JP2859962B2 - 早産の予測方法 - Google Patents
早産の予測方法Info
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- JP2859962B2 JP2859962B2 JP6509253A JP50925393A JP2859962B2 JP 2859962 B2 JP2859962 B2 JP 2859962B2 JP 6509253 A JP6509253 A JP 6509253A JP 50925393 A JP50925393 A JP 50925393A JP 2859962 B2 JP2859962 B2 JP 2859962B2
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- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
- G01N33/743—Steroid hormones
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、早産による妊娠の終了の検出方法に関し、
そして特に、ホルモンレベルの検出により出産の開始を
予測するアッセイに向けられる。
そして特に、ホルモンレベルの検出により出産の開始を
予測するアッセイに向けられる。
背景 芳香族Ａ環、そのＡ環の３位でのフェノールヒドロキシ
ル基、及びＤ環の17位での酵素官能基（ヒドロキシル又
はカルボニルのいづれか）を有する18個の炭素原子のス
テロイドであるエストロゲンは、特定の標的器官及び全
体として身体に対して種々の広範な効果を生成し、ここ
でそれは単独で又は他のホルモンと一緒に作用する。エ
ストロゲンのほとんどの研究は、主な活性エストロゲン
であると思われるエストラジオール（時々、E2として言
及され、これは２つのヒドロキシル基の存在を言及す
る）に向けられて来た。しかしながら、エストラジオー
ルは、Block et al.,Am.J.Obstet.Gynecol.150:716−22
（1984）に開示さているように、妊婦における出産の開
始の有用なインジケーターではなく、このことは、予定
より早い出産が一連の血漿エストラジオール（又はプロ
ゲステロン）濃度測定により予測されないことを明確に
言及する。
ル基、及びＤ環の17位での酵素官能基（ヒドロキシル又
はカルボニルのいづれか）を有する18個の炭素原子のス
テロイドであるエストロゲンは、特定の標的器官及び全
体として身体に対して種々の広範な効果を生成し、ここ
でそれは単独で又は他のホルモンと一緒に作用する。エ
ストロゲンのほとんどの研究は、主な活性エストロゲン
であると思われるエストラジオール（時々、E2として言
及され、これは２つのヒドロキシル基の存在を言及す
る）に向けられて来た。しかしながら、エストラジオー
ルは、Block et al.,Am.J.Obstet.Gynecol.150:716−22
（1984）に開示さているように、妊婦における出産の開
始の有用なインジケーターではなく、このことは、予定
より早い出産が一連の血漿エストラジオール（又はプロ
ゲステロン）濃度測定により予測されないことを明確に
言及する。
エストリオール（E3）は初期において、エストラジオ
ール代謝の酸化分解生成物であると思われていたが、但
しこの研究は現在、エストラジオールに関連しない、エ
ストリオールに関連する生物学的効果の存在を示唆す
る。たとえば、妊婦におけるエストリオール生成は胎盤
と関連していることが知られている（少なくとも一
部）。しかしながら、エストラジオール代謝に起因する
外部からのエストリオールの存在は、ホルモン活性の測
定としてのエストリオールの使用を妨げて来た。他方、
エストラジオールと比較してエストリオールの体液中で
の増大した溶解性及び種々の体液における接合されてい
ない形で生じる出現は、エリスリトールを分析のための
望ましい標的とし、これにより、生物学的活性とその関
連性の十分な理解が達成され得る。
ール代謝の酸化分解生成物であると思われていたが、但
しこの研究は現在、エストラジオールに関連しない、エ
ストリオールに関連する生物学的効果の存在を示唆す
る。たとえば、妊婦におけるエストリオール生成は胎盤
と関連していることが知られている（少なくとも一
部）。しかしながら、エストラジオール代謝に起因する
外部からのエストリオールの存在は、ホルモン活性の測
定としてのエストリオールの使用を妨げて来た。他方、
エストラジオールと比較してエストリオールの体液中で
の増大した溶解性及び種々の体液における接合されてい
ない形で生じる出現は、エリスリトールを分析のための
望ましい標的とし、これにより、生物学的活性とその関
連性の十分な理解が達成され得る。
正常な妊娠の間、血清エストリオールに対する唾液に
おけるエストリオールの関係がFischer−Rasmussen et
al.,Acta Obst.Gynecol.Scand.60:417−420（1981）
により研究された。他の研究においては、唾液エストリ
オール及びプロゲステロン濃度が、プロゲステロンレベ
ルの低下又はエストロゲン：プロゲステロン比の上昇が
出産の第１段階の開始の前、女性において変化するかど
うかを決定するために測定された。Lewis et al.,J.End
ucr.,115:177−181（1987）を参照のこと。この研究
は、出産の第１段階の開始の前、ホルモン濃度が低下せ
ず、そしてエストリオール：プロゲステロンの比が妊娠
の最後の２週間変化しないことを結論づけており、これ
は女性における分娩がプロゲステロンの濃度の有意な低
下により先行されることを支持する証拠を提供しない。
Evans et al.,Clinical Chemistry,30:120−121は、正
常な妊娠の間の唾液エストリオール濃度及び血漿エスト
リオールとの比較を記載する。妊娠の間の血漿エストリ
オールの測定は胎児成長をモニターするために広く使用
されるように記載されており、そしてその研究は、唾液
及び血漿エストリオール濃度がこの目的のために前もっ
て得られた尿エストリオール測定を置換するために使用
され得るかどうかを決定することを結論づけた。しかし
ながら、胎児生成以外の臨床学的状況にエストリオール
濃度を関係づける何の提案もない。Darne et al.,Briti
sh Medical Journal,294:270−272（1987）は、高めら
れた唾液エストリオール：プロゲステロン比が出産予定
前の出産についての可能なプレディクターであることを
提案している。しかしながら、それら２種のホルモンの
複雑な相互作用が単純なアッセイでのこの測定の利用性
を妨げる。
おけるエストリオールの関係がFischer−Rasmussen et
al.,Acta Obst.Gynecol.Scand.60:417−420（1981）
により研究された。他の研究においては、唾液エストリ
オール及びプロゲステロン濃度が、プロゲステロンレベ
ルの低下又はエストロゲン：プロゲステロン比の上昇が
出産の第１段階の開始の前、女性において変化するかど
うかを決定するために測定された。Lewis et al.,J.End
ucr.,115:177−181（1987）を参照のこと。この研究
