JP2818673B2 - 繊維素溶解系の主要成分を測定する包括的試験 - Google Patents
繊維素溶解系の主要成分を測定する包括的試験Info
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/56—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving blood clotting factors, e.g. involving thrombin, thromboplastin, fibrinogen
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、サンプル中にプラスミノーゲン活性化因子
を添加するかまたはサンプル中に存在するプラスミノー
ゲン活性化因子を活性化し、生成したプラスミン活性を
測定することからなる、血漿中または他の生物学的液体
中の繊維素溶解系成分の包括的測定方法に関する。
を添加するかまたはサンプル中に存在するプラスミノー
ゲン活性化因子を活性化し、生成したプラスミン活性を
測定することからなる、血漿中または他の生物学的液体
中の繊維素溶解系成分の包括的測定方法に関する。
ヒト生体は、形態した血餅を再溶解できる酵素系すな
わち繊維素溶解系を有する。血液凝固系の機能の検討
は、古くから部分トロンボプラスチン時間または活性化
部分トロンボプラスチン時間のような包括的試験によっ
て行われる程度にすぎず、この系の繊維素溶解に係る決
定的因子の包括的様式での機能的測定値を得る方法はこ
れまでなかった。この系の主要な成分は、プラスミノー
ゲン、α−２抗プラスミン（A2−AP）およびプラスミノ
ーゲン活性化因子インヒビター（PAI）、この場合とく
に内皮細胞由来Ｉ型である。この３成分はすべて個々に
測定できる。しかしながら、この３成分の相互関係を反
映する包括的試験は従来技術にはなかった。
わち繊維素溶解系を有する。血液凝固系の機能の検討
は、古くから部分トロンボプラスチン時間または活性化
部分トロンボプラスチン時間のような包括的試験によっ
て行われる程度にすぎず、この系の繊維素溶解に係る決
定的因子の包括的様式での機能的測定値を得る方法はこ
れまでなかった。この系の主要な成分は、プラスミノー
ゲン、α−２抗プラスミン（A2−AP）およびプラスミノ
ーゲン活性化因子インヒビター（PAI）、この場合とく
に内皮細胞由来Ｉ型である。この３成分はすべて個々に
測定できる。しかしながら、この３成分の相互関係を反
映する包括的試験は従来技術にはなかった。
血漿サンプルをプラスミノーゲン活性化因子、ならび
にω−アミノカルボン酸および／またはメチオニン特異
的酸化剤とともにインキユベートすると数分以内で、驚
くべきことに、プラスミノーゲン、α２−抗プラスミン
およびプラスミノーゲン活性化因子インヒビターの函数
としてプラスミン活性を産生できることが明らかにされ
た。ついで生成したプラスミン活性を、たとえば色原性
または蛍光原性プラスミン基質を介して測定することに
より、患者の繊維素溶解系を調べることができる。
にω−アミノカルボン酸および／またはメチオニン特異
的酸化剤とともにインキユベートすると数分以内で、驚
くべきことに、プラスミノーゲン、α２−抗プラスミン
およびプラスミノーゲン活性化因子インヒビターの函数
としてプラスミン活性を産生できることが明らかにされ
た。ついで生成したプラスミン活性を、たとえば色原性
または蛍光原性プラスミン基質を介して測定することに
より、患者の繊維素溶解系を調べることができる。
活性化因子としてｔ−PAを用い、試験化合物中にEDTA
のようなキレート剤を0.5〜10mMの濃度で使用すると、
この試験により、繊維素溶解現象における別の重要な因
子であるフイブリンによるｔ−PAの刺激も検出される。
のようなキレート剤を0.5〜10mMの濃度で使用すると、
この試験により、繊維素溶解現象における別の重要な因
子であるフイブリンによるｔ−PAの刺激も検出される。
プラスミノーゲン活性化因子の代わりに接触相活性化
剤たとえばエラグ酸（１〜100μg/混合物）またはスル
フアチドを使用すると、この試験により、血漿プロウロ
キナーゼ、XII a因子およびカリクレインを介する固有
の経路が測定できる。しかし、係数５だけ長いインキユ
ベーシヨン時間が必要になる。
剤たとえばエラグ酸（１〜100μg/混合物）またはスル
フアチドを使用すると、この試験により、血漿プロウロ
キナーゼ、XII a因子およびカリクレインを介する固有
の経路が測定できる。しかし、係数５だけ長いインキユ
ベーシヨン時間が必要になる。
したがって、本発明は、血漿または他の生物学的液体
中の繊維素溶解系の成分を包括的に測定する方法におい
