JP2741525B2 - 固体腫瘍に対して局部的に用いられる活性物質の除去装置 - Google Patents

固体腫瘍に対して局部的に用いられる活性物質の除去装置

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、固体腫瘍に対して局部的に用いられた活性
物質の除去装置であって、腫瘍から来る血液を集めるた
めに腫瘍の末端側に配置されたカテーテル、ポンプ、お
よび、ポンプに連結され体内に血液を戻すカテーテルか
らなる装置に関するものである。
多くの場合、癌の化学療法はひどい障害を伴う。抗腫
瘍剤は、用いられた薬物による副作用が非常にひどいの
で、必要とされるような投薬量を用いることができな
い。癌の現在の化学療法の問題は、「生物学的応答調節
剤（Biological Response Modifiers;BRM）」を一例と
して、説明される。最近、上記種類の物質が癌療法に導
入された。
in vitroでのヒトおよび動物細胞の細胞培養による研
究と、in vivoでの動物およびヒト細胞に移植された種
特異的な腫瘍による研究は、多くの生物学的応答調節剤
（BRM）が抗腫瘍性効果を及ぼすであろうことを示して
いる。「生物学的応答調節剤」との語は、細胞から放出
され、他の細胞またはBRMが合成する細胞それ自身に影
響を及ぼす、蛋白質および糖蛋白質の群を含んでいる。
上記影響は、代謝作用または他の細胞の機能の変化によ
り明白になる。より狭義には、この語は、分泌された血
液細胞および血液細胞前駆物質の活性物質−たとえば、
インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因
子、腫瘍壊死因子、リンフォトキシン、形質転換成長因
子および／またはさらに刺激または抑制する因子−、お
よび現在リンフォカイン、モノカインおよびシトカイン
などの語に関連づけられている全ての他の因子を示すこ
とを意図している。知られている限りでは、一方でin v
ivoでの抗腫瘍活性は、自身の免疫性防御の組織的刺激
に帰せられるべきであり、他方ではin vitroでの実験お
よび異種移植の研究は、腫瘍細胞それ自体または腫瘍細
胞の結合した血管が直接的な細胞毒性により破壊される
ことを示唆している。このようにして局部的な反応が起
きる。抗腫瘍剤の多く、たとえばBRMにおいて、人間に
とって有効な投薬量と毒になる投薬量との間の距離（治
療学的幅）は、もし毒性効果が優勢であるならば、非常
に小さいか少しも存在しない。このようにして、たとえ
ば、インターロイキン−２（IL−２）により治療された
患者は、強い治療単位によって治療されねばならないこ
とになる。
オクノらは、肝臓癌（ヘパトーム）の患者に、IL−２
によりin vitroで明らかに活性化されている自家組織の
脾臓細胞を動脈注入により投与する方法を記述している
（Cancer 58（1986）,pp.1001−1006）。他の日本人グ
ループが肝臓に通じる動脈に注入されたリンパ球によっ
て肝臓癌を治療することを試みた同様の方法において
は、注入されたリンパ球は、少量のIL−２の同時連続注
入によって活性化されている（Biotechnology in Japa
n,Newsservice,Vol.5,No.3,December1986参照）。
毒性活性物質を局部的に適用する新しい方法は、局部
的に適用される投薬量が全身毒性の閾値をはるかに超過
しているということにより、医学にとって上述の問題を
軽減する可能性を表わしている。
抗腫瘍剤、たとえば本発明に従うBRMによる固体腫瘍
の治療方法は、BRMが高い投薬量で腫瘍の付近の輸入管
に投与され、そして輸血管で薄められて血液循環系に送
られることを特徴とする。従って、用いられる活性物質
の投薬量は、非常に多く増加させることができる。この
方法は固体腫瘍、特に大骨盤、肝臓および四肢の腫瘍の
治療に適している。本発明に従う方法により改良された
計量添加量は、肝臓癌により例証されるべきである。肝
臓は全体重の約３％の量である。従って、局所潅流を使
用することで、関連する活性物質を約35倍の投薬量で用
いることができる。上記の方法はまた、抗腫瘍剤、たと
えばBRMを、 １。化学療法； ２。２つ目のBRM; ３。モノクローナル抗体； ４。モノクローナル抗体に結合した細胞毒； ５。腫瘍または腫瘍組織を鋭敏化する因子、と組合せ
て、および／または連続して適用してもよい。
腫瘍細胞を鋭敏化することは、たとえば、BRM受容体
の数を増加させると考えられるガンマ−インターフェロ
ンにより果たされる（アガーワルら、Nature318,665−6
67,1985,「ヒト腫瘍壊死因子受容体の特徴付けとガンマ
−インターフェロンによるその調節」；バルクウィル
ら、Cancer Res.46,3990−3993,1986,「遺伝子転換ヒト
腫瘍壊死因子単独またはインターフェロンとの組合せで
治療されたヒト腫瘍異種移植」；フランセンら、Eur.J.
