JP2578727B2 - 生物学的活性トロパン誘導体 - Google Patents

生物学的活性トロパン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 容認関連事項 本発明は、国立薬剤濫用研究所（National Institute
of Drug Abuse）により、R01−DA−06301−02として裁
定された連邦政府の援助のもとでなされたものである。
連邦政府は本発明について、ある種の権利を有する。
背景技術 コカインは以下の構造式を有する。
このコカインの基本的環構造はトロパン環型である。
コカイン類似物を製造する場合、このトロパン環型は維
持されなければならない。
コカインの不法使用は近代社会の薬剤濫用の最も重要
な問題の一つとなっている。米国において、研究者によ
ると少なくとも２億人が人生のある時点においてこの薬
剤を使用すると予測されている。このコカインの使用に
関係する最も大きな問題の一つはその高い常習性であ
る。コカインは脳の快楽システムを有効に刺激し、この
薬剤を与えられた人々は、一般にこの同じ状態を維持し
たいと強く望むようになる。
コカインの作用の機構は、神経細胞ドーパミントラン
スポータを抑制することによりドーパミンの神経細胞へ
のドーパミンの吸上げを阻止する能力が関与している。
このドーパミンの吸上げのプロセスはドーパミンの作用
が通常、中枢神経システムで終了する場合の最も一つの
重要な過程となっている。したがって、コカインの投与
はドーパミンレベルを増大させ、特に報酬（快楽）中心
部を活性化する脳の部位にてドーパミンレベルを増大さ
せる。脳細胞膜における脳ドーパミントランスポータへ
のコカイン類似物の結合親和性を測定することにより、
そのコカイン類似物がコカイン様行動作用をもたらすか
否かの相対的能力を予測することが可能であるとしてい
る（Ritz,M.C.およびKuhar,M.J.:J.:Pharmacol,Exp. Th
er.248,1010−1017（1989）参照）。コカインの他の重
要な薬理学的特徴はその急速な運動特性である。コカイ
ンは極めて急速に作用を発揮し、そのCNS作用は急速に
終了する。この急速な作用はコカインの繰返し使用率を
増大させるのに寄与し（浮かれ騒ぎ）、このことは中毒
患者において一般的なことである。
このコカインの作用についての理解の進歩にも拘ら
ず、コカイン中毒の治療に有効な薬理学的方策が未だ見
出されていない。薬剤濫用に関し、従来、薬剤自己投与
を減少させるための３つの一般的方策が採られてきた。
新規なコカイン類似物の合成がこれらの一般的方策（ア
プローチ）に適合し得るかを考慮することは重要であ
る。
第１のアプローチは代用薬剤である。この方策におい
て、濫用薬剤と同様の効果を奏する、ある一つの類似物
がより安全な代替物として中毒患者に与えられる。その
従来例はヘロイン中毒に対するメタドン維持である。こ
の方策はヘロインに代わる経口薬剤を与えることによ
り、静脈薬剤投与の問題を排除しようとするものであ
る。新規なコカイン類似物の合成はこのアプローチにお
いて少なくとも２つの異なる点で関係する。第１の点は
経口活性を有する化合物が開発し得ることである。第２
の点は、代謝的に安定であるが運動作用がより遅い類似
物を開発し得ることである。このような類似物はコカイ
ン中毒の治療の最初の段階において有用であり、この類
似物がコカインの代替物となり、コカインに対する熱望
を減少させ、その作用が緩慢なため、コカイン中毒の重
要な点である陶酔幸福感の“急立て”をもたらすことは
ない。
第２のアプローチは拮抗薬剤である。このアプローチ
においては、濫用薬剤の作用を実際に阻止する類似物が
中毒患者に与えられる。この例はオピオイド拮抗薬とし
てのナロキソンである。ナロキソンは特にヘロイン過剰
投与の治療に有効であり、ヘロインまたはモルヒネの致
死作用を有効に阻止する。しかし、コカインの場合、特
定の拮抗薬を作る化学的方策を作り出すことは、少なく
とも２つの理由から困難である。第１に、コカイン結合
部位の構造についてほとんど知られていない。したがっ
て、コカイン構造−活性の関係を完全に理解し、有効な
阻止薬を作るための合理的薬学的研究が開始されること
が絶対的に必要である。新規なコカイン類似物の合成は
この場合の重要なデータベースを確立するのに重要とな
る。コカイン拮抗薬を同定することが困難な第２の理由
は、コカインが、従前の神経伝達受容体でなく、ドーパ
ミントランスポータに結合するという事実によるもので
ある。このドーパミントランスポータは受容体より、む
しろ酵素のように作用する分子である。したがって、こ
のトランスポータ部位でコカインを阻止する薬剤を設計
する化学的方策は、従来の受容体が関与する方策とは全
く別異のものである。一つの可能性のあるアプローチ
は、ドーパミントランスポータでアロステリズム的に作
用し、コカイン結合を変化させる化合物を合成すること
である。
第３のアプローチは、苦痛薬剤である。この方策にお
いて、濫用薬剤との関連で摂取されたとき、不快な副作
用を奏する類似物が用いられる。このシステムのよく知
られた例は、ジスルフラン（Antause、商標）であり、
これはアルコールと一緒に摂取されたとき、毒性反応を
生じさせる。
入手可能なコカインの類似物が少ないため、治療に対
するこれら全ての３つのアプローチ、すなわち代用薬
剤、拮抗薬剤、苦痛薬剤に使用される薬剤の本格的な開
発が阻害されている。このようなことから、合成化学専
門家が急速、適宜、かつ経済的に“仕立て作り”のコカ
イン類似物をつくることができるようなコカイン類似物
の合成法の開発が現在も現実に求められている。これが
可能になって初めてコカイン代替薬として、コカイン治
療のための拮抗薬剤として、あるいはコカイン治療のた
めの苦痛薬剤としての適性検査をシステム的におこなう
ことが可能となる。
例えばClark,et al.,Journal of Medicinal Chemistr
y,1973,16,1260およびClark,et al.,米国特許3,813,404
（1974年５月28日）に見られるように、従来使用されて