は、出産の第１段階の開始の前、ホルモン濃度が低下せ
ず、そしてエストリオール：プロゲステロンの比が妊娠
の最後の２週間変化しないことを結論づけており、これ
は女性における分娩がプロゲステロンの濃度の有意な低
下により先行されることを支持する証拠を提供しない。
Evans et al.,Clinical Chemistry,30:120−121は、正
常な妊娠の間の唾液エストリオール濃度及び血漿エスト
リオールとの比較を記載する。妊娠の間の血漿エストリ
オールの測定は胎児成長をモニターするために広く使用
されるように記載されており、そしてその研究は、唾液
及び血漿エストリオール濃度がこの目的のために前もっ
て得られた尿エストリオール測定を置換するために使用
され得るかどうかを決定することを結論づけた。しかし
ながら、胎児生成以外の臨床学的状況にエストリオール
濃度を関係づける何の提案もない。Darne et al.,Briti
sh Medical Journal,294:270−272（1987）は、高めら
れた唾液エストリオール：プロゲステロン比が出産予定
前の出産についての可能なプレディクターであることを
提案している。しかしながら、それら２種のホルモンの
複雑な相互作用が単純なアッセイでのこの測定の利用性
を妨げる。
従って、根底にある生物学的機能への種々の体液にお
けるエストリオール濃度の十分に理解される関係を開発
し、そしてエストリオールサンプルが得られる患者の存
在する及び／又は可能性ある生物学的状態を評価するた
めにエストリオールについての診断アッセイを用いるこ
とが本発明の目的である。
けるエストリオール濃度の十分に理解される関係を開発
し、そしてエストリオールサンプルが得られる患者の存
在する及び／又は可能性ある生物学的状態を評価するた
めにエストリオールについての診断アッセイを用いるこ
とが本発明の目的である。
発明の要約 本発明は、妊婦における出産、特に早産の開始を検出
するための方法を提供し、ここで前記方法は、エストリ
オール濃度について妊婦の体液を分析し；その濃度と、
（１）正常な妊婦における体液についての予定された範
囲のエストリオール濃度又は（２）妊婦の体液の前もっ
て測定されたエストリオール濃度から成る群から選択さ
れた標準値とを相互関係せしめ；そして早産の可能性あ
る開始の徴候として前記標準値に対するエストリオール
の高い濃度を関連づけることを含んで成る。この方法の
使用は、生物学的状態を評価するためにエストリオール
濃度を用いる必要があるとこれまで思われている、試験
される体液におけるエストリオール／プロゲステロン濃
度比の決定を必要としない。
するための方法を提供し、ここで前記方法は、エストリ
オール濃度について妊婦の体液を分析し；その濃度と、
（１）正常な妊婦における体液についての予定された範
囲のエストリオール濃度又は（２）妊婦の体液の前もっ
て測定されたエストリオール濃度から成る群から選択さ
れた標準値とを相互関係せしめ；そして早産の可能性あ
る開始の徴候として前記標準値に対するエストリオール
の高い濃度を関連づけることを含んで成る。この方法の
使用は、生物学的状態を評価するためにエストリオール
濃度を用いる必要があるとこれまで思われている、試験
される体液におけるエストリオール／プロゲステロン濃
度比の決定を必要としない。
特定態様の記載 本発明は、エストリオール濃度について体液を単純に
測定することによって、妊婦における出産、特に早産の
開始を検出するための方法を提供する。この方法は従来
技術よりも簡単であり、そして家庭で患者により実施さ
れ得るアッセイを提供し、患者から離れた距離で専門的
な実験室にサンプルを提供する必要性を回避し、そして
遅れも回避できる。たとえば、そのアッセイは、酵素ラ
ベルを含む単純な診断キットを用いて単一の唾液サンプ
ルに対して実施され得る。他の物質についての類似する
アッセイは現在利用でき、そして放射性ラベルを用いて
のエストリオールについての実験アッセイは市販されて
いる。
測定することによって、妊婦における出産、特に早産の
開始を検出するための方法を提供する。この方法は従来
技術よりも簡単であり、そして家庭で患者により実施さ
れ得るアッセイを提供し、患者から離れた距離で専門的
な実験室にサンプルを提供する必要性を回避し、そして
遅れも回避できる。たとえば、そのアッセイは、酵素ラ
ベルを含む単純な診断キットを用いて単一の唾液サンプ
ルに対して実施され得る。他の物質についての類似する
アッセイは現在利用でき、そして放射性ラベルを用いて
のエストリオールについての実験アッセイは市販されて
いる。
本発明においては、エストリオールを測定するために
使用されるアッセイのタイプに対する制限が存在しな
い。エストリオールについての現在のアッセイ及び未来
において開発され得るアッセイのいづれかが使用され得
る。
使用されるアッセイのタイプに対する制限が存在しな
い。エストリオールについての現在のアッセイ及び未来
において開発され得るアッセイのいづれかが使用され得
る。
前記アッセイは、体液、たとえば血液（又は血液画
分、特に血清又は血漿）、尿、頸部及び子宮分泌物、汗
又は唾液のいづれかのサンプルに対して実施され得る。
エストリオールは、身体じゅうの体液に分配されるよう
に水に十分に可溶性である。唾液はサンプリングの単純
性のために好ましく、そして尿におけるのとは異なっ
て、検出がエストロゲン接合体の存在により複雑化され
ない。
分、特に血清又は血漿）、尿、頸部及び子宮分泌物、汗
又は唾液のいづれかのサンプルに対して実施され得る。
エストリオールは、身体じゅうの体液に分配されるよう
に水に十分に可溶性である。唾液はサンプリングの単純
性のために好ましく、そして尿におけるのとは異なっ
て、検出がエストロゲン接合体の存在により複雑化され
ない。
“サンプル”は分析される材料であり、そして通常、
直接的な生物学起源のものであるが、但し予備処理が分
析物に通常関連する通常の生物学的化合物のいくらかを
除去する（たとえば完全な血液サンプルにおける血漿か
ら分離される赤血球細胞）。アッセイは好ましくは、遊
離エストリオールに対する検出に向けられる。なぜなら
ば、接合されたエストリオールが生物学的活性を減じる
からである。唾液においては、約92％のエストリオール
が遊離形で存在し、ところが尿におけるほとんどのエス
トリオールは接合体として存在する。ステロイド代謝に
精通するものに明らかなように、エストリオール接合体
はエストリオールへの非ステロイド化合物の共通結合の
形成により形成される化合物である。結合は典型的に
は、ステロイド環システムのヒドロキシル基を通してで
ある。非ステロイド成分は、無機（たとえばスルフェー
ト基）又は有機（たとえばグルクロニド基）であり得
る。
直接的な生物学起源のものであるが、但し予備処理が分
析物に通常関連する通常の生物学的化合物のいくらかを
除去する（たとえば完全な血液サンプルにおける血漿か
ら分離される赤血球細胞）。アッセイは好ましくは、遊
離エストリオールに対する検出に向けられる。なぜなら
ば、接合されたエストリオールが生物学的活性を減じる
からである。唾液においては、約92％のエストリオール
が遊離形で存在し、ところが尿におけるほとんどのエス
トリオールは接合体として存在する。ステロイド代謝に
精通するものに明らかなように、エストリオール接合体
