JP2927647B2 - リチウムイオンの比色検出用の乾式分析要素 - Google Patents
リチウムイオンの比色検出用の乾式分析要素Info
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は臨床化学に関する。詳細
には、多層分析要素及び水性被検体、例えば、生物学的
流体中のリチウムイオンの比色検出におけるその使用方
法に関する。
には、多層分析要素及び水性被検体、例えば、生物学的
流体中のリチウムイオンの比色検出におけるその使用方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】リチウムは、炭酸リチウムの形で躁鬱病
患者に投与される。しかしながら、血漿中のリチウムイ
オンの治療範囲は極めて狭く、従ってそれが治療レベル
を越えるときに現れる毒性副作用のために、そのような
患者のリチウムイオンのレベルを正確にモニターするこ
とは非常に重要である。一般的には、このような検出は
試験被検体中数多くの別のイオン、例えば、ナトリウム
イオン及びカリウムイオンの存在下で行われる。
患者に投与される。しかしながら、血漿中のリチウムイ
オンの治療範囲は極めて狭く、従ってそれが治療レベル
を越えるときに現れる毒性副作用のために、そのような
患者のリチウムイオンのレベルを正確にモニターするこ
とは非常に重要である。一般的には、このような検出は
試験被検体中数多くの別のイオン、例えば、ナトリウム
イオン及びカリウムイオンの存在下で行われる。
【０００３】数多くの分析試薬及び方法が、別のイオン
の存在下で比色的にリチウムイオンを検出するように考
案されてきた。例えば、米国特許第 5,051,367号明細書
は、溶液あるいは乾式アッセイ様式においてこの目的で
テトラ置換アリール環状ホルマザン色素を使用すること
を記載する。
の存在下で比色的にリチウムイオンを検出するように考
案されてきた。例えば、米国特許第 5,051,367号明細書
は、溶液あるいは乾式アッセイ様式においてこの目的で
テトラ置換アリール環状ホルマザン色素を使用すること
を記載する。
【０００４】最近では、比色的リチウムイオンアッセイ
用の乾式多層分析要素が、特開平4-0133337 号公報（19
93）に記載されている。その出願の発明により提供され
た重要な利点は、干渉体に伴う課題を解決するために、
要素の所定の試薬層に所定の14−クラウン−４−エーテ
ル誘導色素を使用することである。
用の乾式多層分析要素が、特開平4-0133337 号公報（19
93）に記載されている。その出願の発明により提供され
た重要な利点は、干渉体に伴う課題を解決するために、
要素の所定の試薬層に所定の14−クラウン−４−エーテ
ル誘導色素を使用することである。
【０００５】前記多層要素の一態様は14−クラウン−４
−エーテル誘導色素及び芳香族カプラー溶剤、例えば、
2,4 −ジ−ｎ−ペンチルフェノールを含有する第１試薬
層を有する。また要素は第２試薬層、下塗り層及び最外
多孔質展開層を含む。カプラー溶剤は第１試薬層のみに
存在する。
−エーテル誘導色素及び芳香族カプラー溶剤、例えば、
2,4 −ジ−ｎ−ペンチルフェノールを含有する第１試薬
層を有する。また要素は第２試薬層、下塗り層及び最外
多孔質展開層を含む。カプラー溶剤は第１試薬層のみに
存在する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】前記多層要素により代
表される有意義な改良にもかかわらず、リチウムイオン
検出の精度の改良についての更なる必要性が存在する。
更に、色素発色（dye development ）のバックグラウン
ド速度（background rate ）の低減は望ましい。バック
グラウンド速度とは、リチウムイオンの存在に関連せず
に経時的に発色した色素を意味する。従って、改良され
たリチウムイオン検出用の要素は望ましい。
表される有意義な改良にもかかわらず、リチウムイオン
検出の精度の改良についての更なる必要性が存在する。
更に、色素発色（dye development ）のバックグラウン
ド速度（background rate ）の低減は望ましい。バック
グラウンド速度とは、リチウムイオンの存在に関連せず
に経時的に発色した色素を意味する。従って、改良され
たリチウムイオン検出用の要素は望ましい。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、リチウム
イオンを検出するための乾式多層分析要素であって、支
持体上に順に、 ａ）リチウムイオンのための14−クラウン−４−エーテ
ル誘導色素及び下記構造（Ｉ）
イオンを検出するための乾式多層分析要素であって、支
持体上に順に、 ａ）リチウムイオンのための14−クラウン−４−エーテ
ル誘導色素及び下記構造（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】（上式中、Ｒ1 及びＲ2 は、独立して炭素
原子数１〜20のアルキルもしくは炭素原子数２〜20のア
シルである）で示される第１芳香族フェノール有機溶剤
を含有する第１試薬層、 ｂ）ペルフルオロアルキル界面活性剤及び更にまた構造
（Ｉ）で示される第２芳香族フェノール有機溶剤を含有
する第２試薬層（ここで、第１及び第２有機溶剤は同一
又は異なるものであることができる）並びに ｃ）多孔質展開層、を含んで成り、更に、第１又は第２
試薬層以外の層に、アッセイ中に当該要素におけるpHを
９以上に維持するのに十分な量で存在する緩衝剤を含ん
で成る要素を用いて前記課題を解決した。
原子数１〜20のアルキルもしくは炭素原子数２〜20のア
シルである）で示される第１芳香族フェノール有機溶剤
を含有する第１試薬層、 ｂ）ペルフルオロアルキル界面活性剤及び更にまた構造
（Ｉ）で示される第２芳香族フェノール有機溶剤を含有
する第２試薬層（ここで、第１及び第２有機溶剤は同一