て、試験サンプルにプラスミノーゲン活性化因子を添加
するかまたはサンプル中に存在するプラスミノーゲン活
性化因子を活性化し、生成したプラスミン活性を測定す
ることを特徴とする方法に関する。
中の繊維素溶解系の成分を包括的に測定する方法におい
て、試験サンプルにプラスミノーゲン活性化因子を添加
するかまたはサンプル中に存在するプラスミノーゲン活
性化因子を活性化し、生成したプラスミン活性を測定す
ることを特徴とする方法に関する。
添加するプラスミノーゲン活性化因子の量は、ｔ−PA
の場合濃度２〜200IU/ml、ウロキナーゼの場合濃度１〜
100IU/mlである。
の場合濃度２〜200IU/ml、ウロキナーゼの場合濃度１〜
100IU/mlである。
本発明の方法の実施に際しては、2.5〜40好ましくは
５〜20IU/mlのウロキナーゼまたは12.5〜100IU/mlの組
織プラスミノーゲン活性化因子、および所望により活性
を改善するために100〜2,000μg/mlのｔ−PA活性刺激物
質を含むプラスミノーゲン活性化試薬200μを、50〜2
00μ（好ましくは100μ）の血漿、好ましくは加ク
エン酸血漿に添加する。
５〜20IU/mlのウロキナーゼまたは12.5〜100IU/mlの組
織プラスミノーゲン活性化因子、および所望により活性
を改善するために100〜2,000μg/mlのｔ−PA活性刺激物
質を含むプラスミノーゲン活性化試薬200μを、50〜2
00μ（好ましくは100μ）の血漿、好ましくは加ク
エン酸血漿に添加する。
この刺激物質はフイブリンから脱カルシウムイオン下
にプラスミンによる蛋白分解で製造されるフイブリノー
ゲン分解生成物であってもよく、20〜200mM Tris,0〜２
％ポリゲリン、0.01％Triton ×100,pH7.5〜9.5好まし
くは8.5中の溶液として使用される。プラスミノーゲン
活性化因子がウロキナーゼである場合には、それを含む
溶液にそれを刺激する物質、好ましくは3mMトラネキサ
ム酸あるいはその代わりに30mMε−アミノカプロン酸も
しくは100mMリジンまたは他のω−アミノカルボン酸を
含有させる。ω−アミノカルボン酸は別個に反応混合物
に添加してもよい。
にプラスミンによる蛋白分解で製造されるフイブリノー
ゲン分解生成物であってもよく、20〜200mM Tris,0〜２
％ポリゲリン、0.01％Triton ×100,pH7.5〜9.5好まし
くは8.5中の溶液として使用される。プラスミノーゲン
活性化因子がウロキナーゼである場合には、それを含む
溶液にそれを刺激する物質、好ましくは3mMトラネキサ
ム酸あるいはその代わりに30mMε−アミノカプロン酸も
しくは100mMリジンまたは他のω−アミノカルボン酸を
含有させる。ω−アミノカルボン酸は別個に反応混合物
に添加してもよい。
メチオニン特異的酸化剤たとえばクロラミンＴ、クロ
ラミンＢまたはHOClを、好ましくはｔ−PAでの測定の場
合にはω−アミノカルボン酸の代わりに、また好ましく
はｕ−PAでの測定の場合にはω−アミノカルボン酸とと
もに、抗プラスミンおよび他のセリンプロテアーゼイン
ヒビターを破壊するため、反応混合物にさらに添加する
ことができる。試験混合物中の濃度は0.2〜20mMとす
る。メチオニン特異的酸化剤とは、メチオニンを好まし
くはpH7〜９、とくにpH8〜8.8でメチオニンスルホキシ
ドに酸化する物質を意味する。
ラミンＢまたはHOClを、好ましくはｔ−PAでの測定の場
合にはω−アミノカルボン酸の代わりに、また好ましく
はｕ−PAでの測定の場合にはω−アミノカルボン酸とと
もに、抗プラスミンおよび他のセリンプロテアーゼイン
ヒビターを破壊するため、反応混合物にさらに添加する
ことができる。試験混合物中の濃度は0.2〜20mMとす
る。メチオニン特異的酸化剤とは、メチオニンを好まし
くはpH7〜９、とくにpH8〜8.8でメチオニンスルホキシ
ドに酸化する物質を意味する。
37℃で数分間、好ましくは10分間インキユベートした
のち、色原性プラスミン基質を、好ましくは直線性の反
応動力学パラメーターを得るために食塩溶液（反応混合
物中100〜800mM NaCl）および／またはCsCl溶液（反応
混合物中30〜300mM）とともに添加し、吸光の変化速度
（△E/t）を測定する。
のち、色原性プラスミン基質を、好ましくは直線性の反
応動力学パラメーターを得るために食塩溶液（反応混合
物中100〜800mM NaCl）および／またはCsCl溶液（反応
混合物中30〜300mM）とともに添加し、吸光の変化速度
（△E/t）を測定する。
別法として、同量の色原性プラスミン基質（NaClおよ
び／またはCsClは加えないで）を、最初のインキユベー
シヨン時に好ましくはプラスミノーゲン活性化試薬とと