はエストリオールへの非ステロイド化合物の共通結合の
形成により形成される化合物である。結合は典型的に
は、ステロイド環システムのヒドロキシル基を通してで
ある。非ステロイド成分は、無機（たとえばスルフェー
ト基）又は有機（たとえばグルクロニド基）であり得
る。
本発明の広い観点においては、コンシステンシーが維
持される限り、サンプルの収集及び取扱いに対しての制
限は存在しない。体液、たとえば唾液及び血漿に関して
は、エストリオールレベルに１日のうちでの変動がほと
んど存在しない。他の体液、特に尿に関しては、変動が
存在し、そしてたとえば同じ日にサンプルを取ることに
よって可能な程度に変動を排除することが好ましい。し
かしながら、他の技法が臨床学的体液における分析物の
測定のコンシステンシーを確保するために利用され得
る。たとえば、クレアチニンは尿におけるエストリオー
ルと同時に測定され得る。クレアチニンは腎臓において
一定速度で生成され、そしてクレアチニン濃度の測定
は、当業界において良く知られているように、尿サンプ
ルにおける体積誤差の訂正を可能にする。
持される限り、サンプルの収集及び取扱いに対しての制
限は存在しない。体液、たとえば唾液及び血漿に関して
は、エストリオールレベルに１日のうちでの変動がほと
んど存在しない。他の体液、特に尿に関しては、変動が
存在し、そしてたとえば同じ日にサンプルを取ることに
よって可能な程度に変動を排除することが好ましい。し
かしながら、他の技法が臨床学的体液における分析物の
測定のコンシステンシーを確保するために利用され得
る。たとえば、クレアチニンは尿におけるエストリオー
ルと同時に測定され得る。クレアチニンは腎臓において
一定速度で生成され、そしてクレアチニン濃度の測定
は、当業界において良く知られているように、尿サンプ
ルにおける体積誤差の訂正を可能にする。
所望により（但し、本発明の広範な用途においては必
要とされない）及び試験される流体の源に依存して、遊
離エストリオールはエストリオール接合体から分離され
得る。そのような分離のための技法は当業界において知
られている。たとえば、そのような分離及び血漿エスト
リオールを測定するために有用な２種のラジオイムノア
ッセイを記載する、Evan,N.Z.Med.Lab.Tech.33:86（197
9）を参照のこと。しかしながら、それらの分離は、一
般的に困難であり、そして分離を必要としないアッセイ
が、遊離及び接合体化されたエストリオールの間で分化
する特異的抗体又は他の結合化合物の使用のために、又
はサンプルが遊離エストリオールを大部分含む源、たと
えば唾液から得られるために、好ましい。
要とされない）及び試験される流体の源に依存して、遊
離エストリオールはエストリオール接合体から分離され
得る。そのような分離のための技法は当業界において知
られている。たとえば、そのような分離及び血漿エスト
リオールを測定するために有用な２種のラジオイムノア
ッセイを記載する、Evan,N.Z.Med.Lab.Tech.33:86（197
9）を参照のこと。しかしながら、それらの分離は、一
般的に困難であり、そして分離を必要としないアッセイ
が、遊離及び接合体化されたエストリオールの間で分化
する特異的抗体又は他の結合化合物の使用のために、又
はサンプルが遊離エストリオールを大部分含む源、たと
えば唾液から得られるために、好ましい。
アッセイされる流体におけるエストリオールの濃度
は、出産が切迫する場合、測定する標準値と相互関係す
る。その標準は通常、（１）妊娠におけるその対応する
時間で又は妊娠の正常な終結に対する特定の時間で、一
般的な集団における正常な妊娠での同じ体液についての
予定された範囲のエストリオール濃度、又は（２）同じ
妊婦の同じ体液の前もって測定されたエストリオール濃
度である。標準値に対するエストリオールの測定された
高い濃度は早産の可能性ある開始の徴候である。本発明
の方法はいづれか他の物質、たとえば体液におけるプロ
ゲステロン濃度の測定を必要とせず、又は一定時間にわ
たっての合計エストリオール生成の測定を必要としな
い。しかしながら、一定時間、たとえば24時間にわたっ
ての合計エストリオールの測定は、所望により、尿によ
り行なわれ得る。
は、出産が切迫する場合、測定する標準値と相互関係す
る。その標準は通常、（１）妊娠におけるその対応する
時間で又は妊娠の正常な終結に対する特定の時間で、一
般的な集団における正常な妊娠での同じ体液についての
予定された範囲のエストリオール濃度、又は（２）同じ
妊婦の同じ体液の前もって測定されたエストリオール濃
度である。標準値に対するエストリオールの測定された
高い濃度は早産の可能性ある開始の徴候である。本発明
の方法はいづれか他の物質、たとえば体液におけるプロ
ゲステロン濃度の測定を必要とせず、又は一定時間にわ
たっての合計エストリオール生成の測定を必要としな
い。しかしながら、一定時間、たとえば24時間にわたっ
ての合計エストリオールの測定は、所望により、尿によ
り行なわれ得る。
本明細書で使用される場合、“切迫”とは、早産の見
込みがあることを意味し；干渉のない場合、出産が生じ
る時期を正確に決定することは不可能である。出産は通
常、最初の異常に高いエストリオールレベルの６週以内
で生じ、そしてほとんどの患者は、処置されないなら、
２〜３週間までに出産の見込みがある。多くの場合、出
産はさらに数週間、遅延され得る。しかしながら、体液
のエストリオール濃度の統計学的に有意な上昇は、臨床
学的徴候がないときですら、医者に出産の開始の可能性
の早めの警告を与え、その結果、臨床学的徴候を密接に
モニターし、そして／又は患者の挙動を制限し得る（た
とえば、医者の管理が長期間ないことを回避することに
より、又は最大の明らかな危険な場合に患者を入院させ
ることにより）。
込みがあることを意味し；干渉のない場合、出産が生じ
る時期を正確に決定することは不可能である。出産は通
常、最初の異常に高いエストリオールレベルの６週以内
で生じ、そしてほとんどの患者は、処置されないなら、
２〜３週間までに出産の見込みがある。多くの場合、出
産はさらに数週間、遅延され得る。しかしながら、体液
のエストリオール濃度の統計学的に有意な上昇は、臨床
学的徴候がないときですら、医者に出産の開始の可能性
の早めの警告を与え、その結果、臨床学的徴候を密接に
モニターし、そして／又は患者の挙動を制限し得る（た
とえば、医者の管理が長期間ないことを回避することに
より、又は最大の明らかな危険な場合に患者を入院させ
ることにより）。
上記の第１の一般的標準、すなわち正常な妊婦におけ
る同じ体液についての予定された範囲のエストリオール
濃度は典型的には、最高に高い相互関係を確保するため
に、試験される個人への本発明の方法の適用に使用され
るであろう同じアッセイ技法を用いることによって得ら
れる。十分な測定が、典型的には、正常な妊娠の間、予
備選択された時間で存在する比較が行なわれる値に対し
て、統計学的に有意な範囲の正常な値を生成するために
妊婦の正常な集団に行なわれる。正常な出産のすぐ前の
時点（38〜40週）への比較がしばしば用いられるが、他
の時点も使用され得る。たとえば、個々の妊娠の一定週
の間のエストリオールレベルが、同じ時点（たとえば20
週目）での正常な範囲の濃度に比較され得る。一般的