いるコカイン誘導体開発における当初のアプローチの主
な問題は、出発物質としてコカイン自体が用いられたこ
とであり、そのため合成上の柔軟性が欠けていたことで
ある。
したがって、より広い範囲のコカイン誘導体の製造が
可能なコカイン類似物の合成のための、より広いアプロ
ーチが求められている。これによりコカイン自体の分子
がその構造上の部分を変えることにより開発され、コカ
インの作用の正確なメカニズム、およびコカインの結合
部位の構造についての正確な知識を得ることが可能とな
る。
したがって、本発明の主たる目的は、コカインを出発
物質として用いないコカイン類似物の新規な合成法を提
供することである。
本発明の他の主たる目的は、コカイン代替薬として、
コカイン治療のための拮抗薬剤として、あるいはコカイ
ン治療のための苦痛薬剤としての適性を検査できるコカ
イン類似物の開発方法を提供することである。
本発明の他の目的は、広範なコカイン誘導体を開発
し、これをコカイン−活性の関係を理解するためにシス
テム的に使用し、検査し、有効な阻止薬を作るための合
理的薬理学的アプローチを得ることである。
さらに、本発明の他の目的は、新規な薬理学的に活性
な３−アリールトロパン誘導体で、公知のコカイン類似
物より結合評価において実質的に高い活性を有するもの
を提供することである。これによりこの誘導体化合物を
脳のドーパミントランスポート部位に結合させ、コカイ
ンの作用を有効に媒介させることが可能となる。
上記目的の達成のための方法などについて以下、さら
に詳述する。
図面の簡単な説明 第１図、第２図および第３図は本発明で作られた種々
のコカイン類似物を、ドーパミントランスポート部位へ
の結合について、コカイン自体と比較し、さらに公知の
トロパン類似物［3H］DFTとの比較で示す図である。
発明の概要 本発明の方法において、３−アリールトロパン誘導体
が89−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エンとアリ
ールグリニャール試薬とを、銅（Ｉ）および／または銅
（II）塩の有効触媒量の存在下で反応させることにより
得られた。この３−アリールトロパン誘導体出発物質は
適当なピロールの存在下、好ましくは化学量論量より過
剰の量の存在下で、かつ分解触媒、好ましくはロジウム
触媒を用いて、官能化ビニルジアゾメタンを分解するこ
とにより適宜製造することができる。この触媒として
は、その他銅、パラジウムまたは銀塩触媒であってもよ
い。これにより基本的トロパン環システムを有する２環
式中間体が得られ、これは後に８−アザビシクロ［3.2.
1］オクト−２−エンに変換され、これが出発物質とし
て、アリールグリニャール試薬との反応に供され、これ
により本発明の独特のコカイン類似物の合成ルートが提
供される。
発明の詳細な説明 本発明の出発物質、８−アザビシクロ［3.2.1］オク
ト−２−エンは以下のような構造を有する。
ここにおいて、ＲはC1ないしC8のアルキル基およびC1
ないしC8のオキシアルキル基から選ばれる基である。言
い換えれば、２位成分はケトン基またはエステル基の官
能基で置換してもよい。
本発明者の２人、すなわちHuw M.L.Davies氏およびの
Saikali氏は本発明の出発物質に用いられる一般的合成
法、すわち上記構造の８−アザビシクロ［3.2.1］オク
ト−２−エンの合成法に関し先に発表している。例え
ば、Davies et al.“ロジウム（II）アセテート安定化
ビニルカルベノイドとピロールとの反応によるトロパン
システムへの新規なエントリ",テトロヘドロン レタ
ー,vol.30,no.35,pp.4653−4656,（1989），ニューオリ
ンズで開かれた地方ASCミーティングの1990年12月アブ
ストラクト、Davies et al.“単一電子吸引基を有する
ビニルカルベノイドの化学、トロパンアルキロイドへの
アプローチ"1990年12月５−７日、pp.181−182;Davies
et al.“タンデムシクロプロパン化／コープ再配列によ
る±フェルギニンおよびアンヒドロエクゴニンメチルエ
ステルの合成”、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー、1991、Vol.56,pp.5696−5700参照のこと。
これらのDavies et al.による文献の主題はここに参考
として記載する。したがって、これについての詳細な記
載を省略する。しかし、ある主の好ましい方法は、上記
文献に詳細に記載されていないので、それを完全にする
ためここに記載する。
本発明のグリニャール付加のための出発物質の製造、
すなわち上記８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−
エンの製造は、第１の工程として下記構造の官能化ビニ
ルジアゾメタンの分解法を用いる。
この場合の反応は、下記構造のピロールの少なくとも
化学量論量の存在下、およびロジウム、銅、パラジウム
および銀塩から選ばれる分解触媒の少量かつ有効量の存
在下で行われ、これにより二環式中間化合物が得られ
る。
ここでＺは官能基保護基である。
なお、上記ＲはC1ないしC8のアルキル基またはC1ない
しC8のオキシアルキル基を表す。好ましくはＲはアルキ
ル基であり、したがって後述のように最終的に得られる
コカイン類似物は２位にケトン基を有することになる。
ピロールにおいて、Ｚはトリメチルシリルエチルのよう
な官能基保護基を表すが、従来から用いられているテト
ラアリールブチル基などの官能基保護基も用いることが
できる。
この第１の反応に用いられるピロールの量はビニルジ
アゾメタンとの比較において少なくとも化学量論量でな
ければならず、好ましくは化学量論量を超えるもので、
おそらく２倍ないし５倍過剰として用いられる。このよ
うに過剰に用いることにより、二環式中間体の望ましい
高収率を達成することができる。なぜならば、ビニルジ
アゾメタンは分解して非常に反応性の高い中間体、すな
わちビニルカルベノイドとなり、これはピロールの化学
量論量以上を用いて捕捉しない限り急速に消滅してしま
うからである。