又は異なるものであることができる）並びに ｃ）多孔質展開層、を含んで成り、更に、第１又は第２
試薬層以外の層に、アッセイ中に当該要素におけるpHを
９以上に維持するのに十分な量で存在する緩衝剤を含ん
で成る要素を用いて前記課題を解決した。
【００１０】
【具体的な態様】本発明の要素は、動物もしくはヒト
の、しかし好ましくはヒトの生物学的流体中のリチウム
イオンを検出するために使用できる。好ましくはヒト血
清が本発明を用いてアッセイされる。その最も広い態様
では、本発明の乾式分析要素が支持体上に配置された２
つの試薬層及び多孔質展開層を含む不活性支持体を有す
る。
の、しかし好ましくはヒトの生物学的流体中のリチウム
イオンを検出するために使用できる。好ましくはヒト血
清が本発明を用いてアッセイされる。その最も広い態様
では、本発明の乾式分析要素が支持体上に配置された２
つの試薬層及び多孔質展開層を含む不活性支持体を有す
る。
【００１１】多孔質展開区画は、例えば、米国特許第
4,292,272号、同第 3,992,158号、同第 4,258,001号、
同第 4,430,436号明細書及び関連米国特許、並びに特開
昭57-101760 号公報（1982）に記載されるような、その
ような区画に使用されるいずれかの既知材料より製造さ
れる。好ましくは展開区画は、「ブラッシュ・ポリマー
（blush polymer)区画」として米国特許第 3,992,158号
明細書に記載されるものである。要素は、アッセイに必
要とされる１つ以上の試薬を含有できる少なくとも２つ
の別の層を有する。またそのような層は、所望であれ
ば、第２多孔質展開層であることができる。
4,292,272号、同第 3,992,158号、同第 4,258,001号、
同第 4,430,436号明細書及び関連米国特許、並びに特開
昭57-101760 号公報（1982）に記載されるような、その
ような区画に使用されるいずれかの既知材料より製造さ
れる。好ましくは展開区画は、「ブラッシュ・ポリマー
（blush polymer)区画」として米国特許第 3,992,158号
明細書に記載されるものである。要素は、アッセイに必
要とされる１つ以上の試薬を含有できる少なくとも２つ
の別の層を有する。またそのような層は、所望であれ
ば、第２多孔質展開層であることができる。
【００１２】支持体に最も近い第１展開層中には、比色
シグナルを提供するためにリチウムイオンと反応性であ
る14−クラウン−４−エーテル誘導体が存在する。この
ようなシグナルは、目視不可能なものから目視可能なも
の（ヒトの目に対して）へ、目視可能なものから目視不
可能なものへ、又は或る目視可能な波長から別のものへ
吸光度をシフトできる。数多くのこのような誘導体が当
該技術文献、例えば、特開昭62-72683号、特開昭62-564
85号及び特開平4-0133337 号公報により既知である。好
ましい誘導体は、構造（II）により表されるものであ
る。
シグナルを提供するためにリチウムイオンと反応性であ
る14−クラウン−４−エーテル誘導体が存在する。この
ようなシグナルは、目視不可能なものから目視可能なも
の（ヒトの目に対して）へ、目視可能なものから目視不
可能なものへ、又は或る目視可能な波長から別のものへ
吸光度をシフトできる。数多くのこのような誘導体が当
該技術文献、例えば、特開昭62-72683号、特開昭62-564
85号及び特開平4-0133337 号公報により既知である。好
ましい誘導体は、構造（II）により表されるものであ
る。
【００１３】
【化３】
【００１４】上式中、Ｒ3 は、炭素原子数１〜15のアル
キル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デ
シル、ドデシル、３−エチル−５−メチルオクチル、ベ
ンジル及び１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル及びイソプロピルで置換されたベンジル）で
ある。また、Ｒ4 は、水素、ニトロ、メチルスルホニ
ル、Ｎ−アルキルスルファモイルもしくはN,N −ジアル
キルスルファモイル〔ここで、アルキルは、炭素原子数
１〜20である（例えば、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ヘキシル、ベンジル、デシル、ドデシル、オクタデ
シル及びエイコシル）〕である。Ｒ5 は、炭素原子数１
〜10のアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピ
ル、イソブチル、ｎ−ブチル、ヘプチル及びデシル）で
あり、そしてＸは、ＮもしくはCHである。
キル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デ
シル、ドデシル、３−エチル−５−メチルオクチル、ベ
ンジル及び１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル及びイソプロピルで置換されたベンジル）で
ある。また、Ｒ4 は、水素、ニトロ、メチルスルホニ
ル、Ｎ−アルキルスルファモイルもしくはN,N −ジアル
キルスルファモイル〔ここで、アルキルは、炭素原子数
１〜20である（例えば、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ヘキシル、ベンジル、デシル、ドデシル、オクタデ
シル及びエイコシル）〕である。Ｒ5 は、炭素原子数１
〜10のアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピ
ル、イソブチル、ｎ−ブチル、ヘプチル及びデシル）で
あり、そしてＸは、ＮもしくはCHである。
【００１５】構造（II）のより好ましい化合物は、式
中、Ｒ3 がメチル、ベンジルもしくはドデシルであり、
Ｒ4 が水素、ニトロ、メチルスルホニルもしくはスルフ
ァモイルであり、Ｒ5 がメチルもしくはヘプチルであり