に、出産の可能な開始の表示である最小濃度は、正常な
妊娠についての出産の開始のすぐ前の時点で、選択され
た比較のためにいづれかの与えられた体液について決定
された平均エストリオール濃度よりも少なくとも１、好
ましくは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３及
び最も好ましくは少なくとも４高い標準偏差であると思
われる。
る同じ体液についての予定された範囲のエストリオール
濃度は典型的には、最高に高い相互関係を確保するため
に、試験される個人への本発明の方法の適用に使用され
るであろう同じアッセイ技法を用いることによって得ら
れる。十分な測定が、典型的には、正常な妊娠の間、予
備選択された時間で存在する比較が行なわれる値に対し
て、統計学的に有意な範囲の正常な値を生成するために
妊婦の正常な集団に行なわれる。正常な出産のすぐ前の
時点（38〜40週）への比較がしばしば用いられるが、他
の時点も使用され得る。たとえば、個々の妊娠の一定週
の間のエストリオールレベルが、同じ時点（たとえば20
週目）での正常な範囲の濃度に比較され得る。一般的
に、出産の可能な開始の表示である最小濃度は、正常な
妊娠についての出産の開始のすぐ前の時点で、選択され
た比較のためにいづれかの与えられた体液について決定
された平均エストリオール濃度よりも少なくとも１、好
ましくは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３及
び最も好ましくは少なくとも４高い標準偏差であると思
われる。
妊娠の種々の要素の表示として使用される標準偏差の
数は、適切な診断目的に伴って選択されるであろうこと
が統計学に精通している人々により認識されるであろ
う。たとえば、平均よりも１高い及び低い範囲の標準偏
差は、約68％の正常なサンプルを包含し；すなわち32％
の正常なサンプルが平均からの１の標準偏差により示さ
れる下限及び上限以外に落ちると予測される（従って、
16％が選択された限界以上であると予測される）。従っ
て、通常の平均よりも高い１標準偏差は、それが多過ぎ
る誤った陽性を包含するので、決定的な分析のためには
使用されない。しかしながら、１標準偏差は、早産の素
因を有するすべての可能な候補者を一掃することが所望
されるアッセイのために適切であり、又はこの限界は正
常又は低いエストリオール値及びサンプル間での比較的
少ない変動を有することが知られている患者のために選
択され得る。１の標準偏差はまた、調節された条件下で
より密接して患者をモニターする（たとえば一定のモニ
ターリングのためには患者を入院せしめることによっ
て）時点を決定するために早産に関する問題を有するこ
とが知られている患者のためにも選択され得る。平均か
ら２の標準偏差は約95％の正常なサンプルを包含し;3の
標準偏差は約99％の正常なサンプルを包含し;4の標準偏
差は99％以上の正常なサンプルを包含する。それらのレ
ベルは、エストリオールのレベルが正常であるか又はわ
ずかに正常以上であることが知られているか又はサンプ
ルからサンプルに変化することが知られている患者のた
めに、及び高い分散係数を有するアッセイのためにより
適切である。好ましい態様においては、予備選択された
評価された限界で又はそれ以上で維持されるエストリオ
ールレベル（たとえば、少なくとも12時間、好ましくは
少なくとも24時間、より好ましくは少なくとも72時間に
わたって）が、出産の可能性ある開始の徴候として好ま
しい。
数は、適切な診断目的に伴って選択されるであろうこと
が統計学に精通している人々により認識されるであろ
う。たとえば、平均よりも１高い及び低い範囲の標準偏
差は、約68％の正常なサンプルを包含し；すなわち32％
の正常なサンプルが平均からの１の標準偏差により示さ
れる下限及び上限以外に落ちると予測される（従って、
16％が選択された限界以上であると予測される）。従っ
て、通常の平均よりも高い１標準偏差は、それが多過ぎ
る誤った陽性を包含するので、決定的な分析のためには
使用されない。しかしながら、１標準偏差は、早産の素
因を有するすべての可能な候補者を一掃することが所望
されるアッセイのために適切であり、又はこの限界は正
常又は低いエストリオール値及びサンプル間での比較的
少ない変動を有することが知られている患者のために選
択され得る。１の標準偏差はまた、調節された条件下で
より密接して患者をモニターする（たとえば一定のモニ
ターリングのためには患者を入院せしめることによっ
て）時点を決定するために早産に関する問題を有するこ
とが知られている患者のためにも選択され得る。平均か
ら２の標準偏差は約95％の正常なサンプルを包含し;3の
標準偏差は約99％の正常なサンプルを包含し;4の標準偏
差は99％以上の正常なサンプルを包含する。それらのレ
ベルは、エストリオールのレベルが正常であるか又はわ
ずかに正常以上であることが知られているか又はサンプ
ルからサンプルに変化することが知られている患者のた
めに、及び高い分散係数を有するアッセイのためにより
適切である。好ましい態様においては、予備選択された
評価された限界で又はそれ以上で維持されるエストリオ
ールレベル（たとえば、少なくとも12時間、好ましくは
少なくとも24時間、より好ましくは少なくとも72時間に
わたって）が、出産の可能性ある開始の徴候として好ま
しい。
標準偏差における出産の表示の下限（正常な範囲の上
限）を表わす必要はない。出産の可能な開示の統計学的
に有意な表示を提供するために使用され得るいづれかの
他のシステムも使用され得る。たとえば、その限界は、
正常な妊娠のための同じ体液についての正常な患者に関
して、少なくとも95％濃度もの高い濃度であることを示
される。多くの場合、正常な妊娠のためには38〜42週
間、好ましくは40週で正常なレベルを選択し、そして30
週で又はそれよりも早い時点で濃度のモニターを開始す
ることが好ましい。
限）を表わす必要はない。出産の可能な開示の統計学的
に有意な表示を提供するために使用され得るいづれかの
他のシステムも使用され得る。たとえば、その限界は、
正常な妊娠のための同じ体液についての正常な患者に関
して、少なくとも95％濃度もの高い濃度であることを示
される。多くの場合、正常な妊娠のためには38〜42週
間、好ましくは40週で正常なレベルを選択し、そして30
週で又はそれよりも早い時点で濃度のモニターを開始す
ることが好ましい。
多くの異なった可能な臨床学的目的のために、早産の
可能な開始の徴候である実際のエストリオールレベル
は、妊娠の初期の間、患者からのいくつかのサンプルか
らデータを収集し、そして測定が行なわれる時点を考慮
した後、医者により最良に選択される。たとえば、30週
での正常な妊娠においては、出産の開始の前、エストリ
オール濃度に予測される変化は、30週でのエストリオー
ルの平均濃度から２標準偏差よりも小さい。従って、妊
娠の初期（30週前）でのアッセイは出産の開始の徴候と
して３又は４の標準偏差を用いるが、2,1.5及び１の標
準偏差が、患者の状態、ついている医者が知っている母
親の他の臨床学的徴候及び胎児の健康に依存して、妊娠
の後期（たとえば30週後）でより適切である。もちろ
ん、それは、それらの段階での胎児生成長の欠乏及び出
産後の幼児の死の高い危険性のために、早産を回避する