もに添加することもできるが、反応速度は双曲線を呈す
るようになる。反応は約５分後に、酸たとえば8.5M酢酸
100μを加えて停止させることが好ましい。
び／またはCsClは加えないで）を、最初のインキユベー
シヨン時に好ましくはプラスミノーゲン活性化試薬とと
もに添加することもできるが、反応速度は双曲線を呈す
るようになる。反応は約５分後に、酸たとえば8.5M酢酸
100μを加えて停止させることが好ましい。
本発明はさらに特許請求の範囲によって定義し、以下
の実施例によって例示する。
の実施例によって例示する。
実施例 １ 様々な病的血漿についての本発明の方法の実施 ヒトクエン酸添加血漿100μ、ａ）標準ヒト血漿、
ｂ）A2−AP欠乏血漿（すなわち血漿中にA2−APを含まな
い；免疫吸着によって調製）、ｃ）50％濃度プラスミノ
ーゲン欠乏血漿（すなわち血漿中プラスミノーゲン含量
は正常の50％；免疫吸着によって調製）、ｄ）4.2u−PA
阻害単位/mlの多PAI血漿を、ｕ−PA試薬（150mM Tris,3
mMトラネキサム酸,1％ポリゲリン,0.01％Triton×100,p
H8.4中5,7.5および10IU u−PA/ml）200μとともに37
℃で10分間インキユベートした。ついで、色原性基質HD
−ノルバリルシクロヘキシルアラニル−リジルパラニト
ロアニリド（HD−Nva−CHA−Lys−pNA）の480mM MaCl、
100mM CsCl中0.6mM溶液500μを加え、基質反応は３分
後（37℃）3.4M酢酸200μを加えて停止させ、生じた
吸光を405nmで測定した。
ｂ）A2−AP欠乏血漿（すなわち血漿中にA2−APを含まな
い；免疫吸着によって調製）、ｃ）50％濃度プラスミノ
ーゲン欠乏血漿（すなわち血漿中プラスミノーゲン含量
は正常の50％；免疫吸着によって調製）、ｄ）4.2u−PA
阻害単位/mlの多PAI血漿を、ｕ−PA試薬（150mM Tris,3
mMトラネキサム酸,1％ポリゲリン,0.01％Triton×100,p
H8.4中5,7.5および10IU u−PA/ml）200μとともに37
℃で10分間インキユベートした。ついで、色原性基質HD
−ノルバリルシクロヘキシルアラニル−リジルパラニト
ロアニリド（HD−Nva−CHA−Lys−pNA）の480mM MaCl、
100mM CsCl中0.6mM溶液500μを加え、基質反応は３分
後（37℃）3.4M酢酸200μを加えて停止させ、生じた
吸光を405nmで測定した。
正常血漿と比較して、抗プラスミンの欠乏は繊維素溶
解の増大を招き、△Ｅ値の上昇が起こること、また多PA
I血漿およびプラスミノーゲン欠乏血漿では繊維素溶解
現象が低下し、△Ｅ値の低下となって表れることが明ら
かである。したがって、本発明による試験は、鍵成分、
すなわちPAI、A2−APおよびプラスミノーゲンの活性の
変化についての情報を提供する。繊維素溶解成分の血漿
濃度の変動と高感度に連動する最大吸光の生成はヒト血
漿100μに対して2IUのｕ−PAの添加によって得られ
た。
解の増大を招き、△Ｅ値の上昇が起こること、また多PA
I血漿およびプラスミノーゲン欠乏血漿では繊維素溶解
現象が低下し、△Ｅ値の低下となって表れることが明ら
かである。したがって、本発明による試験は、鍵成分、
すなわちPAI、A2−APおよびプラスミノーゲンの活性の
変化についての情報を提供する。繊維素溶解成分の血漿
濃度の変動と高感度に連動する最大吸光の生成はヒト血
漿100μに対して2IUのｕ−PAの添加によって得られ
た。
実施例 ２ 本発明の試験に対するpHの影響 サンプルとして正常血漿を用い、様々なpHにおいて例
１の試験を実施した。
１の試験を実施した。
実施例 ３ 本発明の試験に対する異なるトラネキサム酸濃度の影響 例１を、サンプルとして正常血清を用い、異なるトラ
ネキサム酸またはクロラミンＴ濃度において実施した。
ネキサム酸またはクロラミンＴ濃度において実施した。
至適結果は、反応混合物中トラネキサム酸約1.5mMの
使用で得られる。クロラミンＴの使用も試験混合物中約
5mMの至適濃度で改善された吸光の生成を生じる。
使用で得られる。クロラミンＴの使用も試験混合物中約
5mMの至適濃度で改善された吸光の生成を生じる。
実施例 ４ 内因性（固有）プラスミノーゲン活性化因子の接触相活
性化による繊維素溶解試験 ヒトクエン酸添加血漿100μ、ａ）標準血漿、ｂ）A
2−AP−欠乏血漿、ｃ）10μg/mlプロウロキナーゼ（sc
−ｕ−PA）補充血漿、ｄ）20ng/mlプロウロキナーゼ補
充血漿、ｅ）40IU/ml一本鎖組成プラスミノーゲン活性
化因子（sc−ｔ−PA）補充血漿、ｆ）80IU/ml sc−ｔ−
PA補充血漿、ｇ）ｈ）ｉ）繊維素溶解亢進症（凝固障害