上記ピロールは上述のジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー、1991、vol.56に記載されている従来
公知の方法で従来同様に製造することができる。この反
応は好ましくは約25ないし100℃、より好ましくは約80
℃の温度で行われる。この反応はピロールにビニルジア
ゾメタンを徐々に添加すれば、25℃で行うことができ
る。この場合の圧力については特に制限はない。
上述のように、この反応はロジウム、銅、パラジウム
および銀塩から選ばれる分解触媒の存在下で行われる。
好ましい触媒はロジウム塩触媒、例えばロジウム（II）
アセテート、マンデレート、トリフルオロアセテート、
ヘキサノエート、ピバレートまたはオクタノエートであ
る。現時点において、最も好ましい触媒はロジウムオク
タノエートであり、これにより所望の製品を高収率で得
ることを可能とするものと思われる。触媒の量はビニル
ジアゾメタンの量に対し0.25モル％ないし2.0モル％、
好ましくは約1.0モル％である。
反応時間については特に制限はなく、数分から、もし
滴下がなされるのであれば数時間までの範囲で変化させ
ることができる。上記８−アザビシクロ［3.2.1］オク
ト−２−エンの他の炭素原子は水素以外の置換基を含む
ものであってもよい（例えば二環式システムの他の炭素
原子の１つあるいはそれ以上は低級アルキル置換基を含
むものであってもよい）。なぜならば、出発物質とし
て、より多く置換されたピロールまたはビニルジアゾメ
タンが用いられることがあるからである。
この第１の工程の反応により二環式中間化合物が生成
し、これは水素添加、脱保護基の除去、還元性メチル化
により前述の８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−
エンに変換される。この水素添加、脱保護基の除去、還
元性メチル化はすべて公知の工程であり、したがって詳
述の必要はないものと考える。
ここで、Ｒはメチルであり、用いられた保護基はトリ
メチルシリル、中間物質はメチル８−（２−（トリメチ
ル−シリル）エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクト−2,6−ジエン−２−オエートである。
この反応は好ましくは溶媒の存在下で行われ、この溶
媒として好ましくは非極性溶媒が用いられる。この反応
の好ましくは非極性溶媒としては、ペンタン、ヘキサ
ン、ベンゼンなどが挙げられる。他の適当な非極性溶媒
として、塩基性反応物質を溶解し得るものであれば用い
ることができる。正確な溶媒について特に制限はなく、
事実上非極性であるかぎり使用することができる。
水素添加、脱保護基の除去、還元性メチル化の詳細に
ついては、前述のジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー、1991、Vol.56を参照されたい。そこには、
触媒的水素点矢がウイルキンソン触媒を用いた方法であ
ること、脱保護基が例えば第３ブチルアンモニウムフロ
リドを用いて発生し、95％もの高い収率で８−アザビシ
クロ［3.2.1］オクト−２−エンを生成させることが記
載されている。上述の参考文献にも記載されているよう
に、この化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製される。
ついで、８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エ
ンは本発明の方法のための出発物質として用いられる。
上述の８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エンの
構造式は、触媒有効量の銅塩の存在下でアリールグリニ
ャール試薬と反応させることにより広範な活性類似構造
を有する生物学的に活性なコカイン類似物に変換される
ことが見出された。この銅塩は銅（II）または銅（II
I）触媒であってもよい。
上述のように、８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
２−エンのＲ基はC1ないしC8のオキシアルキル基である
よりは、むしろC1ないしC8のアルキル基であることが好
ましい。なぜならば、２位の置換はエステル置換である
よりはケトン置換であることが好ましいからである。ケ
トンは銅触媒反応において良好に作用し、後述の生物学
的活性の項で説明するように代謝的により安定であり、
かつ同等の結合部位活性を有するからである。グリニャ
ール付加反応は適当な非極性有機溶媒中、好ましくはエ
ーテル、またはテトラヒドロフラン中で行われる。
グリニャール試薬（ArMgX）はハロゲン化アリールマ
グネシウムの適当なものが用いられる。このアリール基
はフェニール、置換フェニール、C1ないしC8のアルキル
アリール、ポリアリール例えばアントラリール、アルキ
ルポリアリールであってもよい。ハロゲン化アルキルマ
グネシウム（C1ないしC8）を用いることもことができ
る。この“X"成分はハロゲン化基、好ましくは臭化物を
表す。銅塩は銅（II）または銅（III）塩であってもよ
く、例えば臭化銅ジメチルスルフィドであってもよい。
グリニャール試薬の量は反応を確実に行うため化学量論
量を超えるものであることが好ましい。４倍まで程度の
過剰のグリニャール試薬が用いられることにより、適当
な高い収率が得られる。銅塩触媒の量はグリニャール試
薬の量の５〜20％（モル）の範囲、好ましくは15％（モ
ル）である。好ましいケトン製造のための反応は以下の
反応式により行われる。
これから分かるように、反応生成物は２つの構造異性
体の混合物からなる。１つは２成分位が上方にあるもの
で（ａ）、他のものは２成分位が下方にあるものである
（ｂ）．最も好ましい類似物はＲがアルキルであり、し
たがって２位がケトン成分であるものであり、ケトン基
が上方位置にある構造異性体である。これらは結合評価
において、ケトン基が下方位置にある構造異性体と比較
して、より活性であり、ある場合には部位結合において
200倍もの高い活性を示す。
その他のプロセス条件についても言及する必要があ
る。この反応は温度的に特に制限はなく、０℃以下から