そしてＸがCHであるものである。代表的な化合物は下記
第Ｉ表中のものであり、化合物２が最も好ましい。
中、Ｒ3 がメチル、ベンジルもしくはドデシルであり、
Ｒ4 が水素、ニトロ、メチルスルホニルもしくはスルフ
ァモイルであり、Ｒ5 がメチルもしくはヘプチルであり
そしてＸがCHであるものである。代表的な化合物は下記
第Ｉ表中のものであり、化合物２が最も好ましい。
【００１６】
【表１】
【００１７】また、14−クラウン−４−エーテル誘導体
を含有する試薬層に存在するものは、構造（Ｉ）で示さ
れる第１芳香族フェノール有機溶剤である。
を含有する試薬層に存在するものは、構造（Ｉ）で示さ
れる第１芳香族フェノール有機溶剤である。
【００１８】
【化４】
【００１９】上式中、Ｒ1 及びＲ2 は、独立して炭素原
子数１〜20のアルキル（例えば、メチル、エチル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ
−ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル及
びエイコシル）もしくは炭素原子数２〜20のアシル（例
えば、アセチル、プロピオニル、バレリル及びブチリ
ル）である。好ましくは、Ｒ1 及びＲ2 の少なくとも１
つがアルキルであり、そしてこれらの基はヒドロキシ基
に関して２−位及び４−位に存在する。
子数１〜20のアルキル（例えば、メチル、エチル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ
−ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル及
びエイコシル）もしくは炭素原子数２〜20のアシル（例
えば、アセチル、プロピオニル、バレリル及びブチリ
ル）である。好ましくは、Ｒ1 及びＲ2 の少なくとも１
つがアルキルであり、そしてこれらの基はヒドロキシ基
に関して２−位及び４−位に存在する。
【００２０】より好ましくは、Ｒ1 及びＲ2 は、独立し
て炭素原子数１〜10のアルキルもしくは炭素原子数３〜
６のアシルである。代表的な芳香族フェノール有機溶剤
には、リサーチ・ディスクロージャー（Research Discl
osure) 1978年３月，23〜24ページ及び米国特許第 2,8
35,579号明細書に記載されるものが挙げられる。特に有
用な溶剤には、 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェノール、
2,4−ジ−ｔ−ペンチルフェノール、２−ｎ−オクチル
−４−ペンチルフェノール、２−ｎ−ノニル−４−ｎ−
ペンチルフェノール、２−メチル−４−ｎ−デシルフェ
ノール、２−ｎ−デシル−４−メチルフェノール、２−
メチル−４−ｎ−オクタデシルフェノール及び２−ｎ−
バレリル−４−ｎ−ペンチルフェノールが挙げられる。
最も好ましいものは、 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェノー
ルである。
て炭素原子数１〜10のアルキルもしくは炭素原子数３〜
６のアシルである。代表的な芳香族フェノール有機溶剤
には、リサーチ・ディスクロージャー（Research Discl
osure) 1978年３月，23〜24ページ及び米国特許第 2,8
35,579号明細書に記載されるものが挙げられる。特に有
用な溶剤には、 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェノール、
2,4−ジ−ｔ−ペンチルフェノール、２−ｎ−オクチル
−４−ペンチルフェノール、２−ｎ−ノニル−４−ｎ−
ペンチルフェノール、２−メチル−４−ｎ−デシルフェ
ノール、２−ｎ−デシル−４−メチルフェノール、２−
メチル−４−ｎ−オクタデシルフェノール及び２−ｎ−
バレリル−４−ｎ−ペンチルフェノールが挙げられる。
最も好ましいものは、 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェノー
ルである。
【００２１】第２試薬層は第１試薬層の上に配置され
る。２つの層は直接隣接しているか、又は試薬及び流体
がこれらの層の間を容易に移動できる限り薄い下塗り層
（下記）により隔てられていてもよい。この第２試薬層
には、また構造（Ｉ）により定義される第２芳香族フェ
ノール有機溶剤が存在する。２つの試薬層中の溶剤は同
一又は異なるものであることができるが、しかし好まし
くはそれらは同一化合物である。
る。２つの層は直接隣接しているか、又は試薬及び流体
がこれらの層の間を容易に移動できる限り薄い下塗り層
（下記）により隔てられていてもよい。この第２試薬層
には、また構造（Ｉ）により定義される第２芳香族フェ
ノール有機溶剤が存在する。２つの試薬層中の溶剤は同
一又は異なるものであることができるが、しかし好まし
くはそれらは同一化合物である。
【００２２】任意ではあるが、しかし好ましくは、多孔
質展開層は、１つ以上の適当な親水性バインダー材料か
ら成る親水性下塗り層を用いて２つの試薬層から離され
る。リチウムイオンのアッセイ中、１つ以上の適当な緩
衝剤によって要素におけるpHは少なくとも９に維持され
る。緩衝剤は２つの試薬層以外の１つ以上の層に組み入
れられ、そして好ましくはそれは親水性下塗り層中に組
み入れられる。限定されるものではないが、有用な緩衝
剤には、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパン
スルホン酸、４−アミノ酪酸、ホスフェート及びアルギ
ニンが挙げられる。好ましくはpHが、10以上であって上
限14に維持される。
質展開層は、１つ以上の適当な親水性バインダー材料か
ら成る親水性下塗り層を用いて２つの試薬層から離され
る。リチウムイオンのアッセイ中、１つ以上の適当な緩
衝剤によって要素におけるpHは少なくとも９に維持され
る。緩衝剤は２つの試薬層以外の１つ以上の層に組み入