Cancer Clin.Oncol.22,419−426,1986,「組換腫瘍壊死
因子：各種通常および移植ヒト細胞系統におけるインタ
ーフェロン−ガンマによるその効果およびその相乗作
用」）。アクチノマイシンＤもまた腫瘍細胞活性化に用
い得る（バーサニら、Immunology59,323−325,1986,
「アンチノミシンＤ−前処理WEHI164肉腫細胞の白血球
細胞が媒介する迅速キリングにおける腫瘍壊死因子の関
連」；クリーシーら、Biological Therapy of Cancer:A
1986Update,Chapel Hill1986,「in vitroでの腫瘍壊死
因子のシトトキシシティーの研究」）。
抗腫瘍剤の大部分は、腫瘍または腫瘍を含む組織に吸
収される。しかしながら、残りは、毒性現象が生じない
程度に全身の循環で薄められなければならない。しか
し、もし、上述の希釈条件下でさえも生じる毒性現象を
引き起こす投薬量で活性物質を投与することが望まれる
ならば、毒性効果は、活性物質の過剰分を除去すること
によってのみ避けることができる。抗腫瘍剤の除去のた
めに、抗腫瘍剤がBRMのように比較的大きな極性分子で
あるときには、従来の血液濾過の方法を採用することは
推薦できない。例えば、中毒の場合には血液を活性炭フ
ィルターに通す。上記フィルターはそれらが特定的では
ないという欠点を有する。さらに、すでに活性炭フィル
ターを適用する範囲が比較的小さい非極性化合物に限ら
れているので、上記フィルターは生体高分子、特にペプ
チドおよび血液由来の蛋白質の濾過が考慮されていな
い。他方、従来透析または血液濾過に使用されている膜
は、小さな孔径のみを有するので、BRMのような大きな
抗腫瘍剤は透析膜中に浸透せず、除去することができな
い。
もし、透析膜の孔径を大きくすると、活性物質（BR
M）に加えて、望まれていない除去物質の蛋白質も透析
膜に入る。たとえば、投与されたBRMを分離するために
は充分に大きな孔径を有する特殊でない膜は、患者の代
謝作用にストレスを与え、患者を不必要に危険にさらす
結果となる。
未審査のドイツ特許出願P35 23 616号には、病原ウ
イルス、バクテリア、糸状菌、および、血液由来の代謝
生成物の分離のためのフィルターが記載されている。こ
のフィルターは、表面がそれぞれの物質に対する相同器
官またはモノクローナルな免疫グロブリンにより被覆さ
れている、生理学的に許容し得るポリマーからなる。病
原性物質の分離は、血液ポンプにより、フィルターを通
して体から血液を輸液することにより行なう。全血の容
積が、血液透析の方法と同様の手段で、フィルターに通
される。除去されるべき物質は、抗体に拘束され、フィ
ルターを通して血流から濾別される。
従って、本発明の目的は、影響を受ける血液から、腫
瘍に対して活性な物質を除去することができる装置を提
供することであり、その結果、活性物質はそうでなけれ
ば毒となる投薬量で使用することができる。そのような
装置は、特定の活性抗腫瘍物質の除去も可能にすること
を意味する。さらに必要なことは、上記装置が、 １。化学療法とBRM; ２。２つの異るBRM; ３。BRMとモノクローナル抗体； ４。BRMとモノクローナル抗体に結合した細胞毒；お
よび、 ５。BRMとともに腫瘍または腫瘍組織を鋭敏化する因
子、 を組合せて、および／または、連続して適用してもよい
ということである。
上記本発明の目的は、固体腫瘍に対して局部的に用い
られる活性物質の除去に適した装置であって、該腫瘍か
ら来る血液を集めるために該腫瘍の末端側に配置された
カテーテル（１）；ポンプ（２）；ポンプに接続されて
いて体内に血液を戻すカテーテル（３）；上記２つのカ
テーテル（1,3）をつなぐ血液の通路上に設けられてい
ている活性物質を除去するための手段（４）；カテーテ
ル（１）の血液を集めるための開口よりも末端側の互い
に異なる位置に設けられている、血管を遮断するための
少なくとも２つの膨張性カフス（6a,6b）；終端がカフ