ために高い注意を必要とする妊娠の初期段階である。従
って、早産は、妊娠の正常な40週の最後の前、好ましく
は受胎の後、38週目の始めの前でいづれかの出産である
と思われる。本発明の方法は、妊娠を短時間延長するこ
とが早産の効果を減じることにおいて最も効果的である
場合、20〜36週の間の妊娠のために好ましくは使用され
る。しかしながら、そのアッセイは、特に上昇速度の検
出に使用される場合、40週の最後の後での出産により終
結される妊娠のために適用でき、そしてこの期間に行な
われる測定はまた、本発明の範囲内に存在すると思われ
る。38週及びそれ以上の週に適用される場合、本発明は
下記に詳細に論ぜられる。“自己−比較”方法を用い
て；すなわち一定時間での測定と同じ患者に初期で行な
われた測定とを比較することによって通常、実施され
る。
可能な開始の徴候である実際のエストリオールレベル
は、妊娠の初期の間、患者からのいくつかのサンプルか
らデータを収集し、そして測定が行なわれる時点を考慮
した後、医者により最良に選択される。たとえば、30週
での正常な妊娠においては、出産の開始の前、エストリ
オール濃度に予測される変化は、30週でのエストリオー
ルの平均濃度から２標準偏差よりも小さい。従って、妊
娠の初期（30週前）でのアッセイは出産の開始の徴候と
して３又は４の標準偏差を用いるが、2,1.5及び１の標
準偏差が、患者の状態、ついている医者が知っている母
親の他の臨床学的徴候及び胎児の健康に依存して、妊娠
の後期（たとえば30週後）でより適切である。もちろ
ん、それは、それらの段階での胎児生成長の欠乏及び出
産後の幼児の死の高い危険性のために、早産を回避する
ために高い注意を必要とする妊娠の初期段階である。従
って、早産は、妊娠の正常な40週の最後の前、好ましく
は受胎の後、38週目の始めの前でいづれかの出産である
と思われる。本発明の方法は、妊娠を短時間延長するこ
とが早産の効果を減じることにおいて最も効果的である
場合、20〜36週の間の妊娠のために好ましくは使用され
る。しかしながら、そのアッセイは、特に上昇速度の検
出に使用される場合、40週の最後の後での出産により終
結される妊娠のために適用でき、そしてこの期間に行な
われる測定はまた、本発明の範囲内に存在すると思われ
る。38週及びそれ以上の週に適用される場合、本発明は
下記に詳細に論ぜられる。“自己−比較”方法を用い
て；すなわち一定時間での測定と同じ患者に初期で行な
われた測定とを比較することによって通常、実施され
る。
上記に論ぜられる同じ拘束を受ける類似する態様にお
いては、妊娠の同じ段階についての平均の正常な濃度よ
りも高い少なくとも１、好ましくは少なくとも２、より
好ましくは少なくとも３及び最とも好ましくは少なくと
も４の標準偏差のアッセイ濃度がまた、異常な妊娠の徴
候として及び従って、出産の可能な開始の徴候として使
用され得るが、但し、その可能性は、測定されるレベル
が38〜42週の間、正常であると思われるレベルに達しな
い場合、低い。
いては、妊娠の同じ段階についての平均の正常な濃度よ
りも高い少なくとも１、好ましくは少なくとも２、より
好ましくは少なくとも３及び最とも好ましくは少なくと
も４の標準偏差のアッセイ濃度がまた、異常な妊娠の徴
候として及び従って、出産の可能な開始の徴候として使
用され得るが、但し、その可能性は、測定されるレベル
が38〜42週の間、正常であると思われるレベルに達しな
い場合、低い。
標準値は、濃度が測定される特定の体液及び使用され
る特定のアッセイにより変化するであろう。接合されて
いないエストリオールを測定するアッセイにおける出産
開始の典型的な最小徴候レベルは、示される体液のため
には次の通りである（すべての濃度はnMで存在する）：
唾液、少なくとも３、好ましくは少なくとも５、より好
ましくは少なくとも7;血清、30、好ましくは少なくとも
35、より好ましくは少なくとも45。
る特定のアッセイにより変化するであろう。接合されて
いないエストリオールを測定するアッセイにおける出産
開始の典型的な最小徴候レベルは、示される体液のため
には次の通りである（すべての濃度はnMで存在する）：
唾液、少なくとも３、好ましくは少なくとも５、より好
ましくは少なくとも7;血清、30、好ましくは少なくとも
35、より好ましくは少なくとも45。
正常な集団に存在するエストリオール濃度と比較する
場合、同じ妊婦の同じ体液の前もって測定されたエスト
リオール濃度が比較のための対照として使用され得る。
この場合、決定されるものは通常、試験される流体にお
けるエストリオール濃度の上昇速度である。陽性のアッ
セイ（すなわち、出産の切迫した開始の徴候）は、測定
された濃度が１週間以内に、50％、好ましくは75％、よ
り好ましくは100％、同じ妊婦における同じ体液におい
て行なわれる前もって測定されたエストリオール濃度を
越える場合に存在すると思われる。再び、出産開始の下
限としてラベルに対する特定の上昇速度の選択が、所望
する特定の理由のために医者により最良に行なわれる。
たとえば、追加の観察及び研究のために可能性ある問題
の患者を入院させるためのスクリーニング試験には、誤
った陰性結果を回避するためにその限界として50％上昇
を選択するが、比較的多くの数を誤った陽性を包含する
ことによって引き起こされる問題を許容すべきである。
最小の陽性徴候としてのより高い％上昇率は、正常な集
団平均からの標準偏差のために上記と同じ態様で、家庭
でのアッセイ及び同様のアッセイのためにより許容でき
る。この節の標準を満たし、そして正常な患者集団にお
ける出産の開始の徴候であることが前もって示されたレ
ベルにさらに達する、エストリオール濃度の上昇が、出
産の切迫した開始を特に示す見込みがある。
場合、同じ妊婦の同じ体液の前もって測定されたエスト
リオール濃度が比較のための対照として使用され得る。
この場合、決定されるものは通常、試験される流体にお
けるエストリオール濃度の上昇速度である。陽性のアッ
セイ（すなわち、出産の切迫した開始の徴候）は、測定
された濃度が１週間以内に、50％、好ましくは75％、よ
り好ましくは100％、同じ妊婦における同じ体液におい
て行なわれる前もって測定されたエストリオール濃度を
越える場合に存在すると思われる。再び、出産開始の下
限としてラベルに対する特定の上昇速度の選択が、所望
する特定の理由のために医者により最良に行なわれる。
たとえば、追加の観察及び研究のために可能性ある問題
の患者を入院させるためのスクリーニング試験には、誤
った陰性結果を回避するためにその限界として50％上昇
を選択するが、比較的多くの数を誤った陽性を包含する
ことによって引き起こされる問題を許容すべきである。
最小の陽性徴候としてのより高い％上昇率は、正常な集
団平均からの標準偏差のために上記と同じ態様で、家庭
でのアッセイ及び同様のアッセイのためにより許容でき
る。この節の標準を満たし、そして正常な患者集団にお
ける出産の開始の徴候であることが前もって示されたレ
ベルにさらに達する、エストリオール濃度の上昇が、出
産の切迫した開始を特に示す見込みがある。
エストリオールについてのアッセイを包含する、一定
の分析物についてのアッセイは、追加の情報の不在下で
医者により得られ又は解釈されるとは予測されないこと
が当業者により認識されるであろう。さらに、いづれか