れられ、そして好ましくはそれは親水性下塗り層中に組
み入れられる。限定されるものではないが、有用な緩衝
剤には、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパン
スルホン酸、４−アミノ酪酸、ホスフェート及びアルギ
ニンが挙げられる。好ましくはpHが、10以上であって上
限14に維持される。
【００２３】少なくとも第２試薬層に１つ以上のペルフ
ルオロアルキル界面活性剤を含ませることは特に有用で
ある。好ましくは、このような界面活性剤が両試薬層に
配置される。このような界面活性剤は、本質的にアニオ
ン性、カチオン性、非イオン性又は両性でありうる。そ
れらは、分子中に１つ以上のフルオロカーボン部分を有
し、そのフルオロカーボン部分の各々はフッ素原子で置
換された１つ以上の水素原子を有する。各フルオロカー
ボン部分は少なくとも４つの炭素原子を有し、そして飽
和又は不飽和でありうる。界面活性剤が２つ以上のフル
オロカーボン部分を有する場合、主として各部分は、わ
ずかに１つ又は２つの小さなバランス（例えば、フッ素
化された又はフッ素化されていない、メチルもしくはエ
チル）を有する直鎖基である。該部分は、直鎖もしくは
分枝鎖である有機主鎖により連結できる。界面活性剤が
１つのフルオロカーボン部分のみを有する場合には、そ
の部分は分枝鎖又は直鎖でありうる。より詳細には、各
フルオロカーボン部分は４〜16個の炭素原子及び８〜33
個のフッ素原子を有し、そしてフッ素原子対炭素原子の
比は少なくとも２：１である。
ルオロアルキル界面活性剤を含ませることは特に有用で
ある。好ましくは、このような界面活性剤が両試薬層に
配置される。このような界面活性剤は、本質的にアニオ
ン性、カチオン性、非イオン性又は両性でありうる。そ
れらは、分子中に１つ以上のフルオロカーボン部分を有
し、そのフルオロカーボン部分の各々はフッ素原子で置
換された１つ以上の水素原子を有する。各フルオロカー
ボン部分は少なくとも４つの炭素原子を有し、そして飽
和又は不飽和でありうる。界面活性剤が２つ以上のフル
オロカーボン部分を有する場合、主として各部分は、わ
ずかに１つ又は２つの小さなバランス（例えば、フッ素
化された又はフッ素化されていない、メチルもしくはエ
チル）を有する直鎖基である。該部分は、直鎖もしくは
分枝鎖である有機主鎖により連結できる。界面活性剤が
１つのフルオロカーボン部分のみを有する場合には、そ
の部分は分枝鎖又は直鎖でありうる。より詳細には、各
フルオロカーボン部分は４〜16個の炭素原子及び８〜33
個のフッ素原子を有し、そしてフッ素原子対炭素原子の
比は少なくとも２：１である。
【００２４】代表的な界面活性剤は以下のものである。非イオン性界面活性剤： ペルフルオロアルキルポリ（エ
チレンオキシド）アルコール類、例えば、Dupontより市
販されている ZONYL (商標) FSN 、もしくはAmerican H
oechstより市販されている FLUOWET (商標) OT、又はAs
ahi Glass より市販されている SURFLON（商標）145 を
初めとするエトキシレート化ペルフルオロアルキル物質
（また「界面活性剤Ｆ−35として既知である）。カチオン性界面活性剤： ペルフルオロアルキル第４アン
モニウム塩類、例えば、３Ｍより市販されている FLUOR
AD (商標) FC135 、もしくはCiba-Geigyより市販されて
いるLODYNE（商標）106 、又はDupontより市販されてい
る ZONYL (商標) FSC 。両性界面活性剤： ペルフルオロアルキルベタイン類、例
えば、Asahi Glass Co. より市販されている SURFLON
（商標）S-132 、もしくはDupontより市販されている Z
ONYL (商標) FSK 。アニオン性界面活性剤： フルオロアルキルスルフェート
類、例えば、Bayer より市販されている FLUORTENSID
(商標) FT-248、もしくはAmerican Hoechstより市販さ
れている FLUOWET(商標) SB、又はフルオロアルキルア
ルキレンチオアルキレンカルボキシレート類、例えば、
Dupontより市販されている ZONYL (商標) FSA 。
チレンオキシド）アルコール類、例えば、Dupontより市
販されている ZONYL (商標) FSN 、もしくはAmerican H
oechstより市販されている FLUOWET (商標) OT、又はAs
ahi Glass より市販されている SURFLON（商標）145 を
初めとするエトキシレート化ペルフルオロアルキル物質
（また「界面活性剤Ｆ−35として既知である）。カチオン性界面活性剤： ペルフルオロアルキル第４アン
モニウム塩類、例えば、３Ｍより市販されている FLUOR
AD (商標) FC135 、もしくはCiba-Geigyより市販されて
いるLODYNE（商標）106 、又はDupontより市販されてい
る ZONYL (商標) FSC 。両性界面活性剤： ペルフルオロアルキルベタイン類、例
えば、Asahi Glass Co. より市販されている SURFLON
（商標）S-132 、もしくはDupontより市販されている Z
ONYL (商標) FSK 。アニオン性界面活性剤： フルオロアルキルスルフェート
類、例えば、Bayer より市販されている FLUORTENSID
(商標) FT-248、もしくはAmerican Hoechstより市販さ
れている FLUOWET(商標) SB、又はフルオロアルキルア
ルキレンチオアルキレンカルボキシレート類、例えば、
Dupontより市販されている ZONYL (商標) FSA 。
【００２５】好ましいペルフルオロアルキル界面活性剤
には、ペルフルオロアルキルベタイン類（例えば、 SUR
FLON（商標）S-132 両性界面活性剤）及びエトキシレー
ト化ペルフルオロアルキル界面活性剤類（例えば、 SUR