ス（6a）および（6b）にそれぞれ接続している空気導管
（12a）および（12b）；導管（12a）および（12b）の体
外の終端に接続している、カフスを膨張させる気体媒体
を供給するための膨張性バルーン（19）；および終端が
カフス（6a）および（6b）の間の空間に接続している導
管（18）とが配置されていて、 カテーテル（１）がカテーテル（３）よりも短かく、
カテーテル（１）はその輸出脚に２つの開口部（16）を
有する二重穴カテーテルとして形成されていて、該２つ
の開口部（16）はカフス（6a,6b）の間に並べられてお
り、カテーテル（３）はその輸入脚に２つの開口部（1
7）を有する二重穴カテーテルとして形成されていて、
該２つの開口部（17）はカフス（6a,6b）よりも末端側
に並べられていることを特徴とする装置によって達成さ
れる。
本発明の装置の好ましい態様においては、２つのカテ
ーテル（1,3）をつなぐ血液の通路上に設けられている
活性物質を除去するための手段（４）が、用いられる活
性物質に対して高い親和性を有する固定化物質を含む容
器である。
本発明の装置のさらに好ましい態様においては、容器
（４）中の固定化物質は、血液細胞および／または血液
細胞前駆体の活性物質に対して指向される抗体、また
は、リンフォカイン、モノカインおよび／またはシトカ
イン、もしくは、インターフェロン、インターロイキ
ン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、リフォトキシン
および／または形質転換成長因子に対して指向される抗
体である。
本発明の容器（４）中には、活性物質、より詳しく
は、血液細胞および／または血液細胞前駆体由来の活性
物質に対する物質が固定化されており、上記容器（４）
中の固定化物質は、血液細胞および／または血液細胞前
駆体由来の活性物質に対して指向される抗体である。
本発明の装置は、必要に応じて、すなわち、抗腫瘍剤
の単一製剤の投与のためだけではなく、組合せた治療法
にもまた相応するセットとしてもよい。より詳しくは、 １。化学療法とBRMとの組合せ。そのような治療法は、
単一製剤の投与だけに比べて、臨床的により有効であ
る。BRMは、モノクローナル抗体により中立化され、除
去される。化学療法薬は、所望により、活性炭、血液濾
過、または、モノクローナル抗体などにより除去されて
もよい。
２。２つの異るBRMの組合せ。療法のBRMは、モノクロー
ナル抗体により中立化され、除去される。
３。BRMとモノクローナル抗体（MAB）との組合せ。
４。BRMとMAB結合細胞毒化合物（化学療法を目標とす
る）との組合せ。MAB誘導体と同様にBRMは適当なMABに
より除去することができる。
５。腫瘍組織の鋭敏化。動脈常置カテーテルの存在によ
り数回異る薬剤を腫瘍に注入することが可能である。こ
の事実は、前処理により腫瘍組織の鋭敏性を増加させる
ために有益である。この前処理は、BRMまたは組み合さ
れた化学療法薬に対して細胞を活性化する化合物を注入
することからなる。鋭敏化は、BRM受容体の数の増加、
明らかに存在していない受容体の新たな導入、細胞内で
のBRM代謝作用の変質、または他の細胞の事象によって
有効にされてもよい。
本発明の装置により投与されてもよい活性物質は、腫
瘍または腫瘍組織を鋭敏化できる物質を含むものと理解
される。
本発明の装置の他の有利な点は、厳しい処理および合
併症を避ける、肝臓の局部潅流をしてもよいことであ
る。
第１図は、本発明の装置のごく概略的な図示である。
腫瘍または腫瘍組織から出る静脈（７）において、腫瘍
の末端の位置に静脈カテーテル（１）の開口が挿入され
ている。血流の方向は、矢印（８）で示されている。血
液は、ポンプ（２）により静脈カテーテル（１）の開口
を通り、矢印（９）の方向に吸引され、用いられる活性
物質に対する固定化抗体を含む容器（４）に通され、同
じまたは異る血管に挿入されているカテーテル（３）の
引き入れ口で血液循環系に戻される。その経路の中で、