のアッセイの結果が、絶対的な証拠としてよりもむしろ
臨床学的条件の存在の可能性の徴候であと思われる。そ
れにもかかわらず、出産の開始の高められた可能性の徴
候は、臨床学的に有用な情報であり、そしてその情報が
入手できない場合、可能なだけより知らされた態様で患
者を世話するために他の情報と組合して医者により使用
され得る。
の分析物についてのアッセイは、追加の情報の不在下で
医者により得られ又は解釈されるとは予測されないこと
が当業者により認識されるであろう。さらに、いづれか
のアッセイの結果が、絶対的な証拠としてよりもむしろ
臨床学的条件の存在の可能性の徴候であと思われる。そ
れにもかかわらず、出産の開始の高められた可能性の徴
候は、臨床学的に有用な情報であり、そしてその情報が
入手できない場合、可能なだけより知らされた態様で患
者を世話するために他の情報と組合して医者により使用
され得る。
本発明と共に使用するための好ましいアッセイは、19
92年４月１日に出願されたアメリカ特許出願番号第07/8
57,606号に記載されている。このアッセイは、エストリ
オールについての競争結合アッセイにおいて酵素ラベル
された成分（ここでは、ラベルされたエストリオール分
子又はその誘導体）を利用する。このアッセイは予備選
択されたカットオフ値で存在／非存在又は“限界”（＋
／−）分析結果を提供する器具を用いない酵素イムノア
ッセイであり、そして従って、本発明と共に使用するた
めに十分に適応される。
92年４月１日に出願されたアメリカ特許出願番号第07/8
57,606号に記載されている。このアッセイは、エストリ
オールについての競争結合アッセイにおいて酵素ラベル
された成分（ここでは、ラベルされたエストリオール分
子又はその誘導体）を利用する。このアッセイは予備選
択されたカットオフ値で存在／非存在又は“限界”（＋
／−）分析結果を提供する器具を用いない酵素イムノア
ッセイであり、そして従って、本発明と共に使用するた
めに十分に適応される。
この技法を用いる典型的なアッセイにおいては、酵素
ラベルされた競争結合成分は、アッセイの抗体を生成す
るために使用される免疫原に結合されるエストリオール
（又はアッセイに使用される抗体を生成するために使用
されるその一部）を包含する。酵素ラベルは、好ましく
はバルキーリンカー、たとえばアビジン−ビオチン複合
体を通してこの成分に結合される。そのような競争結合
化合物の使用は、競争体への抗体の親和性を操作する試
みを伴わないで抗体の使用を可能にするが、但し、＋／
−分析のために必要とされる鋭い競争結合曲線をまた提
供する。
ラベルされた競争結合成分は、アッセイの抗体を生成す
るために使用される免疫原に結合されるエストリオール
（又はアッセイに使用される抗体を生成するために使用
されるその一部）を包含する。酵素ラベルは、好ましく
はバルキーリンカー、たとえばアビジン−ビオチン複合
体を通してこの成分に結合される。そのような競争結合
化合物の使用は、競争体への抗体の親和性を操作する試
みを伴わないで抗体の使用を可能にするが、但し、＋／
−分析のために必要とされる鋭い競争結合曲線をまた提
供する。
典型的なアッセイにおいては、抗体は固体表面、たと
えばマイクロタイタープレート、試験管又は多孔性試薬
ストリップ（たとえばセルロース又はガラス繊維）に結
合される。次に、抗体−被覆された固体表面が、サンプ
ル及び競争結合化合物と同時に接触せしめられる。分析
物及び競争結合化合物の組合された合計に存在するより
も少ない抗体結合部位を提供することによって、溶液に
おける分子の画分のみが固体表面に結合するであろう。
存在する分析物分子が存在しない場合、すべての結合部
位は競争結合化合物により取られ、その結果、最大量の
酵素が固体表面に結合される。酵素のための基質が、サ
ンプルが洗浄された後、固体表面と接触される場合、酵
素と基質との反応が、サンプルにおける分析物の不在を
使用者に示す（負の結果）検出可能シグナル（通常、色
彩の形成）を提供する。分析物がサンプルに存在する場
合、分析物は結合部位のために競争し、その結果、少な
い酵素ラベルされた競争体が結合できる。分析物よりも
抗体により低く急速に結合するバルキー結合競争を用い
ることによって、及び添加されるサンプルの量に対する
結合部位の数を正しく選択することによって（これは、
当業者に標準の技法である）、予備選択された最少レベ
ルよりも高い濃度で存在する分析物は競争結合組成物の
結合を排除し、そして従って固体支持体への酵素の結合
を排除するであろう。異なった限界レベルを提供するた
めのそのような選択法の例は、エストラジオールについ
ての引用される特許出願に示されている。同じ選択法
が、本発明のアッセイを実施するためにエストリオール
と共に使用され得る。従って、十分な分析物がサンプル
に存在する場合、反応の後、酵素は色彩の変化を生成す
るために存在せず、そして反応混合物は同じにとどまる
（従って、この反応スケムを用いれば陽性反応であ
る）。
えばマイクロタイタープレート、試験管又は多孔性試薬
ストリップ（たとえばセルロース又はガラス繊維）に結
合される。次に、抗体−被覆された固体表面が、サンプ
ル及び競争結合化合物と同時に接触せしめられる。分析
物及び競争結合化合物の組合された合計に存在するより
も少ない抗体結合部位を提供することによって、溶液に
おける分子の画分のみが固体表面に結合するであろう。
存在する分析物分子が存在しない場合、すべての結合部
位は競争結合化合物により取られ、その結果、最大量の
酵素が固体表面に結合される。酵素のための基質が、サ
ンプルが洗浄された後、固体表面と接触される場合、酵
素と基質との反応が、サンプルにおける分析物の不在を
使用者に示す（負の結果）検出可能シグナル（通常、色
彩の形成）を提供する。分析物がサンプルに存在する場
合、分析物は結合部位のために競争し、その結果、少な
い酵素ラベルされた競争体が結合できる。分析物よりも
抗体により低く急速に結合するバルキー結合競争を用い
ることによって、及び添加されるサンプルの量に対する
結合部位の数を正しく選択することによって（これは、
当業者に標準の技法である）、予備選択された最少レベ
ルよりも高い濃度で存在する分析物は競争結合組成物の
結合を排除し、そして従って固体支持体への酵素の結合
を排除するであろう。異なった限界レベルを提供するた
めのそのような選択法の例は、エストラジオールについ
ての引用される特許出願に示されている。同じ選択法
が、本発明のアッセイを実施するためにエストリオール
と共に使用され得る。従って、十分な分析物がサンプル
に存在する場合、反応の後、酵素は色彩の変化を生成す
るために存在せず、そして反応混合物は同じにとどまる
（従って、この反応スケムを用いれば陽性反応であ
る）。
色彩の形成が分析物の存在の徴候である他の反応スケ
ムが使用され得る。前の例は、エストリオールが測定ら
え得る競争結合アッセイの多くの型の単に１つである。
ムが使用され得る。前の例は、エストリオールが測定ら
え得る競争結合アッセイの多くの型の単に１つである。
エストラジオールについてのアッセイに使用するため
の抗体生成は従来通りであり、そしてここにおいては詳
細に記載されていない。抗体を生成するための技法は当
業界において良く知られており、そして出版物、Antibo