室温あるいはそれ以上に至るまで任意の温度で行うこと
がことができる。また、反応は不活性ガス雰囲気下で行
うことが好ましい。この反応は急速に行われ、数分から
12時間の範囲で行うことがことができる。また、撹拌下
で行うことが反応を完全に行う上で好ましい。反応完了
後、例えばHCl/氷で急冷され、所望の化合物がエーテル
で抽出される。実施例で説明するように、精製は従来の
シリカゲルクロマトグラフィーで行うことができる。
この化合物は、経口、非経口、静脈などを介して投与
される。好ましい投与方法は経口投与である。投与量は
体重1kg当たり４マイクログラムないし50ミリグラム、
より一般には20マイクログラムないし20ミリグラムであ
る。
以下の実施例は本発明の方法を制限することを意味す
るものでなく、本発明の化合物の膜評価においての効果
的な結合能力を実証するものであり、これはコカインお
よび他の公知の部位結合物質との比較においてIC50値を
呈することにより行われた。
このIC50は結合の50％を抑制する化合物の濃度を示す
ものである。必要な化合物の量が少なければ少ない程、
すなわちIC50が低ければ低いほど、その化合物がコカイ
ンの作用を仲介するのに有効であることを示すものであ
る。ケト官能価の存在は、より安定であること、エステ
ル基のように容易に破壊されないことから好ましい。生
物学的活性についての実施例では、本発明の化合物で２
置換ケト官能価を“上方”位置に持つ構造異性体が最も
有効な化合物であり、コカインの作用を仲介するのに最
も有効であることを実証している。このような異性体の
あるものは、下方にケト基を有するものより200倍もの
大きい有効性を有している。
実施例１〜６ 表 １実施例 Ｒ Ar 収率％ａ（上方）；ｂ（下方） １ CH3 77 1.3 ２ CH3 73 1.5 ３ CH3 79 2.3 ４ CH3 88 1.7 ５ CH3 82 0.7 ６ CH2 CH3 95 1.7 表１の実施例についての製造例 実施例 １ ２α−アセチル−８−メチル−３β−フェニル−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン（1a）および２β−アセ
チル−８−メチル−３β−フェニル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン（1b）。
臭化フェニルマグネシウム溶液（0.80mL,2.44ミリモ
ル,3M（エーテル中））をアルゴン雰囲気中で乾燥CuBr.
DMSダイマー（0.0750g,0.37ミルモル）に添加した。こ
の混合物を15分間室温下で撹拌し、ついで乾燥THF（5m
L）を添加したのち、０℃まで冷却した。次に、乾燥THF
（2mL）に溶かしたフェルギニンの溶液（0.10g,0.61ミ
リモル）を添加し、０℃で４時間撹拌し、ついで一晩撹
拌し続けた。この反応物を０℃の濃塩酸／氷（10mL）を
用いて急冷し、エーテル（2x）で抽出した。この水性層
を０℃の濃NH4OH/氷（10mL）を用いて塩基性とし、CH2C
l2（3x）、乾燥（NaSO4）で抽出し、ついで減圧下で濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（9/1エ
ーテル／トリエチルアミン−8.75/0.25/1エーテル／メ
タノール／トリエチルアミン）で精製し、1aおよび1b
（0.104g,77％）を得た。
1a: 33％;IR（ニート）2934,1708,1600,784,760c
m-1;1H NMR （CDCl3）δ7.20（m,5H）,3.36（m,1H）,
3.32（dd,1H,J＝11.6,2.4Hz）,3.23（m,1H）,3.11（dt,
1H,J＝5.7,11,8Hz）,2.36（s,3H）,2.00（m,1H）,1.85
（s,3H）,1.80（m,3H）,1.58（m,2H）;13CDCl3）δ208.
1,143.3,127.9,127.3,125.9,62.5,61.1,58.2,38.8,38.
5,35.7,30.3,26.0,22,2; MS m/z（相対強度）243（3
7）,200（72）,172（12）,159（３）,128（８）,115
（９）,96（68）,82（100）,55（10）,HRMS C16H21ON:
についての計算値、243.1632,実測値、243.1621。
１（ｂ）： 44％;IR（ニート）2940、1710、1680、1
600、750、690cm-1;1H NMR （CDCl3）δ7.27−7.12
（m,5H）,3.50（d,1H,J＝6.6Hz）,3.36（m,1H）,3.00
（m,2H）,2.54（ddd,1H,J＝2.7,12.3,12.3Hz）,2.25
（s,3H）,2.21（2.3H）,2.30−2.00（m,3H）,1.65−1.7
9（m,2H）;13C（CDCl3）δ208.1,143.2,128.0,127.1,12
5.7,64.5,62.4,60.1,42.1,34.0,33.7,30.1,26.4,25.2;M
S m/z （相対強度）243（33）,200（78）,172（13）,
143（７）,128（７）,115（７）,96（71）,82（100）,5
5（７）,HRMS C16H21ONについての計算値、243.1624,
実測値、243.1624。
実施例 ２ ２α−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2a）
および２β−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ−フル
オロフェニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
（2b）。
臭化ｐ−フルオロフェニルマグネシウム溶液（0.53m
L,1.05ミリモル,2M（エーテル中））をアルゴン雰囲気
中で乾燥CuBr.DMSダイマー（0.0325g,0.16ミルモル）に
添加した。この混合物を15分間室温下で撹拌し、ついで
乾燥THF（5mL）を添加したのち、０℃まで冷却した。次
に、乾燥THF（2mL）に溶かしたフェルギニンの溶液（0.