容器（４）に存在する抗体は、用いられた活性物質の過
剰分を拘束し、血液循環から除去する。
第２図は、活性物質の固体腫瘍に対する局部的適用が
動脈カテーテル（14）を通じて行なうことができる、本
発明の装置の一態様を概略的に示している。腸の腫瘍
（５）から出る静脈（７）において、腸の腫瘍（５）の
側方末端の位置に静脈カテーテル（１）の開口が挿入さ
れている。血流の方向は、矢印（８）で示されている。
血液は、ポンプ（２）により静脈カテーテル（１）の開
口を通り、矢印（９）の方向に吸引され、用いられる活
性物質に対する固定化抗体を含む容器（４）に通され、
異る位置で静脈（７）に挿入されているカテーテル
（３）の引き入れ口で血液循環系に戻される。その経路
の中で、容器（４）に存在する抗体は、用いられた活性
物質の過剰分を拘束し、血液循環から除去する。動脈カ
テーテルを通して、腫瘍を鋭敏化する物質が適用されて
もよい。
第３図は、本発明の装置の二重カテーテル形式の態様
を概略的に示しており、二重カテーテルは肝腫瘍（11）
の治療のために大静脈（10）に挿入されている。動脈カ
テーテル（14a）により、供給管（15）から活性物質
（例えばBRM）が、腫瘍または腫瘍組織の付近にて、肝
動脈（13）を通して局部的に適用される。腫瘍から血流
中に排出される過剰の活性物質（例えばBRM）は、ポン
プ（２）により静脈カテーテル（１）の開口を通り血液
とともに除去され、用いられる活性物質に対する固定化
抗体を含む容器（４）に通され、静脈カテーテル（３）
の開口を経由して血液循環系に戻される。
第４図は、本発明の装置の二重カテーテル形式の態様
を概略的に示しており、二重カテーテルは肝腫瘍（11）
の治療のために大静脈（10）に挿入されている。空気導
管（12）を通して膨張性バルーン（６）の間に血液を集
めるためのカテーテル（１）の開口が配置されていて、
集められた血液はポンプ（２）により抗体を含む容器
（４）に通された後、上流位置にあるカフス（６）の反
対側で二重カテーテルの開口部（３）を通して血流中に
戻される。
第５図は、本発明の代表的な装置を示す。本発明の二
重カテーテルは、カテーテル（１）の輸出脚がカテーテ
ル（３）の輸入脚よりも小さい内径を有する二重穴カテ
ーテルとして有利に形成される。カテーテル（３）はカ
テーテル（１）よりも長く、0.3から1.2cm、より好まし
くは0.7cmの内径を有し、一方、カテーテル（１）の内
径は、0.2から0.7cm、より好ましくは0.3cmである。カ
フス（6a）および（6b）は、互いの距離が８から10cm、
より好ましくは9cmで、かつ、カテーテル（１）の輸出
脚の血液を集めるための開口がカフスよりも（血液の流
れから見て）前になるように配置される。二重穴カテー
テル（１）の輸出脚は、２つのカフス（6a）および（6
b）の間に少し楕円型の開口部（16）、より好ましくは
２つの開口部（16）を見せている。カテーテルの輸入脚
（３）はまた、下側カフス（6b）の前の導管に配置され
た少なくとも２つの開口部（17）を見せている。カテー
テル（３）の先端は、輸入脚のカフス（6a）の位置より
も、１から2cmの間で、より好ましくは1.5cm突き出して
いる。
膨張性カフス（6a）および（6b）を膨張させるための
空気導管（12a）および（12b）は、一本の空気導管で置
換えることができ、膨張性カフスに供給する２つの腕の
中に別れているか、導管がカフス（6b）の中に開口部を
有するかである。導管（12）の内径は、0.05から0.2c
m、より好ましくは0.08cmである。
導管（18）の終端は、カフス（6a）および（6b）の間
の空間に接続している。導管（18）は、カフス（6a）お
よび（6b）の間の空間に接続している。導管（18）は、
カフス（6a）および（6b）の間の空間に造影剤を供給す
るために使用される。
空気導管（12a）および（12b）の末端に、２つの膨ら
ませることのできるバルーン（19）が、患者の体の外部
領域に配置される。上記バルーン（19）は、カフスの空