dies:A Laboratory Manual（1988）,Harlow and Lane,C
old Spring Harbor Laboratories Press、及びアメリカ
特許第4,381,292号、第4,451,570号及び第4,618,577号
により例示される。エストラジオールに対して特異的な
抗体の生成の例については、Lasley et al.,Fertility
and Sterility（1985）43:861−867及びMunro et al.,A
bstract,Society for Gynecologic Inrestigation,San
Diego,March 1989を参照のこと。同じ技法がエスト
リオールに対する抗体を生成するために使用され得る。
ステロイドに対して特異的な抗体の生成のための一般的
技法の簡単な論議は、この方法をよく知らない人々のた
めに包含される。
の抗体生成は従来通りであり、そしてここにおいては詳
細に記載されていない。抗体を生成するための技法は当
業界において良く知られており、そして出版物、Antibo
dies:A Laboratory Manual（1988）,Harlow and Lane,C
old Spring Harbor Laboratories Press、及びアメリカ
特許第4,381,292号、第4,451,570号及び第4,618,577号
により例示される。エストラジオールに対して特異的な
抗体の生成の例については、Lasley et al.,Fertility
and Sterility（1985）43:861−867及びMunro et al.,A
bstract,Society for Gynecologic Inrestigation,San
Diego,March 1989を参照のこと。同じ技法がエスト
リオールに対する抗体を生成するために使用され得る。
ステロイドに対して特異的な抗体の生成のための一般的
技法の簡単な論議は、この方法をよく知らない人々のた
めに包含される。
動物に、上記のようにして調製された、免疫原、通常
タンパク質に共有結合されるエストリオールを含む組成
物を注射する。複数回の注射又はアジュバンドの使用
が、免疫原の最大の刺激及び抗体の生成を確保するであ
ろう。ポリクローナル抗体が所望される場合、それらは
免疫化された動物から血液を単純に採血し、そして標準
技法により他の血液成分から抗体を分離することによっ
て調製され得る。モノクローナル抗体を得るためには、
免疫化された動物からの脾臓又はリンパ球が除去され、
そして不滅化され、又は当業者に知られている細胞融合
法によりハイブリドーマを調製するために使用される。
不滅化された細胞により分泌される抗体は、所望する特
異性の抗体を分泌するクローンを決定するために分泌さ
れる。モノクローナル抗体−エストリオール抗体のため
には、抗体がエストリオールに結合すべきである。所望
する特異性の抗体を生成する細胞が、所望するモノクロ
ーナル抗体を生成するために選択され、クローン化さ
れ、そして増殖される。
タンパク質に共有結合されるエストリオールを含む組成
物を注射する。複数回の注射又はアジュバンドの使用
が、免疫原の最大の刺激及び抗体の生成を確保するであ
ろう。ポリクローナル抗体が所望される場合、それらは
免疫化された動物から血液を単純に採血し、そして標準
技法により他の血液成分から抗体を分離することによっ
て調製され得る。モノクローナル抗体を得るためには、
免疫化された動物からの脾臓又はリンパ球が除去され、
そして不滅化され、又は当業者に知られている細胞融合
法によりハイブリドーマを調製するために使用される。
不滅化された細胞により分泌される抗体は、所望する特
異性の抗体を分泌するクローンを決定するために分泌さ
れる。モノクローナル抗体−エストリオール抗体のため
には、抗体がエストリオールに結合すべきである。所望
する特異性の抗体を生成する細胞が、所望するモノクロ
ーナル抗体を生成するために選択され、クローン化さ
れ、そして増殖される。
抗体は、固体支持体材料にタンパク質材料を結合する
ための既知の技法を用いて、本発明のアッセイに使用す
るために固体表面に結合され得る。固体支持体は、試験
管又はマイクロタイタープレートのプラスチック表面、
ポリマー製ビーズ、ディップスティック、又はフィルタ
ー材料を包含する。結合方法は、支持体へのタンパク質
の非特異的吸着、及び固体支持体上での化学的反応基、
たとえば活性化されたカルボキシル、ヒドロキシル又は
アルデヒド基へのタンパク質の遊離アミノ基を通しての
共有結合を包含する。
ための既知の技法を用いて、本発明のアッセイに使用す
るために固体表面に結合され得る。固体支持体は、試験
管又はマイクロタイタープレートのプラスチック表面、
ポリマー製ビーズ、ディップスティック、又はフィルタ
ー材料を包含する。結合方法は、支持体へのタンパク質
の非特異的吸着、及び固体支持体上での化学的反応基、
たとえば活性化されたカルボキシル、ヒドロキシル又は
アルデヒド基へのタンパク質の遊離アミノ基を通しての
共有結合を包含する。
本明細書に記載されるように早産の可能性ある開始を
検出することによって、医者は早産及びそれに伴う幼児
の死の高い危険性を回避するために出産を遅らせるため
の存在する技法を用いることができる。
検出することによって、医者は早産及びそれに伴う幼児
の死の高い危険性を回避するために出産を遅らせるため
の存在する技法を用いることができる。
次の例は例示的であって、本発明を限定するものでは
ない。
ない。
例 早産をあとで体験する患者における評価されたエストリ
オールレベル 唾液エストリオールの測定を、早産に関しては初め無
症候性であるが、しかし前での早産又は子宮異常のため
に早産の高い危険性を有する一連の患者に行なった。エ
ストリオールの測定には、セライトクロマトグラフィー
により行なわれた。この研究においては、5nMの唾液エ
ストリオールが、早産の可能性がある開示の徴候のため
の限界値であると思われた。在胎月令を、最後の月経期
間の日付けにより決定した。
オールレベル 唾液エストリオールの測定を、早産に関しては初め無
症候性であるが、しかし前での早産又は子宮異常のため
に早産の高い危険性を有する一連の患者に行なった。エ
ストリオールの測定には、セライトクロマトグラフィー
により行なわれた。この研究においては、5nMの唾液エ
ストリオールが、早産の可能性がある開示の徴候のため
の限界値であると思われた。在胎月令を、最後の月経期
間の日付けにより決定した。
何人かの患者の妊娠は十分な期間続いた。それらの場
合、32週前の唾液におけるエストリオールレベルは5nM
以下であった。他の場合、患者は、示された限界以上の
上昇を示したが、しかし彼らはまた臨床学的徴候を示
し、そして出産を遅らせるために産科用薬剤（tocolyti
c agent）により処置されているので、ここには報告さ
れていない。
合、32週前の唾液におけるエストリオールレベルは5nM
以下であった。他の場合、患者は、示された限界以上の
上昇を示したが、しかし彼らはまた臨床学的徴候を示
し、そして出産を遅らせるために産科用薬剤（tocolyti
c agent）により処置されているので、ここには報告さ
れていない。
１人の患者は産科用薬剤により処置されておらず、そ