0436g,0.26ミリモル）を添加し、０℃で４時間撹拌し、
ついで一晩撹拌し続けた。この反応物を０℃の濃塩酸／
氷（10mL）を用いて急冷し、エーテル（2x）で抽出し
た。この水性層を０℃の濃NH4OH/氷を用いて塩基性と
し、CH2Cl2（3x）、乾燥（NaSO4）で抽出し、ついで減
圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（9/1エーテル／トリエチルアミン−8.75/0.25/1エーテ
ル／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、2aおよ
び2b（0.05g,73％）を得た。
2a: 29％;IR（ニート）2940,1700,1600,840,810c
m-1;1H NMR （CDCl3）δ7.25−6.86（m,4H）,3.36
（m,1H）,3.25（m,2H）,3.12（dt,1H,J＝11.6,5.6Hz）,
2.41（s,3H）,1.94（s,3H）,1.51−2.10（m,6H）;13C
NMR（CDCl3）δ208.5,163.7,159.2,139.5,129.3,129.1,
115.4,114.9,62.9,61.5,59.1,40.1,38.9,35.2,30.5,26.
3,22.5; MS m/z（相対強度）261（39）,218（74）,19
0（11）,177（３）,146（６）,133（５）,97（89）,82
（100）,55（４）,HRMS C16H20ONFについての計算値、
261,1529,実測値、261.1531。
２（ｂ）： 44％;IR（ニート）2940、1710、1680、1
600、800、790cm-1;1H NMR （CDCl3）δ7.00−7.14
（m,4H）,3.49（m,1H）,3.34（m,1H）,2.91（m,2H）,2.
50（ddd,1H,J＝12.3,12.3,2,8Hz）,2.19（s,3H）,1.96
（s,3H）,2.20−2.03（m,1H）,1.70−1.50（m,4H）;13C
（CDCl3）δ207.7,163.4,158.6,138.8,128.7,128.5,11
4.9,114.5,64.4,64.4,60.1,42.1,34.2,33.4,29.9,26,3,
25.2;MS m/z （相対強度）261（38）,218（80）,190
（17）,161（７）,146（８）,133（９）,97（100）,82
（62）,55（11）;HRMS C16H20ONFについての計算値、2
61.1529,実測値、261.1533。
実施例 ３ ２α−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ−トリル）−
８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（3a）および２β
−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ−トリル）−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン（3b）。
臭化ｐ−トリルマグネシウム溶液（1.0mL,0.99ミリモ
ル,1M（エーテル中））をアルゴン雰囲気中で乾燥CuBr.
DMSダイマー（0.0306g,0.15ミルモル）に添加した。こ
の混合物を15分間室温下で撹拌し、ついで乾燥THF（5m
L）を添加したのち、０℃まで冷却した。次に、乾燥THF
（2mL）に溶かしたフェルギニンの溶液（0.0410g,0.25
ミリモル）を添加し、０℃で４時間撹拌し、ついで一晩
撹拌し続けた。この反応物を０℃の濃塩酸／氷（10mL）
を用いて急冷し、エーテル（2x）で抽出した。この水性
層を０℃の濃NH4OH/氷を用いて塩基性とし、CH2Cl2（3
x）、乾燥（NaSO4）で抽出し、ついで減圧下で濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（9/1エーテ
ル／トリエチルアミン−8.75/0.25/1エーテル／メタノ
ール／トリエチルアミン）で精製し、3aおよび3b（0.05
g,79％）を得た。
3a: 24％;IR（ニート）2940,1710,1500,800,720c
m-1;1H NMR （CDCl3）δ7.11（d,2H,J＝8.2Hz）,7.03
（d,2H,J＝8.2Hz）,3.33（m,1H）,3.23（m,2H）,3.08
（dt,1H,J＝11.7,11.7,5.3Hz）,2.25（s,3H）,2.40（s,
3H）,2.10−1.75（m,4H）,1.91（s,3H）,1.70−1.50
（m,2H）;13C NMR（CDCl3）δ208.3,140.0,135.1,128.
7,126.9,64.6,62.4,60.2,42.1,34.2,33.3,30.2,26.4,2
5.2,20.9; MS m/z（相対強度）257（41）,214（66）,
186（11）,157（４）,142（５）,128（６）,96（73）,8
2（100）,55（10）;HRMS C17H23ONについての計算値、
257.1779,実測値、257.1773。
3b: 55％;IR（ニート）2920,1705,1680,1500,800,79
0cm-1;1H NMR （CDCl3）δ7.12（d,2H,J＝8.3Hz）,7.
05（d,2H,J＝6.8Hz）,3.48（d,1H,J＝6.8Hz）,3.35（m,
1H）,2.96（m,2H）,2.52（ddd,1H,J＝12.2,12.3,2.8H
z）,2.27（s,3H）,2.20（s,3H）,1.97（s,3H）,2.20−
2.01（m,1H）,1.70−1.50（m,4H）;13C（CDCl3）δ208.
3,140.0,135.1,128.7,126.9,64.6,62.4,60.2,42.1,34.