FLON（商標）S-145 ）が挙げられる。各試薬層に有用な
ペルフルオロアルキル界面活性剤の量は、一般的には少
なくとも0.005 g/m2であり、0.005 〜0.2 g/m2の量が好
ましい。
には、ペルフルオロアルキルベタイン類（例えば、 SUR
FLON（商標）S-132 両性界面活性剤）及びエトキシレー
ト化ペルフルオロアルキル界面活性剤類（例えば、 SUR
FLON（商標）S-145 ）が挙げられる。各試薬層に有用な
ペルフルオロアルキル界面活性剤の量は、一般的には少
なくとも0.005 g/m2であり、0.005 〜0.2 g/m2の量が好
ましい。
【００２６】臨界的な試薬（すなわち、14−クラウン−
４−エーテル誘導体及び前記有機溶剤）の量は、また当
業者により容易に求めることができる。しかしながら、
14−クラウン−４−エーテル誘導体の量は、0.05〜２g/
m2、そして好ましくは 0.2〜0.8 g/m2の範囲内である。
第１試薬層中の有機溶剤は、 0.5〜10g/m2の量で存在
し、そして好ましくは２〜６g/m2の量で存在する。第２
試薬層中の有機溶剤は、0.5〜12g/m2の量で存在し、そ
して好ましくは２〜６g/m2の量で存在する。すべての量
が乾燥重量である。
４−エーテル誘導体及び前記有機溶剤）の量は、また当
業者により容易に求めることができる。しかしながら、
14−クラウン−４−エーテル誘導体の量は、0.05〜２g/
m2、そして好ましくは 0.2〜0.8 g/m2の範囲内である。
第１試薬層中の有機溶剤は、 0.5〜10g/m2の量で存在
し、そして好ましくは２〜６g/m2の量で存在する。第２
試薬層中の有機溶剤は、0.5〜12g/m2の量で存在し、そ
して好ましくは２〜６g/m2の量で存在する。すべての量
が乾燥重量である。
【００２７】一般的には、要素へ試料を塗布して５分間
以内に、そして好ましくは 2.5分間以内に、分光光度測
定が行われる。この測定は、試験試料中のリチウムイオ
ン濃度の測度として適当な反射又は透過分光光度装置及
び方法を用いて実施できる。前記第１表に列挙された好
ましい14−クラウン−４−エーテル誘導体類を本発明の
実施に際して使用する場合には、一般的に分光光度変化
は 400〜700 nmの範囲内の波長で測定される。別の錯化
合物の使用は、当業者が容易に突きとめることのできる
ような別の波長での測定を必要とするかもしれない。
以内に、そして好ましくは 2.5分間以内に、分光光度測
定が行われる。この測定は、試験試料中のリチウムイオ
ン濃度の測度として適当な反射又は透過分光光度装置及
び方法を用いて実施できる。前記第１表に列挙された好
ましい14−クラウン−４−エーテル誘導体類を本発明の
実施に際して使用する場合には、一般的に分光光度変化
は 400〜700 nmの範囲内の波長で測定される。別の錯化
合物の使用は、当業者が容易に突きとめることのできる
ような別の波長での測定を必要とするかもしれない。
【００２８】
【実施例】例１ リチウムイオン検出に好ましい分析要素 本発明の好ましい分析要素及び成分の量を下記構造に具
体的に示す。
体的に示す。
【００２９】
【表２】
【００３０】例２ 別の要素を用いた比較例 例１のものと同様の要素を用いて血清被検体中のリチウ
ムイオンを検出し、そして 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェ
ノールを第２試薬層から省いたことを除いてそれと同様
である対照要素の挙動と比較した。本発明の要素は、ポ
リウレタン付着量が３g/m2であり、TRITON（商標）Ｘ−
405 非イオン性界面活性剤の代わりにTRITON（商標）Ｘ
−100 非イオン性界面活性剤を使用し、下塗り層の各成
分が４g/m2であり、 SURFLON（商標）132 界面活性剤の
代わりに SURFLON（商標）145 界面活性剤を0.01g/m2で
使用し、第２試薬層中の 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェノ
ールの量が４g/m2であり、そして 0.6g/m2の化合物２を
使用したことを除いて、例１のものと同様であった。
ムイオンを検出し、そして 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェ
ノールを第２試薬層から省いたことを除いてそれと同様
である対照要素の挙動と比較した。本発明の要素は、ポ
リウレタン付着量が３g/m2であり、TRITON（商標）Ｘ−
405 非イオン性界面活性剤の代わりにTRITON（商標）Ｘ
−100 非イオン性界面活性剤を使用し、下塗り層の各成
分が４g/m2であり、 SURFLON（商標）132 界面活性剤の
代わりに SURFLON（商標）145 界面活性剤を0.01g/m2で
使用し、第２試薬層中の 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェノ
ールの量が４g/m2であり、そして 0.6g/m2の化合物２を
使用したことを除いて、例１のものと同様であった。
【００３１】アッセイは、以下のように要素（それらは
使用するまで25℃、相対湿度15％で保存されていた）に
おいて実施された。様々な量（0.27〜10.59 ミリモル濃
度）のリチウムイオンを含有する血清試料（10μＬ）
を、個々の要素の展開層上にスポットした。37℃で約48
秒間インキュベーションした後、標準記録用反射率濃度
計を用いて 600nmで反射率濃度（ＤR）を測定した。こ
れらの反射率濃度から得られたリチウムイオン濃度を、
血清試料中の分析物の様々な量についての予測濃度と比
較した。更に、（被検体をスポットしてから）約 130秒
後及び約 290秒後に濃度を測定した。
使用するまで25℃、相対湿度15％で保存されていた）に
おいて実施された。様々な量（0.27〜10.59 ミリモル濃
度）のリチウムイオンを含有する血清試料（10μＬ）