のない出血）の病歴がある患者からの血漿を試薬I100μ
と混合した。試薬Ｉは、36mlの150mM Tris、50mM NaC
l、0.02％Triton、１％ポリゲリン、0.01％ナトリウム
アジド、pH8.4に溶解したNeothromtin （Behringwerk
e,Marburg）１容量部とトラネキサム酸（12mM）１容量
部からなる。
性化による繊維素溶解試験 ヒトクエン酸添加血漿100μ、ａ）標準血漿、ｂ）A
2−AP−欠乏血漿、ｃ）10μg/mlプロウロキナーゼ（sc
−ｕ−PA）補充血漿、ｄ）20ng/mlプロウロキナーゼ補
充血漿、ｅ）40IU/ml一本鎖組成プラスミノーゲン活性
化因子（sc−ｔ−PA）補充血漿、ｆ）80IU/ml sc−ｔ−
PA補充血漿、ｇ）ｈ）ｉ）繊維素溶解亢進症（凝固障害
のない出血）の病歴がある患者からの血漿を試薬I100μ
と混合した。試薬Ｉは、36mlの150mM Tris、50mM NaC
l、0.02％Triton、１％ポリゲリン、0.01％ナトリウム
アジド、pH8.4に溶解したNeothromtin （Behringwerk
e,Marburg）１容量部とトラネキサム酸（12mM）１容量
部からなる。
ゼロ調整のためには、400μの停止溶液（480mM NaC
l,100mM CsCl,30mMアルギニン,50mM Tris,pH8.4）をサ
ンプルに、試薬Ｉの添加前に加えた。
l,100mM CsCl,30mMアルギニン,50mM Tris,pH8.4）をサ
ンプルに、試薬Ｉの添加前に加えた。
37℃で10分間インキユベートしたのち、蒸留水／停止
溶液1:4の割合の混液中に溶解した0.6mM基質溶液（HD−
Nva−CHA−Lys−pNA）500μ、またはゼロ値用には蒸
留水中3mM基質溶液100μを加え、37℃で60分間インク
イベートし、3.4mM酢酸250μを加えて反応を終結さ
せ、生じた吸光を405nmで測定した。
溶液1:4の割合の混液中に溶解した0.6mM基質溶液（HD−
Nva−CHA−Lys−pNA）500μ、またはゼロ値用には蒸
留水中3mM基質溶液100μを加え、37℃で60分間インク
イベートし、3.4mM酢酸250μを加えて反応を終結さ
せ、生じた吸光を405nmで測定した。
本発明による試験混合物は、sc−ｕ−PAおよびsc−ｔ
−PA成分を含めた繊維素溶解系を測定することが明らか
である。すなわち、sc−ｕ−PAまたは遊離のsc−ｔ−PA
の血漿レベルの上昇は繊維素溶解活性の上昇を伴う。繊
維素溶解試験の結果は出血傾向の病歴をもつ３例の患者
中２例で病的な上昇を示した。
−PA成分を含めた繊維素溶解系を測定することが明らか
である。すなわち、sc−ｕ−PAまたは遊離のsc−ｔ−PA
の血漿レベルの上昇は繊維素溶解活性の上昇を伴う。繊
維素溶解試験の結果は出血傾向の病歴をもつ３例の患者
中２例で病的な上昇を示した。
実施例 ５ 外因性プラスミノーゲン活性化因子（組織型に富む）の
測定のためのキレート剤およびクロラミンの使用による
繊維素溶解試験 ヒトクエン酸添加血漿ａ）〜ｅ）（例４参照）100μ
を、試薬Ｉの代わりに25mM EDTA、10mMクロラミン
Ｔ、150mM Tris（Tris緩衝液はBICIN緩衝液で置換する
こともできた）、50mM NaCl、0.02％Triton ×100、pH
8.4を用いたほかは実施例４の場合と同様にしてインキ
ユベートした。
測定のためのキレート剤およびクロラミンの使用による
繊維素溶解試験 ヒトクエン酸添加血漿ａ）〜ｅ）（例４参照）100μ
を、試薬Ｉの代わりに25mM EDTA、10mMクロラミン
Ｔ、150mM Tris（Tris緩衝液はBICIN緩衝液で置換する
こともできた）、50mM NaCl、0.02％Triton ×100、pH
8.4を用いたほかは実施例４の場合と同様にしてインキ
ユベートした。
結果は、繊維素溶解試験のこの変法がsc−ｕ−PA含量
（固有の繊維素溶解系）に影響されないが、（外因性）
組織プラスミノーゲン活性化因子の量の変動にはよく応
答することを示している。
（固有の繊維素溶解系）に影響されないが、（外因性）
組織プラスミノーゲン活性化因子の量の変動にはよく応
答することを示している。
Claims (10)
- 【請求項１】血漿または他の生物学的液体にプラスミノ
ーゲン活性化因子、ω−アミノカルボン酸および／また
はメチオニンをメチオニンスルホキシドに酸化させる試
薬を添加し、生成したプラスミノーゲン活性を測定し、
次いで正常血漿のプラスミノーゲン活性との比較により
血漿中の繊維素溶解系成分の包括的機能を確定すること
を特徴とする血漿または他の生物学的液体中の繊維素溶
解系成分の包括的測定方法。 - 【請求項２】プラスミノーゲン活性化因子としてウロキ