2,33.3,30.2,26.4,25.2,20.9;MS m/z （相対強度）25
7（33）,213（68）,186（12）,157（４）,139（７）,11
5（７）,97（100）,96（72）,94（12）,83（77）,82（9
9）,55（３）;HRMS C17H23ONについての計算値、257.1
779,実測値、257.1782。
実施例 ４ ２α−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ−エチルフェ
ニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（4a）お
よび２β−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ−エチル
フェニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（4
b）。
臭化ｐ−エチルフェニルマグネシウム溶液（過剰、エ
ーテル中））をアルゴン雰囲気中で乾燥CuBr.DMSダイマ
ー（0.284g,1.382ミルモル）に添加した。この混合物を
15分間室温下で撹拌し、ついで０℃まで冷却した。次
に、乾燥エーテル（2mL）に溶かしたフェルギニンの溶
液（0.0761g,0.461ミリモル）を添加し、０℃で４時間
撹拌し、ついで一晩撹拌し続けた。この反応物を０℃の
濃塩酸／氷（10mL）を用いて急冷し、エーテル（2x）で
抽出した。この水性層を０℃の濃NH4OH/氷を用いて塩基
性とし、CH2Cl2（3x）、乾燥（NaSO4）で抽出し、つい
で減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（9/1エーテル／トリエチルアミン−8.75/0.225/1
エーテル／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、
4aおよび4b（0.11g,88％）を得た。
4a: 33％； IR（ニート）2910,1700,1500,690cm-1;
1H NMR （CDCl3）δ7.01（d,2H,J＝8.3Hz）,6.93（d,
2H,J＝8.3Hz）,3.22（m,1H）,3.17（dd,1H,J＝11.7,2.2
Hz）,3.09（m,1H）,2.97（dt,1H,J＝57,11.6Hz）,2.44
（1,2H,J＝7.7Hz）,2.28（s,3H）,2.01（m,1H）,1.81
（m,3H）,1.79（s,3H）,1.52（m,2H）,1.06（t,3H,J＝
7.7Hz）;13C （CDCl3）δ208.9,142.1,141.0,127.6,6
2.9,61.5,58.8,40.0,38.9,35.6,30.7,28.3,26.3,22.6,1
5.7; MS m/z（相対強度）271（27）,228（59）,200
（７）,171（３）,143（３）,128（６）,97（96）,82
（100）,55（18）;HRMS C18H25ON:についての計算値、
271,1936,実測値、271.1938。
4b: 55％； IR（ニート）2940,1710,1680,810,700c
m-1;1H NMR （CDCl3）δ7.13（d,2H,J＝8.3Hz）,7.06
（d,2H,J＝8.3Hz）,3.46（q,1H,J＝7.6Hz）,3.34（m,1
H）,2.94（m,2H）,2.56（q,2H,J＝7.6Hz）,2.55（m,1
H）,2.19（s,3H）,2.11（m,1H）,1.96（s,3H）,1.64
（m,3H）,1.14（t,3H,J＝7.6Hz）,1.19（t,1H,J＝7.6H
z）;13C （CDCl3）δ208.3,141.5,140.2,127.5,126.9,
64.5,62.4,60.1,42.1,34.1,33.4,30.2,28.3,26.4,25.2,
15.5。
実施例 ５ ２α−アセチル−８−メチル−３β−［１−ナフチル］
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（5a）および２
β−アセチル−８−メチル−３β−［１−ナフチル］−
８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（5b）。
臭化１−ナフチルマグネシウム溶液（過剰、エーテル
中））をアルゴン雰囲気中で乾燥CuBr.DMSダイマー（0.
1866g,0.9078ミルモル）に添加した。この混合物を15分
間室温下で撹拌し、ついで０℃まで冷却した。次に、乾
燥エーテル（2mL）に溶かしたフェルギニンの溶液（0.0
5g,0.3026ミリモル）を添加し、０℃で４時間撹拌し、
ついで一晩撹拌し続けた。この反応物を０℃の濃塩酸／
氷（10mL）を用いて急冷し、エーテル（2x）で抽出し
た。この水性層を０℃の濃NH4OH/氷を用いて塩基性と
し、CH2Cl2（3x）、乾燥（NaSO4）で抽出し、ついで減
圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（9/1エーテル／トリエチルアミン−8.75/0.25/1エーテ
ル／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、5aおよ
び5b（0.0727g,82％）を得た。
5a: 47％； IR（ニート）2920,1690,1590,780,770c
m-1;1H NMR （CDCl3）δ7.40−7.30（m,7H）,4.09
（m,1H）,3.68（d,br,1H,J＝10.7Hz）,3.49（d,1H,J＝
4.3Hz）,3.30（m,1H）,3.26（m,1H）,2.46（s,3H）,2.3
1−2.21（m,2H）,1.98（s,3H）,1.91−1.72（m,3H）；
MS m/z（相対強度）293（44）,250（100）,220（10
0）,193（11）,165（15）,141（９）,97（45）,82（8
8）,55（12）。
5b: 35％； IR（ニート）2940,1705,1680,1590,79
0,770cm-1;1H NMR （CDCl3）δ7.97−7.24（m,1H）,
3.76（dt,1H,J＝12.9,4.8Hz）,3.75（m,1H）,3.50（m,1
H）,3.17（m,1H）,2.92（ddd,1H,J＝2.9,12.6,12,6H
z）,2.26（s,3H）,1.84（s,3H）,2.50−1.93（m,2H）,
1.61（dt,1H,J＝3.8,12.1Hz）,1.19（t,1H,J＝7.0Hz）,
1.01（t,1H,J＝7.1Hz）:13C （CDCl3）δ207.1,137.4,
133.8,131.3,129.3,126.7,,126.1,125.7,125,5,124.8,1
22.4,64.5,62.8,58.3,42.2,34.7,30.8,29.9,26.7,25.3;
MS m/z （相対強度）293（45）,250（100）,193
（７）,178（７）,165（14）,152（12）,141（８）,97
（52）,82（13）,55（５）,HRMS C20H23ONについての
計算値、293.1779,実測値293.1774。
実施例 ６ ２α−エチルカルボニル−８−メチル−３β−［ｐ−ト
リル］−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（6a）お
よび２β−エチルカルボニル−８−メチル−３β−［ｐ
−トリル］−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（5
b）。
臭化ｐ−トリルマグネシウム溶液（2.23mL,w.weミリ
モル,1Mエーテル中））をアルゴン雰囲気中で乾燥CuBr.