を、個々の要素の展開層上にスポットした。37℃で約48
秒間インキュベーションした後、標準記録用反射率濃度
計を用いて 600nmで反射率濃度（ＤR）を測定した。こ
れらの反射率濃度から得られたリチウムイオン濃度を、
血清試料中の分析物の様々な量についての予測濃度と比
較した。更に、（被検体をスポットしてから）約 130秒
後及び約 290秒後に濃度を測定した。
【００３２】下記第II表、第III 表及び第IV表は、対照
及び例１の両要素について、それぞれ48、130 及び 290
秒後に測定した反射率濃度を示す。データは、各濃度で
の標準偏差（S.D.）を包含する。標準偏差は、数回検出
を繰り返すことにより生じる平均からの変動を示すパラ
メーターである。高い精度は低い標準偏差を有するの
で、標準偏差は精度を示す。0.27〜3.71ミリモル濃度で
提供されたデータは、これが患者のリチウムイオン濃度
の検出について最も有用な範囲であるため、最も重要で
ある。
及び例１の両要素について、それぞれ48、130 及び 290
秒後に測定した反射率濃度を示す。データは、各濃度で
の標準偏差（S.D.）を包含する。標準偏差は、数回検出
を繰り返すことにより生じる平均からの変動を示すパラ
メーターである。高い精度は低い標準偏差を有するの
で、標準偏差は精度を示す。0.27〜3.71ミリモル濃度で
提供されたデータは、これが患者のリチウムイオン濃度
の検出について最も有用な範囲であるため、最も重要で
ある。
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
【表５】
【００３６】これらの表中のデータは、芳香族有機溶剤
を第２試薬層に配置すると、特に長めの評価時間（ 130
及び290 秒間）で及び0.27〜3.71ミリモル濃度の所望の
濃度範囲で、アッセイの精度が改良されることを示して
いる。これは、要素の使用者に長めの時間でリチウムイ
オン濃度を正確に検出する手段を与える。
を第２試薬層に配置すると、特に長めの評価時間（ 130
及び290 秒間）で及び0.27〜3.71ミリモル濃度の所望の
濃度範囲で、アッセイの精度が改良されることを示して
いる。これは、要素の使用者に長めの時間でリチウムイ
オン濃度を正確に検出する手段を与える。
【００３７】例３＆４ 第２試薬層中に様々な量の有機
溶剤を有する要素 第２試薬層に 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェノール１及び
５g/m2を有する、例２に示されるものと同様の要素（そ
れぞれ、例３及び４）を製造し、それを用いて例２に記
載された方法に従って様々なレベルのリチウムイオン
（0.27〜10.59 ミリモル濃度）を検出した。下記第Ｖ表
（例３）及び第VI表（例４）に提示されたデータに示さ
れるように、精度は有機溶剤の各濃度で受け入れられる
ものであった。
溶剤を有する要素 第２試薬層に 2,4−ジ−ｎ−ペンチルフェノール１及び
５g/m2を有する、例２に示されるものと同様の要素（そ
れぞれ、例３及び４）を製造し、それを用いて例２に記
載された方法に従って様々なレベルのリチウムイオン
（0.27〜10.59 ミリモル濃度）を検出した。下記第Ｖ表
（例３）及び第VI表（例４）に提示されたデータに示さ
れるように、精度は有機溶剤の各濃度で受け入れられる
ものであった。
【００３８】
【表６】
【００３９】
【表７】
【００４０】例５ 較正曲線の比較 本例は、様々な濃度（0.27〜10.59 ミリモル濃度）のリ
チウムイオンを用いて、本発明の要素及び本発明の範囲
外である対照要素を使用して得られた較正曲線の比較を
示す。本発明の要素は例１に示されたものであり、そし
て対照要素は第２試薬層から有機溶剤を省いたことを除
いて同様に製造した。反射率濃度の検出方法は、例２に
記載された方法と同様であった。図１及び図２は、それ
ぞれ、対照（図１）及び本発明（図２）を用いたアッセ
イについての経時的な様々な分析物濃度についての較正
曲線を示す。
チウムイオンを用いて、本発明の要素及び本発明の範囲
外である対照要素を使用して得られた較正曲線の比較を
示す。本発明の要素は例１に示されたものであり、そし
て対照要素は第２試薬層から有機溶剤を省いたことを除
いて同様に製造した。反射率濃度の検出方法は、例２に
記載された方法と同様であった。図１及び図２は、それ
ぞれ、対照（図１）及び本発明（図２）を用いたアッセ
イについての経時的な様々な分析物濃度についての較正
曲線を示す。
【００４１】これらのアッセイに使用したリチウムイオ
ン濃度の量は、以下の通りであった（図中に定義）。 流体Ａ：水（リチウムイオンなし）， 流体Ｂ：0.27ミリモル濃度， 流体Ｃ：0.53ミリモル濃度， 流体Ｄ：0.79ミリモル濃度， 流体Ｅ：1.02ミリモル濃度， 流体Ｆ：1.52ミリモル濃度， 流体Ｇ：2.50ミリモル濃度， 流体Ｈ：3.72ミリモル濃度， 流体Ｉ：5.00ミリモル濃度，及び 流体Ｊ：10.59 ミリモル濃度。
ン濃度の量は、以下の通りであった（図中に定義）。 流体Ａ：水（リチウムイオンなし）， 流体Ｂ：0.27ミリモル濃度， 流体Ｃ：0.53ミリモル濃度， 流体Ｄ：0.79ミリモル濃度， 流体Ｅ：1.02ミリモル濃度， 流体Ｆ：1.52ミリモル濃度， 流体Ｇ：2.50ミリモル濃度， 流体Ｈ：3.72ミリモル濃度， 流体Ｉ：5.00ミリモル濃度，及び 流体Ｊ：10.59 ミリモル濃度。
【００４２】例６ フッ素化界面活性剤の効果 本例は、塗布処方において溶剤の懸濁液を安定化させる
ために有機溶剤と共に第２試薬層にペルフルオロアルキ
ル界面活性剤を含ませることの重要性を具体的に示して
いる。例１の要素を用いて様々な量（０〜2.4 ミリモル
濃度）のリチウムイオンを含有する各種流体試料をアッ
セイした。両試薬層中の SURFLON（商標）132 界面活性
剤を ALKANOL（商標）XC非イオン性界面活性剤（0.02g/