気充填のためのコントロールとして働く。好ましくは、
バルーン（19）は、カフスと同様にシリコンゴム製であ
る。装置の壁厚は、0.05から0.2cm、より好ましくは0.1
cmである。カフスの領域のみ、壁厚は0.1から0.3cm、よ
り好ましくは0.2cmである。
任意に、血液を取り去り、および／またはヘパリンを
供給するための流出口（20）が設けられていてもよい。
用いられる活性物質に対して高い親和力のある固定化物
質を含む容器（４）が設けられていない装置を使用する
こともまた可能である。活性物質は他の手段、たとえば
血液濾過によって除去することができる。
本発明の装置は、腫瘍に対して活性のある物質の局部
的適用により固体腫瘍を治療するための注入方法におい
て使用するために適しており、その方法において、血液
は、カテーテルにより腫瘍の末端の位置で集められ、ポ
ンプで担体に結合した活性物質に対する抗体を含む容器
に通され、体内に戻される。この方法の特別な態様は、
血液を集めるためのカテーテル（１）の開口から離れて
配置された膨張性カフス（6a）および（6b）により与え
られる遮断効果を利用する。この態様は、毒性のある活
性物質が拡散または静脈の血流により、体内に無制御に
分散することを防ぐので特に有利である。遮断バリヤー
はまた、腫瘍の末端で吸入された血液の全てが容器
（４）を通ることを保証する。
本発明の装置はまた、腫瘍または腫瘍組織が活性物質
の適用により鋭敏化される経路で行なわれる注入方法も
許される。
腫瘍または腫瘍組織を鋭敏化する活性化物質として、
とくにリンフォカインが考えられる。さらに、活性物質
としてBRMが、 １。化学療法薬； ２。２つ目のBRM; ３。モノクローナル抗体；および、 ４。モノクローナル抗体に結合した細胞毒化合物、と
組み合される方法の適用を可能にする。
常置注入に採用される手順はまた、本発明の装置を使
用することにより確保される。この方法は、全組織、腫
瘍、および、注入を適用するのに適した体の各部分、た
とえば、脾臓腫瘍、肝腫瘍、四肢の腫瘍などに用いるこ
とができる。
腫瘍の治療のための活性物質に対する固定化抗体の使
用は、そうしなければ毒性の現象を患者に生じる原因と
なる活性物質のい過剰分を除去するために役にたつ。
適用される活性物質に対して指向される抗体は、適当
な担体に固定されていてもよい。結合された抗体に適し
たひとつの担体は、たとえば、活性化アガロース、とく
にセファロース（商品名）である。たとえば、この基質
は、適当な孔径を有するセルロース体の中にカプセル化
され、容器（４）の中に充填され、（たとえばガンマ線
により）滅菌される。そして滅菌条件下で、抗体は容器
（４）の中に導入され、その結果、抗体と基質との間に
結合が生じる。抗体の過剰分は、滅菌食塩水により容器
から除去されてもよい。
本発明は、下記の実施例によりさらに説明される。
実施例１ 17000の分子量を有する自家組織の蛋白質である腫瘍
壊死因子（TNF）は、エンドトキシンの存在に対応して
マクロファージ細胞により分泌されたマクロファージの
合成生成物である。TNFは、腫瘍を持っている哺乳動物
において、もっぱら分離機能に役立つ。
一方では、TNFは、腫瘍細胞に直接細胞毒効果（腫瘍
毒性）を有し、他方では、TNFは、慢性状態が患者の著
しい衰弱状態（カヘキシー）および全ての他のエンドト
キシンショックの症状に導くときに、体の予備力を放出
させる。TNFの投与に対する、一方は腫瘍毒効果で、他
方はカヘキシー効果であるという２つの対応は、異る種
において同程度に表われることは決してない。従って、
TNFの腫瘍毒特性に鋭敏に反応するマウスはカヘキシー
に対して比較的抵抗力があるようにみえるが、しかし、
人間にとっては状況は逆である。すなわち、TNFの全身
投与は、腫瘍患者を緩解に導くよりも、むしろカヘキシ
ーおよびエンドトキシンショックに導く。
肝臓の局部的潅流において、肝臓は全体重の約35％の
量だけであるのに、通常の全身投薬量の約35倍の増加が