DMSダイマー（0.0689g,0.3347ミルモル）に添加した。
この混合物を乾燥エーテル（5mL）添加後、15分間室温
下で撹拌し、ついで０℃まで冷却した。次に、乾燥エー
テル（2mL）に溶かした３−エチルカルボニル−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクト−２エンの溶液（0.10g,0.5
578ミリモル）を添加し、０℃で４時間撹拌し、ついで
一晩撹拌し続けた。この反応物を０℃の濃塩酸／氷（10
mL）を用いて急冷し、エーテル（2x）で抽出した。この
水性層を０℃の濃NH4OH/氷を用いて塩基性とし、CH2Cl2
（3x）、乾燥（NaSO4）で抽出し、ついで減圧下で濃縮
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（9/1エー
テル／トリエチルアミン−8.75/0.25/1エーテル／メタ
ノール／トリエチルアミン）で精製し、6aおよび6b（0.
144g,95％）を得た。
6a: 35％； IR（ニート）2920,1700,1660,790、810
cm-1;1H NMR （CDCl3）β7.09（d,2H,J＝8.3Hz）,7.0
2（d,2H,J＝8.1Hz）,3.25（m,1H）,3.22（m,1H）,3.20
（dd,1H,J＝11.2,2.7Hz）,3.09（dt,1H,J＝11.2,5.6H
z）,2.39（s,3H）,2.25（s,3H）,1.98（dq,2H,J＝14.0,
7.3Hz）,2.12−1.80（m,4H）,1.56（dd,1H,J＝5.3,3.0H
z）,1.61（m,1H）,0.79（t,3H,J＝7.3Hz）;13C （CDCl
3）δ211.4,140.8,135.7,129.1,127.63.2,61.5,58.1,4
0.1,38.9,36.6,35.8,26.4,22.5,20.9,7.4。
6b: 60％； IR（ニート）2920、1710、1500、800、
750cm-1;1H NMR （CDCl3）δ7.09（d,2H,J＝8.3Hz）,
7.03（d,2H,J＝8.3Hz）,3.45（d,1H,J＝6.3Hz）,3.36
（m,1H）,2.97（m,1H）,2.90（t,1H,J＝5.2Hz）,2.55
（td,1H,J＝12.3,2.8Hz）,2.26（s,3H）,2.19（s,3H）,
2.31−2.10（m,2H）,2.05（m,1H）,1.78−1.52（m,3
H）,0.83（t,3H,J＝7.2Hz）;13C （CDCl3）δ210.3,14
0.2,1134.9,128.7,126.9,64.6,62.4,59.4,42.1,35.2,3
4.4,33.5,26.4,25.3,20.9,7.8。
生物学的活性の実施例 ［3H］CFT結合を公知の方法（Madras,B.K.,Sealman,
R.D.,Fahey,M.S.,Neumeyer,J.L.Saha,J.K.およびMiliu
s,R.A.:Mol.Pharmacol.36,518−524（1989））を用いて
ラット線条膜にて測定した。ドーパミントランスポート
部位は0.3nM［3H］CFT（ニュー・イングランド・ヌクレ
ア）を用いた線条において、30μＭ（−）コカインでラ
ベルし、非特異的結合を規定した。粗膜を線条から分離
し、新鮮なトリス緩衝液（100mM NaCl,50mMトリス−HC
l,pH7.4,4℃）中に再懸濁させる前に、２度洗浄した。
膜（最終容量:0.6ml）をトリス緩衝液にて［3H］CFTお
よび非ラベルリガンドで２時間、４℃で培養した。結合
した放射能はGF/Bガラス繊維フィルター（0.1％ウシ血
清アルブミンを含むトリス緩衝液にて予め濡らした）を
介して急速濾過することにより判定した。ノレピネフィ
リントランスポート部位は4nM［3H］マジンドールで判
定し、膜は前頭皮質から用意し、５μＭデスメチルイミ
プラミンは非特異的結合を規定するのに用いられた（Ja
vitch,J.,Blaustein,R.O.およびSnyder,S.H.,Eur.J.Pha
rmacol.90,461−643（1983）．およびJavitch,J.A.,Bla
ustein,R.O.およびSnyder,S.H.:Mol.Pharmacol.26,35−
44（1984））。セロトニントランスポート部位は0.2nM
［3H］パロキセチンでラベルした（Habert,E.,Graham,
D.,Tahraoui,L.,Clautre,Y.およびLanger,S.Z.,Eur.J.P
harmacol.118,107−111（1985））、ラットの脳幹から
の膜、非特異的結合を規定する１μＭシタロ−プラムが
用いられた。
典型的競合実験において、新規化合物の種々の濃度の
ものが試験管に添加された。非ラベルコカインを用いた
同様の変位曲線が対照のため使用された。予備的Ki値が
Cheng−Prusoff式（Yamaura,H.I.,Enna,S.J.およびKuha
r,J.J.,eds.,ニュウロトランスミッター・レセプタ結合
（Raven Press,NY）,2nd ed.,1985）を用いて計算され
た。若干ないし高い親和性を有する化合物について、リ
ガンド曲線適合プログラムによる１または２位モデルの
いずれかに適合するかにつき、曲線の分析が行われた。
コカインはドーパミントランスポートの競合抑制剤で
あるので、興味深い生物学的特性を有するある種の類似
物はトランスポートのアロステリック抑制剤として機能
する。このような化合物はドーパミントランスポートを
阻止することなくコカインの作用を阻止する能力を有す
る。化合物がドーパミントランスポート部位のアロステ
リック抑制剤である可能性は、［3H］CFTの解離のシン
グルポイント判定により最初にスクリーンに掛けられ
る。［3H］CFT結合が平衡に達したのち（４℃で２時
間）、過剰の非ラベル化合物が添加され解離が開始され
る。競合抑制剤は［3H］CFT解離のｔ1/2を変えることは
ない。他方、アロステリック抑制剤はｔ1/2の可なりの
変化を生じさせる。解離開始後の正常時間、ｔ1/2にお
ける結合評価は非競合行動を知るための素早い方法であ
る（もし、結果が陽性であれば）。もし、化合物が