m2）で置き換えたことを除いて、対照要素を同様に製造
した。結果を図３（対照）及び図４（本発明）に具体的
に示す。使用した流体は以下のものであった。 流体Ａ：患者試料のプール、リチウムイオン0.05ミリモル濃度， 流体Ｂ：患者試料のプール、リチウムイオン 0.9ミリモル濃度， 流体Ｃ：患者試料のプール、リチウムイオン 2.4ミリモル濃度， 流体Ｄ：リチウムイオン0.55ミリモル濃度, 流体Ｅ：リチウムイオン 1.6ミリモル濃度, 流体Ｆ：患者試料のプール、リチウムイオン0.23ミリモル濃度， 流体Ｇ：患者試料のプール、リチウムイオン1.05ミリモル濃度， 流体Ｈ：患者試料のプール、リチウムイオン2.47ミリモル濃度， 流体Ｉ：対照流体、リチウムイオン0.71ミリモル濃度, 流体Ｊ：対照流体、リチウムイオン0.82ミリモル濃度, 流体Ｋ：患者試料のプール、リチウムイオンなし， 流体Ｌ：患者試料のプール、リチウムイオン0.89ミリモル濃度， 流体Ｍ：患者試料のプール、リチウムイオン2.36ミリモル濃度，
ために有機溶剤と共に第２試薬層にペルフルオロアルキ
ル界面活性剤を含ませることの重要性を具体的に示して
いる。例１の要素を用いて様々な量（０〜2.4 ミリモル
濃度）のリチウムイオンを含有する各種流体試料をアッ
セイした。両試薬層中の SURFLON（商標）132 界面活性
剤を ALKANOL（商標）XC非イオン性界面活性剤（0.02g/
m2）で置き換えたことを除いて、対照要素を同様に製造
した。結果を図３（対照）及び図４（本発明）に具体的
に示す。使用した流体は以下のものであった。 流体Ａ：患者試料のプール、リチウムイオン0.05ミリモル濃度， 流体Ｂ：患者試料のプール、リチウムイオン 0.9ミリモル濃度， 流体Ｃ：患者試料のプール、リチウムイオン 2.4ミリモル濃度， 流体Ｄ：リチウムイオン0.55ミリモル濃度, 流体Ｅ：リチウムイオン 1.6ミリモル濃度, 流体Ｆ：患者試料のプール、リチウムイオン0.23ミリモル濃度， 流体Ｇ：患者試料のプール、リチウムイオン1.05ミリモル濃度， 流体Ｈ：患者試料のプール、リチウムイオン2.47ミリモル濃度， 流体Ｉ：対照流体、リチウムイオン0.71ミリモル濃度, 流体Ｊ：対照流体、リチウムイオン0.82ミリモル濃度, 流体Ｋ：患者試料のプール、リチウムイオンなし， 流体Ｌ：患者試料のプール、リチウムイオン0.89ミリモル濃度， 流体Ｍ：患者試料のプール、リチウムイオン2.36ミリモル濃度，
【００４３】
【発明の効果】本発明は、化学的に生成される比色シグ
ナルを用いて比較的短時間でリチウムイオンの有効且つ
特異的な検出を行うための乾式分析要素を提供する。色
素発色のバックグラウンド速度は、本発明で低減され
る。従って、比色シグナルを評価する時間が精度を損な
うことなく延長され、それによって狭い治療範囲のリチ
ウムイオン濃度のより正確な検出という利点を提供でき
る。この改良は、両方とも下記多孔質展開層である第１
及び第２両試薬層に芳香族有機溶剤を組み入れることに
より達成される。従来の要素（特開平4-0133337 号公報
の要素）は、最も下の試薬層のみに有機溶剤を含ませ
た。思いがけなく、それを両方の試薬層に入れると、色
素発色のバックグラウンド速度を低減することにより精
度が改良された。更なる利点が、少なくとも本明細書に
定義された第２試薬層にペルフルオロアルキル界面活性
剤を含めることにより達成される。
ナルを用いて比較的短時間でリチウムイオンの有効且つ
特異的な検出を行うための乾式分析要素を提供する。色
素発色のバックグラウンド速度は、本発明で低減され
る。従って、比色シグナルを評価する時間が精度を損な
うことなく延長され、それによって狭い治療範囲のリチ
ウムイオン濃度のより正確な検出という利点を提供でき
る。この改良は、両方とも下記多孔質展開層である第１
及び第２両試薬層に芳香族有機溶剤を組み入れることに
より達成される。従来の要素（特開平4-0133337 号公報
の要素）は、最も下の試薬層のみに有機溶剤を含ませ
た。思いがけなく、それを両方の試薬層に入れると、色
素発色のバックグラウンド速度を低減することにより精
度が改良された。更なる利点が、少なくとも本明細書に
定義された第２試薬層にペルフルオロアルキル界面活性
剤を含めることにより達成される。
【図１】図１は、前記例５に記載されたように、対照要
素及び数種の較正用流体を用いたリチウムイオンのアッ
セイより得られた反射率濃度（ＤR ）対時間（分）のグ
ラフプロットである。
素及び数種の較正用流体を用いたリチウムイオンのアッ
セイより得られた反射率濃度（ＤR ）対時間（分）のグ
ラフプロットである。
【図２】図２は、前記例５に記載されたように、本発明
の要素及び数種の較正用流体を用いたリチウムイオンの
アッセイより得られた反射率濃度（ＤR ）対時間（分）
のグラフプロットである。
の要素及び数種の較正用流体を用いたリチウムイオンの
アッセイより得られた反射率濃度（ＤR ）対時間（分）
のグラフプロットである。
【図３】図３は、前記例６に記載されたように、対照要
素を用いたリチウムイオンのアッセイより得られた反射
率濃度（ＤR ）対時間（分）のグラフプロットである。
素を用いたリチウムイオンのアッセイより得られた反射
率濃度（ＤR ）対時間（分）のグラフプロットである。
【図４】図４は、前記例６に記載されたように、本発明
の要素を用いたリチウムイオンのアッセイより得られた
反射率濃度（ＤR ）対時間（分）のグラフプロットであ
る。
の要素を用いたリチウムイオンのアッセイより得られた
反射率濃度（ＤR ）対時間（分）のグラフプロットであ
る。