ナーゼを使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】プラスミノーゲン活性化因子として組織プ
ラスミノーゲン活性化因子を使用する請求項１記載の方
法。 - 【請求項４】試験混合物中でプラスミノーゲン活性化因
子を産生させる請求項１記載の方法。 - 【請求項５】プラスミノーゲン活性化因子−活性化物質
として界面活性剤好ましくはエラグ酸またはスルファチ
ドを使用する請求項４記載の方法。 - 【請求項６】メチオニンをメチオニンスルホキシドに酸
化させる試薬がＮ−クロラミンまたは他の一重項酸素放
出物質である請求項１記載の方法。 - 【請求項７】ω−アミノカルボン酸が好ましくは0.5〜5
mMの濃度におけるトラネキサム酸である請求項１記載の
方法。 - 【請求項８】測定はｔ−PA刺激物質の存在下に行う請求
項３記載の方法。 - 【請求項９】測定はキレート剤好ましくはEDTAの存在下
に行う請求項３記載の方法。 - 【請求項１０】測定は一工程法で行う請求項３記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3838529A DE3838529A1 (de) | 1988-11-14 | 1988-11-14 | Globaltest zur erfassung der hauptkomponenten des fibrinolysesystems |
| DE3838529.5 | 1988-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02186998A JPH02186998A (ja) | 1990-07-23 |
| JP2818673B2 true JP2818673B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=6367121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1292547A Expired - Lifetime JP2818673B2 (ja) | 1988-11-14 | 1989-11-13 | 繊維素溶解系の主要成分を測定する包括的試験 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0369333B1 (ja) |
| JP (1) | JP2818673B2 (ja) |
| AT (1) | ATE119577T1 (ja) |
| AU (1) | AU634182B2 (ja) |
| CA (1) | CA2002772C (ja) |
| DE (2) | DE3838529A1 (ja) |
| ES (1) | ES2070881T3 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4016978A1 (de) * | 1990-05-25 | 1991-11-28 | Behringwerke Ag | Verfahren zum nachweis von plasminogen-aktivatoren, deren inhibitoren oder stimulatoren |
| DE10346751A1 (de) * | 2003-10-06 | 2005-04-21 | Transmit Technologietransfer | Clot-Lysis-Assay |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3430906A1 (de) * | 1984-08-22 | 1986-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur bestimmung von fibrinmonomer in plasma |
| DE3502878A1 (de) * | 1985-01-29 | 1986-07-31 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur bestimmung des fibrinolytischen zustands von plasma |
| DE3512909A1 (de) * | 1985-04-11 | 1986-10-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur bestimmung von plasminogenaktivatoren (pa) |
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