［3H］CFT結合のKDの代わりにBmaxの変化を示せば、こ
れは非競合抑制剤であり、ドーパミントランスポートに
おけるアロステリック変化を生じさせる。
以下に、実施例１ないし６で作られた類似物のいくつ
かを、ラットの線条膜へ［3H］CFT結合へ変位させるIC
50値とともに示す。この表はCFT自体が標準的文献と直
接比較できるものを含んでいる。この実験で測定された
コカインおよびCFTのIC50値はこの文献で報告されてい
る値と同等のものである。
図１、２、３はこれらの新規なコカイン類似物の幾つ
かの実際の結合曲線を示しており、構造−活性の関係に
ついての幾つかの重要な点を実証している。これらの化
合物の多くはフェニルアとトロパン環との間のエステル
結合を含むコカインのエステル基を消失させ、メチルエ
ステル基をメチルまたはエチルケトン誘導体で置換させ
る。この化合物はコカインと比較して代謝的に安定であ
り、きわめて興味深い薬理学的特性を有する。なお、コ
カインの代謝の90％がプラズマエステラーゼ活性を経由
してエステル基を介して行われることは重要なことであ
る。このエステル基がケト、アルキル、アリール基で置
換されたこれらの化合物は、潜在的に、大きい代謝安定
を有する。ある化合物は従来のコカイン類似物より実質
的に低いIC50値を示す。特に、図１では、ケトン基の配
向が結合能力を決定する上で重要であることを示してい
る。なぜならば、化合物1a（ケトン基が上部またはアル
ファの位置にある）は化合物1b（ケトン基がベータの位
置にある）より60倍もこの能力が大きい。コカイン自体
はこの図１に黒い点で示され、化合物1bは円で示され、
化合物1aは３角形で示されている。
図２は、メチルエステル（CFTにおける）をメチルケ
トン（化合物2a）で置換しても効果がないことを示して
いる。ここでもコカインは黒い点で示され、化合物２は
円で示され、CFTは３角形で示されている。
図３は、メチルケトン（化合物３参照）をエチルケト
ン（化合物６参照）で置換しても効果がないことを示し
ている。
表２に示す評価においてのIC50値は、公知の類似物質
と比較して本発明の新規な類似物質が結合作用の仲介に
関し高い能力を有すること、またコカイン自体の結合作
用との比較においても高いものを有することを実証して
いる。さらに、アルファ位置、すなわち、３位に成分が
あるものは、ベータ位置にあるものと比較して（例え
ば、1aと1bとの比較）、300nMと数値と20,000nMの対比
から明らかなように、65倍以上能力が高いことを示して
いる。他の例では、表２に示すように、効果の差がより
顕著である。例えば3aと3bとを比較した場合、アルファ
位置にあるものは、200倍以上の効果があることを示し
ている。
以上説明したように、本発明によれば初期の目的を達
成することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サイカリ，エリー アメリカ合衆国 ノース カロライナ州 27106，ウインストン―セイレム，ア パートメント エイ―34，ブラウンズボ ウロウ ロード 4260 (72)発明者 チルダーズ，スチーヴン アール. アメリカ合衆国 ノース カロライナ州 27106，ウインストン―セイレム，ブ ルックメア レーン 5029

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記構造式の３−アリールトロパン誘導体
    およびその構造異性体の製造方法であって、 （ここでＲはC1ないしC8のアルキル基、Arは芳香環成
    分） （ａ）下記構造式のアンヒドロエクゴニン： （ここでＲはC1ないしC8のアルキル基から選ばれる基） と、アリールグリニャール試薬とを、銅（ＩまたはII）
    塩の有効触媒量の存在下で反応させることを特徴とする
    方法。
  2. 【請求項２】反応を化学量論量より過剰のアリールグリ
    ニャール試薬の存在下で行うことを特徴とする請求の範
    囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】下記構造式の３−アリールトロパン誘導体
    をビニルジアゾメタンから製造する方法であって： （ここでＲはC1ないしC8のアルキル基、Arは芳香環成
    分） （ａ）下記構造の官能化ビニルジアゾメタン： （ここでＲはC1ないしC8のアルキル基から選ばれる基） を下記構造のピロール： （ここで、Ｚは官能基プロテクター） の化学量論量以上の量の存在下、およびロジウム、銅、
    パラジウム、銀塩から選ばれる分解触媒の少量かつ有効
    量の存在下で分解して二環式中間体を生成し； （ｂ）その二環式中間体を、水素添加、脱保護基の除
    去、還元性メチル化の工程を経ることにより、変換して
    下記構造のアンヒドロエクゴニン： （ここでＲはC1ないしC8のアルキル基から選ばれる基） を製造し、 （ｃ）このアンヒドロエクゴニン（ここでＲはC1ないし
    C8のアルキル基から選ばれる基）を、銅（ＩまたはII）
    塩の有効触媒量の存在下でアリールグリニャール試薬と
    反応させることを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】下記構造式の３−アリールトロパン誘導体
    およびその構造異性体： （ここでＲはC1ないしC8のアルキル基、Arは芳香環成
    分）。
  5. 【請求項５】ArがC1ないしC8のアルキル置換アリールで
    ある請求の範囲第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】トロパン環システムを含む化合物、例えば
    コカインの中毒に犯されている哺乳動物（但し、ヒとを
    除く）の治療方法であって、 下記構造式の３−アリールトロパン誘導体およびその構
    造異性体： （ここでＲはC1ないしC8のアルキル基、Arは芳香環成
    分） の少量かつ投与有効量を該哺乳動物に投与することを特
    徴とする方法。
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