フロントページの続き (72)発明者 トーマス チャールズ アーター アメリカ合衆国，ニューヨーク 14612, ロチェスター，アンディロン レーン 217 (56)参考文献 特開 平５−178851（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−170758（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−56485（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−201566（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) G01N 33/48 - 33/52 G01N 33/58 - 33/98 G01N 31/00 - 31/22
Claims (1)
- 【請求項１】 リチウムイオンを検出するための乾式多
層分析要素であって、支持体上に順に、 ａ）リチウムイオンのための14−クラウン−４−エーテ
ル誘導色素及び下記構造（Ｉ） 【化１】 （上式中、 Ｒ1 及びＲ2 は、独立して炭素原子数１〜20のアルキル
もしくは炭素原子数２〜20のアシルである）で示される
第１芳香族フェノール有機溶剤を含有する第１試薬層、 ｂ）ペルフルオロアルキル界面活性剤及び更にまた構造
（Ｉ）で示される第２芳香族フェノール有機溶剤を含有
する第２試薬層（ここで、第１及び第２有機溶剤は同一
又は異なるものであることができる）並びに ｃ）多孔質展開層、 を含んで成り、 更に、第１又は第２試薬層以外の層に、アッセイ中に当
該要素におけるpHを９以上に維持するのに十分な量で存
在する緩衝剤を含んで成る要素。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91624892A | 1992-07-17 | 1992-07-17 | |
| US916248 | 1992-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2927647B2 true JP2927647B2 (ja) | 1999-07-28 |
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ID=25436946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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| JP (1) | JP2927647B2 (ja) |
| AT (1) | ATE180059T1 (ja) |
| DE (1) | DE69324855T2 (ja) |
| DK (1) | DK0579331T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5747345A (en) * | 1996-08-15 | 1998-05-05 | Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc. | Calcium specific diaza-18-crown-6-ether chromoionophores |
| AUPQ776800A0 (en) | 2000-05-26 | 2000-06-22 | Seba Diagnostics Pty. Ltd. | Detection method and reagents |
| DE102008018180A1 (de) * | 2008-04-02 | 2009-10-15 | Hansgrohe Ag | Verfahren zum Nachweis von perfluorierten Tensiden |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5245021A (en) * | 1991-05-28 | 1993-09-14 | Eastman Kodak Company | 14-crown-4-ether derivatives |
| US5188802A (en) * | 1991-05-28 | 1993-02-23 | Eastman Kodak Company | Dry analytical element for lithium assay |
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- 1993-07-13 EP EP93202064A patent/EP0579331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-13 DK DK93202064T patent/DK0579331T3/da active
- 1993-07-13 AT AT93202064T patent/ATE180059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 DE DE69324855T patent/DE69324855T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-13 SG SG1996005464A patent/SG54239A1/en unknown
- 1993-07-15 JP JP5175066A patent/JP2927647B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG54239A1 (en) | 1998-11-16 |
| DE69324855T2 (de) | 1999-11-04 |
| DK0579331T3 (da) | 1999-11-01 |
| ATE180059T1 (de) | 1999-05-15 |
| EP0579331A1 (en) | 1994-01-19 |
| DE69324855D1 (de) | 1999-06-17 |
| EP0579331B1 (en) | 1999-05-12 |
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