の範囲は前記の特許請求の範囲に特
定的に指摘されている。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 281/00 - 281/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】2,3−ジヒドロ−２−芳香族−３−ヒドロ
   キシベンゾチアゼピンを２−芳香族−３−ハロベンゾチ
   アゼピンを製造するのに十分な条件下で、ハロゲン化チ
   オニルと接触させることからなる、２−芳香族−３−ハ
   ロベンゾチアゼピンを製造する方法。
2. 【請求項２】２−芳香族−３−ハロベンゾチアゼピン
   が、２−芳香族−３−ハロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
   ４（5H）−オン、即ち次の一般式 〔式中Ａはアリール又は置換アリール基であり、 Ｑは水素（Ｈ）又はハロ部分であり、 ＲはＨ又は適当な有機の基であり、 Ｘはハロ部分である。〕によって表わされる化合物又は
   その塩であり、 2,3−ジヒドロ−２−芳香族−３−ヒドロキシベンゾチ
   アゼピンが、シス2,3−ジヒドロ−２−芳香族−３−ヒ
   ドロキシ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン、
   即ち 式 〔式中Ａ、Ｑ及びＲは上に式Ｉで定義の通りである。〕
   によって表わされる化合物であり、 ハロゲン化チオニルが式 SOX₂ 〔式中Ｘは独立に各々の場合上のハロである。〕 によって表わされる化合物である、 請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】Ａがフェニル又は置換フェニルであり、 ＱがＨ又はClであり、 ＲがＨであり、 ＸがBrであり、 接触が実質的に希釈なしで実施される、 請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】Ａがフェニル又は置換フェニルであり、 ＱがＨ又はClであり、 ＲがＨであり、 ＸがClであり、 接触が実質的に希釈なしで実施される、 請求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】少なくとも理論量の50％で２−芳香族−３
   −ハロベンゾチアゼピンを生じる請求項１、２、３又は
   ４に記載の方法。
6. 【請求項６】理論量の少なくとも60％で２−芳香族−３
   −ハロベンゾチアゼピンを生じる請求項５に記載の方
   法。
7. 【請求項７】dl−シス−２−（４−メトキシフェニル）
   −2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−1,5−ベンゾチアゼ
   ピン−４（5H）−オン及び塩化チオニルを接触させて混
   合物を生じ、混合物を還流させ、理論量の少なくとも60
   ％の収率で２−（４−メトキシフェニル）−３−クロロ
   −1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを回収する
   ことからなる２−（４−メトキシフェニル）−３−クロ
   ロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを製造す
   る方法。
8. 【請求項８】理論量の少なくとも66％で２−（４−メト
   キシフェニル）−３−クロロ−1,5−ベンゾチアゼピン
   −４（5H）−オンを生じる請求項７に記載の方法。