して36と5/7週目で早産を経験した。この患者は、躁病
／うつ病であり、そして抗−精神病薬物Haldolを受け
た。この患者からの唾液をまず、25と5/7週目で分析
し、そして2.3nMのエストリオール濃度を有することが
見出された（正常な範囲）。患者は初期試験で、臨床学
的徴候（子宮収縮、頸部の変化又は膜の自発的な破壊）
を示さなかった。約１週間後（26と4/7週目）、唾液エ
ストリオールレベルは、再び臨床学的徴候を伴わないで
7.7nMに上昇した。唾液エストリオールは27と4/7週目で
高く（6.4nM）維持されていたが、しかし28と6/7週目で
3.1nMに低下した。唾液エストリオールは再び、30と4/7
週目で5nM（5.2nM）以上に上昇した。患者は31と5/7週
目で始めて臨床学的徴候（不規則的な子宮の収縮、但
し、頸部の変化又は膜の破壊は存在しなかった）を示
し、そして患者はこの時点で重度の双極性うつ病のため
に入院せしめられた。この時点でのエストリオール濃度
は4.3nMにわずかに低下した。エストリオールについて
の唾液エストリオールのサンプルは、31と5/7週目の
後、入手できなかった。患者は36と5/7週目で早産で出
産した。唾液エストリオール濃度が測定されないその間
の期間に、患者は切迫出産の通常の徴候を示した（たと
えば34と5/7週目で頸部拡張1.0cm及び出産の日で2.0c
m）。
して36と5/7週目で早産を経験した。この患者は、躁病
／うつ病であり、そして抗−精神病薬物Haldolを受け
た。この患者からの唾液をまず、25と5/7週目で分析
し、そして2.3nMのエストリオール濃度を有することが
見出された（正常な範囲）。患者は初期試験で、臨床学
的徴候（子宮収縮、頸部の変化又は膜の自発的な破壊）
を示さなかった。約１週間後（26と4/7週目）、唾液エ
ストリオールレベルは、再び臨床学的徴候を伴わないで
7.7nMに上昇した。唾液エストリオールは27と4/7週目で
高く（6.4nM）維持されていたが、しかし28と6/7週目で
3.1nMに低下した。唾液エストリオールは再び、30と4/7
週目で5nM（5.2nM）以上に上昇した。患者は31と5/7週
目で始めて臨床学的徴候（不規則的な子宮の収縮、但
し、頸部の変化又は膜の破壊は存在しなかった）を示
し、そして患者はこの時点で重度の双極性うつ病のため
に入院せしめられた。この時点でのエストリオール濃度
は4.3nMにわずかに低下した。エストリオールについて
の唾液エストリオールのサンプルは、31と5/7週目の
後、入手できなかった。患者は36と5/7週目で早産で出
産した。唾液エストリオール濃度が測定されないその間
の期間に、患者は切迫出産の通常の徴候を示した（たと
えば34と5/7週目で頸部拡張1.0cm及び出産の日で2.0c
m）。
唾液エストリオール濃度の上昇は数週、切迫出産の臨
床学的徴候を先んじることがそれらのデータから明らか
である（高められたエストリオールについて26と4/7週
目vs.臨床学的徴候について31と5/7週目）。従って、体
液のエストリオール濃度の統計学的に有意な上昇は、臨
床学的徴候がないときですら、出産の開始の可能性の早
めの警告を与える。
床学的徴候を先んじることがそれらのデータから明らか
である（高められたエストリオールについて26と4/7週
目vs.臨床学的徴候について31と5/7週目）。従って、体
液のエストリオール濃度の統計学的に有意な上昇は、臨
床学的徴候がないときですら、出産の開始の可能性の早
めの警告を与える。
本発明は十分に記載して来たが、本発明の範囲内で多
くの変更及び修飾を行なえることは当業者に明らかであ
ろう。
くの変更及び修飾を行なえることは当業者に明らかであ
ろう。
本明細書に言及されるすべての出版物及び特許出願は
引用により本明細書に組込まれる。
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Claims (12)
- 【請求項１】妊娠36週又はそれよりも早い週の妊婦にお
ける予定よりも早い出産の開始の可能性をスクリーニン
グするための方法であって； 前記濃度と、 （１）正常な妊婦における前記体液について予定された
範囲のエストリオール濃度、及び （２）前記妊婦の前記体液の前もって測定されたエスト
リオール濃度から成る群から選択された標準値とを相互
関係せしめ；そして前記標準値に対して高濃度のエスト
リオールを、出産の開始の可能性の徴候として関連づ
け、ここで前記関連づけは前記体液におけるプロゲステ
ロン濃度を考慮に入れない、ことを含んで成る方法。 - 【請求項２】前記体液が唾液、血漿、血清、尿、頸部も
しくは膣分泌物又は汗である請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項３】前記体液が唾液であり、そして前記濃度
は、その濃度が20−32週の妊娠の間に、5nMを越える場
合、切迫した出産の徴候であるものとして考慮される請
求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項４】前記濃度が１週間以内で50％、前記妊娠に
おける前記体液に行なわれた前もって測定されたエスト
リオール濃度を越える請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】前記濃度が40週で正常な妊娠に関して、前
記体液について少なくとも95％濃度の高さであり、そし
て前記濃度が30週又はそれよりも早い時期で測定される
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項６】前記分析がエストリオールに関しての酵素
イムノアッセイを包含する請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項７】前記酵素イムノアッセイが特定の装置を有
さない請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】前記アッセイが、切迫した出産の徴候であ
ると見なされる最少濃度で色彩の変化を生成する請求の
範囲第６項記載の方法。 - 【請求項９】前記分析が接合していないエストリオール
のみを検出する請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１０】前記項濃度のエストリオールが少なくと
も12時間、維持される請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１１】前記標準が予定よりも早い出産の切迫し
た開始を示すように選択される請求の範囲第１項記載の
方法。 - 【請求項１２】前記標準が、正常な妊婦における予定よ
りも早い出産の開始の可能性に対して予定よりも早い出
産の開始の可能性の増加を示すように選択される請求の
範囲第１項記載の方法。
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| US95243892A | 1992-09-28 | 1992-09-28 | |
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-
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