局部的に達成される。しかしながら、本発明の装置、特
に、大腿静脈を経由し大静脈中に至る所謂アイグナーカ
テーテル形式の装置を用いることにより、血液を充分な
容量を有する適当なフィルターに通じ、実質的に過剰な
活性物質が広い範囲で除去される。従って、適用された
活性物質の投薬量を増加することもまた可能である。TN
Fは、常置カテーテルにより肝動脈を経由して肝臓に導
入される。対応する輸出管である大静脈に、アイグナー
カテーテルが挿入される。血液は、この二重カテーテル
により吸引され、基質結合抗TNFモノクローナル抗体か
らなる抗TNFフィルターに送られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラックス、エトミユント・ロドニイ ドイツ連邦共和国、エッセン、１、ディ ー4300、イン シャラクホルツ、22ビー (56)参考文献 特開 昭62−155861（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−254768（ＪＰ，Ａ) 米国特許4512763（ＵＳ，Ａ) 米国特許4581010（ＵＳ，Ａ) 米国特許4637880（ＵＳ，Ａ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】固体腫瘍に対して局部的に用いられる活性
    物質の除去に適した装置であって、該腫瘍から来る血液
    を集めるために該腫瘍の末端側に配置されたカテーテル
    （１）；ポンプ（２）；ポンプに接続されていて体内に
    血液を戻すカテーテル（３）；上記２つのカテーテル
    （1,3）をつなぐ血液の通路上に設けられていている活
    性物質を除去するための手段（４）；カテーテル（１）
    の血液を集めるための開口よりも末端側の互いに異なる
    位置に設けられている、血管を遮断するための少なくと
    も２つの膨張性カフス（6a,6b）；終端がカフス（6a）
    および（6b）にそれぞれ接続している空気導管（12a）
    および（12b）；導管（12a）および（12b）の体外の終
    端に接続している、カフスを膨張させる気体媒体を供給
    するための膨張性バルーン（19）；および終端がカフス
    （6a）および（6b）の間の空間に接続している導管（1
    8）とが配置されていて、 カテーテル（１）がカテーテル（３）よりも短かく、カ
    テーテル（１）はその輸出脚に２つの開口部（16）を有
    する二重穴カテーテルとして形成されていて、該２つの
    開口部（16）はカフス（6a,6b）の間に並べられてお
    り、カテーテル（３）はその輸入脚に２つの開口部（1
    7）を有する二重穴カテーテルとして形成されていて、
    該２つの開口部（17）はカフス（6a,6b）よりも末端側
    に並べられていることを特徴とする装置。
  2. 【請求項２】２つのカテーテル（1,3）をつなぐ血液の
    通路上に設けられていている活性物質を除去するための
    手段（４）が、用いられる活性物質に対して高い親和性
    を有する固定化物質を含む容器である請求項１の装置。
  3. 【請求項３】容器中に存在する固定化物質が、血液細胞
    および／または血液細胞前駆体の活性物質に対する抗体
    である請求項２の装置。
  4. 【請求項４】容器中に存在する固定化物質が、リンフォ
    カイン、モノカインおよび／またはシトカインに対する
    抗体である請求項２の装置。
  5. 【請求項５】容器中に存在する固定化物質が、インター
    フェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、腫瘍
    壊死因子、リンフォトキシンおよび／または形質転換成
    長因子に対する抗体である請求項２の装置。
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